TUGAS MATA KULIAH STUDI KASUS QA&QC PSPA 2021

RESUME CPOB 2018 (12 BAB, 13 ANEKS)

BAB RESUME

1. Sistem Mutu Prinsip

Industri Peralatan pembuatan obat
Farmasi Syarat:
- Memiliki desain dan konstruksi yang tepat
- Ukuran memadai
- Ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat
Tujuan:
- Mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets
- Memudahkan pembersihan serta pemeliharaan agar dapat mencegah kontaminasi silang, penumpukan debu atau
kotoran dan hal-hal yang berdampak buruk pada mutu produk

Desain dan Konstruksi

- Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk antara atau produk jadi tidak boleh
menimbulkan reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat memengaruhi identitas, mutu atau kemurnian di luar batas
yang ditentukan.
- Bahan untuk pengoperasian alat khusus, misalnya pelumas atau pendingin tidak boleh bersentuhan dengan
bahan yang sedang diolah sehingga tidak memengaruhi identitas, mutu atau kemurnian bahan awal, produk antara
ataupun produk jadi.
- Peralatan tidak boleh merusak produk akibat katup bocor, tetesan pelumas dan hal sejenis atau karena perbaikan,
pemeliharaan, modifikasi dan adaptasi yang tidak tepat.
- Peralatan manufaktur harus mudah dibersihkan.
- Peralatan pencucian dan pembersihan yang digunakan tidak menjadi sumber kontaminasi.
- Bagian alat produksi yang bersentuhan dengan produk tidak boleh bersifat reaktif, aditif atau absorbtif.
 - Peralatan khusus untuk pengolahan bahan mudah terbakar/bahan kimia/yang ditempatkan di area di mana
digunakan bahan mudah terbakar, hendaklah dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosi serta
dibumikan dengan benar.
- Tersedia alat timbang dan alat ukur dengan rentang dan ketelitian yang tepat.
- Alat untuk mengukur, menimbang, mencatat dan mengendalikan harus dikalibrasi dan diperiksa pada interval waktu
tertentu dengan metode yang ditetapkan. Catatan yang memadai dari pengujian tersebut disimpan.
- Filter cairan yang digunakan untuk proses produksi tidak boleh melepaskan serat ke dalam produk dan filter yang
mengandung asbes tidak boleh digunakan.
- Pipa air suling, air deionisasi dan pipa air lain untuk produksi hendaklah disanitasi sesuai prosedur tertulis yang
berisi rincian batas cemaran mikroba dan tindakan yang harus dilakukan.

Pemasangan dan penempatan

- Peralatan satu sama lain ditempatkan pada jarak yang cukup untuk menghindarkan kesesakan serta memastikan
tidak terjadi kekeliruan dan kecampur bauran produk.
- Semua sabuk (belt) dan puli (pulley) mekanis terbuka hendaklah dilengkapi dengan pengaman.
- Air, uap dan udara bertekanan atau vakum dipasang sedemikian rupa agar mudah diakses pada tiap tahap proses.
Pipa hendaklah diberi penandaan yang jelas untuk menunjukkan isi dan arah aliran.
- Tiap peralatan utama diberi tanda dengan nomor identitas yang jelas yang dicantumkan di dalam semua perintah
dan catatan bets untuk menunjukkan unit atau peralatan yang digunakan pada pembuatan bets tersebut kecuali bila
peralatan tersebut hanya digunakan untuk satu jenis produk saja.
- Peralatan yang rusak dikeluarkan dari area produksi dan pengawasan mutu atau diberi penandaan yang jelas.

Pembersihan dan Sanitasi Peralatan

- Peralatan dibersihkan bagian luar dan dalam, dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Sebelum dipakai,
kebersihan diperiksa untuk memastikan semua produk atau bahan dari bets sebelumnya telah dihilangkan.
- Metode pembersihan cara vakum atau cara basah lebih dianjurkan. Udara bertekanan dan sikat menambah risiko
kontaminasi produk.
- Pembersihan dan penyimpanan peralatan yang dapat dipindah-pindahkan dan penyimpanan bahan pembersih
dilaksanakan dalam ruangan yang terpisah dari ruangan pengolahan.
- Prosedur tertulis untuk pembersihan dan sanitasi peralatan serta wadah yang digunakan dalam pembuatan obat
dibuat, divalidasi dan ditaati.
 Prosedur meliputi penanggung jawab pembersihan, jadwal, metode, peralatan dan bahan yang dipakai dalam
pembersihan serta metode pembongkaran dan perakitan kembali peralatan yang mungkin diperlukan untuk
memastikan pembersihan yang benar terlaksana, sterilisasi peralatan, penghilangan identitas bets sebelumnya serta
perlindungan peralatan yang telah bersih terhadap kontaminasi sebelum digunakan.
- Catatan pelaksanaan pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan pemeriksaan sebelum penggunaan peralatan disimpan
secara benar.
- Disinfektan dan deterjen dipantau terhadap kontaminasi mikroba; enceran disinfektan dan deterjen disimpan dalam
wadah yang telah dibersihkan dan disimpan untuk jangka waktu tertentu kecuali bila disterilkan

Pemeliharaan
- Peralatan dipelihara sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau kontaminasi
- Kegiatan perbaikan dan pemeliharaan tidak boleh menimbulkan risiko terhadap mutu produk.
- Bahan pendingin,pelumas, bahan kimia lain seperti cairan alat penguji suhu dievaluasi dan disetujui dengan proses
formal.
- Prosedur tertulis untuk pemeliharaan peralatan dibuat dan dipatuhi.
- Pemeliharaan dan pemakaian peralatan utama dicatat dalam buku log alat yang menunjukkan tanggal, waktu,
produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau lot yang diolah dengan alat tersebut.
- Peralatan dan alat bantu dibersihkan, disimpan, disanitasi dan disterilisasi untuk mencegah kontaminasi atau sisa
bahan dari proses sebelumnya.
- Bila peralatan digunakan untuk membuat produk secara kontinu dan secara kampanye pada bets yang berurutan dari
produk dan produk antara yang sama, peralatan harus dibersihkan dalam tenggat waktu yang sesuai untuk
mencegah penumpukan dan sisa kontaminan (misal: hasil urai atau tingkat mikroba yang melebihi batas).

- Peralatan umum dibersihkan setelah digunakan memproduksi produk yang berbeda

- Peralatan diidentifikasi isi dan status kebersihannya dengan cara yang baik.
- Buku log untuk peralatan utama dan kritis dibuat untuk pencatatan validasi pembersihan dan pembersihan yang
telah dilakukan termasuk tanggal dan personel yang melakukan kegiatan tersebut.

2. Personalia Prinsip : personel terkualifikasi, jumlah memadai, tanggung jawab individu dipahami secara jelas dan didokumentasi,
personel memahami prinsip CPOB, personel mendapat pelatihan awal dan berkesinambungan.
Umum :
- Jumlah personel memadai, terkualifikasi dan berpengalaman. Personel tidak boleh dibebani tanggung jawab
 berlebihan.
- Struktur organisasi antara Kepala Produksi, Kepala QA dan Kepala QC ditunjukkan jelas.
- Tugas spesifik dan kewenangan personal pada posisi penanggung jawab dicantumkan tertulis. Tugas mereka dapat
didelegasikan pada wakil yang kualifikasinya memadai. Personal Kunci memenuhi persyaratan kualifikasi yang
ditetapkan dan selalu hadir melaksanakan tanggung jawabnya.
- Manajemen puncak memiliki tanggung jawab tertinggi untuk memastikan efektivitas penerapan Sistem Mutu
Industri Farmasi. Manajemen puncak menetapkan kebijakan mutu yang menguraikan maksud dan tujuan
perusahaan terkait mutu.
Personel Kunci :
- Manajemen puncak menunjuk Personel Kunci termasuk Kepala Produksi, Kepala QA, Kepala QC. Posisi tersebut
dijabat oleh Apoteker purnawaktu. Personel kunci harus independen.
- Tugas Kepala Pemastian Mutu (QA): memastikan penerapan sistem mutu; ikut serta dalam pembentukan manual
mutu perusahaan; memprakarsai dan mengawasi audit internal atau inspeksi diri berkala; pengawasan terhadap
bagian QA; memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi; memastikan pemenuhan persyaratan dan/ atau
peraturan BPOM berkaitan mutu produk jadi; mengevaluasi/mengkaji catatan bets; meluluskan atau menolak
produk jadi; memastikan setiap bets produk jadi diproduksi dan diperiksa sesuai peraturan; tanggung jawab Kepala
QA dapat didelegasikan kepada personel yang berwenang.
- Tugas Kepala Produksi: memastikan obat diproduksi dan disimpan sesuai prosedur; memberi persetujuan terhadap
prosedur terkait kegiatan produksi dan ditetapkan secara ketat; memastikan catatan produksi telah dievaluasi dan di
ttd personel berwenang; memastikan pelaksanaan kualifikasi dan pemeliharaan bangunan-fasilitas, peralatan;
memastikan validasi yang tepat telah dilaksanakan; memastikan pelatihan awal dan berkesinambungan bagi
personel.
- Tugas Pengawasan Mutu (QC) : memberi persetujuan spesifikasi, instruksi pengambilan sampel, metode pengujian
dan prosedur pengawasan mutu lain; memastikan seluruh pengujian telah dilaksanakan; memberi persetujuan dan
memantau semua analisis; memastikan pelaksanaan kualifikasi dan pemeliharaan bangunan-fasilitas serta peralatan;
memastikan validasi yang tepat telah dilaksanakan; memastikan dilaksanakannya pelatihan awal dan
berkesinambungan bagi personel; menyetujui atau menolat bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk
ruahan dan produk jadi.
- Kepala Produksi, QA dan QC bertanggung jawab atau menerapkan bersama semua aspek terkait mutu khususnya
desain, pelaksanaan, pemantauan dan pemeliharaan sistem mutu yang efektif.
Pelatihan
 - Industri farmasi mengadakan pelatihan bagi seluruh personel.
- Personel baru hendaklah memperoleh pelatihan sesuai dengan tugas yang diberikan kepadanya. Pelatihan
berkesinambungan dan efektivitas penerapannya dinilai secara berkala. Pelatihan disetujui oleh personel kunci dan
catatan pelatihan disimpan.
- Pelatihan spesifik diberikan kepada personel yang bekerja di area dimana kontaminasi menimbulkan bahaya (area
bersih atau area penanganan bahan berpotensi tinggi, toksik, bersifat infeksius atau menimbulkan sensitisasi).
- Pengunjung atau personel yang tidak mendapat pelatihan sebaiknya tidak dibawa masuk ke area produksi dan
laboratorium QC.
Higiene Perorangan
- Program hygiene rinci mencakup prosedur yang berkaitan dengan praktik kesehatan, hygiene dan pakaian personel.
- Semua personel menjalani pemeriksaan kesehatan pada saat proses perekrutan. Pemeriksaan kesehatan kerja dan
kesehatan personel bila diperlukan.
- Memastikan tidak ada orang berpenyakit menular atau memiliki lesi terlibat dalam pembuatan obat.
- Setiap orang yang memasuki area pembuatan memakai pakaian pelindung.
- Dilarang makan, minum, mengunyah atau merokok, atau menyimpan makanan, minuman, bahan merokok atau
obat-obat pribadi di area produksi dan gudang.
- Hindari menyentuh langsung produk terbuka dan bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk dengan tangan
operator.
Konsultan
- Memiliki pendidikan, pelatihan dan pengalaman yang memadai.
- Data yang mencakup nama, alamat, kualifikasi dan jenis layanan yang diberikan hendaklah dipelihara.

3. Bangunan - Prinsip
Fasilitas
- Desain, konstruksi dan letak bangunan-fasilitas harus memadai dan terawat untuk kemudahan pelaksanaan operasi.
- Tata letak dan desain ruangan dibuat dengan memperkecil resiko kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain
serta memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan agar tidak menurunkan mutu obat.

Umum

- Letak bangunan dibuat untuk menghindari kontaminasi dari lingkungan sekitar.

- Bangunan didesain agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap cuaca, banjir, rembesan dari tanah, serangga,
burung,binatang pengerat, kutu, dan hewan lain.
- Seluruh Bangunan-fasilitas hendaklah dipelihara dalam kondisi bersih dan rapi dengan cermat sesuai prosedur tertulis,
dimana catatan pembersihan dan desinfeksi hendaklah dikelola.
- Pasokan listrik, pencahayaan, suhu, kelembaban, dan ventilasi hendaklah tepat.
- Desain dan tata letak ruang hendaknya memastikan kompatibilitas dengan kegiatan pengelolaan lain dalam fasilitas
yang sama.
- Desain dan tata letak ruang hendaklah memastikan pencegahan area produksi, penyimpanan dan pengawasan mutu
dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas umum.
- Tindakan pencegahan untuk mencegah personel yang tidak berkepentingan masuk.

Area Penimbangan

- Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata dilakukan di tempat terpisah dan khusus pada area penyimpanan
atau area produksi

Area Produksi

- Disediakan sarana khusus atau self contained untuk produksi obat tertentu yang menimbulkan sensitisasi tinggi
(golongan pensilin), preparat biologis (mikroorganisme hidup), produk hormone tertentu ( hormone seks), sitotoksika,
produk dengan API potensi tinggi, dan produk non obat.
- Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di
area yang saling berhubungan, mencegah ketidakteraturan, dan memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang
efektif
- Luas area kerja dan area penyimpanan bahan hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan
bahan secara logis
- Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan yang terdapat bahan baku, bahan pengemas primer,
produk antara, dan produk ruangan hendaklah halus, bebas retak, tidak melepas partikulat dan bisa dibersihkan dengan
mudah.
- Konstruksi lantai area pengolahan dibuat dari bahan kedap rembesan, permukaan rata dan memungkinkan pembersihan
yang cepat dan efisien. Sudut antara dinding dan lantai hendaklah berbentuk lengkungan.
- Pipa, fiting lampu, titik ventilasi dan instansi layanan lain didesain dan dipasang sedemikian rupa untuk menghindarkan
pembentukan ceruk yang sulit dibersihkan.
- Pipa yang terpasang di dalam ruangan tidak boleh menempel pada dinding tetapi digantungkan menggunakan siku-siku
penyangga berjarak cukup dari dinding untuk memudahkan pembersihan.
- Hindari instalasi rangka atap, pipa dan saluran udara yang terpapar ke dalam ruangan. Apabila tidak terhidari, buat
prosedur dan jadwal pembersihan instalasi tersebut.
- Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk mencegah
kontaminasi produk.
- Saluran pembuangan air hendaklah cukup besar, didesain dan dilengkapi parit perangkap untuk mencegah alir balik.
Hindari saluran yang terbuka, saluran hendaklah dangkal untuk memudahkan pembersihan.
- Area produksi diventilasi secara efektif menggunakan filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat mencegah
kontaminasi dan kontaminasi silang, pengendali suhu, pengendali kelembaban udara sesuai kebutuhan produk, kegiatan
yang dilakukan di dalam ruangan dan dampak terhadap lingkungan luar pabrik.
- Kelas kebersihan ruang/area untuk pembuatan obat didasarkan pada jumlah maksimum partikulat udara dan jumlah
maksimum mikroba udara yang diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan. Kelas A, B, C, D adalah kelas kebersihan
untuk pengolahan produk steril, Kelas E adalah kelas kebersihan untuk pengolahan produk non steril.
- Ruang lain yang tidak diklasifikasikan hendaklah dilindungi.
- Area kegiatan yang menimbulkan debu (misalnya pengambilan sampel, penimbangan,pencampuran dan pengolahan
bahan atau produk, pengemasan produk kering) memerlukan sarana penunjang khusus untuk mencegah kontaminasi
silang dan memudahkan pembersihan.
- Fasilitas pengemasan obat didesain secara khusus dan ditata untuk mencegah kontaminasi silang.
- Area produksi mendapat pencahayaan yang memadai, terutama di mana pengawasan visual dilakukan saat proses
berjalan.
- Pengawasan selama proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut tidak menimbulkan
risiko terhadap produksi.
- Pintu area produksi yang berhubungan dengan lingkungan luar ditutup rapat. Pintu hendaklah diamankan sehingga
hanya dapat digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu keluar. Pintu di dalam area produksi yang berfungsi
sebagai barier terhadap kontaminasi silang hendaklah selalu ditutup apabila sedang tidak digunakan.

Area Penyimpanan
- Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas memadai, bersih, kering, mendapat pencahayaan yang cukup dan
suhunya dalam batas yang ditetapkan.
- Area penerimaan dilengkapi dengan peralatan pembersihan wadah barang masuk.
- Area karantina diberi penandaan yang jelas dan aksesnya dibatasi.
- Pengambilan sampel awal dibuat di tempat terpisah. Apabila dilakukan di area penyimpanan, harus dihindari terjadinya
kontaminasi.
- Penyimpanan bahan/produk yang ditolak, ditarik kembali atau yang dikembalikan disediakan di area terpisah.
- Bahan aktif berpotensi tinggi, radioaktif, narkotik, obat berbahaya, atau zat yang berisiko terhadap penyalahgunaan, di
simpan di area yang aman atau terkunci.
- Bahan pengemas cetak dan bahan label disimpan di tempat aman atau terkunci.

Area Pengawasan Mutu

- Laboratorium pengawasan mutu terpisah dari area produksi dan didesain agar dapat mencegah kontaminasi silang serta
memiliki penyimpanan yang luas untuk sampel dan baku pembanding.
- Ruangan terpisah diperlukan untuk melindungi instrumen dari gangguan listrik, getaran dan kelembaban berlebihan.
- Bahan konstruksi laboratorium, letak ventilasi dan pencegahan asap didesain sesuai keperluan. Pasokan udara ke
laboratorium dan area produksi dipisah dan disediakan unit pengendali udara yang terpisah.
Sarana Pendukung
- Ruang istirahat & kantin harus dipisahkan dari area produksi & laboratorium.
- Disediakan ruangan khusus untuk mengganti pakaian kerja, membersihkan diri, dan toilet. Letak toilet harus jauh
dari area produksi/penyimpanan. Ruang ganti pakaian area produksi harus terpisah dari ruang produksi.
- Letak bengkel perbaikan & pemeliharaan peralatan harus terpisah dari area produksi. Sebaiknya dibuat
ruangan/lemari khusus di area produksi untuk menyimpan peralatan seperti suku cadang, asesori mesin, dan
perkakas bengkel.
- Untuk sarana pemeliharaan hewan sebaiknya dilengkapi dengan pintu masuk & pengendali udara terpisah.

Pembersihan & Sanitasi Bangunan - Fasilitas

- Bangunan harus di desain & konstruksi yang tepat agar memudahkan sanitasi
- Disediakan fasilitas yang tepat untuk penyimpanan pakaian personel
- Disediakan kantin untuk area khusus penyiapan, penyimpanan, dan konsumsi makanan/minuman yang memenuhi
standar saniter
- Sampah jangan dibiarkan menumpuk, harus dikumpulkan dalam wadah lalu dibuang pada tempat penampuangan di
luar gedung, proses pembuangan harus menerapkan persyaratan saniter.
- Bahan awal, peralatan, bahan pengemas, dan produk jadi diusahakan bebas dari kontaminasi rodentisida,
insektisida, agen fumigasi dan bahan sanitasi.
- Dibuat prosedur tertulis untuk pemakaian rodentisida, insektisida, fungisida, agen fumigasi, pembersih dan sanitasi
untuk mencegah adanya kontaminasi pada peralatan, bahan awal, wadah obat, tutup wadah, bahan pengemas &
label. Rodentisida, insektisida dan fungisida yang boleh digunakan harus yang sudah terdaftar dan sesuai peraturan.
- Dibuat prosedur tertulis mengenai penanggung jawab untuk sanitasi dan penguraian mengenai jadwal, metode,
peralatan, dan bahan pembersih yang digunakan pada fasilitas & bangunan.
- Prosedur sanitasi berlaku juga untuk pekerjaan yang dilakukan oleh kontraktor/karyawan sementara/karyawan
purna waktu selama pekerjaan operasional.
- Untuk proses pembuatan produk steril tercantum dalam Aneks 1.
4. Peralatan

5. Produksi Prinsip
Kegiatan produksi hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB,
untuk menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar
Umum
- Seluruh penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina, pengambilan sampel, penyimpanan,
penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan dan distribusi hendaklah dilakukan sesuai prosedur atau
instruksi tertulis dan bila perlu dicatat.
- Seluruh bahan yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah
hendaklah dibersihkan di mana perlu dan diberi penandaan dengan data yang diperlukan.
- Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah dikarantina secara fisik atau administratif segera setelah diterima
atau diolah, sampai dinyatakan lulus untuk pemakaian atau distribusi.
- Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau mesin produksi dan bila perlu ruang kerja
yang dipakai hendaklah diberi label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah kekuatan (bila ada)
dan nomor bets. Bila perlu, penandaan ini hendaklah juga menyebutkan tahap proses produksi
- Penyimpangan terhadap instruksi atau prosedur hendaklah sedapat mungkin dihindarkan. Bila terjadi penyimpangan
maka hendaklah ada persetujuan tertulis dari kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan bila perlu
melibatkan bagian Pengawasan Mutu.
Bahan Awal
- Pembelian bahan awal hendaklah melibatkan staf yang mempunyai pengetahuan khusus dan menyeluruh perihal
pemasok.
- Pengadaan bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan.
- Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat.
- Sebelum bahan awal digunakan, hendaklah memenuhi spesifikasi.
- Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label yang tepat yang meliputi: nama bahan, nomor kode bahan,
 nomor bets, tanggal ED.
- Sebelum diluluskan untuk digunakan, tiap bahan awal hendaklah memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan
nama yang dinyatakan dalam spesifikasi. Singkatan, kode ataupun nama yang tidak resmi dipakai.
- Hanya bahan awal yang sudah diluluskan oleh bagian Pengawasan Mutu dan masih dalam masa simpan atau
tanggal uji ulang yang boleh digunakan. Uji ulang hendaklah dilakukan mengikuti spesifikasi awal
Validasi
- studi validasi memperkuat pelaksanaan CPOB dan dilakukan sesuai prosedur dan dicatat kesimpulannya
- Apabila suatu formula pembuatan atau metode preparasi baru diadopsi diambil langkah yang membuktikan
prosedur tsb cocok untuk pelaksanaan produksi rutin
- Perubahan signifikan pada proses pembuatan (perubahan alat, bahan) divalidasi
- Dilakukan revalidasi secara periodik
Pencegahan Kontaminasi Silang
- pembuatan produk non-obat hendaklah dihindarkan dibuat di area dan dengan peralatan untuk pembuatan obat
kecuali terdapat justifikasi
- Pembuatan dan/atau penyimpanan racun teknis tidak boleh dilakukan di area pembuatan dan/atau penyimpanan
obat
- Resiko kontaminasi silang dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atau organisme dari
bahan atau produk yang sedang diproses dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator.
- Tingkat risiko pencemaran tergantung jenis pencemar dan produk tercemar
- Paling berbahaya: bahan yang menyebabkan sensitisasi kuat, preparat biologis mengandung mkroba hidup, homon,
bahan sitotoksik dan bahan lain potensi tinggi
- Produk paling terpengaruh: sediaan parenteral, sediaan yang dosisnya besar atau jangka waktu pemberian panjang
- Kontaminasi silang dicegah dengan memperhatikan desain Bangunan-Fasilitas dan peralatan (Bab 3
Bangunan-Fasilitas dan Bab 4 Peralatan).
- Proses manajemen risiko mutu yang mencakup potensi dan toksikologi digunakan untuk menilai dan
mengendalikan risiko kontaminasi silang. Faktor lain yang dapat menjadi penyebab kontaminasi silang hendaklah
diperhitungkan. Hasil proses manajemen risiko mutu digunakan sebagai dasar untuk menentukan pengkhususan
produk atau kelompok produk tertentu.
- Hasil dari proses manajemen risiko mutu hendaklah menjadi dasar penentuan tingkat tindakan teknis dan
terorganisasi yang diperlukan. Hal ini dapat mencakup tapi tikda terbatas pada
Tindakan teknis:
 - Fasilitas pembuatan terdedikasi (bangunan-fasilitas dan peralatan
- Area produksi terkungkung dengan alat pengolahan dan sistem tata udara yang terpisah. Isolasi penunjang pada
area lain mungkin diperlukan
- Desain proses pembuatan, bangunan-fasilitas dan peralatan dapat meminimalisasi risiko kontaminasi silang
- Penggunaan "sistem tertutup" untuk pemrosesan dan transfer bahan/produk
- Penggunaan sistem penghalang fisik
- Dedikasi peralatan, bagian kontak produk atau bagin yang sulit dibersihkan serta alat pemeliharaan
- Penggunaan teknologi sekali pakai
- Peralatan yang digunakan dirancang untuk memudahkan pembersihan
- Penggunaan penyangga udara dan pengaturan perbedaan tekanan untuk membatasi kontaminasi udara potensial
- Meminimalkan risiko kontaminasi karena resirkulasi yang tidak ditangani atau memadai
- Penggunaan sistem otomatis pembersihan di tempat yang tervalidasi efektivitasnya
- Pemisahan tempat pencucian, pengeringan dan penyimpanan peralatan untuk area pencucian umum
Tindakan terorganisasi:
- Pendedikasian seluruh fasilitas pembuatan atau area produksi terkungkung secara kampanye diikuti dengan
pembersihan efektif yang divalidasi
- Penggunaan pakaian pelindung khusus di area berisiko tinggi terjadi oencemaran silang
- Verifikasi pembersihan setelah setiap kampanye produk dipertimbangkan sebagai alat pendeteksi untuk
mendukung keefektifan Manajemen Risiko Mutu untuk produk risiko tinggi
- Tergantung pada risiko kontaminasi, verifikasi pembersihan permukaan tidak kontak dan/atau daerah yang
bersebelahan untuk menunjukkan efektifitas tindakan pengendalian kontaminasi udara atau melalui transfer
mekanis
- Tindakan khusus untuk penanganan limbah, air, bilasan yang terkontaminasi dan pakaian kotor
- Pencatatan terhadap tumpahan, kejadian tidak sengaja atau penyimpangan prosedur
- Desain pembersihan bangunan-fasilitas dan peralatan tidak menyebabkan risiko kontaminasi silang
- Desain catatan rinci untuk proses pembersihan dan penggunaan label status bersih
- Penggunaan area pencucian umum secara kampanye
- Supervisi perilaku kerja untuk memastikan efektivitas pelatihan dan kepatuhan prosedur
Tindakan pencegahan terhadap kontaminasi silang dan efektivitasnya dikaji secara berkala

Sistem Penomoran Bets/Lots

 - Tersedia sistem penomoran yang jelas
- Setiap nomor yang digunakan pada tahap pengolahan dan pengemasan saling berkaitan
- Setiap nomor menjamin bahwa nomor tidak akan dipakai secara berulang
- Alokasi nomor bets/lot segera dicatat dalam suatu buku log

Penimbangan-Penyerahan
- Penimbangan atau perhitungan dan penyerahan bahan awal, pengemas, produk antara dan ruahan dianggap bagian
siklus produksi dan memerlukan dokumentasi dan rekonsiliasi lengkap.
- Pengendalian terhadap pengeluaran bahan produk untuk produksi dari gudang area penyerahan atau antar bagian
produksi sangat penting
- Cara penanganan, penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan awal, pengemas, produk antara dan ruahan
tercakup dalam prosedur tertulisnya
- Semua pengeluaran bahan awal, pengemas, produk antara dan ruahan didokumentasikan sebelum ke produksi
- Hanya bahan awal, pengemas, produk antara dan ruahan yang diluluskan pengawasan mutu dan belum kadaluarsa
yang boleh diserahkan
- Untuk menghindari ketercampurbauran, pencemaran silang, hilang identitas dan keraguan, maka hanya bahan awal,
antara dan ruahan dalam satu bets yang boleh ditempatkan dalam area penyerahan. Bahan tersebut kemudian
diangkut dan disimpan sesuai ketentuannya
- Sebelum penimbangan dan penyerahan, tiap wadah bahan awal diperiksa kebenaran pengadaannya
- Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbang dan alat ukur yang dipakai sesuai dengan jumlah bahan yang
ditimbang
- Penimbangan dan pengukuran dilakukan dua personel yang independen dan pembuktian dicatat
- Ruang timbang dan penyerahannya dijaga kebersihannya, untuk produk steril disimpan di area steril
- Setiap bahan diperiksa oleh SPV produksi sebelum dikirim ke produksi
- Sesudah ditimbang dan dihitung, bahan untuk tiap bets simpan dalam satu kelompok dan diberi penandaan yang
jelas

Pengembalian
- Semua bahan yang dikembalikan ke gudang didokumentasi
- Bahan yang tidak memenuhi spesifikasi tidak dikembalikan ke gudang
Operasi Pengolahan - Produk Antara dan Produk Ruahan
- Bahan dan peralatan yang dipakai dalam pengolahan hendaklah diperiksa
- Kondisi lingkungan area pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan pada tingkat yang disyaratkan
- Semua produk antara dan ruahan harus diberi label dan disimpan dalam kondisi yang tepat
- Pengawasan serta penyimpangan yang signifikan dari hasil standar hendaklah dicatat dan diinvestigasi
- Untuk sistem kritis yang tergantung pada operasi komputer hendaklah disiapkan sistem pengganti manakala terjadi
kegagalan.

Bahan dan Produk Kering

- Diberikan perhatian khusus pada desain, pemeliharaan, serta penggunaan, sarana dan peralatan untuk pengendalian
debu dan kontaminasi silang
- Sistem penghisap dan penyaring udara yang efektif hendaklah dipasang.
- Pemakaian alat penghisap debu pada pembuatan tablet dan kapsul sangat dianjurkan.
- mesin pencampur, pengayak, pengaduk, dan pencetak tablet hendaklah ditambahkan dengan pengendali debu
- Untuk mencegah kecampurbauran perlu dilakukan pengendalian yang memadai baik secara fisik, prosedural
maupun penandaan.

Produk Cair, Krim, dan Salep (Non-steril)

- Untuk melindungi produk terhadap kontaminasi disarankan memakai sistem tertutup untuk pengolahan dan transfer.
- Dalam mendesain peralatan hendaklah diperhatikan agar sesedikit mungkin ada sambungan-mati (dead-legs) atau
ceruk di mana residu dapat terkumpul dan menyebabkan proliferasi mikroba.
- Baja tahan karat bermutu tinggi merupakan bahan pilihan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan produk
- Kualitas kimia dan mikrobiologi air yang digunakan hendaklah ditetapkan dan selalu dipantau.
- Apabila produk ruahan tidak langsung dikemas hendaklah dibuat ketetapan mengenai waktu paling lama produk
ruahan boleh disimpan serta kondisi penyimpanannya dan ketetapan ini hendaklah dipatuhi.

BAHAN PENGEMAS

- Seleksi, kualifikasi, persetujuan dan pemeliharaan pemasok bahanpengemas primer dan bahan cetak hendaklah
diperhatikan sama seperti bahan awal
- Label potong dan bahan pengemas cetak lepas lain hendaklah disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup untuk
menghindarkan kecampurbauran
 - Tiap penerimaan atau tiap bets bahan pengemas primer hendaklah diberi nomor yang spesifik atau penandaan yang
menunjukkan identitasnya
- Bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak atau bahan cetak lain yang tidak berlaku lagi atau obsolet
hendaklah dimusnahkan dan pemusnahannya dicatat
- Hendaklah ada sekat pemisah yang memadai antar tempat kodifikasi

KEGIATAN PENGEMASAN

- Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan menjadi produk jadi
- Produk yang berbeda tidak boleh dikemas berdekatan kecuali ada segregasi fisik atau sistem lain yang dapat
memberikan jaminan yang sama
- Hendaklah ada prosedur tertulis, pengawasan selama-proses pengemasan rekonsiliasi, serta pemeriksaan hasil akhir
pengemasan terhadap produk ruahan, bahan pengemas cetak dan bahan cetak lain. Rincian pelaksanaan
pengemasan hendaklah dicatat dalam Catatan Pengemasan Bets.

Prakodifikasi Bahan Pengemas

- Bahan pengemas dan bahan cetak lain yang sudah dialokasikan untuk prakodifikasi hendaklah disimpan di dalam
wadah yang tertutup rapat dan ditempatkan di area terpisah serta terjamin keamanannya
- Proses prakodifikasi bahan pengemas dan bahan cetak lain hendaklah dilakukan di area yang terpisah dari kegiatan
pengemasan lain

Praktik Pengemasan

- Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara sebagai berikut:
a) menggunakan label-gulung;
b) Pemberian penandaan bets pada jalur pemasangan label;
c) dengan menggunaan alat pemindai dan penghitung label elektronis;
d) label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga masingmasing mempunyai tanda khusus untuk tiap
produk yang berbeda; dan
e) Di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung, hendaklah dilakukan pula pemeriksaan
secara independen oleh bagian Pengawasan Mutu selama dan pada akhir proses pengemasan.
 - Produk-produk yang penampilannya mirip tidak boleh dikemas pada jalur yang berdampingan kecuali ada
pemisahan secara fisik
- Wadah yang akan diisi hendaklah diserahkan ke jalur atau tempat pengemasan dalam keadaan bersih
- Semua personel bagian pengemasan hendaklah memperoleh pelatihan
- Area pengemasan hendaklah dibersihkan secara teratur dan sering selama jam kerja dan tiap kali terjadi tumpahan
bahan
- Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhir tetapi belum diberi label hendaklah dipisahkan dan diberi
penandaan
- Pemakaian sikat hendaklah dibatasi karena dapat menimbulkan bahaya kontaminasi dari bulu sikat dan/atau partikel
yang menempel pada sikat
- Pengemasan produk dan hendaklah diberi penandaan yang jelas dan mencolok sesuai dengan isinya
- Sampel yang sudah diambil dari jalur pengemasan tidak boleh dikembalikan
- Setelah proses pengemasan selesai, bahan pengemas yang tidak terpakai tetapi telah diberi prakodifikasi hendaklah
dimusnahkan dan pemusnahan tersebut dicatat

Penyelesaian Kegiatan Pengemasan

- hendaklah kemasan terakhir diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa kemasan produk tersebut
sepenuhnya sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk.
- Hanya produk yang berasal dari satu bets dari satu kegiatan pengemasan saja yang boleh ditempatkan pada satu
palet
- Semua sisa bahan pengemas yang sudah diberi penandaan tapi tidak terpakai hendaklah dihitung dan dimusnahkan.
Jumlah yang dimusnahkan hendaklah dicatat pada Catatan Pengemasan Bets
- Selama proses pengolahan dan pengemasan bets hendaklah diambil sampel pada awal, tengah dan akhir proses oleh
personel yang ditunjuk.
- Hasil pengujian/pemeriksaan selama-proses hendaklah dicatat, dan dokumen tersebut hendaklah menjadi bagian
dari Catatan Bets
- Spesifikasi pengawasan selama-proses hendaklah konsisten dengan spesifikasi produk

BAHAN DAN PRODUK YANG DITOLAK, DIPULIHKAN, DAN DIKEMBALIKAN

- Bahan dan produk yang ditolak: Diberi penandaan yang jelas dan disimpan di “area terlarang”. Produk tersenut
 hendaklah dikembalikan ke pemasoknya untuk diolah ulang atau dimusnahkan (disetujui bagian amanajemen
mutu).
- Pengolahan ulang: diperbolehkan jika mutu produk akhir tidak terpengaruh dan telah dilakukan evaluasi terhadap
risiko yang mungkin timbul.
- Pemulihan semua atau sebagian dari bets sebelumnya, yang memenuhi persyaratan mutu, dengan cara
penggabungan ke dalam bets lain dari produk yang sama pada suatu tahap pembuatan obat, hendaklah diotorisasi
sebelumnya.
- Pengujian tambahan dipertimbangkan terhadap produk hasil pengolahan ulang atau bets yang mendapat
penambahan dari pemulihan.
- Bets yang mengandung produk pulihan hanya boleh diluluskan setelah semua bets asal produk pulihan yang
bersangkutan telah dinilai dan dinyatakan memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.

Produk Kembalian

- Produk yang dikembalikan dari peredaran dan lepas dari pengawasan industri dapat dimusnahkan, dijual lagi, diberi
label kembali atau dipulihkan ke bets berikutnya (Setelah lolos evaluasi secara kritis yang meliputi: sifat produk,
kondisi penyimpanan khusus yang diperlukan, kondisi dan riwayat produk serta lama produk dalam peredaran).
Setiap tindakan yang diambil harus dicatat.
- Industri farmasi hendaklah menyiapkan prosedur untuk penahanan, penyelidikan dan pengujian produk kembalian
serta pengambilan keputusan apakah produk kembalian dapat diproses ulang atau harus dimusnahkan setelah
dilakukan evaluasi secara kritis. Berdasarkan hasil evaluasi, produk kembalian dapat dikategorikan sebagai berikut:
a. produk kembalian yang masih memenuhi spesifikasi dan karena itu dapat dikembalikan ke dalam persediaan
b. produk kembalian yang dapat diproses ulang
c. produk kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak dapat diproses ulang
- Prosedur mencakupi:
● Identifikasi dan catatan mutu produk
● Penyimpanan produk kembalian dalam karantina
● Penyelidikan, pengujian dan analisis produk kembalian oleh bagian Pengawasan Mutu
● Evaluasi yang kritis sebelum manajemen mengambil keputusan apakah produk dapat diproses ulang atau
tidak
● pengujian tambahan terhadap persyaratan dari produk hasil pengolahan ulang.
 - Produk kembalian yang tidak dapat diolah ulang hendaklah dimusnahkan dengan prosedur yang mencegah
kontaminasi lingkungan dan penyalahgunaan bahan atau produk oleh orang yang tidak bertanggung jawab.

Dokumentasi

- Penanganan produk kembalian dan tindak lanjutnya: didokumentasikan dan dilaporkan.

- Produk yang dimusnahkan: didokumentasikan (berita acara pemusnahan yang diberi tanggal dan ditandatangani
oleh personil yang melaksanakan dan personil yang menyaksikan pemusnahan).

KARANTINA DAN PENYERAHAN PRODUK JADI

- Karantina produk adalah tahap akhir sebelum penyerahan ke gudang dan didistribusikan.
- Prosedur tertulis hendaklah mencantumkan cara transfer produk jadi ke area karantina, cara penyimpanan sambil
menunggu pelulusan, persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh pelulusan, dan cara transfer selanjutnya ke
gudang produk jadi.
- Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu, seluruh bets/lot yang sudah dikemas hendaklah ditahan
dalam status karantina. Hanya sampel untuk pengawasan mutu yang boleh diambil.
- Area karantina hendaklah merupakan area terbatas hanya bagi personel berwewenang yang dapat masuk ke area
tersebut.
- Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan khusus hendaklah diberi penandaan tepat dan disimpan di area
karantina di bawah kondisi yang sesuai.
- Pelulusan akhir produk hendaklah didahului dengan penyelesaian yang memuaskan dari paling tidak hal sebagai
berikut:
a. Produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan dan pengemasan
b. Sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah yang mencukupi untuk pengujian di masa
mendatang
c. Pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil pemeriksaan oleh bagian
Pengawasan Mutu
d. Pekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima
e. Produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah yang tertera pada dokumen penyerahan
 barang.
- Bets/lot yang telah diluluskan oleh bagian Manajemen Mutu, hendaklah disimpan sebagai stok yang dapat
digunakan. Untuk sistem manual, produk dapat dipindahkan dari area karantina ke gudang produk jadi.
- Semua kegiatan hendaklah dicatat.

CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT

- Sistem distribusi didesain sedemikian rupa agar produk yang pertama masuk didistribusikan lebih dahulu.
- Sistem distribusi hendaklah dicatat agar distribusi tiap bets/lot obat untuk mempermudah penyelidikan atau
penarikan jika diperlukan.
- Prosedur tertulis mengenai distribusi obat hendaklah dibuat dan dipatuhi.
- Penyimpangan terhadap konsep first-in first-out (FIFO) atau first-expire first-out (FEFO) hendaklah hanya
diperbolehkan untuk jangka waktu yang pendek dan hanya atas persetujuan manajemen yang bertanggung jawab.

Penyimpanan Bahan Awal, Bahan Pengemas, Produk Antara, Produk Ruahan, dan Produk Jadi

- Semua bahan dan produk disimpan pada kondisi yang sesuai berdasarkan hasil uji stabilitas dan disimpan secara
rapi dan teratur untuk mencegah kecampurbauran atau kontaminasi serta memudahkan pemeriksaan dan
pemeliharaan.
- Data pemantauan suhu hendaklah tersedia untuk dievaluasi. Alat pemantauan suhu hendaklah diperiksa dan
hasilnya dicatat. Semua catatan pemantauan disimpan sama dengan umur bahan atau produk yang bersangkutan
ditambah 1 tahun. Alat pemantau suhu diletakkan di area yang paling sering menunjukkan fluktuasi suhu.
- Penyimpanan di luar gedung hanya untuk bahan yang dikemas dalam wadah yang kedap (misalnya drum logam)
dan mutunya tidak terpengaruh oleh suhu atau kondisi lain.
- Kegiatan pergudangan hendaklah terpisah dari kegiatan lain dan didokumentasikan dengan baik.
- Tiap bets bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang disimpan di area
gudang hendaklah mempunyai kartu stok. Kartu stok tersebut hendaklah secara berkala direkonsiliasi dan bila
ditemukan perbedaan hendaklah dicatat.

Penyimpanan Bahan Awal dan Bahan Pengemas

- Pemisahan secara fisik atau cara lain yang tervalidasi (misalnya cara elektronis) hendaklah disediakan untuk
 penyimpanan bahan atau produk yang ditolak, kedaluwarsa, ditarik dari peredaran atau kembalian dan kemudian
diberi identitas yang tepat.
- Semua bahan awal dan bahan pengemas yang diserahkan ke area penyimpanan diperiksa (Pengawasan Mutu):
kebenaran identitas, kondisi wadah dan tanda pelulusan.
- Bila identitas atau kondisi wadah bahan awal atau bahan pengemas diragukan atau tidak sesuai dengan persyaratan
identitas atau kondisinya, wadah tersebut hendaklah dikirim ke area karantina. Selanjutnya ditentukan status bahan
tersebut.
- Bahan awal dan bahan pengemas yang ditolak tidak boleh disimpan dengan bahan yang sudah diluluskan. Disimpan
di area khusus..
- Bahan cetak hendaklah disimpan di “area penyimpanan terbatas” (restricted storage area) dan penyerahan di bawah
supervisi yang ketat.
- Stok tertua bahan awal dan bahan pengemas dan yang mempunyai tanggal kedaluwarsa paling dekat hendaklah
digunakan terlebih dahulu (prinsip FIFO dan FEFO).
- Bahan awal dan bahan pengemas hendaklah diuji ulang terhadap identitas, kekuatan, mutu dan kemurnian, sesuai
kebutuhan, misal: setelah disimpan lama, atau terpapar ke udara, panas atau kondisi lain yang mungkin berdampak
buruk terhadap mutu.

Penyimpanan Produk Antara, Produk Ruahan, dan Produk Jadi

- Produk antara dan ruahan: disimpan di kondisi yang tepat.

- Penerimaan produk: Dipastikan sesuai dengan dokumen pengiriman.
- Wadah produk antara, produk ruahan, dan produk jadi yang diserahkan ke area penyimpanan: diperiksan kesesuaian
identitas dan kondisi wadah.
- Bila identitas atau kondisi wadah produk antara, produk ruahan, dan produk jadi yang diserahkan ke area
penyimpanan

KETERBATASAN PASOKAN PRODUK AKIBAT KENDALA PROSES PEMBUATAN

- Industri farmasi atau pemilik Izin Edar: melapor Kemkes dan BPOM dalam waktu yang tepat, setiap kendala dalam
kegiatan pembuatan yang dapat mengakibatkan keterbatasan/ketergangguan pasokan.
6. Cara Prinsip
Penyimpanan Penyimpanan dan pengiriman adalah bagian yang penting dalam kegiatan dan manajemen rantai pemasokan obat yang
dan terintegrasi.
Pengiriman
Obat yang Umum
Baik - Gudang industri farmasi bertindak sebagai pusat distribusi produk ke fasilitas distribusi, pelayanan kefarmasian, dan
pelayanan kesehatan hendaklah industri farmasi memenuhi pedoman Cara Distribusi Obat Yang Baik (CDOB).
- Mutu obat dipengaruhi oleh kekurangan pengendalian selama proses penyimpanan dan pengiriman.
- Semua kegiatan dalam penyimpanan dan pengiriman dilaksanakan sesuai CPOB dan CDOB untuk menjamin mutu
obat.

Personalia
- Semua personel yang terlibat dalam kegiatan penyimpanan dan pengiriman hendaklah mengikuti pelatihan dan mampu
memenuhi semua persyaratan.
- Personel kunci memiliki kemampuan dan pengalaman yang sesuai dengan tanggung jawab untuk memastikan obat
disimpan dan dikirim dengan tepat.
- Prosedur dan kondisi kerja bagi karyawan harus dirancang dan dijaga agar produk tidak jatuh ke pihak yang
berwenang.
- Kode praktik dan prosedur disiplin diterapkan untuk menghindari penyalahgunaan dan/atau pencurian.

Organisasi dan Manajemen

- Bagian Gudang termasuk dalam struktur organisasi industri farmasi. Tanggung jawab, kewenangan, dan hubungan
timbal-balik semua personel ditujukan dengan jelas
- Tiap personel tidak boleh dibebani tanggung jawab berlebihan
- Tersedia aturan untuk memastikan manajemen dan personel tidak mempunyai konflik kepentingan yang dapat
memengaruhi mutu pelayanan yang diberikan.
- Tanggung jawab dan kewenangan tiap personel didefinisikan secara jelas.
- Tersedia prosedur keselamatan berkaitan dengan semua aspek.

Manajemen mutu
- Jika dilakukan transaksi secara elektronik, hendaklah tersedia sistem yang memadai dan prosedur yang jelas untuk
menjamin ketertelusuran dan kepastian mutu obat.
- Hendaklah tersedia prosedur pelulusan obat yang disetujui untuk memastikan bahwa obat dijual dan didistribusikan
hanya kepada distributor dan/atau sarana yang berwenang.
- Hendaklah dibuat prosedur dan catatan tertulis untuk memastikan ketertelusuran distribusi produk.
- Prosedur tetap harus tersedia untuk semua pekerjaan administratif dan teknis yang dilakukan.

Bangunan-Fasilitas Penyimpanan
Area Penyimpanan
- Obat hendaklah ditangani dan disimpan dengan cara yang sesuai untuk mencegah kontaminasi, kecampurbauran
dan kontaminasi silang.
- Area penyimpanan hendaklah diberikan pencahayaan yang memadai sehingga semua kegiatan dapat dilakukan
secara akurat dan aman. Rotasi dan Pengendalian Stok.
- Hendaklah dilakukan rekonsiliasi stok secara berkala dengan membandingkan jumlah persediaan (stok) sebenarnya
dengan yang tercatat.
- Semua perbedaan stok yang signifikan hendaklah diinvestigasi untuk memastikan bahwa tidak ada
kecampur-bauran karena kelalaian, kesalahan pengeluaran dan/atau penyalahgunaan obat.

Penerimaan
- Hendaklah dilakukan pemeriksaan jumlah produk pada saat penerimaan untuk memastikan jumlah yang diterima
sesuai dengan jumlah yang tercantum dalam catatan penyerahan dari produksi.
- Obat yang membutuhkan penyimpanan khusus (misal: narkotik, psikotropik, prekursor dan produk dengan suhu
penyimpanan tertentu) hendaklah segera diidentifikasi dan segera ditempatkan sesuai prosedur tertulis.

Kondisi Penyimpanan dan Transportasi

Pemantauan kondisi penyimpanan dan transportasi:
- Industri farmasi hendaklah menginformasikan semua kondisi penyimpanan dan pengangkutan yang sesuai kepada
pihak yang bertanggung jawab atas transportasi obat. Perusahaan yang mengangkut harus menjamin kepatuhan
terhadap ketentuan ini.
- Catatan pemantauan suhu hendaklah tersedia sesuai dengan Butir 6.194 Bab 6 Produksi.
- Obat hendaklah disimpan dan diangkut dengan memenuhi prosedur sedemikian hingga kondisi suhu dan
kelembaban relatif yang tepat dipertahankan, misal menggunakan cold chain untuk produk yang tidak tahan panas.
Penyimpanan dan pengangkutan produk yang tidak tahan panas dapat mengacu pada dokumen WHO Model
Guidance for the Storage and Transport of Time and Temperature–Sensitive Pharmaceutical Products atau pedoman
 internasional lain yang setara.
- Hendaklah tersedia prosedur tertulis untuk melakukan investigasi dan penanganan terhadap penyimpangan
persyaratan penyimpanan, misal penyimpangan suhu.

Kendaraan dan Perlengkapan

- Kendaraan harus sesuai dan dilengkapi perlengkapan yang bisa menjaga stabilitas produk, keutuhan kemasan, dan
mencegah kontaminasi.
- Rancangan dan penggunaan kendaraan harus meminimalkan risiko kesalahan dan mudah dalam pembersihan.
- Jika memungkinkan, kendaraan dan perlengkapan dikhususkan hanya untuk obat.
- Alat untuk cek kondisi (suhu, dll) dikalibrasi.
- Kendaraan dan wadah hendaknya punya kapasitas yang cukup agar penataan bisa teratur untuk berbagai kategori
obat.
- Hendaknya ada tindakan pengamanan untuk mencegah hal yang tidak diinginkan.

Wadah Pengiriman dan Pelabelan

- Semua obat disimpan dan dikirim dalam wadah yang bisa menjaga mutu obat.
- Label wadah tidak perlu mencantumkan identitas obat secara lengkap (untuk menghindari pencurian), namun label
tetap mencantumkan kondisi penanganan dan penyimpanan serta tindakan yang perlu dilakukan untuk menjamin
penanganan yang tepat.
- Jika pengiriman diluar pengendalian sistem, maka diberi label khusus berisi nama, alamat industri farmasi, kondisi
transportasi khusus, simbol keamanan, dll. lihat ketentuan CDOB.
- Hendaknya tersedia prosedur tertulis untuk penanganan wadah yang rusak. berikan perhatian khusus untuk wadah
yang berisi produk berbahaya.

Pengiriman

- Pengiriman baru bisa dilakukan setelah ada pesanan/ penggantian produk resmi dan dilakukan dokumentasi.
- Hendaknya dibuat catatan pengiriman obat. lihat ketentuan CDOB.
- catatan pengiriman hendaknya berisi informasi yang cukup agar bisa ditelusuri dan memudahkan bila ada penarikan
 obat.

lanjutan pengiriman, hal. 76 (poin 6.40-6.43)

- Cara transportasi dipilih dengan hati-hati.

- Dilakukan validasi pengiriman dilakukan untuk membuktikan seluruh kondisi penyimpanan terpenuhi Obat tidak
boleh dipasok setelah atau mendekati tanggal kadaluarsa.
- Jika gudang industri farmasi bertindak sebagai pusat pengiriman kepada pelanggan, maka transportasi dan produk
transit hendaklah memenuhi ketentuan CDOB.

Dokumentasi
Hendaklah tersedia:
- Prosedur, catatan tertulis, dan tanda terima, yang mendokumentasikan kegiatan yang berhubungan dengan
penyimpanan dan pengiriman obat, serta tercantum nama penerima produk
- Mekanisme transfer informasi mutu atau regulasi antara industri farmasi dan pelanggan maupun kepada Badan
POM
- Catatan terkait dengan penyimpanan dan distribusi disimpan dan mudah tersedia jika diminta oleh Badan POM
sesuai dengan CPOB.
- Catatan permanen, baik tertulis maupun elektronis, untuk tiap produk yang disimpan yang mengindikasikan kondisi
penyimpanan yang direkomendasikan, semua tindakan pencegahan yang harus diamati.
- Backup untuk mencegah kehilangan data pada catatan elektronis.

Keluhan
Semua keluhan dan informasi tentang kemungkinan kerusakan dan pemalsuan obat hendaklah dikaji sesuai prosedur
tertulis mengenai tindakan yang perlu dilakukan

Kegiatan Kontrak
- Kegiatan terkait penyimpanan dan pengiriman obat yang didelegasikan kepada orang atau sarana lain hendaklah
dilaksanakan sesuai kontrak tertulis yang disetujui oleh pemberi dan penerima kontrak .
- Kontrak hendaklah menegaskan tanggung jawab masing-masing pihak
- Tiap penerima kontrak hendaklah memenuhi ketentuan yang tercantum dalam Pedoman CDOB
- Subkontrak diperbolehkan jika ada persetujuan tertulis dari pemberi kontrak.
- Penerima kontrak hendaklah diaudit secara berkala.
7. Pengawasan Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan
Mutu prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan
untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan persyaratan. Pengawasan Mutu tidak
terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk.

UMUM
- Setiap Industri Farmasi harus mempunyai Bagian Pengawasan Mutu.
- Bagian ini harus independen dari bagian lain dan di bawah tanggung jawab dan wewenang seorang dengan
kualifikasi dan pengalaman yang sesuai, yang membawahi satu atau beberapa laboratorium.
- Sarana yang memadai harus tersedia agar segala kegiatan dapat diandalkan dan efektif.
- Bagian Pengawasan Mutu secara keseluruhan juga mempunyai tanggung jawab, antara lain adalah membuat,
memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu, mengawasi pengendalian sampel pembanding
dan/atau sampel pertinggal dari bahan dan produk bila perlu, memastikan kebenaran label pada wadah bahan dan
produk, memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas produk, ikut serta dalam investigasi keluhan yang terkait
dengan mutu produk, dll.
- Penilaian produk jadi hendaklah mencakup semua faktor yang terkait, termasuk kondisi produksi, hasil pengujian
selama-proses, evaluasi dokumen produksi (termasuk pengemasan), sesuai dengan Spesifikasi Produk jadi dan
pemeriksaan produk dalam kemasan akhir.

CARA BERLABORATORIUM PENGAWASAN MUTU YANG BAIK

- Peralatan laboratorium tidak boleh dipindah-pindahkan di antara area berisiko tinggi untuk menghindarkan
kontaminasi silang. Khusus laboratorium mikrobiologi hendaklah diatur sedemikian rupa untuk meminimalkan
risiko kontaminasi silang.
- Semua kegiatan wajib didokumentasikan.
- Dokumen ini harus tersedia:
a. spesifikasi;
b. prosedur yang menjelaskan cara pengambilan sampel, pengujian, catatan (termasuk lembar kerja
pengujian/analisis dan/atau buku catatan laboratorium), terdokumentasi dan terverifikasi;
c. prosedur dan catatan kalibrasi/kualifikasi instrumen serta perawatan peralatan;
d. prosedur penyelidikan terhadap Hasil Uji di Luar Spesifikasi (HULS) dan Hasil Uji di Luar Tren (HULT);
 e. laporan pengujian dan/atau sertifikat analisis;
f. data pemantauan lingkungan, (udara, air dan sarana penunjang lain) bila perlu; dan
g. catatan validasi metode analisis, bila perlu.
- Perlu dilakukan revisi berkala untuk memenuhi persyaratan pada edisi farmakope nasional terakhir atau kompendial
lain
- Untuk beberapa jenis data (misal hasil uji analisis, hasil nyata, pemantauan lingkungan) hendaklah
didokumentasikan sedemikian rupa untuk memungkinkan pelaksanaan evaluasi tren. Hasil Uji di Luar Tren atau
Hasil Uji di Luar Spesifikasi hendaklah ditangani dan diselidiki.
- Di samping informasi yang merupakan bagian dari dokumentasi bets, data asli lain seperti buku catatan
laboratorium dan/atau rekaman hendaklah disimpan dan tersedia

PENGAMBILAN SAMPEL
- Harus dicatat & berdasarkan prosedur yang telah disetujui. Prosedur mencakup:
a. metode pengambilan sampel;
b. peralatan yang digunakan;
c. jumlah sampel yang harus diambil;
d. instruksi untuk semua pembagian sampel yang diperlukan;
e. tipe dan kondisi wadah sampel yang digunakan
f. penandaan wadah yang disampling;
g. semua tindakan khusus yang harus diperhatikan, terutama yang berkaitan dengan pengambilan sampel bahan
steril atau berbahaya;
h. kondisi penyimpanan; dan
i. prosedur pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.
- Sampel hendak mewakili bets bahan atau produk. Sampel lain dapat diambil untuk memantau proses berkondisi
kritis (misal awal/akhir suatu proses).
- Tiap wadah sampel diberi label yang menjelaskan isi serta terdapat nomor bets, tanggal pengambilan sampel dan
wadah yang diambil sampelnya.
- Personel yang mengambil sampel hendak menerima pelatihan awal dan reguler.

Bahan Awal
- Identitas bets bahan awal dapat dipastikan bila sampel diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji identitas terhadap
 tiap sampel. Pengambilan sampel boleh terhadap sebagian dari jumlah keseluruhan wadah bila telah tersedia
prosedur tervalidasi yang menjamin bahwa tidak satupun wadah bahan awal yang keliru diidentifikasi pada
labelnya.
- Aspek validasi bahan awal:
a) sifat dan status industri pembuat dan pemasok serta pemahaman mereka tentang ketentuan CPOB pada industri
farmasi;
b) sistem Pemastian Mutu industri pembuat bahan awal;
c) kondisi pembuatan pada saat bahan awal tersebut diproduksi dan diperiksa; dan
d) sifat bahan awal dan produk jadi yang akan menggunakan bahan awal tersebut.

Bahan Pengemas
Untuk jumlah sampel bahan pengemas yang diambil ditentukan secara statistik dimana bahan pengemas diperhatikan
dalam hal mutunya, sifat bahannya, metode produksinya, jumlah yang diterima dan pengetahuan mengenai pelaksanaan
Pemastian Mutu di pabrik pembuat bahan pengemas.

Kegiatan Pengambilan Sampel

Wadah yang diambil sampelnya (diambil menggunakan alat berbahan inert dan bersih/steril) hendak diberi label dengan
keterangan isi wadah, nomor bets/lot, nomor wadah, tanggal pengambilan sampel dan ttd petugas yang mengambil sampel.
Pengambilan sampel dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi. Kemudian, setelah pengambilan sampel
wadah ditutup rapat kembali. Instruksi pengambilan sampel hendaklah mencakup:
- metode dan pola pengambilan sampel;
- peralatan yang digunakan;
- jumlah sampel yang diambil;
- instruksi pembagian sampel sesuai kebutuhan;
- jenis wadah sampel yang harus digunakan, yakni apakah untuk pengambilan sampel secara aseptik atau normal;
- identitas wadah yang diambil sampelnya;
- peringatan khusus yang harus diperhatikan terutama yang berkaitan dengan pengambilan sampel bahan steril atau
berbahaya;
- kondisi penyimpanan; dan
- instruksi tentang cara pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.
Pengujian
Metode analisis yang akan digunakan dalam pengujian produk divalidasi terlebih dahulu. Pengujian yang dilakukan hendak
dicatat yang mencakup;
- nama bahan atau produk (jika perlu, bentuk sediaan);
- nomor bets dan (jika perlu) pembuat/pemasok;
- rujukan spesifikasi dan prosedur pengujian;
- hasil pengujian dan acuan terhadap sertifikat analisis;
- tanggal pengujian;
- paraf personel yang melaksanakan pengujian;
- paraf personel yang melakukan verifikasi terhadap pengujian dan kalkulasi, di mana perlu;
- pernyataan pelulusan atau penolakan (atau keputusan status lain) dilengkapi dengan tanggal; dan
- rujukan peralatan yang digunakan.

Bahan yang digunakan untuk pengujian seperti pereaksi, larutan dan baku pembanding jika perlu dituliskan tanggal
penerimaan, tanggal dibuka, tanggal pembuatan dan tanggal kadaluarsa pada wadahnya. Media perbenihan dan galur
mikrobiologi bekas pakai diekontaminasi dan dibuang agar tidak terjadi kontaminasi silang. Sedangkan untuk hewan yang
digunakan untuk pengujian, jika perlu dikarantina terlebih dahulu sebelum digunakan.

Persyaratan pengujian
Sebelum meluluskan bahan awal/bahan pengemas untuk digunakan, kabag Pemastian Mutu hendak memastikan terlebih
dahulu bahan tersebut sudah sesuai terhadap spesifikasi yang telah ditentukan.

(Hal. 87-91)
Produk Jadi
● Dilakukan pengujian laboratorium atas kesesuaian terhadap spesifikasi produk akhir pada 3 bets produk jadi,
sebelum diluluskan
● Produk jadi yang tidak sesuai spesifikasi dan kriteria mutu, hendaklah ditolak. Dapat dilakukan pengolahan ulang
produk, dengan syarat memenuhi semua spesifikasi dan kriteria mutu sebelum diluluskan untuk distribusi.
Pemantauan Lingkungan
Dilakukan pemantauan teratur pada mutu air untuk proses, mutu kimiawi dan mikrobiologis (jumlah sampel dan
metode pengujian disesuaikan), pemantauan mikrobiologis dan pengujian secara berkala pada lingkungan produksi untuk
mendeteksi produk lain yang dapat mengontaminasi produk yang sedang diproses, dan pemantauan kontaminan udara.
Pengujian Ulang Bahan yang Diluluskan
● Tetapkan batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk tiap bahan awal, produk antara, dan produk ruahan. Setelah
melewati batas waktu, diuji ulang oleh bagian Pengawasan Mutu terhadap identitas, kekuatan, kemurnian dan mutu
dan produk dapat diluluskan kembali atau ditolak.
● Bahan yang tidak sesuai kondisi penyimpanannya, diuji ulang dan dinyatakan lulus oleh bagian Pengawasan Mutu
sebelum digunakan dalam proses.
Pengolahan Ulang
Pengujian tambahan dilakukan sesuai ketentuan dan hendaklah dilakukan uji stabilitas lanjut terhadap produk

PROGRAM STABILITAS PASCAPEMASARAN

● Setelah pemasaran, masalah pada stabilitas dipantau (impuritas, profil disolusi) yang berkaitan dengan formula
dengan tujuan produk tetap memenuhi spesifikasinya pada penyimpanan selama masa edarnya
● Berlaku bagi obat dalam kemasan yang dijual, namun hendaklah mempertimbangkan pencakupan bagi produk
ruahan yang disimpan dalam waktu lama sebelum dikemas atau dikirim ke tempat produksi, produk antara yang
disimpan dan digunakan setelah jangka waktu yang diperpanjang. Peralatan pengujian (stability chamber)
hendaklah dikualifikasi dan dirawat sesuai ketentuan.
● Protokol program stabilitas pascapemasaran meliputi: jumlah bets per kekuatan dan per ukuran bets yang berbeda;
metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang relevan; kriteria keberterimaan; rujukan metode
pengujian; uraian sistem tutup wadah; interval pengujian (titik waktu); kondisi penyimpanan untuk pengujian
jangka panjang konsisten dengan penandaan produk; dan parameter lain yang berlaku spesifik bagi obat.
● Hasil studi stabilitas pascapemasaran dapat diakses oleh personel kunci lain yang berwenang. hasil studi stabilitas
on-going hendaklah tersedia di lokasi pembuatan untuk diperiksa oleh BPOM.
● Semua hasil HULS atau tren atipikal yang signifikan, tren negatif yang signifikan, bets produk yang terpengaruh di
pasaran hendaklah dilaporkan kepada BPOM.

TRANSFER METODE ANALISIS

● Pemberi transfer memverifikasi bahwa metode analisis sudah sesuai. Validasi metode analisis ditinjau dan
dilakukan analisis kesenjangan untuk mengidentifikasi validasi tambahan yang akan dilakukan sebelum memulai
proses transfer teknis.
● Protokol transfer mencakup: identifikasi analisis yang akan dilakukan dan metode uji yang relevan yang akan
ditransfer; identifikasi kebutuhan pelatihan tambahan; identifikasi baku dan sampel yang akan diuji; identifikasi
 kondisi pengiriman dan penyimpanan khusus sampel uji; dan kriteria keberterimaan hendaklah didasarkan pada
hasil validasi metode terkini.
● Penyimpangan protokol diselidiki dan laporan transfer metode analisis hendaklah ada hasil komparasi proses dan
mengidentifikasi area yang perlu dilakukan re-validasi.

8. Inspeksi Diri, Prinsip

Audit Mutu - Inspeksi diri dilakukan untuk memastikan bahwa semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri sudah
dan Audit & sesuai ketentuan CPOB
Persetujuan - Inspeksi diri dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB
Pemasok - Inspeksi diri harus dilaksanakan secara rutin dan juga dilaksanakan pada saat terdapat situasi khusus (seperti
penarikan obat jadi atau penolakan yang berulang)

● Dalam inspeksi diri, instruksi tertulis yang dibuat hendaklah mencakup :

- Personel
- Bangunan-fasilitas termasuk fasilitas untuk personel
- Pemeliharaan bangunan dan peralatan
- Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi
- Peralatan
- Produksi dan pengawasan selama-proses
- Pengawasan Mutu
- Dokumentasi
- Sanitasi dan higiene
- Program validasi dan revalidasi
- Kalibrasi alat atau sistem pengukuran
- Prosedur penarikan obat jadi
- Penanganan keluhan
- Pengawasan label
- Hasil inspeksi diri sebelumnya dan tindakan perbaikan.

● Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh personel perusahaan yang berkompetensi di
bidang CPOB
● Audit independen oleh pihak ketiga juga dapat bermanfaat
 ● Inspeksi diri menyeluruh minimal dilaksanakan 1 kali dalam 1 tahun
● Frekuensi dilakukannya inspeksi diri harus ditulskan dalam prosedur inspeksi diri
● Laporan inspeksi diri mencakup semua hasil pengamatan yang dilakukan selama pemeriksaan dan saran untuk
perbaikan tindakan

Audit Mutu
● Audit mutu berfungsi untuk pelengkap dari kegiatan inspeksi diri
● Kegiatan audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan
tujuan spesifik untuk meningkatkannya
● Kegiatan audit mutu biasanya dilakukan oleh spesialis dari luar atau independen yang dibentuk khusus untuk hal ini
oleh manajemen perusahaan
● Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak

Audit dan Persetujuan Pemasok

● Kepala bagian dari Manajemen Mutu bertanggung jawab bersama bagian lain yangterkait untuk memberi
persetujuan pemasok yang dapat diandalkan untuk memasok bahan awal dan bahan pengemas yang memenuhi
standar
● Harus dibuat daftar pemasok yang disetujui untuk bahan awal dan bahan pengemas dan daftartersebut perlu dikaji
● Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui dan dimasukkan ke dalam daftar pemasok. Evaluasi yang dilakukan
mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahan yang dipasok
● Pemasok yang telah ditetapkan dievaluasi secara berkala

9. Keluhan dan Prinsip

Penarikan Untuk melindungi kesehatan masyarakat, suatu sistem dan prosedur yang sesuai hendaklah tersedia untuk mencatat,
Produk menilai, menginvestigasi dan meninjau keluhan termasuk potensi cacat mutu dan, jika perlu, segera melakukan penarikan
obat termasuk obat uji klinik dari jalur distribusi secara efektif.
Semua otoritas pengawasan obat terkait hendaklah diberitahu secara tepat waktu. Apabila ditemukan produk tidak sesuai
dengan izin edar, hendaklah dilaporkan kepada Badan POM dan/atau otoritas pengawas obat terkait sesuai dengan
ketentuan yang berlaku.

Personel dan Pengelolaan

 ● Personel yang terlatih dan berpengalaman hendaklah bertanggung jawab untuk mengelola investigasi keluhan dan
cacat mutu serta memutuskan langkah langkah yang harus diambil untuk mengelola setiap potensi risiko yang
muncul akibat masalah tersebut, termasuk penarikan.
● Personel terlatih dan sumber daya yang memadai hendaklah tersedia untuk penanganan, penilaian, investigasi,
peninjauan keluhan dan cacat mutu serta tindakan pengurangan risiko, juga hendaklah tersedia untuk berkomunikasi
dengan otoritas pengawas obat.
● Tim yang terdiri berbagai keahlian hendaklah dipertimbangkan, termasuk personel manajemen mutu yang mendapat
pelatihan tepat.
● Apabila penanganan keluhan dan cacat mutu dikelola secara terpusat di dalam organisasi, peran dan tanggung jawab
masing-masing pihak terkait hendaklah didokumentasikan serta tidak boleh mengakibatkan keterlambatan investigasi
dan penanganan masalah.

Prosedur Penanganan dan Investigasi Keluhan Termasuk Cacat Mutu yang Mungkin Terjadi
● Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci tindakan yang diambil setelah menerima keluhan. Semua keluhan
didokumentasikan dan dinilai untuk menetapkan apakah terjadi cacat mutu atau lainnya.
● Perhatian khusus diberikan untuk menetapkan apakah keluhan atau cacat mutu yang dicurigai berkaitan dengan
pemalsuan.
● Tidak semua keluhan yang diterima diakibatkan oleh cacat mutu, keluhan yang tidak menunjukkan potensi cacat
mutu hendaklah didokumentasikan dengan tepat dan dikomunikasikan kepada bagian atau personel yang relevan
yang bertanggung jawab atas investigasi dan pengelolaan keluhan terkait.
● Tersedia prosedur untuk memfasilitasi permintaan investigasi mutu dari suatu bets obat dalam rangka investigasi
dugaan efek samping yang dilaporkan.
● Ketika investigasi cacat mutu dimulai, hendaklah tersedia prosedur : deskripsi cacat mutu yang dilaporkan; penentuan
luas dari cacat mutu; kebutuhan untuk meminta sampel atau produk cacat yang dikembalikan dan bila sampel telah
tersedia, kebutuhan untuk melakukan evaluasi yang memadai; penilaian risiko yang ditimbulkan oleh cacat mutu,
berdasar tingkat keparahan; proses pengambilan keputusan yang akan digunakan terkait dengan kemungkinan
kebutuhan tindakan pengurangan risiko dalam jaringan distribusi; penilaian dampak dari tindakan penarikan obat
terhadap ketersediaannya di peredaran bagi pasien; komunikasi internal dan eksternal yang perlu dilakukan
sehubungan dengan cacat mutu dan investigasi; identifikasi potensi akar masalah dari cacat mutu; kebutuhan untuk
melakukan identifikasi dan mengimplementasikan tindakan korektif dan pencegahan yang tepat.
Investigasi dan Pengambilan Keputusan
● Informasi yang dilaporkan terkait kemungkinan cacat mutu hendaklah dicatat, termasuk semua data yang asli dan
rinci.
● Jika ditemukan atau dicurigai cacat mutu pada suatu bets, maka hendaklah dipertimbangkan untuk memeriksa bets
atau mungkin produk lain untuk memastikan apakah bets lain atau produk lain juga terkena dampak.
● Investigasi cacat mutu hendaklah mencangkup tinjauan terhadap laporan cacat mutu sebelumnya atau informasi
terkait lain untuk mencari indikasi masalah spesifik dan yang terus berulang.
● Keputusan yang dibuat selama dan setelah investigasi cacat mutu hendaklah mencerminkan tingkat risiko yang
ditunjukkan oleh cacat mutu serta keseriusan setiap ketidakpatuhan terhadap persyaratan dokumen izin
edar/spesifikasi produk atau CPOB.
● Informasi yang komprehensif tentang jenis dan luas dari cacat mutu tidak selalu diperoleh pada tahap awal
investigasi, oleh karena itu proses pengambilan keputusan hendaklah tetap memastikan bahwa tindakan
pengurangan-risiko yang tepat diambil selama investigasi dilakukan.
● Cacat mutu hendaklah dilaporkan tepat waktu oleh pabrik pembuat kepada pemegang izin edar dan semua otoritas
pengawas obat terkait dalam kasus-kasus dimana cacat mutu dapat mengakibatkan penarikan atau pembatasan
pasokan produk.

Analisis Akar Masalah dan Tindakan Perbaikan dan Pencegahan

● Analisis akar masalah diterapkan selama investigasi cacat mutu. Apabila akar masalah cacat mutu tidak dapat
ditentukan, maka pertimbangan untuk mengidentifikasi akar masalah yang paling mungkin dan tindakan untuk
mengatasinya
● Bila faktor kesalahan personel dicurigai atau diidentifikasi sebagai penyebab cacat mutu, hendaklah dijustifikasi
secara formal dan pastikan kesalahan proses, prosedural, sistem atau masalah lain tidak terabaikan.
● Tindakan Korektif dan Tindakan Pencegahan diidentifikasi dan diambil sebagai tindak lanjut terhadap cacat mutu.
Efektivitas tindakan tersebut hendaklah dipantau dan dinilai
● Catatan cacat mutu hendaklah ditinjau dan dilakukan analisis trend secara berkala.

Penarikan Produk dan Kemungkinan Tindakan Pengurangan Resiko Lain

● Terdapat prosedur tertulis yang jika perlu dikaji dan dimutakhirkan secara berkala untuk mengatur tindakan
penarikan atau tindakan pengurangan resiko lain.
● Setelah produk diedarkan, pengembalian apa pun dari jalur distribusi sebagai akibat dari cacat mutu hendaklah
 dianggap dan dikelola sebagai penarikan.
● Penarikan produk dilakukan segera setiap saat. Dalam kasus tertentu, untuk melindungi kesehatan masyarakat
pelaksanaan penarikan mungkin perlu dimulai sebelum menetapkan akar masalah dan luas dari cacat mutu.
● Catatan distribusi bets/produk hendaklah tersedia untuk digunakan oleh personil yang bertanggung jawab terhadap
penarikan. Catatan distribusi berisi informasi yang lengkap mengenai distributor dan pelanggan yang dipasok secara
langsung (dengan alamat, nomor telepon, dan/atau nomor fax pada saat jam kerja dan di luar jam kerja, nomor bets
dan jumlah yang dikirim), termasuk distributor di luar negeri untuk produk yang diekspor.
● Pabrik pembuat obat hendaklah bekerja sama dengan sponsor untuk memberitahukan pemilik izin edar tentang setiap
cacat mutu yang terkait obat tersebut. Sponsor hendaklah menerapkan prosedur untuk mengungkap identitas produk
blinded, apabila diperlukan dilakukan penarikan secara cepat.
● Pertimbangan diberikan setelah berkonsultasi dengan otoritas pengawas obat terkait dengan mempertimbangkan
potensi risiko terhadap kesehatan masyarakat.
● Semua otoritas pengawas obat terkait hendaklah diinformasikan sebelumnya jika produk akan ditarik. Untuk masalah
yang sangat serius, tindakan pengurangan-risiko yang cepat (seperti penarikan produk) hendaklah dilakukan sebelum
melapor kepada otoritas pengawas obat.
● Pertimbangkan apabila tindakan penarikan yang diajukan dapat mempengaruhi pasar sehingga perlu dibuat dan
didiskusikan dengan otoritas pengawas obat terkait tindakan pengurangan-risiko yang tepat dan spesifik untuk pasar
tertentu. Dengan mempertimbangkan penggunaan terapi, risiko kekurangan obat yang tidak memiliki alternatif
hendaklah dipertimbangkan sebelum memutuskan tindakan penarikan.
● Produk yang ditarik diberi identitas dan disimpan terpisah di area yang aman. Disposisi formal dari semua bets yang
ditarik hendaklah dibuat dan didokumentasikan.
● Perkembangan proses penarikan hendaklah dicatat sampai selesai dan dibuat laporan akhir, termasuk hasil
rekonsiliasi antara jumlah produk/bets yang dikirim dan yang dikembalikan.
● Efektivitas penyelenggaraan penarikan hendaklah dievaluasi secara berkala untuk memastikan ketangguhan dan
kelayakan prosedur yang digunakan. Evaluasi ini hendaklah didokumentasikan dan dijustifikasi.
● Selain penarikan, perlu dipertimbangkan tindakan tambahan untuk mengurangi risiko yang terjadi akibat cacat mutu,
yaitu penerbitan surat yang memperingatkan tenaga kesehatan profesional terkait penggunaan bets yang berpotensi
cacat.

10. Dokumentasi Prinsip

Dokumentasi yang baik merupakan bagian yang penting dari sistem pemastian mutu dan merupakan kunci untuk
pemenuhan persyaratan CPOB. Tujuan utama sistem dokumentasi yang dimanfaatkan haruslah untuk membangun,
mengendalikan, memantau dan mencatat semua kegiatan yang secara langsung atau tidak langsung berdampak pada semua
aspek kualitas obat.

Dokumentasi CPOB yang Diperlukan) Berdasarkan Jenis

Dokumen Induk Industri Farmasi (DIIF): Dokumen yang menjelaskan tentang aktivitas terkait CPOB.
JENIS INSTRUKSI (petunjuk atau persyaratan)
- Spesifikasi: menguraikan secara rinci persyaratan yang harus dipenuhi produk atau bahan yang digunakan atau
diperoleh selama pembuatan. Dokumen ini merupakan dasar untuk mengevaluasi mutu.
- Prosedur: (disebut juga Prosedur Tetap atau Protap), memberikan petunjuk cara pelaksanaan suatu kegiatan tertentu.
- Protokol (kualifikasi, validasi, uji stabilitas, dll): Memberikan instruksi untuk melakukan dan mencatat kegiatan
tertentu.
- Perjanjian Teknis: kesepakatan antara pemberi kontrak dan penerima kontrak untuk kegiatan alih daya.

JENIS CATATAN/LAPORAN
- Catatan: menyajikan bukti dari berbagai tindakan yang dilakukan untuk membuktikan pematuhan terhadap
instruksi, misal kegiatan, kejadian, investigasi, dalam hal bets yang dibuat, merupakan riwayat setiap bets produk,
termasuk distribusinya.
- Sertifikat Analisis: berisi ringkasan hasil pengujian sampel produk atau bahan termasuk evaluasi untuk memenuhi
spesifikasi yang dipersyaratkan.
- Laporan: mendokumentasikan pelaksanaan kegiatan tertentu, pelaksanaan proyek atau penyelidikan tertentu,
dilengkapi hasil, kesimpulan dan rekomendasi.

Pembuatan dan Pengendalian Dokumen

- Dokumen hendaklah sesuai dengan Berkas Spesifikasi Produk, dokumen Izin Industri Farmasi dan Izin Edar yang
relevan. Reproduksi dokumen dari dokumen induk tidak boleh menimbulkan kesalahan yang disebabkan proses
reproduksi.
- Dokumen yang berisi prosedur/instruksi hendaklah disetujui, ditandatangani dan diberi tanggal oleh personel yang
tepat
- Dokumen yang berisi instruksi hendaklah disajikan dengan rapi dan mudah dicek.
- Dokumen dalam Sistem Mutu Industri Farmasi hendaklah dikaji secara berkala dan dijaga agar selalu mutakhir.
 - Dokumen tidak boleh ditulis-tangan; namun, bila dokumen memerlukan pencatatan data, hendaklah disediakan
cukup ruangan untuk mencatat data.

Catatan Dokumentasi yang Baik

- Pencatatan yang ditulis tangan hendaklah jelas, terbaca dan tidak mudah terhapus.
- Semua perubahan terhadap pencatatan diberi tanggal
- Catatan dibuat saat kegiatan dilakukan

Penyimpanan Dokumen
● Dijelaskan dijelaskan dengan baik catatan mana yang terkait dengan setiap kegiatan pengolahan dan tempat
penyimpanan catatan.
● Persyaratan khusus untuk catatan bets : Catatan bets obat untuk uji klinik harus disimpan paling sedikit lima tahun
setelah uji klinik selesai atau penghentian formal. Persyaratan lain untuk penyimpanan dokumen dapat dijelaskan
dalam peraturan perundang-undangan terkait dengan jenis produk tertentu (misal Advanced Therapy Medicinal
Products) dan penentuan jangka waktu penyimpanan yang lebih lama ditetapkan untuk dokumen tertentu.
● Untuk jenis dokumentasi lain, periode penyimpanan tergantung pada kegiatan bisnis yang didukung oleh dokumen.
Dokumen kritis, termasuk data mentah (misal yang berhubungan dengan validasi atau stabilitas), yang mendukung
informasi dalam persetujuan Izin Edar disimpan selama Izin masih berlaku..
Spesifikasi untuk bahan awal dan bahan pengemas; Produk Antara dan Produk Ruahan mencakup:
a) deskripsi bahan
- nama yang ditentukan dan kode referen (kode produk) internal
- rujukan monografi farmakope, bila ada
- pemasok yang disetujui dan, bila mungkin, produsen bahan
- spesimen bahan cetak
b) petunjuk pengambilan sampel dan pengujian; c) persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas keberterimaan; d)
kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan; dan e) batas waktu penyimpanan sebelum dilakukan pengujian kembali.
Spesifikasi Produk Jadi
● nama produk yang ditentukan dan kode referen (kode produk)
● formula
● deskripsi bentuk sediaan dan uraian mengenai kemasan
● petunjuk pengambilan sampel dan pengujian
 ● persyaratan kualitatif dan kuantitatif dengan batas keberterimaan
● kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan khusus, bila diperlukan
● masa edar

Dokumen Produksi Induk mencakup nama, bentuk sediaan, kekuatan dan deskripsi produk, nama penyusun dan
bagiannya, nama pemeriksa serta daftar distribusi dokumen dan hal berikut:
● jenis bahan pengemas primer yang harus digunakan atau alternatifnya, pernyataan mengenai stabilitas produk,
tindakan pengamanan selama penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang harus dilakukan selama pengolahan
dan pengemasan produk
● formula produk untuk tiap satuan dosis dan untuk satu sampel ukuran bets
● daftar lengkap bahan awal, baik yang tidak akan berubah maupun yang akan mengalami perubahan selama proses
● spesifikasi bahan awal
● daftar lengkap bahan pengemas; spesifikasi bahan pengemas primer; prosedur pengolahan dan pengemasan
● daftar peralatan yang dapat digunakan untuk pengolahan dan pengemasan
● pengawasan selama-proses pengolahan dan pengemasan
● masa edar/simpan

FORMULA PEMBUATAN DAN PROSEDUR PRODUKSI

Formula Pembuatan, mencakup:
● nama produk dengan kode referen produk yang merujuk pada spesifikasinya
● deskripsi bentuk sediaan, kekuatan produk dan ukuran bets
● daftar semua bahan awal yang digunakan, dengan mendeskripsikan masing-masing jumlahnya; termasuk
pencantuman bahan yang hilang selama proses
● pernyataan mengenai hasil akhir yang diharapkan dengan batas penerimaan, dan bila perlu, hasil antara yang
relevan
Prosedur Pengolahan Induk, mencakup:
● pernyataan tentang lokasi pengolahan dan peralatan utama yang digunakan
● metode atau rujukan metode yang digunakan untuk mempersiapkan peralatan kritis (pembersihan, perakitan,
kalibrasi, sterilisasi)
● memeriksa bahwa peralatan dan tempat kerja bersih dari produk, dokumen atau bahan sebelumnya yang tidak
diperlukan untuk proses yang direncanakan dan peralatan bersih dan dapat digunakan
 ● instruksi rinci tahap proses [pemeriksaan bahan, penanganan awal, urutan penambahan bahan, parameter
pengolahan kritis (waktu, suhu dll)]
● instruksi untuk semua pengawasan selama-proses dengan batas penerimaannya
● bila perlu, syarat penyimpanan produk ruahan; termasuk wadah, label dan kondisi penyimpanan khusus; dan semua
tindakan khusus yang diperhatikan
Prosedur Pengemasan Induk untuk setiap produk, ukuran dan tipe kemasan yang disetujui mencakup:
● nama produk; nomor bets produk ruahan dan produk jadi
● deskripsi bentuk sediaan dan kekuatan
● ukuran kemasan yang dinyatakan dalam jumlah, berat atau volume produk dalam wadah akhir
● daftar lengkap semua bahan pengemas yang diperlukan, termasuk jumlah, ukuran dan jenis bersama kode atau
nomor referen yang berkaitan dengan spesifikasi tiap bahan pengemas
● bila perlu, contoh atau reproduksi dari bahan pengemas cetak yang relevan dan spesimen yang menunjukkan tempat
untuk mencetak nomor bets dan tanggal kadaluarsa produk
● memeriksa bahwa peralatan dan area kerja bersih dari produk, dokumen atau bahan sebelumnya dalam rencana
pengemasan (kesiapan jalur), dan peralatan tersebut bersih dan dapat digunakan
● tindakan pencegahan khusus yang diperhatikan, termasuk pemeriksaan secara cermat area dan peralatan untuk
memastikan kesiapan jalur sebelum kegiatan dimulai
● deskripsi kegiatan pengemasan, termasuk kegiatan tambahan yang signifikan serta peralatan yang harus digunakan;
● pengawasan selama-proses yang rinci termasuk pengambilan sampel dan batas keberterimaan.

Catatan Pengolahan Bets, berisi informasi:

● Nama dan nomor bets produk
● Tanggal dan waktu dari permulaan
● Identifikasi (paraf) operator yang melakukan berbagai langkah pengolahan yang signifikan dan, di mana paraf
personel yang memeriksa tiap kegiatan ini (misalnya penimbangan)
● Nomor bets dan/atau nomor kontrol analisis dan jumlah nyata tiap bahan awal yang ditimbang atau diukur
(termasuk nomor bets dan jumlah bahan hasil pemulihan atau hasil pengolahan ulang yang ditambahkan)
● Semua kegiatan pengolahan atau kejadian yang relevan dan peralatan utama yang digunakan
● Catatan pengawasan selama-proses dan paraf personel yang melaksanakan serta hasil yang diperoleh
 ● Hasil produk yang diperoleh dari setiap tahap pengolahan dan penting
● Catatan mengenai masalah khusus termasuk uraiannya dengan tanda tangan pengesahan untuk tiap penyimpangan
dari Formula Pembuatan dan Prosedur Pengolahan
● Persetujuan oleh personel yang bertanggung jawab terhadap proses pengolahan.

Catatan Pengemasan Bets, berisi informasi:

● Nama dan nomor bets produk
● Tanggal dan waktu tiap kegiatan pengemasan
● Identifikasi (paraf) operator yang melakukan pengemasan dan di mana perlu paraf personel yang memeriksa tiap
kegiatan ini
● Catatan pemeriksaan terhadap identitas dan konformitas dengan Prosedur Pengemasan Induk termasuk hasil
pengawasan selama proses
● Rincian kegiatan pengemasan yang dilakukan, termasuk referensi peralatan dan jalur pengemasan yang digunakan
● Apabila dimungkinkan, sampel bahan pengemas cetak yang digunakan, termasuk spesimen dari kodifikasi bets,
pencetakan tanggal kadaluarsa serta semua pencetakan tambahan
● Catatan mengenai masalah khusus yang terjadi termasuk uraiannya dengan tanda tangan pengesahan untuk semua
penyimpangan terhadap Prosedur Pengemasan Induk.

PROSEDUR DAN CATATAN

Penerimaan: tersedia prosedur tertulis dan catatan penerimaan untuk tiap pengiriman
Catatan pengiriman berisi:
● Nama bahan pada surat pengiriman dan wadah
● Nama “internal” dan/atau kode bahan [bila tidak sama dengan a)]
● Tanggal penerimaan
● Nama pemasok dan, bila mungkin, nama pabrik pembuat
● Nomor bets atau referen pabrik pembuat
● Jumlah total dan jumlah wadah yang diterima
● Nomor bets yang diberikan setelah penerimaan
● Komentar yang relevan.
Tersedia prosedur tertulis untuk penandaan karantina internal dan penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan bahan
lain
Pengambilan Sampel: tersedia prosedur tertulis untuk pengambilan sampel yang mencakup, metode dan alat yang
digunakan, jumlah yang diambil dan tindakan pengamanan yang diperhatikan untuk menghindarkan kontaminasi terhadap
bahan atau penurunan mutu.

Pengujian: tersedia prosedur tertulis untuk pengujian bahan dan produk yang diperoleh dari tiap tahap produksi yang
menguraikan metode dan alat yang harus digunakan

Prosedur Pembersihan dan Sanitasi: untuk pembersihan alat dan persetujuan untuk penggunaan bagi produksi obat,
termasuk produk antara. Prosedur mencakup:
● Penanggung jawab untuk pembersihan alat
● Jadwal pembersihan, termasuk sanitasi, bila perlu
● Deskripsi lengkap dari metode pembersihan dan bahan pembersih yang digunakan termasuk pengenceran bahan
pembersih yang digunakan
● Instruksi pembongkaran dan pemasangan kembali tiap bagian alat untuk memastikan pembersihan yang benar
● Instruksi untuk menghilangkan atau meniadakan identitas bets sebelumnya
● Instruksi untuk melindungi alat yang sudah bersih terhadap kontaminasi sebelum digunakan;
● Pemeriksaan kebersihan alat segera sebelum digunakan
● Menetapkan jangka waktu maksimum yang sesuai untuk pelaksanaan pembersihan alat setelah selesai digunakan
produksi
Prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan
efektivitas prosedur memenuhi persyaratan.

Lain-Lain
- Tersedia prosedur pelulusan dan penolakan untuk bahan dan produk dan secara khusus pelulusan untuk penjualan
produk jadi oleh personel yang berwenang
- Catatan mengenai distribusi tiap bets produk hendaklah dipelihara untuk memfasilitasi penarikan bets bila perlu
- Tersedia secara tertulis kebijakan, prosedur, protokol, laporan dan catatan yang berkaitan mengenai tindakan yang
harus diambil atau kesimpulan yang dicapai, di mana berlaku, untuk
● Validasi dan kualifikasi proses, peralatan dan sistem
● Rakitan peralatan dan kalibrasi
 ● Transfer teknologi
● Pemeliharaan, pembersihan dan sanitasi
● Hal yang berkaitan dengan personel termasuk daftar tanda tangan, pelatihan CPOB dan masalah teknis, pakaian dan
higiene dan verifikasi efektivitas pelatihan
● Pemantauan lingkungan
● Pengendalian hama
● Keluhan
● Penarikan obat
● Produk kembalian
● Pengendalian perubahan
● Investigasi penyimpangan dan ketidaksesuaian
● Inspeksi diri terkait kualitas/ pemenuhan CPOB
● Ringkasan catatan di mana berlaku (misal pengkajian mutu produk)
● Audit pemasok
- Tersedia prosedur pengoperasian yang jelas untuk peralatan utama yang digunakan untuk produksi dan pengujian
- Hendaklah disediakan buku log untuk mencatat peralatan utama atau kritis untuk pengujian dan produksi dan area
tempat produk diproduksi. Pencatatan dilakukan dalam bentuk kronologis, meliputi semua kegiatan validasi, kalibrasi,
pemeliharaan, pembersihan dan perbaikan, termasuk tanggal, identitas personel yang melaksanakan kegiatan tersebut.
11. Kegiatan Alih Prinsip
Daya Aktivitas yang dialihdayakan hendaklah didefinisikan, disetujui, dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman dan
mutu yang tidak memuaskan. Pemberi kontrak dan penerima kontrak membuat kontrak tertulis secara jelas untuk
menentukan peran dan tanggung jawab. Sistem Mutu Industri Farmasi dari pemberi kontrak hendaklah menyatakan
prosedur pelulusan tiap bets secara jelas.

Umum
Kontrak tertulis dapat meliputi kegiatan alih daya, produk/pekerjaan sesuai Izin Edar, dan pengaturan teknis sesuai
pengaturan regulasi. Pembuatan obat yang dialihdayakan hanya dapat dilakukan oleh industri farmasi yang memiliki
sertifikat CPOB yang berlaku dikeluarkan oleh BPOM.

Pemberi Kontrak
Sistem Mutu Industri Farmasi pemberi kontrak mencakup dan bertanggung jawab penuh terhadap pengawasan dan
pengkajian kegiatan alih daya melalui proses kajian manajemen risiko mutu
- Sebelum kegiatan alih daya, pemberi kontrak bertanggung jawab menilai legalitas, kesesuaian dan kompetensi
penerima kontrak. Selain itu pemberi kontrak bertanggung jawab memastikan melalui kontrak bahwa semua prinsip
dan pedoman CPOB diikuti
- Pemberi kontrak menyediakan semua informasi dan pengetahuan mengenai kegiatan alih daya. Pemberi kontrak
memastikan bahwa penerima kontrak memahami seluruhnya, meliputi bangunan-fasilitas, peralatan, personel,
bahan atau produk lain
- Pemberi kontrak memantau dan mengkaji kinerja penerima kontrak
Kepala QA pemberi kontrak hendaklah bertanggung jawab untuk mengkaji dan menilai semua catatan hasil terkait kegiatan
alih daya serta memastikan (sendiri atau bersama kepala QA penerima kontrak) semua produk dan bahan yang dikirim
penerima kontrak diproses sesuai CPOB dan Izin Edar.

Penerima Kontrak
Penerima kontrak melaksanakan pekerjaan dengan memuaskan dan memastikan semua produk sesuai tujuan alih daya,
tidak boleh mengalihkan pekerjaan tanpa disetujui oleh pemberi kontrak dan tidak boleh melakukan perubahan di luar
kontrak yang berpengaruh buruk terhadap mutu produk. Serta memahami kegiatan alih daya dapat diperiksa oleh BPOM
 Kontrak
Kontrak tertulis berisi tanggung jawab semua pihak (diuraikan secara jelas pada tiap tahapan) dan jalur komunikasi.
Kontrak harus sesuai peraturan, Izin Edar, dan persetujuan kedua belah pihak serta izin bagi Pemberi Kontrak untuk
menginspeksi kegiatan. Catatan disediakan oleh Pemberi Kontrak.

12. Kualifikasi Prinsip

dan Validasi CPOB mempersyaratkan industri farmasi mengendalikan aspek kritis kegiatan yang dilakukan melalui kualifikasi dan
validasi sepanjang siklus hidup produk dan proses. Tiap perubahan yang direncanakan terhadap fasilitas, peralatan, sarana
penunjang, dan proses, yang dapat memengaruhi mutu produk, hendaklah didokumentasikan secara formal dan dampak
pada status validasi atau strategi pengendaliannya dinilai.

Umum
Sebagai bagian dari sistem manajemen risiko mutu, keputusan mengenai cakupan dan luas kualifikasi-validasi fasilitas,
peralatan, sarana penunjang, dan proses hendaklah didasarkan pada penilaian risiko yang dijustifikasi dan
didokumentasikan. Data pendukung kualifikasi dan/atau studi validasi yang diperoleh dari sumber di luar program industri
dapat digunakan, dengan syarat pendekatan ini telah dijustifikasi dan ada jaminan yang memadai bahwa pengendalian telah
dilakukan saat mengambil alih data tersebut.

Pengorganisasian dan Perencanaan Kualifikasi dan Validasi

● Semua kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah direncanakan dengan mempertimbangkan siklus hidup fasilitas,
peralatan, sarana penunjang, proses dan produk, serta dilakukan oleh personel yang telah mendapat pelatihan dan
mengikuti prosedur yang telah disetujui.
● Elemen kunci program kualifikasi dan validasi hendaklah ditetapkan secara jelas dan didokumentasikan dalam
Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen lain yang setara dengan mencakup:
a. kebijakan kualifikasi dan validasi;
b. struktur organisasi termasuk peran dan tanggung jawab pada kegiatan kualifikasi dan validasi;
c. ringkasan fasilitas, peralatan, sistem, dan proses dan status kualifikasi dan validasi;
d. pengendalian perubahan dan penanganan penyimpangan pada kualifikasi dan validasi;
e. pedoman dalam pengembangan kriteria keberterimaan;
f. acuan dokumen yang digunakan; dan
g. strategi kualifikasi dan validasi, termasuk rekualifikasi, bila diperlukan.
Dokumentasi
● Cara dokumentasi yang baik penting untuk mendukung pengelolaan pengetahuan (knowledge management)
sepanjang siklus hidup produk.
● Protokol validasi hendaklah disiapkan dengan menetapkan sistem, atribut dan parameter kritis, serta kriteria
keberterimaan.
● Setiap perubahan signifikan terhadap protokol yang disetujui selama pelaksanaan validasi, misal kriteria
keberterimaan, parameter operasional, dan lain-lain, hendaklah didokumentasikan sebagai penyimpangan dan
dijustifikasi secara ilmiah.
● Hasil yang tidak memenuhi kriteria keberterimaan yang telah ditentukan hendaklah dicatat sebagai penyimpangan
dan diselidiki secara menyeluruh sesuai prosedur internal.

Tahap Kualifikasi untuk Peralatan, Fasilitas, Sarana Penunjang, dan Sistem

● Kegiatan kualifikasi hendaklah mempertimbangkan semua tahap mulai dari pengembangan awal sesuai spesifikasi
kebutuhan pengguna sampai pada akhir penggunaan peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem.
● Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP): Spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem hendaklah
didefinisikan dalam SKP dan/atau spesifikasi fungsional.
● Kualifikasi Desain: Unsur berikut dalam kualifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem adalah KD di
mana kepatuhan desain pada CPOB hendaklah dibuktikan dan didokumentasikan. Verifikasi terhadap persyaratan
spesifikasi kebutuhan pengguna hendaklah dilakukan selama kualifikasi desain.
● Factory Acceptance Testing (FAT)/Site Acceptance Testing (SAT):
a. lakukan evaluasi terhadap peralatan di lokasi pemasok dilakukan sebelum pengiriman, terutama jika
menyangkut teknologi baru atau teknologi yang kompleks.
b. sebelum pemasangan peralatan, hendaklah dilakukan konfirmasi kesesuaian peralatan dengan SKP/spesifikasi
fungsional di lokasi pemasok.
c. lakukan pengkajian dokumentasi dan beberapa pengujian dapat dilakukan saat FAT atau tahap lain tanpa perlu
mengulangi kembali di lokasi pabrik pada saat KI/KO, jika dapat ditunjukkan bahwa fungsinya tidak
terpengaruh oleh transportasi dan pemasangan.
d. FAT dapat dilengkapi dengan pelaksanaan SAT setelah peralatan diterima di lokasi pabrik.
● Kualifikasi instalasi (KI): dilakukan terhadap peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem. KI mencakup
verifikasi terhadap kebenaran komponen, instrumentasi, pemipaan, peralatan penunjang sesuai dengan gambar,
 kebenaran instalasi, pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi pengoprasian dan perawatan dari pemasok,
kalibrasi instrumen serta verifikasi bahan konstruksi
● Kualifikasi Operasional (KO): umumnya dilakukan setelah tahap KI namun bisa juga digunakan secara kombinasi
dengan KI. Pada proses ini dilakukan pengujian yang dikembangakan berdasarkan pemahaman proses, sistem dan
peralatan untuk memastikan sistem beroperasi sesuai desain. Selain itu dilakukan pengujian untuk mengkonfirmasi
batas atas dan batas bawah sistem
● Kualifikasi Kinerja (KK): umumnya dilakukan setelah KO dan KI berhasil namun dapat dikombinasikan dengan
KO atau Validasi Proses. Kegiatannya meliputi pengujian menggunakan bahan untuk produksi, bahan pengganti
atau bahan simulasi dengan sifat yang setara dengan kondisi pada kondisi operasional normal dengan kondisi bets
terburuk. Lalu dilakukan penilaian untuk mengkonfirmasi pengendalian proses
● Kualifikasi Ulang (KU): dilakukan terhadap alat, sistem dan fasilitas sarana penunjang untuk memastikan bahwa
kualitas terkendali pada periode waktu tertentu.

VALIDASI PROSES

Umum
Validasi Proses adalah validasi yang dilakukan terhadap proses baru, perubahan proses, transfer lokasi pembuatan dan
verifikasi produk on-going. Data validasi proses adalah data yang diperlukan untuk pengajuan kepada regulator. Tujuan
dari validasi proses adalah untuk memastikan proses pembuatan skala komersial selalu tervalidasi dan proses produksi
skala komersial selalu terjaga dalam keadaan terkendali. Proses pembuatan dapat dikembangkan dengan menggunakan
pendekatan tradisional atau pendekatan verifikasi kontinu dibuktikan dengan ketangguhan proses dan memastikan mutu
produk yang konsisten sebelum produk diluluskan ke pasar. Bila memungkinkan, program validasi prospektif hendaklah
diterapkan pada proses pembuatan yang menggunakan pendekatan tradisional sebelum mendapatkan Izin Edar.
Validasi proses produk baru hendaklah mencakup semua kekuatan produk yang akan dipasarkan. Untuk validasi proses
produk yang ditransfer dari satu lokasi ke lokasi lain atau pindah fasilitas dalam lokasi yang sama, pendekatan bracketing
dapat mengurangi jumlah bets validasi. Proses pembuatan dan pengendalian produk yang ditransfer ke lokasi lain harus
sesuai dengan Izin Edar dan memenuhi standar Izin Edar terkini untuk jenis produk tersebut.
Validasi proses hendaknya menetapkan setiap atribut mutu dan parameter proses yang dianggap penting untuk memastikan
mutu produk selalu terkendali dan dapat dipenuhi secara konsisten oleh proses tersebut. Dasar penerapan atribut dan
parameter kritis atau tidak kritis harus didokumentasikan dengan hasil penilaian resiko. Bets yang digunakan dalam
validasi proses hendaklah bets yang sama seperti bets skala komersial dan menggunakan peralatan, sistem dan fasilitas
yang telah di kualifikasi sebelumnya. Pendekatan dan pengembangan dari studi atau sumber lain harus dapat diakses oleh
bagian pembuatan. Semua bets yang dibuat dalam proses validasi harus dibuat oleh personil yang telah mendapatkan
pelatihan CPOB serta menggunakan bahan awal dan pengemas yang telah di kualifikasi. Jika bets validasi proses akan
dipasarkan, maka kondisinya harus memenuhi persyaratan CPOB, kriteria keberterimaan validasi, dan kriteria verifikasi
proses kontinu (jika digunakan), serta sesuai dengan dokumen Izin Edar atau dokumen uji klinik yang disetujui.

● Validasi Konkuren
Validasi Konkuren dilakukan ketika ada rasio manfaat-risiko yang besar bagi pasien, dimungkinkan untuk tidak
menyelesaikan program validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan. keputusan untuk melakukan validasi
konkuren harus dijustifikasi dan disetujui oleh Badan POM serta didokumentasikan secara jelas dalam RIV dan
disetujui oleh Kepala Pemastian Mutu. Jika pendekatan validasi konkuren telah diadopsi, maka harus tersedia data
yang memadai untuk mendukung produk yang dihasilkan telah memenuhi kriteria keberterimaan. Hasil dan
kesimpulan hendaklah didokumentasikan secara formal dan tersedia untuk Kepala Pemastian Mutu untuk pelulusan
bets.

● Validasi Proses Tradisional

○ Dalam pendekatan tradisional, sejumlah bets produk diproduksi dalam kondisi rutin untuk memastikan
reprodusibillitas.
○ Jumlah bets yang diproduksi dan sampel yang diambil didasarkan pada prinsip manajemen risiko mutu
○ Jumlah bets harus dijustifikasi → memastikan proses mampu menghasilkan produk yang bermutu secara
konsisten
○ Dialkukan validasi proses ( minimal produksi tiga bets berturut-turut dalam kondisi ruti) dan dilakukan
verifikasi on-going.
○ Protokol validasi proses disiapkan dengan menjelaskan critical process parameter (CPP), critical quality
attribute (CQA) dan kriteria keberterimaan terkait
○ Protokol validasi proses :
a) penjelasan singkat tentang proses → mengacu pada Prosedur Pengolahan Induk
b) fungsi dan tanggung jawab;
c) ringkasan CQA untuk diinvestigasi;
d) ringkasan CPP dan batasan yang terkait;
e) ringkasan atribut dan parameter lain (tidak kritikal)
 f) daftar peralatan/fasilitas yang akan digunakan termasuk status kalibrasi;
g) daftar metode analisis dan validasi metode, yang sesuai;
h) usulan parameter pengawasan selama-proses dengan kriteria keberterimaan dan alasan pemilihan
pengawasan selama proses;
i) pengujian tambahan dengan kriteria keberterimaannya;
j) pola pengambilan sampel dan alasannya;
k) metode mencatat dan mengevaluasi hasil; dan
l) proses pelulusan bets dan sertifikasi bets.

● Verifikasi Proses Kontinu

○ Untuk produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan quality by design (QbD), selama proses
pengembangan telah ditetapkan secara ilmiah, strategi pengendalian, yang memberikan tingkat kepastian mutu
produk yang tinggi, verifikasi proses secara kontinu dapat dilakukan sebagai alternatif untuk validasi proses
tradisional.
○ Metode verifikasi proses hendaklah ditetapkan. Strategi pengendalian proses berbasis sains hendaklah tersedia
bagi atribut yang diperlukan untuk bahan-bahan yang diterima, CQA, dan CPP untuk mengonfirmasi realisasi
produk. → mencakup evaluasi strategi pengendalian proses secara reguler →.

● Pendekatan Hibrida
○ Hibrida dari pendekatan tradisional dan verifikasi proses kontinu dapat digunakan bila sudah diperoleh
pengetahuan dan pemahaman yang tinggi mengenai produk dan proses → dari pengalaman pembuatan dan
data riwayat bets.
○ Pendekatan dapat digunakan untuk kegiatan validasi pascaperubahan atau selama verifikasi proses on-going →
meskipun produk tersebut pada awalnya divalidasi dengan menggunakan pendekatan tradisional

● Verifikasi Proses On-going selama Siklus Hidup Produk

○ Industri Farmasi hendaklah memantau mutu produk untuk memastikan bahwa keadaan terkendali
dipertahankan sepanjang siklus hidup produk dengan evaluasi tren proses yang relevan.
○ Luas dan frekuensi verifikasi proses on-going (sepanjang siklus hidup) dikaji berkala berdasarkan protokol
yang disetujui atau dokumen lain yang setara. Laporan hendaklah disiapkan untuk mendokumentasikan hasil
yang diperoleh.
 ○ Digunakan perangkat statistik yang sesuai untuk mendukung
○ kesimpulan yang berkaitan dengan variabilitas dan kapabilitas proses serta untuk memastikan keadaan
terkendali.

VERIFIKASI TRANSPORTASI
● Obat jadi, obat untuk uji klinik, produk ruahan, dan sampel diangkut dari lokasi pabrik sesuai kondisi yang
ditentukan dalam Izin
● Edar, label yang disetujui, spesifikasi produk.
● Jalur transportasi hendaklah ditetapkan dengan jelas dengan mempertimbangkan variasi musim dan variasi lain
● Penilaian risiko hendaklah dilakukan untuk mempertimbangkan dampak variabel dalam proses transportasi selain
kondisi yang terus dikendalikan atau dipantau dan dicatat terus-menerus

VALIDASI PENGEMASAN
● Peralatan pengemas primer dan sekunder untuk produk jadi dan produk ruahan hendaklah dikualifikasi karena dapat
berdampak signifikan terhadap integritas dan fungsi kemasan.
● Kualifikasi peralatan yang digunakan untuk pengemasan primer hendaklah dilakukan pada rentang operasional
minimum dan maksimum yang ditentukan untuk parameter proses kritis seperti suhu, kecepatan mesin, dan tekanan
penyegelan, atau faktor lain.

KUALIFIKASI SARANA PENUNJANG

● Mutu uap air, air, udara, gas, dan lain-lain hendaklah dikonfirmasikan setelah proses instalasi
● Periode dan luas kualifikasi hendaklah mencerminkan variasi musim, jika ada, dan tujuan penggunaan sarana
penunjang.
● Penilaian risiko hendaklah dilakukan jika ada kemungkinan kontak langsung dengan produk, misal sistem tata
udara, atau kontak tidak langsung misal melalui alat penukar panas, untuk mitigasi risiko kegagalan.
VALIDASI METODE ANALISIS
● Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan hendaklah divalidasi dengan
batas deteksi dan kuantifikasi yang tepat, jika perlu, seperti yang didefinisikan pada Bab 7 Pengawasan Mutu.
● Jika pengujian mikroba dilakukan, metode analisis hendaklah divalidasi untuk memastikan bahwa produk tidak
memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.
 VALIDASI PEMBERSIHAN
● Validasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk mengonfirmasi efektivitas prosedur pembersihan peralatan yang
kontak dengan produk.
● Pemeriksaan kebersihan secara visual merupakan bagian penting dari kriteria keberterimaan dalam validasi
pembersihan.
● Validasi hendaklah mempertimbang-kan tingkat otomatisasi pada proses pembersihan.
● Untuk semua proses pembersihan, penilaian hendaklah dilakukan untuk menentukan faktor-faktor variabel yang
memengaruhi efektivitas dan kinerja pembersihan.
● Protokol validasi pembersihan hendaklah menentukan posisi tempat pengambilan sampel, alasan pemilihan posisi
dan menentukan kriteria keberterimaan.
● Pengambilan sampel hendaklah dilakukan dengan cara usap dan/atau bilas atau dengan cara lain tergantung pada
peralatan produksi.

PENGENDALIAN PERUBAHAN
● Pengendalian perubahan merupakan bagian penting dari pengelolaan pengetahuan dan hendaklah ditangani dalam
Sistem Mutu Industri Farmasi.
● Hendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil bila ada usul perubahan terhadap bahan
awal, komponen produk, peralatan, proses, bangunan-fasilitas, ragam produk, proses produksi atau metode
pengujian, ukuran bets, design space, atau perubahan apa pun pada siklus hidup produk yang mungkin berpengaruh
pada mutu atau reprodusibilitas.
● Manajemen risiko mutu hendaklah digunakan untuk mengevaluasi perubahan yang direncanakan, untuk
menentukan dampak potensial terhadap mutu produk, Sistem Mutu Industri Farmasi, dokumentasi, validasi, status
pemenuhan persyaratan yang berlaku, kalibrasi, perawatan dan pada sistem lain.
● Setelah implementasi, dan bila sesuai, hendaklah dilakukan evaluasi efektivitasnya untuk memastikan bahwa
perubahan tersebut telah berhasil.

ANEKS RESUME
1. Pembuatan Prinsip
Produk Steril - Produk steril harus dibuat dengan persyaratan khusus untuk memperkecil risiko kontaminasi mikroba, partikulat dan
pirogen, yang sangat tergantung dari keterampilan, pelatihan dan sikap personel yang terlibat.
- Pemastian Mutu sangatlah penting. Metode pembuatan serta prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi
harus diikuti secara ketat.
- Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk
menjamin sterilitas atau aspek mutu lain.

Umum
- Pembuatan produk steril dilakukan di area bersih yang memiliki ruang penyangga udara untuk akses masuk personel
dan/atau peralatan dan bahan.
- Area bersih harus dijaga sesuai standar kebersihan yang ditetapkan dan dipasok
- dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi yang sesuai.
- Kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisian dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih.
- Kegiatan pembuatan produk steril dapat digolongkan dalam dua kategori:
1. Produk yang disterilkan dalam wadah akhir (sterilisasi akhir)
2. Produk yang diproses secara aseptis pada sebagian atau semua tahap.
- Area bersih digolongkan berdasarkan persyaratan karakteristik lingkungan. Tiap kegiatan pembuatan membutuhkan
tingkat kebersihan ruangan yang sesuai dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko kontaminasi oleh
partikulat dan/atau mikroba pada produk dan/atau bahan yang ditangani.
- Kondisi “operasional” dan “nonoperasional” harus ditetapkan untuk tiap ruang bersih. Keadaan “nonoperasional”
adalah kondisi dimana fasilitas telah terpasang dan beroperasi, lengkap dengan peralatan produksi tetapi tidak ada
personel. Kondisi “operasional” adalah kondisi dimana fasilitas dalam keadaan berjalan sesuai prosedur pengoperasian
yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu personel yang sedang bekerja.
- Agar tercapai kondisi “operasional” maka area tersebut didesain untuk mencapai tingkat kebersihan udara tertentu
pada kondisi “nonoperasional”.
- Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 Kelas kebersihan:
 1. Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial
terbuka, penyambungan secara aseptis. Kondisi kelas ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar
(laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara laminar harus mengalirkan udara dengan kecepatan 0,36 – 0,54
m/detik pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. Keadaan laminar harus dijaga dan divalidasi. Aliran udara
searah berkecepatan lebih rendah dapat digunakan pada isolator tertutup dan kotak bersarung tangan.
2. Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis. Kelas ini adalah lingkungan latar belakang untuk zona
Kelas A.
3. Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan yang mengandung risiko lebih rendah.

Klasifikasi Ruang Bersih Dan Sarana Udara Bersih

- Ruang bersih dan sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO 14644-1. Klasifikasi dibedakan dari
pemantauan lingkungan pada saat operasional. Jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap kelas
kebersihan adalah sebagai berikut:
 - Untuk klasifikasi zona Kelas A, perlu diambil sampel udara minimum 1 m3 per lokasi pengambilan sampel. Untuk
Kelas A, klasifikasi partikulat udara adalah ISO 4.8 ditentukan oleh batas jumlah partikel dengan ukuran > 5,0 μm.
- Untuk Kelas B (nonoperasional), klasifikasi partikulat udara adalah ISO 5 untuk kedua ukuran partikel.
- Untuk Kelas C, klasifikasi partikulat udara adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan ISO 8 untuk operasional.
- Untuk Kelas D (nonoperasional), klasifikasi partikulat udara adalah ISO 8.
- Untuk tujuan klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1 menjelaskan jumlah lokasi minimal untuk pengambilan sampel
udara dan volume sampel berdasarkan batas ukuran partikel terbesar bagi kelas kebersihan serta metode untuk
mengevaluasi data yang terkumpul.
- Untuk tujuan klasifikasi, pakai alat penghitung partikel portabel dengan selang pendek untuk pengambilan sampel,
karena akan terjadi presipitasi yang tinggi dari partikel >5,0 μm apabila menggunakan sistem pengambilan sampel dari
jarak jauh yang menggunakan selang panjang. Pada sistem aliran udara unidirectional gunakan sample heads
isokinetis.
- Klasifikasi saat operasional dilakukan selama kegiatan rutin, proses simulasi atau selama pelaksanaan media fill karena
diperlukan simulasi pada kasus terburuk untuk tujuan klasifikasi ini.
- EN ISO 14644-2 memberikan informasi tentang cara melakukan pengujian untuk membuktikan pencapaian klasifikasi
kebersihan yang ditetapkan.

Pemantauan Ruang Bersih Dan Sarana Udara Bersih

- Ruang bersih dan sarana udara bersih dipantau secara rutin saat kegiatan berlangsung dan penentuan lokasi
pengambilan sampel hendaklah berdasarkan studi analisis risiko dari data yang diperoleh selama penentuan klasifikasi
ruangan dan/atau sarana udara bersih.
- Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel dilakukan selama proses kritis berlangsung, termasuk perakitan alat, kecuali
bila dijustifikasi bahwa kontaminasi yang terjadi dalam proses dapat merusak alat penghitung partikel atau
menimbulkan bahaya, misal organisme hidup dan bahan berbahaya radiologis. Pada kasus demikian, pemantauan
selama kegiatan rutin penyiapan alat dilakukan sebelum terpapar risiko kontaminasi di atas. Frekuensi pengambilan
sampel dan ukuran sampel ditetapkan sedemikian rupa sehingga mudah diintervensi. Kejadian yang bersifat sementara
 dan kegagalan sistem apa pun dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui. Jumlah rendah dari
partikel yang berukuran > 5,0 μm di lokasi titik pengisian saat proses pengisian berlangsung tidak selalu tercapai. Hal
ini dapat diterima karena ada sebaran partikel atau tetesan produk itu sendiri.
- Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas B, walaupun frekuensi pengambilan sampel dapat dikurangi. Sistem
pemantauan partikel ditetapkan berdasarkan efektivitas pemisahan Kelas A dan Kelas B yang berdampingan.
Pemantauan Kelas B dilakukan pada frekuensi dan jumlah sampel yang memadai sehingga perubahan pola
kontaminasi dan kegagalan sistem dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui.
- Sistem pemantauan partikel udara dapat terdiri dari beberapa alat penghitung partikel yang independen; suatu jaringan
dari serangkaian titik pengambilan sampel yang dihubungkan dengan manifold pada satu penghitung partikel; atau
kombinasi dari kedua sistem tersebut. Sistem yang dipilih disesuaikan dengan ukuran partikel. Bila dipakai cara
pengambilan sampel jarak jauh, panjang pipa dan radius dari tiap tekukan dalam pipa harus diperhitungkan terhadap
risiko kehilangan partikel di sepanjang pipa. Pemilihan sistem pemantauan harus mempertimbangkan risiko yang
ditimbulkan oleh bahan yang dipakai pada proses pembuatan, misal bahan yang terkait dengan mikroorganisme hidup
atau radiofarmaka.
- Jumlah sampel yang diambil untuk pemantauan tergantung dari kecepatan pengambilan sampel udara dari sistem yang
dipakai. Volume sampel tidak perlu sama dengan jumlah sampel untuk tujuan klasifikasi dari ruang bersih dan sarana
penghasil udara bersih.
- Pada zona Kelas A dan B, pemantauan jumlah partikel ukuran > 5,0 μm penting karena merupakan sarana untuk
deteksi dini kegagalan. Partikel ukuran > 5 μm kadang dapat terdeteksi yang merupakan pembacaan semu, hal ini
disebabkan oleh lonjakan elektris, stray light, kejadian tidak terduga dan lain-lain. Namun, pembacaan partikel dalam
jumlah rendah secara berurutan ataupun terus-menerus mengindikasikan kemungkinan kontaminasi dan perlu
diinvestigasi. Kejadian tersebut merupakan indikasi dini kegagalan pada sistem tata udara, mesin pengisi atau
merupakan indikasi dari kebiasaan yang kurang sesuai selama perakitan alat dan kegiatan rutin.
- Jumlah partikulat untuk keadaan “non-operasional”, setelah kegiatan selesai dan tanpa personel dicapai setelah waktu
pembersihan antara 15 – 20 menit.
- Pemantauan Kelas C dan D saat kegiatan rutin dilakukan sesuai prinsip manajemen risiko mutu. Persyaratan batas
waspada ataupun batas bertindak tergantung pada jenis proses yang dilakukan, tetapi “waktu pemulihan” yang
direkomendasikan harus tercapai.
- Parameter lain misal suhu dan kelembaban udara akan tergantung pada jenis produk dan proses yang dilakukan.
Parameter ini tidak boleh memengaruhi kelas kebersihan yang dipersyaratkan.
- Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas:

Kelas Contoh kegiatan untuk produk Contoh kegiatan pembuatan secara

dengan sterilisasi akhir aseptis

A Pengisian produk, bila ada risiko di Pembuatan dan pengisian secara

luar kebiasaan aseptis

C Pembuatan larutan, bila ada risiko Pembuatan larutan yang akan

di luar kebiasaan. Pengisian produk disaring

D Pembuatan larutan dan penyiapan Penanganan komponen setelah

komponen untuk proses pengisian pencucian
selanjutnya

- Area kegiatan aseptis, harus sering dilakukan pemantauan misal dengan cawan papar, pengambilan sampel udara
secara volumetris, dan pengambilan sampel permukaan (dengan menggunakan cara usap dan cawan kontak).
Pengambilan sampel selama kegiatan berlangsung tidak boleh mempengaruhi perlindungan zona. Hasil pemantauan
menjadi bahan pertimbangan ketika melakukan pengkajian catatan bets dalam rangka pelulusan produk jadi.
- Permukaan tempat kerja dan personel dipantau setelah suatu kegiatan kritis selesai dilakukan. Pemantauan tambahan
secara mikrobiologis juga dibutuhkan di luar kegiatan produksi misal setelah validasi sistem, pembersihan dan sanitasi.
- Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih selama kegiatan berlangsung :
 - Batas waspada dan batas bertindak ditetapkan sebagai hasil pemantauan jumlah partikulat dan mikroba. Bila batas
tersebut dilampaui, maka prosedur tetap hendaklah menguraikan tindakan korektif.

Teknologi Isolator
- Teknologi isolator digunakan untuk memperkecil intervensi manusia pada area proses yang dapat menurunkan risiko
kontaminasi mikroba terhadap produk yang dibuat secara aseptis.
- Ada berbagai desain isolator dan alat transfer.
- Isolator dan lingkungan didesain untuk mencapai mutu udara yang dipersyaratkan untuk zona tersebut.
- Isolator dibuat dari berbagai bahan yang tahan terhadap tusukan dan kebocoran. Alat transfer bervariasi dari desain
satu pintu, dua pintu sampai ke sistem tertutup secara sempurna yang disatukan dengan mekanisme sterilisasi.
- Transfer bahan merupakan sumber kontaminasi yang paling potensial. Secara umum, area di dalam isolator merupakan
zona lokal untuk melakukan manipulasi yang berisiko tinggi, meskipun laminar air flow bisa tidak ada di area kerja ini.
- Kelas udara untuk lingkungan latar belakang tergantung pada desain isolator serta penggunaannya. Hal tersebut harus
dikendalikan dan untuk proses aseptis setidaknya Kelas D.
 - Isolator harus divalidasi terlebih dahulu. Validasi harus mempertimbangkan semua faktor kritis dari teknologi isolator,
misal mutu udara di dalam dan di luar (latar belakang) isolator, sanitasi isolator, proses transfer dan kekedapan isolator.
- Pemantauan harus dilakukan secara rutin mencakup uji kebocoran isolator dan sistem sarung tangan/lengan.

Teknologi Peniupan/Pengisian/Penyegelan
- Satu unit mesin yang beroperasi kontinu dimana wadah dibentuk dari granulat termoplastis, diisi, dan disegel secara
otomatis.
- Untuk produksi aseptis dilengkapi air shower yang setara efektivitasnya dengan kelas A dipasang minimal di
lingkungan kelas C dengan pakaian kerja kelas A. Untuk produksi produk sterilisasi akhir, mesin dipasang minimal di
kelas D. Lingkungan kerja harus memenuhi syarat jumlah partikel nan mikroba operasional dan nonoperasional.
- Perhatian khusus:
a. Desain dan kualifikasi alat,
b. Validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan-di-tempat dan sterilisasi-di-tempat,
c. Tingkat kebersihan lingkungan alat
d. Pelatihan dan pakaian operator
e. Intervensi zona kritis mesin (perakitan aseptis dan pengisian)

Produk yang Disterilisasi Akhir

- Komponen dan produk yang mungkin untuk disaring atau sterilisasi akhir disimpan minimal di kelas D. Produk dengan
resiko tinggi pertumbuhan mikroba, harus didiamkan selama beberapa saat sebelum sterilisasi, atau diproses dalam
tangki terbuka maka harus disimpan di lingkungan kelas C.
- Pengisian produk dengan sterilisasi akhir dilakukan di kelas C. Produk dengan resiko tinggi kontaminasi dari
lingkungan seperti karena pengisian lambat, wadah lebar, terpapar beberapa detik sebelum ditutup maka pengisian di
kelas A dengan latar belakang kelas C. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi, dan emulsi di kelas C sebelum
sterilisasi akhir.
Pembuatan Secara Aspetis
- Komponen dicuci dan ditangani di lingkungan minimal kelas D. Penanganan bahan awal dan komponen steril yang
tidak disterilisasi atau disaring dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B
- Larutan yang akan di filtrasi dilakukan di lingkungan kelas C jika tidak dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar
belakang kelas B
- Penanganan dan pengisian produk aspetis dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B
- Transfer wadah setengah tertutup untuk proses freeze drying dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang
kelas B
- Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi, dan emulsi dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang
kelas B
Personalia

Bangunan-Fasilitas
- Area kelas A dan B didesain agar semua kegiatan dapat diamati dari luar
- Di area bersih, semua permukaan harus halus, kedap, air, dan tidak retak, dapat mengurangi kontaminasi, akumulasi
partikel, memudahkan pembersihan, dan memungkinkan penggunaan berulang bahan pembersih. Tidak boleh ada
bagian tersembunyi (pipa, saluran, pintu, dll) yang sulit dibersihkan. Lis yang menonjol, rak, lemari, dan peralatan
jumlahnya harus dibatasi. Hindari penggunaan pintu sorong.
- False ceilings harus disegel.
- Pada kelas A dan B tidak boleh ada bak cuci dan drainase. Pada area lain, hendaklah diberi penyekat udara di antara
mesin/bak cuci dan drainase. Saluran pembuangan untuk daerah yang lebih rendah dilengkapi penutup air untuk
mencegah aliran balik. Semua saluran air harus terbuka dan dihubungkan dengan drainase luar.
- Ruang ganti tidak digunakan untuk lalu lintas bahan, wadah, dan peralatan. Ruang ganti digunakan untuk pembatas
fisik untuk berbagai tahapan penggantian pakaian dan memperkecil kontaminasi terhadap pakaian pelindung. Pada
kondisi “nonoperasional” , tingkat kebersihan ruang ganti sama dengan ruang berikutnya. Pada tahap awal ruang ganti
harus ada fasilitas pencucian tangan.
 - Pintu-pintu ruang penyangga dilengkapi sistem interlock/peringatan visual/audio untuk menghindari pintu-pintu
terbuka secara bersamaan.
- Pasokan aliran udara harus dapat menjaga perbedaan tekanan positif, mencegah dari kontaminasi, dan dapat membilas
area secara efektif. Ruang yang bersebelahan dengan tingkat kebersihan yang berbeda hendaklah mempunyai
perbedaan tekanan berkisar 10-15 pascal. Perbedaan tekanan udara dicatat secara teratur.
- Suhu dan kelembaban ruangan dijaga agar tidak menyebabkan personel berkeringat berlebihan saat menggunakan
pakaian kerjanya.
- Area bersih untuk kegiatan produksi steril tidak boleh digunakan untuk melaksanakan kegiatan pengujian ste-rilitas
dan pengujian mikrobiologis lain.
- Perlu diberikan penghalang fisik ke area pengisian kritis seperti zona pengisian kelas A.

Peralatan
- Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area Kelas A atau B, kecuali dapat disterilisasi terus
menerus.
- Peralatan yang akan digunakan untuk produk steril harus disterilisasi dengan menggunakan uap, panas kering, atau
lainnya.
- Peralatan, fiting, dan sarana lainnya hendaklah diberi perawatan dan perbaikan diluar area bersih dan jika perlu
disterilisasi hendaklah dilakukan setelah perakitan selesai.
- Bila diperlukan perawatan di dalam ruang bersih dan standar kebersihan tidak dapat dipertahankan, maka sebelum
proses dimulai kembali hendaklah dibersihkan dan disterilisasi/didisinfektan.
- Sistem distribusi air harus menghasilkan air yang memenuhi persyaratan mutu, dirawat melalui program pengujian,
dan dioperasikan tidak melampaui batas.
- Hendaklah dilakukan validasi dan perawatan terencana untuk peralatan.

Sanitasi
- Area bersih dibersihkan sesuai program tertulis. Disinfektan harus lebih dari satu jenis. Lakukan pemantauan galur
mikroba yang resisten. Tidak boleh digunakan lampu ultra violet untuk menggantikan disinfektan kimiawi.
 - Disinfektan dan deterjen area kelas A dan B hendaklah disterilkan sebelum digunakan.
- Fumigasi dalam area bersih dapat digunakan untuk mengurangi kontaminasi pada area yang tidak dapat terjangkau.
- Tentukan batas deteksi cemaran mikrobiologi untuk batas waspada dan batas bertindak, serta untuk pemantauan tren
mutu udara di dalam area bersih.
Air
- Untuk produk steril (penyimpanan dan distribusi) hendak selalu dikendalikan → jaminan spesifikasi yang sesuai
tercapai tiap operasi
- Untuk formulasi → air diperlakukan sebagai bahan awal
- Sumber air, alat olah air dan air hasil pengolahan → dipantau teratur thd kontaminasi kimiawi, biologi, cemaran
endotoksin
- Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan didokumentasi
- Alat perekam digunakan → memantau suhu penyimpanan

Water for Injection (WFI)

- diproduksi dgn penyulingan/cara lain yg memberi mutu sama
- Diproduksi, disimpan dan didistribusi dgn cara dpt cegah mikroba (e.g: disirkulasi konstan > 70°C)
- Disimpan di wadah bersih, steril, nonreaktif, nonabsorptif, nonaditif, terlindung dari kontaminasi

Pengolahan
- Tindakan pencegahan dilakukan utk kurangi kontaminasi pd seluruh tahap pengolahan (termasuk sebelum proses
sterilisasi)
- Produk dari sumber mikrobiologis tidak diproses di area utk produk lain; vaksin (ada organisme mati/ekstrak bacterial)
dapat diisi ke wadah, di dalam bangunan-fasilitas yg sama dgn produk steril lain, setelah proses inaktivasi yg
tervalidasi dan pembersihan sesuai protap tervalidasi
- Validasi proses aseptis: uji simulasi proses dgn media pertumbuhan→ pemilihan media pertumbuhan dari bentuk
sediaan dan selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi yg sesuai dgn media
- Uji simulasi proses mirip dgn proses rutin pembuatan aseptis dan ada semua langkah kritis
 - Uji simulasi → validasi awal dilakukan dg 3 uji per shift. Biasanya dilakukan 2x setahun pe shift dan proses
- Jumlah awadah media pertumbuhan cukup → bets ukuran kecil, jumlah media minimal sama dgn ukuran bets produk.
Target: nol pertumbuhan dan ketentuan berikut diterapkan:
a. Mengisi < 5000 unit, sama sekali tidakboleh tercemar
b. 5000-10.000 unit: 1 unit tercemar → investigasi dan consider mengulang media fill. 2 unit tercemar 00>
consider validasi ulang setelah investigasi
c. > 10.000 unit: 1 unit tercemar → investigasi. 2 unit tercemar → validasi ulang setelah investigasi
- Kontaminasi yg terjadi sesekali dgn jumlah berapapun, mungkin indikasi kontaminasi konsentrasi rendah → anggap
ada dampak pd pemastian sterilitas
- Suhu dan kelembaban lingkungan tidak boleh tinggi sehingga mengganggu kenyamanan akibat sifat pakaian yang
dikenakan.
- Cemaran mikroba bahan awal hendaklah minimal. Spesifikasi bahan awal hendaklah mencakup persyaratan kandungan
mikroba
- Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau digunakan untuk menyelimuti produk hendaklah dilewatkan melalui
filter penyaring mikroba.
- Bioburden dipantau sebelum proses sterilisasi. Tetapkan batas bioburden tiap bets
- Jikalarutan dalam air disimpan dalam tangki tertutup rapat, semua katup pelepas tekanan hendaklah dilindungi misal
dengan filter udara mikroba hidrofobik
- Semua komponen pd area bersih (proses aseptis berlangsung) → disterilisasi bisa dgn alat sterilisasi berpintuganda
yang dipasang menyatu pada dinding

Sterilisasi
- Sterilisasi dapat dilakukan dengan:
a. Panas basah
b. Panas kering
c. Radiasi pengion
d. Etilen oksida
 e. Filtrasi yang dilanjutkan dengan pengisian secara aseptis ke wadah akhir
- Pilihan utama yaitu sterilisasi cara panas
- Semua proses hendaklah divalidasi. Berikan perhatian khusus bila tidak ada metode pada farmakope/standar lain atau
pada larutan sederhana dalam air/minyak
- Kondisi sterilisasi harus dibuktikan dengan pengukuran fisis dan indikator biologis sebelum dilakukan sterilisasi.
Proses dilakukan minimal sekali setahun dan catat bila ada perubahan
- Semua bahan dan proses harus ditangani sesuai syarat
- Penggunaan indikator biologis harus diuji mutunya dengan kontrol positif. Harus dilakukan pengamanan ketat untuk
mencegah kontaminasi mikroba
- Harus ada cara yang jelas untuk membedakan produk dengan cara diberikan label yang jelas serta nama bahan, nomor
bets dan tanda sudah disterilkan/belum
- Pada tiap siklus sterilisasi harus tersedia catatan dan salinannya, dan ini dijadikan bagian dari prosedur pelulusan bets

Sterilisasi akhir
Produk steril hendaklah dilakukan sterilisasi akhir dengan cara panas dalam wadah akhir. Apabila tidak memungkinkan karena
stabilitas produk, gunakan metode sterilisasi akhir lain setelah dilakukan filtrasi/proses aseptis.

Sterilisasi cara panas

- Tiap siklus hendaklah dicatat waktu/suhu dengan alat yang akurat dan presisi. Posisi probe harus ditentukan saat
melakukan validasi, dan bandingkan dengan probe pengukur suhu lain
- Indikator biologis/kimiawi dapat digunakan namun tetap mengutamakan pengukuran fisis
- Pengukuran waktu sterilisasi dilakukan hingga seluruh muatan mencapai suhu yang dipersyaratkan
- Selama fase pendinginan, dilakukan tindakan pencegahan kontaminasi muatan. Semua cairan/gas pendingin yang
bersentuhan dengan produk harus disterilkan kecuali dipastikan tidak bocor

Sterilisasi cara panas basah

 - Pemantauan suhu dan tekanan harus dilakukan selama proses dan harus terdapat instrumen pengendali yang
independen dan tervalidasi
- Jika ada kesalahan, harus tercatat oleh sistem dan diamati oleh operator
- Jika sterilisator dilengkapi dengan drainase, harus dilakukan pencatatan suhu selama proses sterilisasi
- Lakukan uji kebocoran jika terdapat siklus fase vakum
- Produk yang disterilkan hendaklah dibungkus untuk mencegah penetrasi uap dan penghilangan udara
- Uap yang digunakan memiliki mutu yang tepat (kimiawi, mikrobiologis dan endotoksin pada analisis kondensat) dan
tidak mengandung zat tambahan dalam jumlah yang dapat mengkontaminasi

Sterilisasi cara panas kering

- Cocok untuk cairan non air/serbuk kering
- Udara yang masuk melalui filter HEPA
- Lakukan validasi uji endotoksin jika proses dilakukan untuk menghilangkan pirogen

Sterilisasi cara radiasi

- Untuk bahan yang peka terhadap panas dan tidak rusak saat diberikan radiasi
- Jika dilakukan oleh pihak luar, industri harus memenuhi persyaratan pada Butir 123 dan proses sudah tervalidasi
- Gunakan indikator dosimetri untuk mengukur dosis radiasi. Pastikan selalu ada dosimeter dalam irradiator
- Indikator biologis dapat digunakan sebagai alat pemantau tambahan
- Prosedur validasi hendaklah memastikan akibat variasi densitas dipertimbangkan
- Prosedur penanganan hendaklah dapat mencegah kecampurbauran bahan, dapat digunakan cakram warna peka-radiasi
untuk membedakan yang telah diradiasi/belum

Sterilisasi dengan eto

- Digunakan bila tidak bisa menggunakan cara lain. Selama proses harus dipastikan tidak merusak produk dan tidak ada
residu gas
- Gas dan sel mikroba harus berkontak langsung. Perhatikan bahan pengemas karena dapat mempengaruhi proses.
 - Bahan disesuaikan dengan persyaratan suhu, kelembaban dan waktu proses
- Setiap siklus sterilisasi harus menggunakan indikator biologis dengan jumlah cukup dan sesuai dengan petunjuk
pembuatan dan penyimpanan
- Setiap siklus harus ada catatan berisi waktu siklus, tekanan, suhu, kelembaban, konsentrasi gas dan jumlah gas.
- Setelah sterilisasi, bahan disimpan di ruangan dengan ventilasi baik untuk menghilangkan residu gas

Filtrasi produk yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhirnya

- Produk yang tidak dapat dilakukan sterilisasi akhir, bisa menggunakan filter steril dengan pori maksimal 0,22 mikron
sebelum dimasukan ke wadah steril. Perlu dipertimbangkan ditambahkan pemanasan atau filtrasi kedua.
- Filter harus seminimal mungkin melepas serat dan tidak boleh mengandung asbes.
- Verifikasi kualitas filter yang sudah disterilkan dengan uji bubble point, diffusive flow atau pressure hold
- Filter tidak boleh digunakan lebih dari satu hari kerja (kecuali sudah divalidasi) dan tidak boleh mempengaruhi produk

Indikator biologis dan kimiawi

- Indikator biologis dan kimiawi hanya menunjukan kegagalan sterilisasi, bukan menunjukkan sterilisasi berjalan
sempurna
- Indikator biologi kurang bisa diandalkan dibandingkan pemantauan fisis kecuali pada sterilisasi ETO
- Indikator biologis harus disimpan sesuai spesifikasinya dan tidak boleh mengkontaminasi area lain
- Indikator kimiawi bisa digunakan untuk sterilisasi panas, ETO dan radiasi. Berbentuk pita/lembaran adhesif, kartu,
tabung, sachet yang akan berubah warna setelah proses sterilisasi.

Penyelesaian produk steril

- Vial setengah tertutup harus dikerjakan di kelas A sampai stopper terpasang
- Penutupan wadah harus divalidasi dengan metode yang sesuai
- Penutupan vial dengan sempurna hingga tutup alumunium mencengkram vial setelah ditutup dengan stopper.
- Alat pencengkram tutup alumunium harus diletakan terpisah dan dilengkapi penghisap udara
- Untuk proses aseptis, tutup aluminium harus disterilkan dan dikerjakan di kelas A
 - Vial tanpa stopper atau yang belum terpasang sempurna harus dipisahkan dari proses capping dan minimalisir kontak
langsung bila butuh intervensi manusia untuk minimalisir kontaminasi (menggunakan restricted access barriers (RAB)
dan isolator)
- Sampel wadah vakum harus disimpan untuk diuji kondisi vakumnya pada periode tertentu
- Produk parenteral harus diinspeksi kontaminasi dan cacat satu persatu. Jika inspeksi visual maka harus dilakukan
dengan kondisi yang sesuai, operator yang melakukan harus lulus kualifikasi. Jika digunakan metode lain, harus
divalidasi dan kinerja alat diperiksa berkala dan dicatat

Pengawasan mutu
- Uji sterilitas produk akhir dianggap bagian akhir dari pengendalian untuk pemastian sterilitas produk dan pengujian
harus divalidasi.
- Sampel pengujian sterilitas harus mewakili seluruh bets, secara khusus mencakup sampel dari bagian bets paling
beresiko kontaminasi misal
a. produk aseptis, sampel mencakup wadah paling awal dan akhir dari proses pengisian serta setelah intervensi
yang signifikan.
b. Produk sterilisasi panas pada wadah akhir diambil bagian muatan dengan suhu terendah.
- Kepastian sterilitas didapat dari validasi siklus sterilisasi untuk produk sterilisasi akhir dan media fill untuk produk
aseptis. Catatan pengolahan bets dan catatan mutu lingkungan proses aseptis harus sejalan dengan hasil uji sterilitas.
Prosedur pengujian sterilitas dan metode farmakope harus divalidasi.
- Produk injeksi, air untuk injeksi, produk antara dan jadi harus dipantau endotoksin dengan metode farmakope yang
tervalidasi. Untuk larutan infus volume-besar, pemantauan air atau produk antara hendaklah selalu dilakukan sebagai
pengujian tambahan terhadap pengujian yang disyaratkan dalam monografi produk jadi. Bila terdapat kegagalan uji
sampel, penyebab kegagalan harus diinvestigasi dan dilakukan perbaikan bila perlu.
2. Pembuatan Ruang Lingkup
Bahan dan Metode yang digunakan adalah faktor kritis dalam penyusunan peraturan pengawasan yang tepat yang berkaitan dengan mutu.
Produk ada 2 bagian:
Biologi untuk ● bagian A: pedoman tambahan dalam pembuatan bahan dan produk biologis
Penggunaan ● bagian B: pedoman lanjutan jenis produk biologis
Manusia Terdapat 2 aspeks:
● tahap pembuatan: produk biologis hingga dinyatakan steril pada aneks 8 dengan teknik aseptis
● jenis produk: pedoman bahan obat biologis
pada cara pembuatan bahan baku aktif obat yang baik ditingkatkan dalam penerapan produk biologis dari tahap awal hingga
akhir sesuai prinsip CPOB yang diawasi secara rutin. Antibiotik tidak ditetapkan dalam produk biologis, namun tahapan
biologis tetap digunakan. Pedoman untuk produk obat yang berasal dari fraksionasi plasma atau darah manusia dicakup
dalam Aneks 5 Pembuatan Produk dari Darah atau Plasma Manusia sementara pedoman untuk produk tanaman
nontransgenik diatur dalam ketentuan Pemerintah. peraturan yang belaku untuk bahan awal produk biologis:
● jaringan dan sel untuk pembuatan skala industri, donasi, pengadaan dan pengujian
● darah atau komponen darah sebagai bahan awal untuk PTTT, pesyaratan teknis pemilihan donor, pengambilan, serta
pengujian
● pembuatan dan pengendalian organisme hasil rekayasa genetika sesuai peraturan yang dipelihara pada fasilitas
mikroorganisme. BSC untuk mencegah kontaminasi sesuai peraturan dan tidak terjadi pertentangan dengan CPOB
berikut tabel pedoman ilustrasi di aneks 2:
Prinsip
Sifat alami produk dan proses pembuatan pertimbangan pembuatan produk biologis. prosesnya adalah kultivasi sel atau
ekstraksi bahan dari organisme hidup. maka MRM diterapkan dan dikembangkan pada strategi pengendalian di semua tahap
pembuatan demi meminimalkan variabilitas dan mengurangi potensi kontaminasi dan kontaminasi silang.
Proses kultivasi didesain untuk mendukung kondisi pertumbuhan sel dan mikroorganisme agar memberi kesempatan bagi
kontaminan mikroba asing tumbuh. terdapat keterbatasan dalam teknik pemurnian yang dirancang untuk inaktivasi
kontaminan virus adventif. pertimbangan utama untuk meminimalkan kejadian kontaminasi adalah Desain proses, peralatan,
fasilitas, sarana penunjang, kondisi pada saat persiapan dan penambahan dapar dan reagen, pengambilan sampel dan
pelatihan operator.
Spesifikasi produk menentukan tahap mana zat dan bahan dapat memiliki tingkat bioburden/steril. bahan biologi tidak bisa
disterilkan maka dengan teknik aseptis. sistem pembersihan dan sterilisasi in-situ serta penggunaan sistem tertutup dapat
secara signifikan mengurangi risiko kontaminasi dan kontaminasi silang. pengendalian melibatkan teknis analisis biologi,
yang mempunyai variabilitas lebih tinggi dibanding dengan penentuan fisika- kimia.
Produk biologi seperti PTTT mematuhi pedoman pada tahap donasi, pengadaan dan pengujian. pengambilan dan pengujian
sesuai dengan sistem mutu. ketelusuran donor mulai dari donor hingga proses di Unit Penyedia Jaringan hingga produk sesuai
peraturan. Bahan dan produk biologi harus mematuhi pedoman untuk meminimalkan risiko penularan agen spongiform
encephalopathy hewan.

Bagian A:
Manajemen Risiko Mutu (MRM)
Prinsip MRM digunakan untuk pengembangan strategi pengendalian pada seluruh tahap pembuatan dan pengadaan (seperti
pengadaan dan penyimpanan bahan, alur personel dan bahan, pembuatan dan pengemasan, pengawasan dan pemastian mutu,
penyimpanan dan distribusi). Bagian penting Sistem mutu IF adalah variabilitas proses biologi dan bahan awal, analisis trend
dan tinjauan berkala. Pemastian konsistensi produksi dilihat dari pengawasan bahan awal, pengendalian perubahan, analisis
trend dan manajemen penyimpangan. Sistem pemantauan didesain baik agar terhindar dari risiko yang mempengaruhi mutu,
keamanan, dan efikasi. Dilakukan peninjauan rutin untuk manajemen risiko serta pengembangan sistem terbaru.
Personalia
● Personel mendapat pelatihan berkala sesuai tugas personel dengan tujuan melindungi produk, personel, dan lingkungan
● Personel bertanggung jawab pada produksi dan pengawasan dilatarbelakangi oleh disiplin ilmu (mikrobiologi, biologi,
biometri, kimia, kedokteran, farmasi, farmakologi, virologi, imunologi, bioteknologi dan kedokteran hewan) serta
berpengalaman
 ● kesehatan personel diperhatikan dan diberikan vaksin sesuai untuk keamanan produk
● Personel yang kurang sehat sebaiknya dilarang bekerja. produksi vaksin BCG dan tuberkulin dibatas pekerja yang
dipantau secara reguler dan sinar X paru - paru.
● pembatasan aktivitas personel didasarkan pada prinsip MRM. personel dilarang keluar dari area yang terpapar
mikroorganisme.
Bangunan dan Peralatan
● Sebagai bagian dari strategi pengendalian, tingkat pengendalian lingkungan terhadap kontaminasi oleh partikulat dan
mikroba di sarana produksi hendaklah diterapkan pada produk dan tahap produksi, dengan pertimbangan tingkat
kontaminasi bahan awal dan risiko terhadap produk
● Fasilitas pembuatan dan penyimpanan serta proses dan klasifikasi lingkungan, hendaklah didesain untuk mencegah
kontaminasi dari luar terhadap produk
● Dalam hal ini, program pemantauan lingkungan dan pengujian bioburden bertujuan untuk memverifikasi bahwa
keadaan terkendali. Apabila terdapat proses yang tidak tertutup sehingga terjadi paparan produk terhadap lingkungan
sekitar (misal pada saat penambahan eksipien, media, dapar, gas, atau manipulasi selama pembuatan PTTT) tindakan
pencegahan kontaminasi hendaklah tersedia, termasuk pengendalian teknik dan lingkungan berdasarkan prinsip MRM.
● Area produksi tersendiri hendaklah digunakan untuk penanganan sel hidup yang mampu bertahan dalam lingkungan
pembuatan, sampai inaktivasi. Area produksi tersendiri hendaklah digunakan untuk pembuatan organisme patogen
yang mampu menyebabkan penyakit yang parah pada manusia
● Pembuatan pada fasilitas multi-produk dapat diterima jika pertimbangan dan tindakan pencegahan berdasarkan prinsip
MRM:
- Pengetahuan mengenai karakteristik utama semua sel, organisme dan setiap adventitious agent (misal
patogenisitas, kemampuan deteksi, ketahanan, dan kerentanan terhadap inaktivasi) dalam fasilitas yang sama.
- Proses produksi dapat dicirikan dengan adanya beberapa bets kecil yang berasal dari bahan awal yang berbeda
- Organisme hidup dan spora (di mana relevan) agar dicegah untuk memasuki area atau peralatan yang tidak
terkait. Tindakan pengendalian hendaklah juga memperhitungkan sistem HVAC
- Pemantauan lingkungan yang spesifik untuk mikroorganisme yang diproduksi, juga dilakukan di area yang
berdekatan selama proses produksi berlangsung dan setelah selesai pembersihan dan dekontaminasi
- Produk, peralatan, peralatan pendukung (misal untuk kalibrasi dan validasi) serta bahan sekali pakai hanya
boleh dipindahkan di dalam dan dipindahkan dari area tersebut sedemikian rupa sehingga mencegah
kontaminasi ke area lain,
- Proses pembuatan berbasis kampanye hendaklah dilengkapi dengan prosedur pembersihan dan prosedur
 dekontaminasi yang divalidasi
● Untuk kegiatan penyelesaian (formulasi, pengisian dan pengemasan), kebutuhan terhadap fasilitas tersendiri akan
bergantung pada pertimbangan di atas dan pertimbangan tambahan seperti kebutuhan spesifik dari produk biologi dan
karakteristik produk lainnya, termasuk produk non-biologis.
● Sistem tata udara hendaklah dirancang, dibangun dan dipelihara untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang antara
area pembuatan yang berbeda dan dapat dibuat spesifik untuk area tertentu
● Area bertekanan positif hendaklah digunakan untuk pengolahan produk steril, namun untuk area tertentu yang
digunakan untuk mikroba patogen hendaklah bertekanan negatif untuk mencegah penyebaran mikroba patogen keluar
dari area tersebut.
● Penggunaan sistem 'bersihkan di tempat’ dan ‘uapkan di tempat’ (‘sterilisasi di tempat’) hendaklah digunakan jika
memungkinkan. Katup pada tangki fermentasi hendaklah dapat disterilisasi dengan uap air secara sempurna.
● Filter ventilasi udara hendaklah hidrofobis dan jangka waktu pemakaiannya divalidasi pada interval yang sesuai
melalui uji integritas
● Sistem drainase hendaklah didesain agar limbah dapat dinetralkan atau didekontaminasi secara efektif untuk
meminimalkan risiko kontaminasi silang.
● Karena keanekaragaman produk atau proses biologi, beberapa bahan aditif atau bahan baku yang relevan / kritis harus
diukur atau ditimbang selama proses produksi
Hewan
● Secara garis besar dapat dibagi menjadi 2 kelompok yaitu:
- Kelompok hewan hidup, ternak, dan kawanan hewan: mencakup vaksin polio (monyet), immunosera untuk bisa
ular dan tetanus (kuda, domba dan kambing), alergen (kucing), vaksin rabies (kelinci, mencit dan hamster),
produk transgenik (kambing, sapi).
- Jaringan dan sel hewan yang berasal dari hewan yang sudah mati atau didapatkan dari rumah potong hewan
misal sel feeder untuk mendukung pertumbuhan beberapa PTTT, sumber enzim, antikoagulan dan hormon
(domba dan babi).
- Hewan juga dapat digunakan untuk pengawasan mutu misal dalam pengujian secara umum seperti pirogenitas,
atau uji potensi spesifik, seperti vaksin pertusis (mencit), pirogenitas (kelinci), dan vaksin BCG (marmot).
● Adventitious agents lain yang menjadi perhatian (penyakit zoonotic, yaitu penyakit yang bersumber dari hewan)
hendaklah dipantau melalui program kesehatan berkala dan didokumentasikan.
● Untuk produk yang dibuat dari hewan transgenik, proses produksi hewan tersebut dari hewan sumber hendaklah
tertelusur.
 ● Hewan, agen biologis, dan pengujian yang dilakukan hendaklah diidentifikasi dengan baik untuk mencegah risiko
kecampurbauran dan mengendalikan bahaya yang teridentifikasi.
Dokumentasi
● Spesifikasi bahan awal biologi dapat memerlukan dokumentasi tambahan tentang sumber, asal, rantai distribusi,
metode pembuatan, dan pengawasan yang dilakukan, untuk memastikan tingkat pengawasan yang tepat termasuk mutu
mikrobiologi.
● Beberapa jenis produk dapat memiliki definisi khusus tentang bahan apa saja yang membentuk bets, terutama sel
somatik dalam PTTT
● Apabila digunakan donor sel atau jaringan dari manusia, ketertelusuran penuh diperlukan dari bahan awal dan bahan
baku, termasuk semua zat yang kontak dengan sel atau jaringan melalui konfirmasi penerimaan produk pada titik
penggunaan dengan tetap menjaga kerahasiaan individu dan informasi kesehatan. Catatan penelusuran hendaklah
disimpan selama 30 tahun setelah tanggal kadaluarsa produk. Perhatian khusus hendaklah diambil untuk menjaga
ketertelusuran produk untuk kasus penggunaan khusus, seperti sel kecocokan-donor. Persyaratan nasional diberlakukan
untuk komponen darah ketika digunakan sebagai bahan baku atau pendukung dalam proses pembuatan produk obat.
Produksi
● Langkah-langkah untuk meningkatkan ketangguhan proses sehingga mengurangi variasi proses dan meningkatkan
reprodusibilitas pada berbagai tahap siklus hidup produk seperti proses desain hendaklah dinilai kembali sewaktu
diadakan Pengkajian Mutu Produk
● Sejak dilakukannya kultivasi, media dan reagen dirancang untuk meningkatkan pertumbuhan sel atau organisme
mikroba, dalam kondisi murni (aksenik), perhatian khusus hendaklah diberikan pada strategi pengendalian untuk
memastikan adanya langkah-langkah tangguh yang mencegah atau mengurangi munculnya bioburden, dan metabolit
atau endotoksin yang tidak diinginkan.
● Untuk PTTT di mana bets produksi biasanya dilakukan dalam jumlah kecil, risiko kontaminasi silang antara persiapan
sel dari donor yang berbeda dengan berbagai status kesehatan hendaklah dikendalikan melalui prosedur dan
persyaratan yang ditetapkan
Bahan Awal
● Sumber, asal dan kesesuaian bahan awal dan bahan baku biologis (misal bahan pengawet (cryoprotectant), sel feeder,
reagen, media kultur, dapar, serum, enzim, sitokin, faktor pertumbuhan) hendaklah ditetapkan dengan jelas. Jika perlu
sterilisasi, lakukan cara panas.
● Bahan awal produk untuk produk biologi seperti sel dan jaringan manusia harus memenuhi standar nasional, dipasok
dari pihak yang telah disetujui dari otoritas regulatori nasional, dan diluluskan dahulu oleh Kepala Pemastian Mutu
 sebelum dikirim ke tempat produksi obat. Transportasi sel dan jaringan manusia ke tempat produksi harus dikendalikan
dengan perjanjian tertulis serta persyaratan ketertelusuran berkesinambungan.
● Bahan awal berkenaan dengan terapi gen seperti vektor virus, plasmid, hasil rekayasa genetik diproduksi dengan
menerapkan prinsip CPOB dari sistem bank
Sistem Lot Benih dan Bank Sel
● Pembuatan bahan biologi dan produk yang diperoleh dari kultur mikroba, kultur sel atau propagasi pada embrio dan
hewan didasarkan pada sistem lot benih induk dan benih kerja virus dan/atau bank sel kerja untuk mencegah perubahan
sifat.
● Setelah pembuatan, dilanjutkan dengan karakterisasi dan stabilitasnya dicatat. Lot benih dan bank sel disimpan dan
digunakan sedemikian rupa sehingga meminimalkan risiko kontaminasi atau perubahan sifat. Cara : disimpan dalam
fase uap nitrogen cair dalam wadah tertutup, disegel, dan diberi label jelas, pada suhu yang tepat. Disarankan disimpan
secara terbagi untuk mencegah hilang total.
Prinsip Kerja
● Manajemen perubahan secara berkala mempertimbangkan akibat (termasuk kumulatif) terhadap mutu produk akhir
dan parameter operasional kritis diidentifikasi, divalidasi, didokumentasikan, dan dipertahankan agar sesuai
persyaratan.
● Proses produksi tertentu perlu dipantau secara kontinu. Sentrifugasi dan pencampuran dapat menyebabkan
pembentukan partikel aerosol, maka perlu dilakukan pembatasan penyebaran (containtment) untuk memperkecil
kontaminasi silang
● Tumpahan terutama organisme hidup harus ditangani dengan cepat dan aman. Jika terkontaminasi nyata, maka
produksi dan pengawasan bahan termasuk dokumen kerja harus didesinfeksi atau informasi dikirim keluar dengan cara
lain.
● Tindakan khusus harus dilakukan saat proses inaktivasi virus untuk mencegah kontaminasi ulang produk. inaktivasi
juga harus dilakukan dengan sempurna.
● Jika menggunakan radiasi ionisasi dalam pembuatan produk obat, setiap proses produksi harus dilakukan secara
hati-hati dan label diberikan keterangan sespesifik dan sejelas mungkin, contohnya “hanya untuk penggunaan
autologus”.
● Pengawasan selama-proses berperan lebih besar dalam pemastian mutu.
● Prosedur sertifikasi dan pelulusan bets dapat dilakukan pada > 2 tahap. (1) penilaian catatan pengolahan bets
mencakup kondisi produksi, seluruh penyimpangan dari prosedur normal, (2) penilaian pengujian analisis akhir, (3)
tersedia prosedur yang menjelaskan tindakan yang diambil jika hasil uji diluar spesifikasi (HULS)
Bagian B:
B1. Produk Berasal dari Hewan
Dokumentasi untuk menunjukkan ketertelusuran rantai pasokan dan peran yang jelas dari pelaku rantai pasokan termasuk peta
proses yang rinci dan terkini, hendaklah tersedia.
● Program pemantauan penyakit hewan yang berhubungan dengan kesehatan manusia hendaklah tersedia.
● Sumber jaringan hewan yang digunakan hendaklah beroperasi sesuai standar yang ketat dan terdapat laporan dari
regulatori nasional yang mem-verifikasi pemenuhan persyaratan.
● Tindakan pengendalian bahan baku farmasi di fasilitas seperti rumah potong hewan hendaklah mencakup unsur-unsur
yang sesuai dengan Sistem Manajemen Mutu menurut CPOB atau sumber lainnya dengan kesetaraan tingkat
pengawasan
● Tindakan pengendalian untuk bahan hendaklah tersedia untuk mencegah intervensi yang dapat memengaruhi mutu
bahan atau setidaknya mampu memberikan bukti kegiatan tersebut, selama perkembangan proses pembuatan dan rantai
pasokan.
● Audit berkala untuk pemasok bahan baku hendaklah dilakukan untuk memverifikasi pemenuhan terhadap ketentuan
pengawasan bahan pada berbagai tahap pembuatan. Masalah hendaklah diinvestigasi hingga tingkat kedalaman yang
sesuai, dimana hendaklah tersedia dokumentasi yang lengkap. Hendaklah tersedia sistem untuk memastikan bahwa
tindakan korektif dan tindakan preventif yang efektif telah diambil.
B2. Produk Alergen
Bahan dapat dibuat dengan ekstraksi dari sumber alami atau dibuat dengan teknologi DNA rekombinan.
● Sumber bahan hendaklah dijelaskan secara rinci untuk memastikan konsistensi pasokan. Bahan yang bersumber dari
hewan hendaklah berasal dari hewan yang sehat. Pengawasan keamanan biologis yang sesuai hendaklah tersedia untuk
koloni. Alergen hendaklah disimpan dalam kondisi yang ditetapkan untuk meminimalkan kerusakan.
● Tahap proses produksi meliputi perlakuan awal, ekstraksi, filtrasi, dialisis, tahap konsentrasi atau beku-kering
hendaklah dijelaskan secara rinci dan divalidasi.
● Proses modifikasi untuk pembuatan ekstrak alergen termodifikasi (missal alergoid, konjugat) hendaklah dijelaskan.
Produk antara dalam proses pembuatan hendaklah diidentifikasi dan diawasi.
● Campuran ekstrak alergen hendaklah disiapkan dari ekstrak individu dari sumber bahan tunggal. Tiap ekstrak individu
hendaklah ditetapkan sebagai satu bahan aktif.
B3. Produk Imunosera Hewan
● Perhatian khusus hendaklah diberikan pada pengendalian antigen sumber biologis untuk memastikan mutu,
konsistensi, dan bebas dari adventitious agent. Persiapan bahan yang digunakan untuk imunisasi hewan sumber,
 penyimpanan bahan tersebut yang dilakukan segera sebelum imunisasi hendaklah sesuai dengan prosedur yang
terdokumentasi.
● Imunisasi, pengujian darah dan jadwal panen darah hendaklah sesuai dengan persetujuan uji klinik atau izin edar.
● Kondisi pembuatan untuk persiapan antibodi sub-fragmen dan modifikasi lebih lanjut hendaklah sesuai dengan
parameter yang divalidasi dan disetujui. Bilamana enzim terdiri dari beberapa komponen, konsistensinya hendaklah
dipastikan.
B4. Vaksin
● Bilamana telur digunakan, status kesehatan seluruh ternak sumber yang digunakan dalam produksi telur (apakah bebas
patogen spesifik atau ternak yang sehat) hendaklah dipastikan/dijamin.
● Keutuhan/integritas wadah yang digunakan untuk menyimpan produk antara dan waktu tunggu hendaklah divalidasi.
● Tangki yang berisi produk yang telah diinaktivasi tidak boleh dibuka atau diambil sampelnya di area yang mengandung
agen biologi hidup.
● Urutan penambahan bahan aktif, adjuvan, dan bahan tambahan selama proses formulasi produk antara atau produk
akhir hendaklah sesuai dengan instruksi pembuatan atau catatan bets.
● Bilamana menggunakan organisme dengan biological safety level tinggi (misal galur vaksin pandemik) untuk
pembuatan atau pengujian, hendaklah tersedia pengaturan pengungkungan yang tepat. Persetujuan pengaturan
hendaklah diperoleh dari otoritas nasional dan dokumen persetujuan tersedia untuk verifikasi.
B5. Produk Rekombinan
● Kondisi selama proses pertumbuhan sel, ekspresi protein dan pemurnian dipertahankan agar berada dalam parameter
yang divalidasi untuk memastikan produk yang konsisten dengan rentang impuritas berada dalam rentan yang diterima.
Jenis sel yang digunakan dalam produksi membutuhkan peningkatan tindakan yang harus diambil untuk memastikan
bebas dari virus. Untuk produksi yang melibatkan beberapa kali panen, periode penanaman berkelanjutan hendaklah
berada dalam batas tertentu.
● Proses pemurnian untuk menghilangkan protein sel inang yang tidak diinginkan, asam nukleat, karbohidrat, virus dan
impuritas lain hendaklah berada dalam batas yang didefinisikan dan divalidasi.
B6. Produk Antibodi Monoklonal
● Antibodi monoklonal dapat dibuat dari hibridoma murine, hibridoma manusia atau dengan teknologi DNA
rekombinan. Tindakan pengendalian yang tepat untuk sel sumber berbeda (termasuk sel feeder jika digunakan) dan
bahan yang digunakan untuk menyusun hibridoma / sel lestari hendaklah tersedia untuk memastikan keamanan dan
mutu produk. Hendaklah diverifikasi bahwa pengawasan tersebut berada dalam batas yang disetujui. Bebas dari virus
hendaklah diberikan perhatian khusus. Hendaklah dicatat bahwa data yang berasal dari produk yang dihasilkan oleh
 platform teknologi pembuatan yang sama dapat diterima untuk menunjukkan kesesuaian.
● Kriteria yang dipantau pada akhir siklus produksi dan untuk terminasi dini siklus produksi hendaklah diverifikasi
bahwa kriteria tersebut berada dalam batas yang disetujui.
● Kondisi pembuatan untuk persiapan antibodi sub-fragmen (misal Fab, F(ab’) scFv) dan tiap modifikasi lebih lanjut
(misal pelabelan radio, konjugasi, pertautan kimia) hendaklah sesuai dengan parameter yang divalidasi.

B7. Produk Hewan Transgenik

● Konsistensi bahan awal yang berasal dari sumber transgenik cenderung lebih bermasalah dibandingkan sumber
bioteknologi non-transgenik.
● Berbagai spesies dapat digunakan untuk menghasilkan produk biologi, yang dapat diekspresikan ke dalam cairan tubuh
(seperti susu) untuk pengumpulan dan pemurnian. Program pemantauan kesehatan hendaklah ditetapkan dan seluruh
hasilnya didokumentasikan, tiap insiden hendaklah diinvestigasi dan dampak terhadap hewan hendaklah ditentukan.
Perhatikan untuk memastikan bahwa produk terapetik yang digunakan untuk mengobati hewan tidak mengontaminasi
produk.
● Silsilah dari founder animal hingga hewan untuk produksi didokumentasikan. Ketika jalur transgenik berasal dari
founder animal genetik tunggal, bahan dari jalur transgenik berbeda hendaklah dipisahkan.
● Kondisi ketika produk dipanen sesuai dengan kondisi izin edar atau persetujuan uji klinik. Jadwal dan kondisi panen
ketika hewan dapat dikeluarkan dari produksi hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur dan batas keberterimaan
yang disetujui.
B8. Produk Tanaman Transgenik
● Konsistensi bahan awal yang berasal dari sumber transgenik cenderung lebih bermasalah dibandingkan sumber
bioteknologi non-transgenik, sehingga terdapat peningkatan persyaratan.
● Tanaman hendaklah diidentifikasi dengan jelas dan unik, adanya fitur utama tanaman, termasuk status kesehatan
keseluruhan tanaman hendaklah diverifikasi pada interval tertentu melalui periode kultivasi untuk menjamin
konsistensi hasil antar tanaman hasil panen.
● Segera ditetapkan pengaturan keamanan untuk perlindungan tanaman hasil panen agar meminimalkan paparan
kontaminasi oleh agen mikrobiologis dan kontaminasi silang dengan tanaman yang tidak terkait. Bahan pestisida dan
pupuk adalah tindakan untuk mencegah kontaminasi produk. Program pemantauan hendaklah ditetapkan dan semua
hasil didokumentasikan, insiden apapun hendaklah diinvestigasi dan dampak terhadap keberlangsungan tanaman hasil
panen dalam program produksi hendaklah ditentukan.
● Kondisi di mana tanaman dapat dikeluarkan dari produksi hendaklah ditetapkan. Batas keberterimaan hendaklah
 ditetapkan untuk bahan (misal protein inang) yang dapat mengganggu proses pemurnian. Hendaklah diverifikasi
bahwa hasil berada dalam batas yang disetujui.
● Perlu didokumentasikan kondisi lingkungan (suhu, hujan), yang dapat memengaruhi atribut mutu dan hasil protein
rekombinan, mulai dari masa penanaman, sepanjang kultivasi sampai pemanenan, serta penyimpanan sementara bahan
yang dipanen.
B9. Produk Terapi Gen
● Terdapat 2 jenis produk Terapi Gen:
- Vektor
- Sel hasil rekayasa genetika
● Karena sel-sel yang digunakan dalam pembuatan produk terapi gen diperoleh dari manusia (autologus atau alogenik),
ada risiko potensi kontaminasi oleh adventitious agents. Pertimbangan khusus harus diterapkan untuk pemisahan
bahan autologus yang diperoleh dari donor yang terinfeksi.
● Prinsip-prinsip MRM yang selaras dengan izin edar atau persetujuan uji klinik mendasari beberapa hal, yaitu:
- Ketangguhan tindakan pengendalian dan pengujian terhadap bahan awal, bahan pengawet (cryoprotectant),
media kultur, sel dan vektor.
- Sel lestari yang digunakan untuk produksi vektor virus serta tindakan pengendalian dan pengujiannya
- Sistem lot bibit virus dan bank sel hendaklah digunakan (jika relevan).
● Faktor-faktor yang diperhitungkan sebagai bagian pengembangan strategi keseluruhan untuk meminimalkan risiko:
- Sifat materi genetik
- Jenis vektor (virus atau non virus)
- Jenis sel memiliki hubungan dengan rentang impuritas potensial
- Adventitious agents
- Kontaminasi silang
Strategi ini hendaklah digunakan sebagai dasar untuk desain proses, fasilitas dan peralatan pembuatan dan
penyimpanan, prosedur pembersihan dan dekontaminasi, pengemasan, pelabelan dan distribusi.
● Hal-hal yang harus diterapkan untuk memastikan keamanan dan mutu produk akhir dan keselamatan bagi resipien dan
staf:
- Pendekatan berbasis risiko untuk operator, lingkungan dan keselamatan pasien
- Pelaksanaan pengendalian berdasarkan biological hazard class
- Tindakan pengamanan
● Alur personel (termasuk pengawasan mutu dan staf pemeliharaan) dan alur bahan, termasuk untuk penyimpanan dan
 pengujian (misal bahan awal, sampel produk antara dan produk akhir serta sampel pemantauan lingkungan), hendaklah
dikendalikan atas dasar prinsip-prinsip MRM, jika memungkinkan menggunakan alur searah (unidirectional flows).
● Pertimbangan dalam mendesain fasilitas dan peralatan:
- Metode pembersihan dan dekontaminasi khusus yang diperlukan untuk aneka organisme yang sedang ditangani
- Program pemantauan lingkungan → dengan metode untuk mendeteksi keberadaan organisme tertentu yang
dibiakkan.
● Jika vektor replikasi terbatas digunakan, hendaklah tersedia tindakan untuk mencegah masuknya virus tipe liar (wild
type viruses), yang dapat menyebabkan pembentukan vektor rekombinan yang mampu bereplikasi (replication
competent).
● Hal-hal yang dipikirkan dalam rencana darurat untuk menangani terlepasnya organisme hidup yang tidak disengaja:
- Metode dan prosedur untuk pembatasan penyebaran,
- Perlindungan operator
- Pembersihan
- Dekontaminasi
- Penggunaan kembali yang aman
- Penilaian dampak pada produk langsung dan lain-lain di daerah yang terkena dampak
● Fasilitas pembuatan vektor virus → dipisahkan dari daerah lain dengan tindakan spesifik. Pengaturan untuk
pemisahan hendaklah terbukti efektif. Jika memungkinkan, sistem tertutup hendaklah digunakan, penambahan
pengambilan sampel dan transfer hendaklah mencegah pelepasan material virus.
● Pembuatan bersamaan vektor terapi gen virus yang berbeda di area yang sama tidak dapat diterima. Produksi
bersamaan vektor non-viral di area yang sama hendaklah dikendalikan atas dasar prinsip MRM.
● Deskripsi produksi vektor dan sel hasil rekayasa genetika hendaklah tersedia secara cukup rinci untuk menjamin
ketertelusuran produk dari bahan awal (plasmid, gen yang diinginkan dan sekuens regulator [regulatory sequences],
bank sel, dan stok vektor virus atau non virus) sampai produk jadi.
● Pengiriman produk yang mengandung dan/atau terdiri dari GMO hendaklah sesuai dengan peraturan yang berlaku.
● Pertimbangan berikut berlaku untuk transfer gen ex-vivo ke sel resipien:
a) Kegiatan tersebut hendaklah dilakukan di fasilitas tersendiri untuk kegiatan tersebut dimana tersedia
pengaturan pembatasan penyebaran (containment) yang layak.
b) Tindakan (termasuk pertimbangan yang diuraikan dalam paragraf 10 Bagian A) diperlukan untuk
meminimalkan potensi kontaminasi silang dan kecampurbauran antara sel dari pasien yang berbeda. Hal Ini
hendaklah mencakup penggunaan prosedur pembersihan yang telah divalidasi. Penggunaan bersamaan
 vektor virus yang berbeda hendaklah dikendalikan atas dasar prinsip MRM. Beberapa vektor virus (misal
Retrovirus atau Lentivirus) tidak dapat digunakan dalam proses pembuatan sel hasil rekayasa genetik sampai
mereka telah terbukti bebas dari kontaminasi vektor yang mampu bereplikasi (replication-competent)
c) Persyaratan ketertelusuran harus dijaga. Hendaklah tersedia definisi yang jelas mengenai bets, mulai dari
sumber sel sampai wadah produk jadi.
d) Produk yang menggunakan cara non-biologis dalam memasukkan gen, sifat fisiko-kimianya hendaklah
didokumentasikan dan diuji.
B10. Produk Terapi Berbasis Sel Manusia dan Rekayasa Jaringan Manusia
● Untuk produk berbasis sel hasil rekayasa genetika yang tidak diklasifikasikan sebagai produk Terapi Gen, beberapa
aspek pedoman pada butir B9 dapat digunakan.
● Jika tersedia, hendaklah menggunakan zat tambahan (seperti produk seluler, biomolekul, bahan biologi, perancah
[scaffolds], matriks dari sumber resmi (misal produk obat berlisensi atau perangkat medis yang telah melalui prosedur
penilaian kesesuaian).
● Bila perangkat, termasuk perangkat yang dibuat khusus, dimasukkan sebagai bagian dari produk:
a. Hendaklah tersedia kesepakatan tertulis antara industri farmasi produk obat dan produsen perangkat medis,
yang hendaklah memberikan informasi yang cukup pada perangkat medis untuk menghindari perubahan
sifat-sifatnya selama pembuatan PTTT. Hal ini hendaklah mencakup persyaratan pengendalian perubahan yang
diusulkan untuk perangkat medis.
b. Perjanjian teknis hendaklah juga mensyaratkan adanya pertukaran informasi tentang penyimpangan dalam
pembuatan perangkat medis.
● Karena sel somatik diperoleh dari manusia (autologus atau alogenik), terdapat potensi risiko kontaminasi oleh
adventitious agents. Pertimbangan khusus harus diterapkan untuk pemisahan bahan autologus yang diperoleh dari
donor yang terinfeksi atau yang terkait dengan pooling sel (cell pooling). Ketangguhan tindakan pengendalian dan
pengujian untuk sumber bahan ini hendaklah dijamin. Hewan yang jaringan dan selnya diambil hendaklah dipelihara
dan diproses sesuai dengan prinsip yang ditetapkan dalam pedoman yang relevan.
● Perhatian hendaklah diberikan untuk persyaratan spesifik pada tiap tahap kriopreservasi (cryopreservation), misal laju
perubahan temperatur selama pembekuan atau pencairan. Jenis ruang penyimpanan, proses penempatan dan
pengambilan hendaklah meminimalkan risiko kontaminasi silang, mempertahankan mutu produk dan memfasilitasi
pengambilan yang akurat. Prosedur terdokumentasi hendaklah tersedia untuk penanganan dan penyimpanan yang aman
untuk produk bertanda serologi positif.
● Uji sterilitas hendaklah dilakukan pada kultur atau atau bank sel tanpa antibiotik untuk memberikan bukti bahwa tidak
 terdapat kontaminasi bakteri dan jamur serta mempertimbangkan deteksi organisme yang membutuhkan medium
kultur khusus.
● Jika relevan, program pemantauan stabilitas hendaklah tersedia bersama dengan sampel referensi dan sampel
pertinggal dalam jumlah yang cukup untuk memungkinkan pemeriksaan lebih lanjut.

3. Pembuatan Prinsip
Gas Medisinal Pembuatan gas sebagai bahan baku aktif (termasuk produksi dan pemurnian gas) dan pembuatan gas medisinal didefinisikan
dengan jelas dalam dokumen izin edar dan ditangani sesuai tujuan penggunaan. Pembuatan gas sebagai bahan baku aktif harus
memenuhi syarat CPOB Aneks 8 dan pembuatan gas medisinal memenuhi persyaratan lain yang relevan dalam pedoman ini.
Aneks ini dapat digunakan sebagai basis dan tidak mencakup pembuatan dan penanganan gas medisinal di RS kecuali sebagai
persiapan/ pembuatan di industri.

Pada pembuatan gas sebagai bahan baku aktif, gas dapat dibuat dengan cara sintesis kimia atau dari sumber daya alam dengan
pemurnian (seperti fasilitas pemisahan udara).
1. Proses yang berkaitan dengan 2 metode tersebut memenuhi persyaratan dasar dari aneks 8. Namun : persyaratan bahan
awal untuk bahan baku aktif (aneks 8) tidak berlaku untuk cara pemisahan udara (sehingga industri perlu memastikan
kualitas udara dan setiap perubahan tidak berdampak pada mutu gas bahan baku aktif), persyaratan studi stabilitas on
going untuk mengkonfirmasi penyimpanan dan tanggal kadaluarsa / pengujian ulang (aneks 8) tidak berlaku jika studi
stabilitas awal diganti oleh data bibliografi, persyaratan sampel pertinggal (aneks 8) tidak berlaku untuk bahan baku aktif
kecuali ditentukan lain.
2. Produksi gas dengan sistem proses kontinu (misalnya pemisahan udara) harus dipantau mutunya secara kontinu dan
hasilnya disimpan untuk memungkinkan evaluasi tren
3. Transfer dan pengiriman gas bahan baku aktif dalam bentuk ruahan harus memenuhi persyaratan yang sama seperti gas
medisinal (butir 19-21 dari aneks ini) dan pengisian gas bahan baku aktif ke dalam tabung/tangki kriogenis harus
memenuhi persyaratan yang sama seperti gas medisinal (butir 22-37) serta aneks 8
Pada pembuatan gas medisinal, umumnya dilakukan di fasilitas tertutup sehingga risiko kontaminasi lingkungan minim dan
kontaminasi silang dengan gas lain dapat terjadi terutama karena penggunaan ulang wadah. Persyaratan yang berlaku untuk
tabung berlaku juga untuk bundel tabung (kecuali penyimpanan dan transportasinya tertutup)

Personalia
Semua personel pembuatan dan distribusi perlu mendapat pelatihan CPOB sesuai jenis produk dan menyadari aspek kritis
yang berpotensi bahaya bagi pasien. Kemudian personel subkontraktor yang memiliki kemungkinan mempengaruhi mutu gas
medisinal juga hendaklah diberi pelatihan yang tepat

Bagunan-Fasilitas dan Peralatan

Tabung dan tangki kriogenis mobil diperiksa, disiapkan, diisi, dan disimpan di area terpisah dari gas non medisinal dan tidak
boleh ada pertukaran tabung/tangki kriogenis di mobil area yang sama. Jika pemeriksaan, persiapan, pengisian, dan
penyimpanan gas lain di area yang sama masih diperbolehkan asalkan memenuhi spesifikasi gas medisinal dan pembuatannya
sesuai CPOB. Pada bangunan-fasilitas, ruangan harus memadai untuk pembuatan, pengujian dan penyimpanan guna
mencegah kecampurbauran. Bangunan-fasilitas hendak di desain untuk memungkinkan : area yang ditandai untuk gas yang
berbeda dan penandaan yang jelas pemisahan tabung/tangki kriogenis dari berbagai tahap proses (“menunggu
pengecekan”,”karantina”.”ditolak”, dsb). Metode untuk pemisahan berbagai tingkat tergantung dari sifat, luas dan
kompleksitas kegiatan secara keseluruhan. Area lantai ditandai, pemisah, pembatas, label atau cara lain yang sesuai dapat
digunakan. Tabung/ tangki kriogenis yang kosong setelah pasca penyortiran dan pasca pemeliharaan harus disimpan dibawah
penutup, terlindung dari kondisi cuaca yang buruk. Tabung/ tangki kriogenis mobil yang terisi disimpan sedemikian rupa
untuk memastikan dikirim dalam kondisi bersih dan cocok dengan lingkungan tempat mereka akan digunakan.

Seluruh peralatan untuk pembuatan dan pengujian harus terkualifikasi dan dikalibrasi secara reguler. Peralatan juga didesain
untuk memastikan gas yang tepat diisi ke wadah yang benar. Tidak boleh ada sambungan bersilang antara pipa yang
mengalirkan gas berlainan dan jika memang diperlukan, diperlukan kualifikasi untuk memastikan tidak ada resiko kontaminasi
silang gas berbeda. Manifold dilengkapi sambungan khusus yang mengikuti standar internasional/nasional. Penggunaan
sambungan yang berbeda standar di tempat pengisian yang sama juga perlu dikendalikan.

Tangki dan truk tangki digunakan hanya untuk satu macam gas saja yang mutunya telah ditetapkan. gas medisinal dapat
disimpan atau diangkut dalam tangki/truk tangki yang sama yang digunakan sebagai wadah sementara, seperti gas non
medisinal, dengan syarat bahwa mutunya sama dengan mutu gas medisinal dan standar CPOB dipertahankan. Pengisian gas
yang akan digunakan untuk tujuan pengobatan lain dengan manifold yang didedikasikan untuk gas medisinal dapat diterima
apabila dijustifikasi dan dilakukan di bawah pengendalian. Kegiatan perbaikan dan pemeliharaan menggunakan peralatan
bebas dari kontaminasi yang dapat memengaruhi mutu produk jadi sebelum pelulusan produk digunakan. Data yang dicatat
untuk tiap bets tabung / tangki kriogenik mobil meliputi nama produk; nomor bets; tanggal dan waktu kegiatan pengisian;
identifikasi personel operator yang melakukan tiap langkah (misalnya kesiapan jalur, penerimaan, persiapan sebelum
pengisian, pengisian, dll.); nomor bets gas yang diisikan sebagaimana dimaksud pada butir 22, termasuk status; peralatan yang
digunakan (misal manifold pengisian); jumlah tabung / tangki kriogenik mobil sebelum pengisian, termasuk referensi
identifikasi setiap tabung dan kapasitas air; kegiatan sebelum dilakukan pengisian; parameter kunci yang diperlukan untuk
memastikan pengisian dilakukan dengan benar dan sesuai kondisi standar; hasil dari pemeriksaan yang sesuai untuk menjamin
bahwa wadah telah diisi; sampel label bets; spesifikasi produk jadi dan hasil pengujian mutu (termasuk referensi status
kalibrasi alat uji); jumlah tabung / tangki kriogenik mobil yang ditolak, dengan referensi identifikasi dan alasan penolakan
setiap tabung/tangki; catatan rinci dari setiap masalah atau tiap kejadian yang tidak biasa dan otorisasi ditandatangani untuk
tiap penyimpangan dari instruksi pengisian; dan, pernyataan pelulusan dari Kepala Pemastian Mutu, tanggal, dan tanda tangan.

Transfer dan pengiriman gas kriogenik dan gas cair

Transfer gas kriogenik atau gas cair dari tangki penyimpanan primer, termasuk pengendalian sebelum transfer, hendaklah
sesuai dengan prosedur yang tervalidasi yang dirancang untuk menghindarkan kontaminasi. Selang transfer yang digunakan
untuk mengisi tangki dan truk tangki dilengkapi dengan sambungan khusus untuk tiap jenis produk.

Pengisian dan pelabelan tabung dan tangki kriogenik mobil

Tabung hendaklah diberi kode warna sesuai dengan standar yang relevan. Tabung tersebut hendaknya dilengkapi dengan katup
penahan tekanan minimum dengan mekanisme satu arah untuk mendapatkan perlindungan yang memadai terhadap
kontaminasi. Air yang digunakan untuk pengujian tekanan hidrostatik yang dilakukan pada tabung hendaklah setidaknya
memenuhi persyaratan mutu air minum.
 Sebagai bagian dari pemeriksaan dan perawatan, tabung hendaklah diperiksa visual secara internal sebelum katup
ditautkan untuk memastikan tabung tidak terkontaminasi air atau kontaminan lain. Kegiatan perawatan dan perbaikan tabung,
tangki kriogenis mobil, dan katup adalah tanggung jawab pembuat produk medisinal.
Sebelum pengisian, dilakukan pemeriksaan yang terdiri dari untuk tabung baru, pemeriksaan dilakukan sesuai prosedur
yang ditetapkan, untuk memastikan masih ada tekanan positif sisa di tiap tabung, pemastian bahwa semua label bets
sebelumnya telah dilepas, label produk yang rusak telah dilepas dan diganti, visual bagian luar tiap tabung, tangki kriogenis
mobil, dan katup terhadap penyok, noda bakar bekas las, debris, kerusakan lain, dan kontaminan oli atau pelumas, sambungan
katup tiap tabung atau tangki kriogenis untuk memastikan bahwa sambungan katup keluar ini adalah tipe yang tepat digunakan
untuk gas medisinal yang akan diisikan, tanggal pengujian katup (jika katup perlu diuji secara berkala), tabung atau tangki
kriogenis untuk memastikan bahwa setiap pengujian yang dipersyaratkan oleh peraturan nasional atau internasional telah
dilakukan dan masih berlaku dan untuk memastikan bahwa setiap wadah diberi kode warna seperti yang ditentukan dalam
dokumen Izin Edar (pengodefikasian warna standar nasional/internasional yang relevan). Tabung yang dikembalikan untuk
diisi ulang lalu disiapkan secara hati-hati untuk memperkecil risiko kontaminasi sesuai dengan prosedur. Tangki kriogenis
mobil yang telah dikembalikan untuk diisi ulang disiapkan dengan hati-hati untuk meminimalkan risiko kontaminasi.
Setiap tabung yang terisi, diuji kebocoran menggunakan metode yang sesuai. Metode pengujian tidak boleh menimbulkan
kontaminan terhadap katup pengeluaran dan jika perlu, uji ini dilakukan setiap kali setelah tiap pengambilan sampel untuk
pemeriksaan mutu. Setelah pengisian, katup tabung hendaklah diberi penutup untuk melindungi katup pengeluaran dari
kontaminan. Tabung dan tangki kriogenis mobil hendaklah dilengkapi dengan segel pengaman (tamper evident seals). Setiap
tabung atau tangki kriogenis mobil hendaklah diberi label. Nomor bets dan tanggal kedaluwarsa dapat dicantumkan pada label
terpisah.

PENGAWASAN MUTU

Setiap bets gas medisinal (tabung, tangki kriogenis mobil, tangki rumah sakit) diuji sesuai dengan persyaratan Izin Edar
dan disertifikasi. Apabila ada ketentuan yang berbeda dari dokumen Izin Edar, maka analisis sampel, untuk tabung dengan
ketentuan berikut:

● Untuk satu jenis gas medisinal akan diisikan melalui manifold tabung ganda.
● Untuk satu jenis gas medisinal diisi ke dalam tabung serentak dalam satu waktu, paling sedikit satu tabung, dari setiap
siklus pengisian berkesinambungan, hendaklah diuji terhadap identitas dan kadarnya.
● Gas medisinal diproduksi dengan mencampurkan dua atau lebih jenis gas yang berbeda ke dalam tabung dengan
menggunakan manifold yang sama, gas dari setiap tabung hendaklah diuji kadar dan identitasnya dari tiap komponen
 gas. Jika ada eksipien, pengujian identitas dapat dilakukan pada satu tabung setiap siklus pengisian manifold (atau
setiap siklus pengisian berkesinambungan jika tabung diisi serentak).
● Campuran gas hendaklah mengikuti prinsip yang diberlakukan terhadap gas tunggal apabila dilakukan pengujian
berjajar berkesinambungan (continuous in-line testing) terhadap campuran gas yang akan diisikan.

Tangki kriogenis yang disimpan oleh pelanggan (tangki rumah sakit atau tangki kriogenis rumah) akan diisi kembali di
tempat dengan menggunakan tangki terdedikasi, tidak perlu diambil sampelnya setelah pengisian, dengan syarat sertifikat
analisis isi truk tangki disertakan pada saat pengiriman. Namun, hendaklah dibuktikan bahwa spesifikasi gas di dalam tangki
terjaga selama pengisian kembali berikut.

4. Pembuatan Prinsip
Inhalasi Dosis Pembuatan dilakukan dalam kondisi yang dapat menekan sekecil mungkin kontaminasi mikroba dan partikulat di dalam
Terukur ruangan terkendali (misalnya suhu dan kelembaban rendah). Secara umum terdapat 2 jenis metode pembuatan dan pengisian,
Bertekanan yaitu :

1. Proses pengisian-ganda (pengisian dengan tekanan)

2. Proses pengisian–tunggal (pengisian dingin)

Bangunan, fasilitas, dan peralatan

● Pembuatan dan pengisian dilakukan dengan sistem tertutup
● Jika produk atau komponen bersih terpapar udara, maka udara yang masuk ke dalam ruangan disaring dan memenuhi
persyaratan kelas kebersihan D serta jalan masuk ke ruangan melalui ruang penyangga.
● Jika berat jenis propelan lebih besar dari udara, sediakan penghisap udara di dekat lantai
● Untuk mencegah ledakan api, sediakan ruangan dan peralatan yang tahan ledakan.

Produksi dan Pengawasan Mutu

● Dilakukan audit sistem pemastian mutu terhadap produsen katup.
● Katup aerosol berperan penting untuk mendapatkan bentuk aerosol dan dosis yang tepat oleh karena itu hendaklah
divalidasi
● Wadah dan katup dibersihkan untuk memastikan tidak ada sisa kontaminan seperti bahan pembantu operasional (misal:
pelumas) atau cemaran mikroba.
 ● Wadah dan katup yang telah dibersihkan disimpan di dalam wadah bersih dan tertutup yang terhindar dari kontaminasi
selama penanganan selanjutnya
● Seluruh propelan (bentuk cair atau gas) disaring untuk menghilangkan partikel yang > 0,2 mikron
● Menjaga suspensi selalu homogen dari awal hingga selesai proses pengisian
● Untuk mencegah kebasahan masuk ke dalam produk, ujung saluran pengisian dibilas (purged) dengan gas nitrogen
kering atau udara kering
● Tangki dan alat lain dibersihkan sesuai prosedur pembersihan yang telah divalidasi
● Jika dilakukan proses pengisian ganda, pastikan kedua pengisian menghasilkan berat yang benar untuk memperoleh
komposisi yang benar.
● Tiap wadah diuji kebocoran dan uji katup

5. Pembuatan PRINSIP
Produk dari Produk darah dan plasma manusia mempunyai sifat khusus sehingga keamanannya bergantung pada pengambilan bahan awal,
Darah atau prosedur pembuatan produk, hingga inaktivasi virus. Seluruh tahapan dilaksanakan sesuai dengan sistem Pemastian Mutu dan
Plasma CPOB agar tidak terjadi penularan penyakit infeksi dari bahan. Produk yang termasuk dalam Aneks 5 ini meliputi produk jadi
Manusia yang berasal dari darah dan plasma manusia, namun tidak berlaku untuk darah dalam pengobatan dengan transfusi.

MANAJEMEN MUTU
Dalam mencapai produk jadi perlu dilakukan pemastian mutu pada proses pengambilan dan penyimpanan (meliputi seleksi
donor, kantong darah, larutan antikoagulan, dan test kit), transpor, pengolahan, pengawasan mutu, dan pengiriman produk jadi.
Seluruh persyaratan mengacu pada Bab 1 Sistem Mutu Industri Farmasi.

PERSONALIA DAN PELATIHAN

Personel harus kompeten dan melaksanakan tugasnya sesuai prosedur yang terdokumentasi.
Personel kunci perlu memperhatikan hal-hal berikut:
● tanggung jawab dan kewenangannya tergambar dalam bagan organisasi
● nama dan uraian tugasnya didokumentasikan
● memiliki kewenangan yang memadai dan dapat menunjuk personel lain yang sesuai untuk mewakili dirinya apabila
tidak hadir dalam pelaksanaan tugas
● kompetensinya dapat menjamin hasil akhir produk darah sesuai dengan standar dan spesifikasi
Tanggung jawab setiap personel harus jelas dan tidak tumpang tindih agar efektif dalam pelaksanaannya.
Terdapat mekanisme formal untuk menentukan kompetensi pelatih dan penilai internal sehingga dapat mendukung jalannya
pelatihan dan program pengembangan personel, termasuk pelatihan lanjutan dan penyegaran, di mana program ini pun perlu
didokumentasikan.
Apabila terdapat personel yang lokasi kerjanya berjauhan dengan lembaga pemilik izin, maka ia perlu dapat menunjukkan cara
kerjanya terkendali dan sesuai dengan lembaga pemilik izin, yang dibuktikan melalui dokumentasi.

PENGAMBILAN DARAH DAN PLASMA

Harus ada kontrak standar antara pembuat produk dengan lembaga pengambilan darah.
Bangunan dan fasilitas harus sesuai agar pengambilan, pemrosesan, dan pengujian darah dilakukan di tempat berbeda.
Wawancara donor dilakukan secara pribadi di fasilitas yang tersedia, kemudian identifikasi donor dilakukan 2 kali, yaitu pada
saat penerimaan dan sebelum venepuncture.
Peralatan yang digunakan harus didesain, dikualifikasi, dan dipelihara secara teratur serta didokumentasikan sesuai prosedur.
Desinfeksi kulit donor dilakukan dengan metode yang jelas dan terbukti efektif.
Label pada kemasan darah, tube sampel, dan catatan donasi bersifat identik.
Kantong darah dan sistem aferesis perlu dipastikan bebas kontaminasi sebelum digunakan, dicatat pula nomor betsnya.

UJI SCREENING UNTUK SCREENING PENANDA INFEKSI

Darah dan komponen darah perlu diuji terhadap:
● antibodi HIV-1/HIV-2
● antibodi HCV
● sifilis
● HBsAg
● agens infeksi atau marker lain sesuai persyaratan instansi pemerintah yang berwenang
Apabila hasil screening menunjukkan reaktif tunggal, maka diuji kembali secara duplo.
Apabila hasil pengujian berulang kali menunjukkan reaktif terhadap seluruh uji screening serologi infeksi standar, maka:
● dipisahkan dari penggunaan terapi
● dilabel sebagai reaktif
● disimpan terpisah atau dimusnahkan
Kriteria penerimaan dan penolakan hasil uji perlu dirinci dalam prosedur.
Sampel disimpan dalam keadaan beku selama minimal 2 tahun setelah pengambilan/.
KETERTELUSURAN DAN TINDAKAN PASCA PENGAMBILAN
Harus tersedia sistem penelusuran baik untuk pendonor atau pelanggan
Tindakan pasca-pengambilan : sistem informasi timbal balik sehingga dapat saling memberi informasi jika,
● donor tidak memenuhi kriteria
● ditemukan positif penanda viral
● pengujian penanda viral tidak dilakukan sesuai prosedur
● donor terjangkit penyakit infeksi (HBV,HIV,HAV, hepatitis non-A, non-B, dan non-C, dan lain lain
● donor mengidap penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD atau vCJD)
● penerima darah menderita infeksi berkaitan, agar dapat di telusuri balik kepada donor
prosedur yang harus dilakukan bila terjadi kasus tersebut ialah didokumentasikan meliputi penelusuran kebelakang dari donasi
paling sedikit 6 bulan sebelum donasi negatif terakhir. jika terjadi kasus seperti diatas, penarikan bets harus dilakukan dan
laporkan ke lembaga berwenang.

BANGUNAN-FASILITAS
Area Penerimaan dan Penyimpanan Barang
bila area pengiriman dan penyimpanan berbeda, hendaklah ada persyaratan penyimpanan selama menunggu transportasi
(persyaratan sesuai dengan Bab 3 Bangunan dan fasilitas dan aneks 1 pembuatan produk steril)

Area Pembuatan
1. Harus ada proses inaktivasi atau penghilangan virus (dilakukan dengan langkah penghindaran kontaminasi silang
terhadap produk yang belum di proses dengan produk yang telah di proses)
2. Bangunan dan fasilitas dalam sistem-tertutup hendaklah dijaga kebersihan serta higienis dan muatan cemaran mikroba
pada peralata nkritis. Permukaan dan lingkungan penyiapan hendaknya dipantau. salah satu pelanggaran terhadap
sistem ialah pengambilan darah di tempat ruangan bersih yang diklasifikasikan.
3. fasilitas yang digunakan dalam proses terbuka hendaklah di area kelas A dnegan latar kelas B. kondisi lebih ringan
dapat diterima bila dikombinasikan dengan tindakan keamanan tambahan penyiapan komponen darah dengan kondisi
yang tidak mendorong pertumbuhan mikroba. proses aseptis hendaklah divalidasi.
4. persyaratan lain hendaklah sesuai dengan aneks 1 pembuatan produk steril

PERALATAN
● jika peralatan digunakan dalam proses lebih dari 1 bets, hendaklah ada prosedur cara untuk penggunaan kembali,
 protokol sterilisasi dan pembersihan, dan adanya catatan bukti kepatuhan prosedur.
● prosedur darurat (contingency plan) seperti bila alat tidak dapat dipakai lagi. peralatan prosedur darurat
(contingency-plan equipment) hendaklah memiliki persyaratan dengan peralatan yang ruting digunakan.
● peralatan portable hendaklah dilengkapi pengecekan operasional setiap sebelum digunakan.
● hendaklah tersedia alat pencatat suhu dan pencatatannya yang dikaji teratur, bila diperlukan hendaklah dipasang alarm
atau alat peringat audio-visual yang mengindikasikan pengendali suhu penyimpanan mengalami kegagalan. penyetelan
hanya oleh personel yang berwenang, di cek secara rutin. lemari pendingin dan pembeku hendaklah dibersihkan dan
terbebas daru es secara teratur. bila fasilitas penyimpanan dingin dimatikan, pembersihan total hendaklah dilakukan.
● bila sistem barcode dibuat sendiri, hendaklah akurasinya telah dipastikan, scanner hendaklah diperuksa rutin dan
dicatat
● semua persyaratan hendaklah sesuai Bab 4 peralatan dan aneks 1 pembuatan produk steril

SANITASI DAN HIGIENE

Ruang lingkup santiasi dan higiene melingkupi personnel, bangunan dan fasilitas, peralatan dan perkakas, kegiatan produksi,
dan wadah (segala hal yang berkaitan dengan sumber kontaminasi)

Higiene Perorangan
● kontak langsung antara tangan denga produk harus dihindari
● semua persyaratan sesuai dengan Bab 2 personalia dan aneks 1 pembuatan produk steril

Sanitasi Bangunan-Fasilitas
● limbah tidak boleh menumpuk. hendaklah ditampung di wadah penampung sesuai untuk disingkirkan ke lokasi
pengumpulan di luar bangunan dan dimusnahkan sesuai metode aman dan saniter dalam interval waktu pendek
● semua persyaratan sesuai dengan Bab 3 bangunan dan fasilitas dan aneks 1 pembuatan produk steril

Pembersihan dan Sanitasi Peralatan

● metode pembersihan dengan vakum dan basah diutamakan. udara bertekanan dan sikat hendaklah digunakan dengan
tepat atau dihindari karena risiko kontaminasi. ruangan pembersihan dilakukan di area yang terpisah dengan area
pengolahan. prosedur rinci hendaklah dibuat dan dipatuhi. didesain sedemikian rupa untuk menhindari kontaminasi
akibat alat pembersih, dan mencakup jadwal pembersihan, penganggung jawab, metode, alat dan bahan untuk
pembersihan, metode bongkar pasang alat, metode steriliasi, penyingkiran identifikasi bets, dan pemberian
 perlindungan peralatan yang telah dibersihkan terhadap kontaminasi sebelum digunakan. catatan pembersihan, sanitasi,
sterilisasi dan pemeriksaan sebelum digunakan hendaklah disimpan.

Validasi Prosedur Pembersihan dan Sanitasi

● prosedur pembersihan dan sanitasi hendaklah divalidasi secara berkala untuk memastikan efektivitas kegiatan
memenuhi persyaratan.
● semua persyaratan sesuai dengan Bab 4 peralatan dan aneks 1 pembuatan produk steril.

PRODUKSI
Penyediaan komponen
- Bahan awal untuk penyediaan komponen darah adalah donasi darah yang diambil dari donor yang sesuai.
- Prosedur hendaklah merinci spesifikasi seperti untuk masing masing darah, komponen darah (produk antara dan
produk akhir), bahan awal, larutan tambahan, bahan pengemas primer (kantong) dan peralatan karena akan
mempengaruhi mutu produk akhir
Pelabelan
- Darah yang dikumpulkan, produk antara dan komponen darah akhir hendaklah diberi label yang mencantumkan
informasi mengenai identitas dan status pelulusan.
- Label pada produk darah yang telah diluluskan untuk dipasokkan meliputi informasi berikut : Nama produk dan, di
mana berlaku, kode produk, nomor lot atau bets, tanggal kedaluwarsa dan, di mana berlaku, tanggal pembuatan, label
peringatan, untuk produk darah autologus, label hendaklah juga mencantumkan nama dan identifikasi unik bagi pasien
serta pernyataan “Donasi Autologus”
Pelulusan produk
- jika terdapat produk yang tidak diluluskan hendaklah segera dilakukan pembaharuan catatan donor untuk memastikan
bahwa donor tersebut tidak dapat memberi donasi lebih lanjut
Suhu dan Penyimpanan
- Suhu penyimpanan yang ditentukan untuk darah, plasma dan produk antara, bila disimpan dan selama pengangkutan
dari unit/lembaga pengumpul darah ke lokasi pembuatan, atau antar tempat pembuatan yang berbeda hendaklah
diperiksa dan divalidasi
- Darah autologus dan komponen darah hendaklah disimpan terpisah
- Kemasan hendaklah memiliki konstruksi yang cukup kuat agar dapat memberi perlindungan terhadap kerusakan dan
dapat mempertahankan kondisi penyimpanan yang dapat diterima bagi produk selama transportasi.
 - Produk yang telah terkirim tidak boleh dikembalikan kecuali langkah sebagai berikut telah dilakukan: prosedur untuk
pengembalian diatur dalam kontrak dan tiap produk yang dikembalikan disertai pernyataan yang ditandatangani dan
diberi tanggal bahwa kondisi penyimpanan yang disetujui telah dipenuhi

PENGAWASAN MUTU
Pengawasan Mutu Darah dan Plasma
- Darah atau plasma yang digunakan sebagai bahan awal untuk membuat produk darah hendaklah diambil oleh
unit/lembaga pengambilan darah dan diuji di laboratorium yang disetujui oleh Badan POM.
- Prosedur untuk menentukan kesesuaian orang untuk mendonasi darah dan plasma yang akan digunakan hendaklah
didokumentasikan dan hendaklah tersedia bagi industri produk darah.
- Hendaklah tersedia metode untuk membedakan secara jelas produk atau produk antara yang sudah melalui proses
penghilangan atau inaktivasi virus dari yang belum diproses
- Metode validasi yang digunakan untuk menghilangkan atau menginaktivasi virus tidak boleh dilaksanakan dalam
fasilitas produksi agar tidak terkontaminasi
- Donasi darah dan plasma atau produk yang berasal dari keduanya hendaklah diuji dengan menggunakan metode yang
divalidasi akan sensitivitas dan spesifitasnya terhadap penanda dari agens penyebar penyakit spesifik berikut: HBsAg,
Antibodi terhadap HIV 1 dan HIV 2, dan Antibodi terhadap HCV. Bila hasil reaktif-berulang (repeat-reactive)
ditemukan dalam pengujian ini, donasi tidak dapat diterima.
- Kumpulan plasma homogen pertama (misalnya setelah pemisahan cryoprecipitate) hendaklah diuji dengan
menggunakan metode pengujian yang divalidasi akan sensitivitas dan spesifitasnya, dan ditemukan nonreaktif terhadap
penanda agens penyebar penyakit spesifik. Kumpulan darah/plasma yang ditegaskan positif harus ditolak.
- Hanya bets yang berasal dari kumpulan plasma, yang diuji dan ditemukan nonreaktif terhadap Hepatitis C Virus
Ribonucleic acid (HCV RNA) dengan nucleic acid amplification technology (NAT) yang menggunakan metode
pengujian yang divalidasi akan sensitivitas dan spesifitas, dapat diluluskan.
- Label pada masing-masing unit plasma yang disimpan untuk pengumpulan (pooling) dan fraksinasi hendaklah
memenuhi persyaratan monografi farmakope untuk “Plasma Manusia untuk Fraksinasi” (“Human Plasma for
Fractionation”)
- Untuk mengurangi pencemaran mikroba dalam plasma untuk fraksinasi atau penyusupan bahan asing, proses pencairan
dan pengumpulan hendaklah dilakukan minimal dalam area kelas C (atau kelas yang lebih tinggi), dengan mengenakan
pakaian yang tepat, dan - di samping itu - hendaklah dipakai masker serta sarung tangan.
Praktik Pengawasan Mutu
- Tersedia prosedur tertulis pengawasan mutu untuk memastikan bahwa semua tahap pembuatan yang kritis hingga
produk jadi memenuhi kriteria. Hal berikut hendaklah dicakup:
- jumlah sampel yang diperlukan hendaklah dinilai menurut kriteria tertulis
- pengambilan sampel hendaklah meliputi semua lokasi kegiatan dan relevan terhadap tahap pembuatan yang
dilakukan
- jika pengumpulan sampel dilakukan, prosedur dan catatan harus merinci bila pengumpulan dilakukan sebelum
pengujian dan hendaklah ditunjang dengan data validasi
- catatan hendaklah mengidentifikasi dengan jelas berapa sampel donasi yang diseleksi
Pemantauan Mutu
- Pengawasan mutu darah dan komponen darah hendaklah dilaksanakan sesuai pola pengambilan sampel
- Pengumpulan sampel hanya dapat diterima jika data komparatif dari sampel yang dikumpulkan dan sampel individual
telah membuktikan kepastian akan ekuivalensi
- Pola pengambilan sampel untuk pengujian darah dan komponen darah hendak mempertimbangkan bahwa komponen
terbanyak berasal dari donor tunggal individual dan dinyatakan sebagai satu bets tunggal
- satu unit darah atau komponen darah tidak boleh diluluskan jika diuji dengan metode yang integritas produknya
dikompromikan
Pemantauan Pencemaran Mikroba
- Darah dan komponen darah harus dipantau cemaran mikrobanya.
- Jika terbukti terjadi kontaminasi, catatan hendaklah meperlihatkan tindakan yang diambil untuk mengidentifikasi
kontaminan dan sumber penyebabnya.
Pengendalian Bahan
- Hendaklah tersedia spesifikasi untuk darah, bahan awal, larutan tambahan, dan bahan pengemas primer
- Semua bahan yang berdampak langsung pada mutu produk hendaklah memiliki spesifikasi yang meliputi informasi:
- Nama standar dan kode produk
- Sifat fisika, kimiawi, dan biologis
- Kriteria pengujiaan dan batasnya, penampilan fisik, karakteristik dan kondisi penyimpanan
- Pola/ instruksi pengambilan sampel dan tindakan pengamanan
- Yang boleh digunakan hanya bahan kritis yang diluluskan
Pemasok dan Subkontraktor
- Pemasok bahan kritis telah disetujui secara formal pada dokumentasi
 - Spesifikasi bahan kritis disetujui antara pemasok dan industri
- Bahan kritis tidak boleh digunakan sampai selesai diverifikasi kesesuaian spesifikasinya
- Pemasok bahan kritis perlu dievaluasi untuk menilai kesanggupannya dalam memasok bahan yang memenuhi
persyaratan (evaluasi sistem mutu, audit langsung, atau dengan akreditasi)
- dokumentasi pembelian berisi dengan jelas
Bahan Dalam-Proses
- Darah dari donor darah perlu diangkut ke tempat pengolahan dengan kondisi yang tepat
- Terdapat data validasi yang membuktikan bahwa transportasi dapat menjaga darah pada suhu yang ditetapkan
- Darah dan komponen darah disimpan dan dikendalikan segera mungkin setelah venepuncture
- Pengujian yang krusial bagi QA tetapi tidak bisa dilakukan pada produk jadi, maka dilakukan pada suatu tahap
pembuatan yang tepat
Sampel Pertinggal
- Sampel dari donasi individual disimpan untuk memungkinkan pelaksanaan segala prosedur penelusuran yang
diperlukan
Bahan Nonkonform
- Segala kerusakan atau masalah yang berkaitan dengan produk jadi atau bahan kritis yang dapat membahayakan
pengguna atau donor hendaklah diinformasikan segera kepada BPOM, dan jika ada kepada sponsor yang relevan
Pemusnahan Darah, Plasma atau Produk Antara yang Ditolak
- Tersedia prosedur tetap yang aman dan efektif untuk pemusnahan darah, plasma atau produk antara
Bahan/ Alat Bantu dan Pereaksi

- Wadah diperiksa secara visual terhadap kerusakan atau pecemaran sebelum pengambilan darah dan sebelum distribusi.
Apabila ditemukan kerusakan, pelabelan tidak benar atau penampilan yang tidak normal, wadah tidak boleh
digunakan, atau, apabila ditemukan setelah diisi, komponen hendaklah disingkirkan.
- Sampel representatif dari tiap lot pereaksi atau larutan diperiksa dan/atau diuji untuk tiap hari penggunaan sesuai
dengan Protap yang menentukan kesesuaiannya untuk digunakan.
- Semua pereaksi yang digunakan disimpan dengan cara yang aman, saniter dan rapi.
- Semua pereaksi yang tidak mempunyai tanggal kedaluwarsa hendaklah disimpan sehingga yang terlama digunakan
lebih dahulu. Pereaksi digunakan sesuai instruksi pembuat.
- Sampel representatif dari tiap lot pereaksi atau pelarut yang disebut berikut hendaklah diuji secara teratur agar sesuai
 dengan syarat:
- Tiap hari penggunaan : Anti Human Serum, Screening Antibodi dan Reverse Grouping Cell Blood Grouping Serum,
Enzim, Lektin, Pereaksi Serologi sifilis
- Tiap kali digunakan: HIV, Pereaksi Uji Hepatitis
- Hendaklah tersedia dokumentasi yang membuktikan bahwa pereaksi memenuhi persyaratan dan pengawasan mutu
yang tepat.
- Larutan yang digunakan dalam pembuatan produk ex-vivo diberi label “steril” dan “untuk penggunaan terapetik”.
Apabila larutan tidak dilabel, ada catatan yang membuktikan bahwa larutan yang digunakan telah disterilisasi oleh
laboratorium yang diakreditasi.
Spesifikasi Produk
- Semua persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 10 Dokumentasi.
INSPEKSI DIRI
- Semua persyaratan lain hendaklah memenuhi Bab 8 Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok.
PENANGANAN KELUHAN TERHADAP PRODUK, PENARIKAN KEMBALI PRODUK DAN PRODUK
KEMBALIAN
- Semua persyaratan lain hendaklah memenuhi Bab 9 Keluhan dan Penarikan Produk serta Bab 5 Produksi, Butir 5.172 -
5.175.
DOKUMENTASI
- Semua Butir dalam Bab 10 Dokumentasi berlaku. Di samping itu pedoman berikut ini hendaklah dipatuhi.
Prosedur Tetap
- Prosedur tetap tertulis hendaklah dibuat dan mencakup seluruh langkah yang harus dipatuhi. Prosedur ini harus
tersedia bagi personel di area tempat prosedur dilaksanakan.
- Prosedur tetap tertulis hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada, uraian berikut ini, di mana berlaku:
- Seluruh pengujian dan pengujian ulang yang dilakukan pada komponen darah selama pengolahan, termasuk
pengujian penyakit infeksi;
- Suhu penyimpanan dan metode pengendalian suhu penyimpanan untuk semua produk darah dan pereaksi;
- Masa edar/simpan yang ditentukan bagi semua produk jadi;
- Kriteria penentuan apakah produk darah yang dikembalikan sesuai untuk dikirim kembali;
- Prosedur yang digunakan untuk menghubungkan produk darah dengan komponen darah yang berkaitan;
- Prosedur pengawasan mutu untuk suplai dan pereaksi yang digunakan dalam pengujian komponen darah dan
 produk darah;
- Jadwal dan prosedur untuk memelihara dan memvalidasi peralatan;
- Prosedur pemberian label, termasuk penjagaan untuk menghindarkan (kecampurbauran label);
- Semua catatan berkaitan dengan lot atau unit disimpan dalam menjalankan peraturan ini hendaklah dikaji
sebelum pelulusan atau distribusi suatu lot atau unit produk jadi;
- Pengkajian atau bagian dari pengkajian dapat dilakukan pada periode yang tepat selama atau setelah
pengolahan produk darah, pengujian kompatibilitas dan penyimpanan; dan
- Investigasi dilakukan menyeluruh dan didokumentasikan, termasuk kesimpulan dan tindak lanjut terhadap
ketidaksesuaian/diskrepansi atau kegagalan suatu lot atau unit untuk memenuhi spesifikasi.
Catatan
- Pencatatan hendaklah dilakukan bersamaan dengan pelaksanaan tiap langkah sehingga seluruh langkah dapat ditelusuri
dengan jelas.
- Semua catatan hendaklah mudah dibaca dan tidak mudah terhapus serta hendaklah mengidentifikasi personel yang
melaksanakan pekerjaan.
- Hendaklah tersedia catatan yang tepat dari mana dapat ditentukan nomor lot dari suplai dan pereaksi yang digunakan
untuk lot atau unit spesifik suatu produk jadi.
- Catatan pengolahan hendaklah meliputi: pengolahan produk darah, dan pemberian label, termasuk paraf personel yang
bertanggung jawab.
- Catatan penyimpanan dan distribusi meliputi: masing-masing distribusi dan disposisi produk darah; pemeriksaan visual
produk darah selama penyimpanan dan saat sebelum distribusi, suhu penyimpanan serta penyerahan.
- Catatan pengujian kompatibilitas mencakup: hasil pengujian kompatibilitas, termasuk cross-matching, pengujian
sampel pasien, screening antibodi dan identifikasi; serta hasil pengujian penegasan (confirmatory testing).
- Catatan pengawasan mutu hendaklah meliputi: kalibrasi dan kualifikasi peralatan; pemeriksaan kinerja peralatan dan
pereaksi; pemeriksaan berkala terhadap teknik sterilisasi; pengujian berkala terhadap kapasitas wadah pengiriman
untuk menjaga suhu yang benar selama transit; dan hasil pengujian kehandalan.
- Laporan dan keluhan mengenai reaksi penggunaan produk, termasuk catatan investigasi dan tindak lanjut hendaklah
disimpan.
- Catatan umum mencakup: sterilisasi suplai dan pereaksi yang disiapkan dalam fasilitas; personel yang bertanggung
 jawab; kekeliruan dan kecelakaan; catatan pemeliharaan peralatan dan pabrik secara umum; bahan/alat bantu dan
pereaksi; disposisi bahan/alat bantu dan pereaksi yang ditolak, yang digunakan dalam pengolahan serta pengujian
kompatibilitas komponen darah dan produk darah.
- Catatan mengenai produk darah hendaklah disimpan selama waktu tertentu yang melewati tanggal kedaluwarsa untuk
memfasilitasi pelaporan segala reaksi klinis yang tidak diinginkan. Masa penyimpanan ≥ 5 tahun dihitung setelah
catatan pengolahan bets dilengkapi atau 6 bulan setelah tanggal kedaluwarsa produk individual; tanggal terakhir adalah
yang diberlakukan.
Prosedur dan Catatan Distribusi dan Penerimaan
- Prosedur distribusi dan penerimaan hendaklah mencakup sistem yang dapat menentukan dengan segera distribusi dan
penerimaan tiap unit untuk memfasilitasi penarikan kembali produk, bila diperlukan.
- Catatan distribusi hendaklah meliputi informasi untuk memfasilitasi identifikasi nama dan alamat penerima, tanggal
dan jumlah yang diserahkan, nomor lot dari unit dan tanggal kedaluwarsa.
Catatan Reaksi Merugikan
- Catatan pelaporan keluhan hendaklah disimpan. Investigasi menyeluruh terhadap reaksi yang dilaporkan hendaklah
dilakukan. Laporan tertulis mengenai investigasi hendaklah disiapkan dan disimpan sebagai bagian dari catatan lot atau
unit produk darah. Apabila produk adalah penyebab reaksi pemakaian, salinan dari seluruh pelaporan tertulis
hendaklah diteruskan kepada dan disimpan oleh industri.
- Apabila komplikasi akibat pemakaian produk darah dikonfirmasi berakibat fatal, BPOM harus diberitahu melalui
telepon atau telefaks sesegera mungkin; pelaporan tertulis dalam 7 (tujuh) hari setelah kejadian fatal oleh lembaga
yang memberikan produk kepada pasien.

6. Pembuatan PRINSIP
Obat Uji Catatan
Klinik Obat non-investigasional
● Obat, yang selain digunakan untuk pengujian, plasebo atau produk pembanding dapat diberikan ke subjek klinik, dapat
digunakan juga sebagai obat penunjang (escape medication) untuk pencegahan, diagnostik, atau terapi yang diperlukan
untuk menjamin kecukupan perawatan bagi subjek uji klinik
● Obat tersebut mungkin dipasok oleh sponsor atau peneliti
● Sponsor hendaklah memastikan bahwa obat tersebut sesuai dengan notifikasi/pemesanan otorisasi dalam pengujian
 trial, sesuai dengan tujuan penelitian, memiliki suatu izin edar, apakah obat tersebut merupakan hasil pengemasan
ulang
● Saran & keterlibatan Kepala Pemastian mutu direkomendasikan
Izin pembuatan & rekonstitusi
● Baik proses pembuatan
MANAJEMEN MUTU
● Sistem mutu yang didesain, dibuat dan diverifikasi oleh industri farmasi atau importir, sistem mutu yang didesain,
dibuat dan diverifikasi oleh industri farmasi, memerhatikan prinsip dan pedoman CPOB yang berkaitan dengan obat
uji klinik.
● Spesifikasi dan prosedur pembuatan produk dapat diubah selama pengembangan produk tetapi pengawasan penuh

PERSONALIA
BANGUNAN-FASILITAS DAN PERALATAN
DOKUMENTASI
Spesifikasi dan Instruksi
● Spesifikasi (bahan awal, bahan pengemas primer, produk antara, produk ruahan dan obat jadi), formula pembuatan dan
instruksi pengolahan dan pengemasan hendaklah komprehensif, dikaji secara berkala
● Tiap perubahan hendaklah dilakukan sesuai prosedur tertulis
● Kerasionalan perubahan hendaklah dicatat dan konsekuensi perubahan hendaklah didokumentasikan
Order
● Order dilakukan oleh atau atas nama sponsor kepada industri farmasi.
● Order hendaknya tertulis walau dapat dikirim elektronis, menghindarkan makna ganda, dan merujuk kepada Dokumen
Spesifikasi Produk
Dokumen Spesifikasi Produk
● Dokumen spesifikasi produk hendaklah selalu dimutakhirkan selama pengembangan produk
● Isi dokumen akan bervariasi tergantung dari produk dan tahap pengembangannya. Informasi tersebut hendaklah
menjadi dasar penilaian kesesuaian untuk sertifikasi dan pelulusan bets tertentu oleh Kepala Pemastian Mutu dan
dapat diakses
Formula Pembuatan dan Prosedur Pengolahan
● Setiap pembuatan atau pasokan hendaklah tersedia instruksi tertulis dan data yang jelas serta memadai.
 ● Informasi yang tertera dalam dokumen Spesifikasi Produk hendaklah digunakan untuk menyusun instruksi tertulis
yang rinci pada proses pengolahan, pengemasan, pengujian pengawasan mutu, kondisi penyimpanan, dan pengiriman
produk.
Prosedur Pengemasan Induk
● Obat uji klinik biasanya dikemas secara individual untuk setiap subjek yang termasuk dalam uji klinik.
● Jumlah unit yang akan dikemas hendaklah ditentukan sebelum proses pengemasan dimulai, termasuk unit yang
diperlukan untuk melakukan pengujian pengawasan mutu dan contoh pertinggal yang harus disimpan.
● Rekonsiliasi yang memadai hendaklah dilakukan untuk memastikan kebenaran jumlah setiap produk yang dibutuhkan
dalam formulasi telah direkonsiliasi pada setiap tahapan proses.
Catatan Pengolahan Pengujian Pengemasan Bets
● Urutan proses yang akurat, catatan bets disusun secara rinci yang memuat keterangan yang relevan yang menjustifikasi
prosedur yang digunakan dan setiap perubahan yang dilakukan, tambahan pengetahuan tentang produk dan
mengembangkan proses pembuatan.
● Catatan pembuatan bets disimpan setidaknya untuk periode yang ditentukan dalam peraturan yang relevan.

PRODUKSI
Bahan Pengemas
● Pemeriksaan spesifikasi & pengawasan mutu hendaklah mencangkup tindakan untuk menghindarkan
ketidak-tersamaan akibat perubahan pemerian antara bets yang berbeda bahan pengemas
Kegiatan Pembuatan
● Selama pengembangan parameter kritis hendaklah diidentifikasi
● Untuk produksi steril, validasi proses sterilisasi hendaklah dilakukan dengan standar yang sama seperti untuk produk
yang mendapat izin edar
● Validasi proses aseptis dapat menimbulkan masalah tersendiri perhatian perlu lebih ditingkatkan dalam pelatihan
operator dan teknik tiap operator.
Prinsip produk pembanding
● Jika suatu produk dimodifikasi, data hendaklah tersedia (misalnya data stabilitas, disolusi terbanding, ketersediaan
hayati) untuk menunjukkan bahwa perubahan tersebut tidak mengubah spesifikasi suatu produk
● Tanggal kadaluarsa dan durasi uji klinik hendaklah kompatibel
Kegiatan ketersamaran
● Bila produk disamarkan, hendaklah tersedia suatu sistem untuk menjamin bahwa ketersamaran terlaksana dan
 dipertahankan namun tetap memungkinkan identifikasi dari produk tersamar jika diperlukan. Identifikasi cepat produk
dapat juga dilakukan dalam keadaan darurat
Kode Pengecekan
● Prosedur hendaklah menjelaskan pembuatan, pengamanan, distribusi, penanganan dan penyimpanan tiap kode
pengacakan yang digunakan untuk pengemasan obat uji klinik. dokumen yang terkait hendaklah disimpan
Pengemasan
● pengemasan obat uji klinik perlu penangan produk berbeda di jalur pengemasan yang sama pada waktu yang sama.
risiko ketercampur-bauran produk hendaklah diminimalkan
● tindakan pencegahan terhadap kesalahan pelabelan hendaklah dilakukan personel terlatih lebih diintensifkan
● pengemasan hendaklah menjamin obat uji klinik berada dalam kondisi yang baik. Setiap kemasan luar yang terbuka
atau rusak hendaklah langsung ditandai.
Pelabelan
● Informasi di bawah ini hendaklah dicantumkan pada label:
a) nama, alamat, dan no telepon sponsor, organisasi peneliti penerima kontrak atau peneliti; b) bentuk sediaan, cara
pemberian obat, jumlah unit dosis, diperlukan nama/ yang mengidentifikasi dan kekuatan/potensi; c) nomor bets/kode
identifikasi kandungan produk d) kode referensi uji klinik untuk identifikasi uji, tempat uji, peneliti dan sponsor bila
tidak disebutkan di bagian lain; e) nomor identifikasi subjek uji klinik, nomor kunjungan; f) nama peneliti g) petunjuk
penggunaan h) label “hanya untuk uji klinik” i) kondisi penyimpanan; j) periode penggunaan k) pernyataan “Jauhkan
dari jangkauan anak”
● Alamat dan kontak utama tidak perlu dicantumkan pada label apabila subjek uji klinik sudah diberikan brosur/kartu
informasi.
● Keterangan tertentu ditulis dalam bahasa resmi negara di mana obat uji klinik akan digunakan.
● Bila produk diberikan kepada subjek uji klinik/personel yang memberikan (administering) obat dalam kemasan primer
bersama dengan kemasan sekunder dan pengemas sekunder memuat keterangan pada Butir 26, maka dicantumkan
keterangan (label pengemas primer) yaitu a). nama sponsor atau peneliti b). bentuk sediaan, cara pemberian, jumlah
unit dosis, kekuatan/potensi c). nomor bets d). kode referen uji klinik, lokasi uji e). nomor identifikasi subjek uji,
nomor kunjungan.
● Jika pengemasan primer dalam bentuk kemasan blister atau unit kecil (ampul), maka keterangan no 26 tidak
dicantumkan, (dicantumkan pada kemasan luar).
● Informasi tambahan, peringatan, petunjuk penanganan dapat dicantumkan (misal label produk sitotoksik/produk
dengan kondisi penyimpanan khusus).
 ● Uji klinik dengan karakteristik tertentu hendaklah ditambahkan keterangan : a) nama sponsor, peneliti dan b) kode
referen uji klinik (tempat uji klinik, peneliti dan subjek).
● Apabila ingin mengubah masa pakai, label tambahan dicantumkan pada obat uji klinik (mencantumkan masa pakai
baru dan nomor bets yang ditulis ulang), dilakukan di sarana pembuatan yang tepat yang telah mendapatkan otorisasi
dari institusi yang berwenang.

PENGAWASAN MUTU
● Bertujuan agar setiap bets memenuhi kualifikasi
● Dilakukan sesuai dengan Dokumen Spesifikasi Produk dan kegiatan dicatat
● Sampel disimpan untuk memberikan contoh untuk pengujian analitis dan sebagai spesimen produk jadi dengan 2
kategori
- Sampel pembanding → sampel bets bahan awal, bahan pengemas, produk yang dikemas dengan pengemas
primer, atau produk jadi untuk analisis
- Sampel pertinggal → sampel telah kemas dari tiap bets atau produk jadi dari setiap pengemasan/periode uji
untuk identifikasi
● Sampel pembanding produk jadi serupa dengan pertinggal sehingga dapat saling menggantikan
● Sampel pembanding dan pertinggal disimpan paling sedikit 2 tahun setelah uji klinik selesai
● Sampel pertinggal disimpan hingga laporan uji klinik dibuat
● Lokasi penyimpanan sampel ditetapkan oleh sponsor dan pembuat dalam Perjanjian Teknis
● Jumlah sampel mencukupi untuk minimal dua kali analisis lengkap
● Untuk sampel pertinggal catatan elektronik maupun tertulis dapat diterima asalkan informasi sesuai dengan Annex 11

PELULUSAN BETS
● Pelulusan obat uji klinik tidak boleh dilakukan sampai dinyatakan seluruh ketentuan telah dipenuhi.
● Penilaian tiap bets untuk sertifikasi sebelum pelulusan hendaklah mencakup catatan bets; kondisi produksi; status
validasi dari fasilitas, proses, dan metode; pemeriksaan kemasan akhir; hasil analisis uji setelah barang diimpor;
laporan stabilitas; sumber dan verifikasi penyimpanan dan pengangkutan; laporan audit tentang sistem mutu industri
farmasi; dokumen izin untuk membuat obat uji klinik atau pembanding untuk ekspor industri farmasi; ketentuan Izin
Edar, standar CPOB dan verifikasinya; da semua faktor lain yang relevan dengan mutu bets. sponsor hendaknya
menjamin bahwa dalam pelulusan bets unsur tersebut konsisten dengan persyaratan yang ditetapkan.
● Bila obat uji klinik dibuat dan dikemar ditempat yang berbeda hendaklah memenuhi persyaratan pembuatan.
 ● Pengemasan atau pelabelan hendaknya dilakukan di tempat peneliti atau dibawah pengawasan apoteker atau personil
lain sesuai peraturan yang berlaku dan sponsor bertanggung jawab menjami semua aktivitas sesuai dengan CPOB.

PENGIRIMAN
● Obat uji klinik hendaklah tetap berada di bawah kendali Sponsor sampai setelah menyelesaikan prosedur sertifikasi
dan pelulusan oleh Kepala Pemastian Mutu setelah memenuhi persyaratan yang relevan.
● pengiriman dilakukan sesuai instruksi yang diberikan oleh atau atas nama sponsor yag tertera pada order pengiriman.
● prosedur penghapusan kode harus tersedia sebelum pengiriman untuk PJ pengiriman
● pemindahan obat uji klinik dari satu tempat ke tempat uji klinik lain hendaklah merupakan suatu pengecualian.
pemindahan harus diatur dalam protap.

KELUHAN
● Kesimpulan dari tiap investigasi yang dilaksanakan terkait keluhan yang mungkin timbul dari masalah mutu produk
hendaklah didiskusikan antara industri farmasi atau importir dan sponsor (jika berbeda). melibatkan Kepala Pemastian
Mutu dan mereka yang bertanggung jawab dalam uji klinik bersangkutan untuk menilai setiap dampak potensial
terhadap uji klinik pengembangan produk dan subjek uji klinik.

PENARIKAN DAN PENGEMBALIAN PRODUK

1. Penarikan Produk
● Prosedur untuk menarik kembali obat uji klinik dan mendokumentasinya hendaklah disetujui oleh sponsor,
bekerja sama dengan pihak pabrik atau importir jika berbeda. Peneliti dan pemantau hendaklah memahami
kewajiban mereka sesuai yang tercantum dalam prosedur penarikan.
● Sponsor hendaklah memastikan bahwa pemasok pembanding atau produk lain yang digunakan dalam uji klinik
memiliki sistem untuk mengomunikasikan kepada sponsor, untuk menarik produk yang dipasok.
2. Produk yang Dikembalikan
● Obat uji klinik hendaklah dikembalikan dalam kondisi yang disetujui seperti yang ditetapkan sponsor dan
diuraikan dalam prosedur tertulis yang disetujui.
● Obat uji klinik yang dikembalikan hendaklah diidentifikasi dengan jelas dan disimpan di area tersendiri dalam
kondisi terkendali. Catatan stok produk kembalian hendaklah disimpan.
 PEMUSNAHAN
1. Sponsor bertanggung jawab terhadap persetujuan dan pemusnahan obat uji klinik yang tidak digunakan dan/atau
dikembalikan
2. Jumlah pengiriman, penggunaan dan pemulihan obat yang diteliti hendaklah dicatat, direkonsiliasi dan diverifikasi
oleh atau atas nama sponsor. Pemusnahan obat uji klinik dilakukan di tiap tempat uji klinik atau setelah berakhirnya
periode uji. Catatan kegiatan pemusnahan dilakukan oleh sponsor
3. Sertifikat atau berita acara pemusnahan obat uji klinik diberikan kepada sponsor

7. Sistem - Aneks ini berlaku untuk semua bentuk sistem komputerisasi. Sistem komputerisasi adalah seperangkat komponen
Komputerisasi perangkat lunak dan perangkat keras yang bersamasama melakukan fungsi.
- Aplikasi hendaklah divalidasi; Infrastruktur IT hendaklah dikualifikasi.
- Manajemen risiko diterapkan dengan memerhatikan keamanan pasien, integritas data dan kualitas produk.
- Personel diciptakan kerja sama yang erat. Semua personel memiliki kualifikasi yang tepat.
- Pemasok dan Penyedia Jasa Bila mengadakan perjanjian formal dan tersedia antara industri farmasi dan pihak ketiga
mana pun.
- Kompetensi dan keandalan pemasok merupakan faktor kunci saat memilih produk atau penyedia layanan. Kebutuhan
audit hendaklah didasarkan pada penilaian risiko.
- Dokumentasi yang disertakan dengan produk dikaji oleh Pengguna Berwenang untuk memastikan bahwa persyaratan
pengguna terpenuhi.
- Sistem mutu dan informasi audit tersedia bagi inspektur berdasarkan permintaan.
- Validasi Dokumentasi dan laporan validasi mencakup langkah-langkah yang relevan dalam siklus hidup.
- Dokumentasi validasi mencakup catatan pengendalian perubahan dan laporan tiap penyimpangan
- Daftar termutakhir semua sistem yang relevan dan fungsionalitas CPOB tersedia
- Untuk sistem kritis, deskripsi sistem termutakhir yang merinci pengaturan fisik dan logical, aliran data dan interfaces
tersedia.
- Spesifikasi Kebutuhan Pengguna menguraikan fungsi sistem komputerisasi didasarkan pada penilaian risiko
terdokumentasi dan dampak terhadap CPOB.
- Pengguna menjalankan semua langkah untuk memastikan bahwa sistem telah dikembangkan menurut Sistem Mutu
Industri Farmasi yang tepat.
- Validasi sistem komputerisasi dibuat berdasarkan pesanan tersedia .
- Bukti metode uji dan skenario uji yang sesuai tersedia.
- Jika data dipindahkan ke sistem data lain, validasi mencakup pengecekan bahwa data tidak berubah nilainya dan/atau
makna selama proses pemindahan tersebut.
- Fase operasional data Sistem komputerisasi yang menukar data secara elektronik dengan sistem lain mencakup built-in
checks yang tepat
- Pemeriksaan Akurasi Untuk data penting yang dimasukkan secara manual dilakukan pemeriksaan tambahan terhadap
keakuratan data.
- Pemasukan ke sistem hendaklah menjadi bagian dari kajian manajemen risiko.
- Penyimpanan data → data diamankan baik secara fisik maupun elektronik, diperiksa aksesibilitas, keterbacaan dan
akurasi serta akses data terjamin.
- Back-up data dilakukan teratur dengan integritas dan akurasi data back-up dan diperiksa selama validasi serta dipantau
secara berkala.
- Cetakan untuk salinan jelas dari data elektronik
- Catatan pendukung pelulusan bets cetakan, sistem memungkinkan cetakan dengan indikasi bila ada perubahan dari
data awal
- Audit Trails dipertimbangkan untuk membangun sistem yang memuat catatan data yang diubah atau dihapus, dapat
dikonversi ke format mudah dipahami secara umum dan dikaji secara berkala. Perubahan pada sistem komputerisasi
termasuk konfigurasi sistem dilakukan secara terkendali sesuai prosedur.
- Evaluasi secara berkala untuk memastikan bahwa sistem tersebut tetap berada dalam status tervalidasi dan memenuhi
ketentuan CPOB
- Untuk keamanan tersedia control fisik dan logical control untuk membatasi akses terhadap sistem komputerisasi
kepada personel berwenang
- Tingkat pengendalian keamanan tergantung pada kekritisan sistem komputerisasi
- Penciptaan, perubahan, dan pembatalan otorisasi akses dicatat.
 - Sistem manajemen data dan dokumen dirancang untuk mencatat identitas operator yang masuk, mengubah,
mengonfirmasikan atau menghapus data termasuk tanggal dan waktu
- Semua insiden, tidak hanya kegagalan sistem dan kesalahan data, dilaporkan dan dinilai.
- Akar penyebab insiden kritis diidentifikasi dan menjadi dasar Tindakan Korektif - Tindakan Pencegahan (TKTP).
- Catatan elektronik dapat ditandatangani secara elektronik, dengan syarat memiliki nilai yang sama seperti tanda tangan
manual, secara permanen terhubung dengan masing-masing catatan; dan dilengkapi waktu dan tanggal pelaksanaan
- Sistem komputerisasi hanya boleh mengizinkan personel berwenang (sesuai dengan tahapan proses) untuk
menyertifikasi pelulusan bets.
- Sistem komputerisasi yang mendukung proses kritis apabila terjadi kerusakan sistem (misal menggunakan sistem
manual atau alternatif).
- Data dapat diarsipkan, diperiksa untuk aksesibilitas, keterbacaan dan integritas. Jika perubahan yang relevan dilakukan
terhadap sistem (misal peralatan komputer atau program), kemampuan mengambil data harus dijamin dan diuji.

8. Cara BAB 1 Pendahuluan

Pembuatan Tujuan
Bahan Baku - Memberi panduan mengenai Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik (CPBBAOB)
Aktif Obat - Membantu memastikan Bahan Aktif Obat (BAO) memenuhi persyaratan mutu dan kemurnian
yang Baik - Meliputi kegiatan penerimaan bahan, produksi, pengemasan, pelabelan, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan, dan
distribusi BAO.

Ruang Lingkup
- Pembuatan BAO pada produk obat untuk manusia dan pembuatan BAO steril (sterilisasi dan proses aseptik tidak dicakup
dalam aneks ini).
- BAO yang dibuat dengan sintesis kimia, ekstraksi, kultur jaringan/fermentasi, perolehan kembali, atau kombinasi.
- BAO yang dibuat dengan menggunakan darah atau plasma sebagai bahan awal.
- BAO yang digunakan dalam Uji Klinik
BAB 2 Manajemen Mutu
Prinsip
- Mutu menjadi tanggung jawab seluruh personel yang terlibat
- Sistem pengelolaan mutu → mencakup struktur organisasi, prosedur, proses, dan sumber daya serta kegiatan pemastian
BAO memenuhi spesifikasi mutu dan kemurnian (hendaklah ditetapkan dan didokumentasikan)
- Terdapat suatu unit mutu independen dari produksi dan memenuhi tanggung jawab pemastian mutu dan pengawasan mutu.
- Tidak boleh ada bahan diluluskan atau digunakan sebelum evaluasi lengkap oleh unit mutu
- Tersedia prosedur pemberitahuan secara tepat waktu kepada manajemen penanggung jawab sehubungan dengan inspeksi
oleh BPOM, defisiensi CPBBAOB yang serius, cacat produk dan tindakan yang terkait.

2. 278-282
Tanggung Jawab Unit Mutu
-Dilibatkan dengan semua hal yang berkaitan dengan mutu
-Mengkaji dan menyetujui semua dokumen yang berkaitan dengan mutu
-Tanggung jawab unit mutu:
a. meluluskan atau menolak BAO
b. mengadakan suatu sistem untuk meluluskan atau menolak bahan baku. produk antara, bahan pengemas dan label
c. mengkaji CPB dan catatan laboratorium
d. memastikan penyimpangan kritis diselidiki dan diselesaikan
e. menyetujui semua spesifikasi dan prosedur produksi induk
f. menyetujui semua prosedur yang berdampak pada mutu produk antara atau BAO
g. memastikan audit internal dilakukan
h. menyetujui pabrik pembuat produk antara dan BAO berdasarkan kontrak
i. menyetujui perubahan yang berpotensi mutu produk
j. mengkaji dan menyetujui protokol dan laporan validasi
k. memastikan keluhan dengan mutu diselidiki dan diselesaikan
l. memastikan sistem efektif untuk perawatan dan kalibrasi peralatan kritis
m. memastikan bahan uji dengan tepat dan hasil uji dilaporkan
n. memastikan ketersediaan data stabilitas sesuai untuk mendukung pengujian ulang atau tanggal kadaluarsa
o. melakukan pengkajian mutu produk
Tanggung Jawab untuk Aktivitas Produksi
Tanggung jawab untuk kegiatan produksi:
a. menyiapkan, mengkaji, mengesahkan dan mendistribusikan instruksi untuk produksi produk antara atau BAO sesuai
prosedur tertulis
b. memproduksi BAO
c. mengkaji semua catatan bets produksi dan memastikan catatan tersebut telah lengkap dan ditandatangani
d. memastikan semua penyimpangan produksi dilaporkan dan dievaluasi, penyimpangan kritis diselidiki, kesimpulan
dicatat
e. memastikan fasilitas produksi telah bersih, bila perlu didisinfeksi
f. memastikan kalibrasi dilaksanakan
g. memastikan bangunan-fasilitas serta peralatan dirawat
h. memastikan protokol dan laporan validasi dikaji dan disetujui
i. mengevaluasi usulan perubahan produk, proses atau peralatan
j. memastikan fasilitas dan peralatan baru
Audit Internal (Inspeksi Diri)
- memverifikasi pemenuhan terhadap persyaratan CPBBAOB dilakukan audit internal secara berkala sesuai jadwal yang
telah disetujui
- Temuan audit dan tindakan perbaikan didokumentasikan, disampaikan kepada manajemen penanggung jawab
Pengkajian Mutu Produk
-Tujuan untuk memverifikasi konsistensi proses
-Dilakukan tiap tahun
-Mengkaji hasil pengawasan selama proses yang kritis
-Mengkaji semua bets yang gagal memenuhi spesifikasi
-Mengkaji semua penyimpangan kritis
-Mengkaji tiap perubahan yang dilakukan terhadap proses atau metode analisis
-Mengkaji hasil program pemantauan stabilitas
-Mengkaji produk kembalian, keluhan dan penarikan produk terkait mutu
-Mengkaji apakah tindakan perbaikan telah memadai
-Hasil pengkajian hendaklah dievaluasi dan dibuat penilaian, apakah tindakan perbaikan atau validasi perlu dilakukan, alas
perbaikan harus didokumentasikan, tindakan perbaikan yang disetujui diselesaikan secara tepat waktu dan efektif
BAB 3 Personalia
Kualifikasi Personel
-Jumlah personel harus cukup, terkualifikasi dengan pendidikan, pelatihan, pengalaman yang tepat untuk melakukan dan
mengawasi pembuatan produk antara atau BAO
-Tanggung jawab seluruh personel yang terlibat dalam pembuatan produk ditetapkan secara tertulis
-Pelatihan dilakukan secara berkala
Higiene Perorangan
-Hendaklah menerapkan sanitasi yang baik dan kebiasaan sehat
-Mengenakan pakaian bersih. Penutup kepala, wajah, tangan dan lengan hendaklah dikenakan jika diperlukan
-Menghindari kontak langsung dengan produk antara atau BAO
-Merokok, makan, minum, mengunyah dan menyimpan makanan hendaklah dibatasi pada area tertentu yang terpisah dari area
pembuatan
-Personel yang menderita penyakit infeksi atau memiliki luka terbuka pada permukaan yang terpapar di tubuh tidak boleh
melaksanakan kegiatan yang dapat memengaruhi mutu BAO
Konsultan
-Memberikan konsultasi untuk pembuatan dan pengawasan produk antara atau BAO hendaklah memiliki pendidikan,
pelatihan dan pengalaman untuk memberikan konsultasi di bidang mana mereka ditugaskan
-Catatan mengenai nama, alamat, kualifikasi dan jenis pelayanan yang disediakan oleh konsultan hendaklah disimpan

3. 283-287
BAB 4 Bangunan dan Fasilitas
Desain dan Konstruksi
- lokasi, desain dan konstruksi memudahkan pembersihan dan perawatan serta meminimalisir kontaminasi
- memiliki ruang yang cukup untuk menempatkan peralatan dan bahan secara teratur
- peralatan yang tidak memproteksi bahan disimpan di luar ruangan
- desain alur bahan dan personel dibuat untuk mencegah kontaminasi
- perlu ada area dan sistem pengendalian lain untuk kegiatan penerimaan sampai pelulusan penolakan bahan, karantina
produk antara atau BAO, pengambilan sampel produk antara/BAO, penyimpanan bahan yang ditolak sebelum disposisi
selanjutnya, penyimpanan bahan yang diluluskan, produksi, pengemasan dan pelabelan, kegiatan laboratorium
- fasilitas toilet dan pencucian bersih tersedia dalam jumlah cukup
- area kegiatan lab terpisah dari area kegiatan produksi
sarana penunjang
- semua sarana penunjang harus dikualifikasi dan dipantau
 - harus ada sistem ventilasi, filtrasi, dan pembuangan udara
- harus ada tindakan yang tepat untuk mengurangi risiko kontaminasi dan kontaminasi silang akibat resirkulasi udara di
area produksi
- harus ada identifikasi yang benar pada pemipaan yang dipasang permanen
- ukuran drainase harus memadai dan dilengkapi air break
- air yang digunakan harus sesuai tujuan penggunaan minimal memenuhi syarat WHO untuk air minum
- jika air tidak meemnuhi persyaratan, perlu penetapan spesifikasi yang sesuai
- air yang telah memenuhi mutu harus divalidasi dan dipantau
- pantau angka mikroba total, organisme yang tidak diharapkan, dan endotoksin pada air untuk tahap isolasi dan
pemurnian akhir
containment
- area produksi yang didedikasikan dipakai untuk produksi bahan sensitisasi tinggi, bahan infektif, dan bahan dengan
toksisitas tinggi
- harus ada tindakan tepat untuk mencegah kontaminasi silang
- kegiatan produksi yang didedikasikan harus terpisah dari bangunan dan peralatan produksi BAO
pencahayaan
- harus tersedia di semua area
penanganan limbah
- limbah dibuang secara aman, tepat waktu, dan bersih
sanitasi dan perawatan
- bangunan produk antara dan BAO harus bersih
- harus ada prosedur tertulis mengenai kebersihan bangunan dan penetapan bahan-bahan pembersih dan sanitasi untuk
mencegah kontaminasi
BAB 5 Peralatan dan Proses
Desain dan Konstruksi
- desain peralatan dan ukurannya harus memadai
- konstruksi peralatan dibuat tidak memengaruhi mutu produk antara dan BAO
- peralatan produksi hanya digunakan dalam rentang operasional terkualifikasi
- harus ada identifikasi pada peralatan utama dan jalur proses yang terpasang permanen
- semua bahan yang berhubungan dengan pengoperasian peralatan tidak boleh bersentuhan langsung dengan produk
antara atau BAO
 - peralatan sistem tertutup dapat digunakan, jika menggunakan sistem peralatan terbuka maka harus ada tindakan
pencegahan risiko kontaminasi
Perawatan dan Pembersihan Peralatan
- jadwal dan prosedur program pemeliharaan ditetapkan
- prosedur tertulis untuk pembersihan peralatan dan pelulusan dalam proses pembuatan produk antara dan BAO
hendaklah ditetapkan. Prosedur mencakup: penunjukkan penanggungjawab, jadwal pembersihan dan/atau sanitasi,
deskripsi lengkap metode dan bahan, intruksi membongkar dan merakit peralatan, instruksi memindahkan atau
menghilangkan identifikasi bets sebelumnya, instruksi melindungi peralatan bersih.
- peralatan dan perkakas kerja harus dibersihkan, jika perlu disanitasi untuk mencegah kontaminasi
- jika peralatan digunakan untuk produksi bets yang berurutan dari poduk antara atau BAO yang sama, maka harus
dibersihkan pada interval yang sesuai
- justifikasi kriteria keberterimaan untuk residu dan pemilihan posedur pembersihan serta bahan pembersih
Kalibrasi
- peralatan untuk pengendalian, penimbanganm pengukuran, pemantauan dan pengujian yang kritis harus dikalibrasi
sesuai dengan prosedur dan jadwal yang ditetapkan
- kalibrasi dilakukan menggunakan standar yang dapat ditelusur terhadap standar yang tersertifikasi. Catatan hasil
kalibasi disimpan
- status kalibrasi terkini untuk peralatan harus diketahui dan diverifikasi
- instrumen yang tidak memenuhi kriteria kalibrasi tidak boleh digunakan
Sistem komputerisasi
- sistem komputerisasi yang berkaitan dengan CPOB harus divalidasi
- kualifikasi instalasi dan operasional sesuai dengan perangkat keras dan perangkat lunak komputer sesuai dengan
peruntukannya
- sistem komputerisasi harus memiliki fungsi kontrol untuk mencegah akses yang tidak diotorisasi (perubahan data) dan
penghilangan data. Ada catatan dari setiap perubahan yang dibuat
- disediakan prosedur tertulis untuk pengoperasian dan perawatan sistem komputerisasi
- jika data kritis dimasukkan manual, harus ada pemeriksaan tambahan
- perubahan terhadap sistem hendaklan dilakukan sesuai dengan prosedur dan secraa resmi disahkan, didokumentasikan,
dan diuji
- jika sistem rusak atau menyebabkan kehilangan catatan secara permanen, maka harus ada suatu sistem back up
BAB 6 Dokumentasi dan Catatan

Spesifikasi dan Sistem Dokumentasi

- seluruh dokumen yang berkaitan dengan pembuatan produk antara dan BAO disiapkan, dikasi, disetujui dan
didistribusikan sesuai dengan prosedur baik dalam bentuk kertas ataupun elektronis
- penerbitan, revisi, penggantian dan penarikan dokumen harus terkendali dengan adanya riwayat revisi
- dibuat prosedur untuk penyimpanan dokumen yang sesuai dan lama penyimpanan dokumen ditetapkan
- catatan produksi, pengawasan dan distribusi disimpan minimal 1 tahun setelah tanggal kadaluwarsa bets. Untuk BAO
dengan tanggal pengujian ulang catatan disimpan minimal 3 tahun setelah bets secara lengkap didistribusikan
- pengisian pada suatu catatan dibuat agar tidak bisa dihapus dan mencantumkan personel yang mengisi catatan. Koreksi
terhadap pengisian harus ditandatangani dan dibubuhi tanggal serta membiarkan data aslinya tetap terbaca
- spesifikasi hendaklah ditetapkan dan didokumentasikan untuk bahan baku, produk antara, BAO serta label dan bahan
pengemas, bahan lain seperti alat bantu proses gasket atau bahan lain yang secara kritis dapat memengaruhi mutu.
Kriteria keberterimaan hendaklah ditetapkan dna didokumentasikan untuk pengawasan-selama-proses
- jika digunakan tanda tangan elektronis, maka harus diotentikkan dan aman

Catatan Penggunaan dan Pembersihan Peralatan

- Menunjukkan tanggal, waktu (jika sesuai), produk dan nomor bets tiap bets yang diproses dalam alat tersebut
serta personel yang melakukan pembersihan dan perawatan
- Untuk pembuatan satu produk antara atau BAO, catatan peralatan individu tidak diperlukan

Catatan Bahan Baku, Produk Antara, Label dan Bahan Pengemas Bahan Aktif Obat
- Catatan hendaklah disimpan yang meliputi dokumentasi pengujian dan pengkajian bahan pengemas dan label
BAO untuk kesesuaian dengan spesifikasi yang telah ditetapkan;
- Label induk (yang disetujui) hendaklah dirawat sebagai pembanding terhadap label yang
diterbitkan/digunakan.
Prosedur Produksi Induk (Catatan Produksi dan Pengawasan Induk)
- Untuk memastikan keseragaman dari bets ke bets, prosedur produksi induk untuk tiap produk antara dan
BAO hendaklah disiapkan, diberi tanggal dan ditandatangani oleh satu orang dan secara independen
diperiksa, diberi tanggal dan ditandatangani oleh orang dari unit mutu.
Catatan Bets Produksi (Catatan Produksi dan Pengawasan Bets)
- Dibuat untuk tiap produk antara dan BAO serta hendaklah mencakup informasi yang lengkap yang
berhubungan dengan produksi dan pengawasan tiap bets. Jika catatan bets produksi dihasilkan dari bagian
yang terpisah dari dokumen induk maka dokumen tersebut hendaklah mencakup rujukan kepada prosedur
produksi induk yang berlaku.
- Catatan ini hendaklah diberi nomor dengan nomor bets atau nomor identifikasi yang unik, diberi tanggal
dan ditandatangani pada saat diterbitkan.
- Prosedur tertulis hendaklah disusun dan diikuti untuk melakukan investigasi penyimpangan yang kritis atau
kegagalan suatu bets dari produk antara atau BAO untuk memenuhi spesifikasi.
Catatan Pengawasan Mutu
- Mencakup data lengkap yang diperoleh dari seluruh pengujian yang dilakukan untuk memastikan pemenuhan
spesifikasi dan standar yang ditetapkan, termasuk pengujian dan penetapan kadar.
- Catatan lengkap hendaklah disimpan
Pengkajian Catatan Bets Produksi
- Dibuat dan dipatuhi, untuk menentukan pemenuhan produk antara atau BAO dengan spesifikasi yang
ditetapkan sebelum suatu bets diluluskan atau didistribusikan.

BAB 7 Pengelolaan Bahan

Pengawasan Secara Umum
- Ada prosedur tertulis yang menjelaskan penerimaan, identifikasi, karantina, penyimpanan, penanganan,
pengambilan sampel, pengujian dan pelulusan atau penolakan bahan.
- Bahan hendaklah dibeli, berdasarkan spesifikasi yang disetujui, dari satu atau lebih pemasok yang disetujui
oleh unit mutu.
- Perubahan sumber pasokan bahan baku yang kritis hendaklah diperlakukan menurut Bab 13 Pengendalian
Perubahan.
Penerimaan dan Karantina
- Pada saat kedatangan bahan dan sebelum diterima, tiap wadah atau kelompok wadah dari bahan hendaklah diperiksa
secara visual terhadap pelabelan yang benar
- Bahan hendaklah dikarantina sampai bahan tersebut diambil sampelnya, diuji dengan cara yang sesuai dan diluluskan
untuk digunakan.
- Sebelum bahan yang datang dicampur dengan stok yang ada
 - Hendaklah ada suatu sistem untuk mengidentifikasi status dari tiap bets

Pengambilan Sampel Dan Pengujian Bahan Produksi Yang Datang

- Hendaklah dilakukan sedikitnya satu pengujian untuk membuktikan identitas tiap bets bahan, kecuali bahan yang
diuraikan pada Butir 7.13
- Analisis lengkap hendaklah dilakukan terhadap minimal tiga bets sebelum mengurangi pengujian in-house.
- Metode pengambilan sampel hendaklah menetapkan jumlah wadah dan bagian mana dari wadah yang diambil untuk
sampel, serta jumlah bahan yang diambil untuk sampel dari tiap wadah.
- Jumlah wadah untuk sampel dan ukuran sampel hendaklah berdasarkan pola pengambilan sampel dengan
mempertimbangkan kekritisan bahan, variabilitas bahan, riwayat mutu pemasok dan jumlah yang dibutuhkan untuk
analisis
- Wadah tersebut hendaklah ditandai untuk menunjukkan bahwa sampel telah diambil.

Penyimpanan
- Bahan hendaklah ditangani dan disimpan sedemikian rupa untuk mencegah degradasi, kontaminasi dan kontaminasi
silang.
- Bahan yang disimpan dalam fiber drum, kantong atau kotak hendaklah tidak diletakkan langsung di atas lantai
- Bahan tertentu dalam wadah yang yang sesuai dapat disimpan di luar bangunan, asalkan label identitas tetap terbaca
dan wadah dibersihkan semestinya sebelum dibuka dan digunakan.
- Bahan yang ditolak hendaklah diidentifikasi dan dikendalikan dengan suatu sistem karantina

Reevaluasi
- Bahan yang ditolak hendaklah diidentifikasi dan dikendalikan dengan suatu sistem karantina

BAB 8. PRODUKSI DAN PENGAWASAN-SELAMA-PROSES

Kegiatan Produksi
- Bahan baku untuk pembuatan produk antara dan BAO hendaklah ditimbang atau diukur dengan kondisi yang sesuai
- Kegiatan penimbangan, pengukuran atau pembagian yang kritis hendaklah disaksikan atau dilakukan dengan
pengawasan yang setara.
- Hasil nyata hendaklah dibandingkan dengan hasil yang diharapkan pada tahap tertentu dalam proses produksi.
 - Tiap penyimpangan hendaklah didokumentasikan dan dijelaskan.

Batas Waktu
- Penyimpangan hendaklah didokumentasikan dan dievaluasi.
- Produk antara yang digunakan untuk pengolahan lebih lanjut hendaklah disimpan pada kondisi yang sesuai untuk
memastikan kesesuaian penggunaannya.
- Prosedur tertulis hendaklah disiapkan untuk memantau kemajuan dan pengawasan pada kinerja

Pengambilan Sampel-Selama-Proses dan Pengawasan-Selama-Proses

- Pengawasan-selama-proses dan kriteria keberterimaannya hendaklah ditetapkan berdasarkan informasi yang diperoleh
selama tahap pengembangan atau data riwayat

7. 303-307
- Pengawasan-selama-proses kritis serta titik dan metode kritis harus disetujui oleh unit mutu
- Pengawasan-selama-proses dapat dilakukan oleh departemen produksi dan proses serta harus selalu didokumentasikan
- Prosedur tertulis harus memuat metode pengambilan sampel, produk antara, dan bahan aktif obat secara ilmiah serta
harus didesain agar terhindar dari risiko kontaminasi
Blending Bets Produk Antara atau BAO
- Blending merupakan proses penggabungan bahan dengan spesifikasi sama untuk menjadi produk antara atau BAO
homogen
- Bets HULS dan bets lain harus dipisahkan
- Proses blending : bets kecil dan tailings
- Proses blending harus diawasi dan didokumentasikan serta dicek kembali sesuai spesifikasinya
- Diperlukan validasi homogenitas untuk BAO dengan sifat fisik kritis
- Jika blending mempengaruhi stabilitas, lakukan uji stabilitas pada bets hasil blending akhir
- Tanggal kadaluarsa didasarkan pada tanggal pembuatan bets blending tertua
Pengawasan terhadap Kontaminasi
- Bahan sisa dapat dikembalikan sesuai urutan BAO atau produk antara dengan pengendalian yang memadai
- Proses produksi hendaklah didesain agar terhindar dari risiko kontaminasi serta dilakukan tindakan pencegahan
kontaminasi pada penanganan BAO setelah pemurnian
BAB 9 PENGEMASAN DAN IDENTIFIKASI LABEL BAO DAN PRODUK ANTARA
 Umum
- Harus tersedia prosedur tertulis untuk penerimaan, identifikasi, karantina, pengambilan sampel, pemeriksaan dan/atau
pengujian dan pelulusan serta penanganan bahan pengemas dan label.
- Bahan pengemas dan label hendaklah sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan (jika tidak sesuai : tolak)
- Catatan penerimaan label dan bahan pengemas harus selalu dipelihara
Bahan Pengemas
- Wadah harus memberi perlindungan dari kerusakan maupun kontaminasi
- Wadah harus bersih dan dipastikan kesesuaiannya dengan produk yang akan dikemas
- Wadah habis pakai harus selalu dibersihkan sesuai prosedur yang terdokumentasikan
Pengeluaran dan Pengendalian Label
- Akses ke area pelabelan harus dibatasi hanya untuk yang berwenang
- Prosedur harus merekonsiliasi jumlah label keluar, digunakan, dan dikembalikan
- Seluruh label lebih yang sudah tercantum nomor bets dan label yang sudah tidak berlaku harus dimusnahkan
- Alat cetak pada pelabelan harus diawasi dan dipastikan kesesuaiannya
- Label tercetak harus secara teliti dicek kembali kesesuaiannya
- Label tercetak disertakan juga pada catatan produksi bets
Kegiatan Pengemasan dan Pelabelan
- Harus tersedia prosedur terdokumentasi
- Pelabelan harus dirancang untuk menghindari campur baur
- Label harus menyertakan nama atau kode identifikasi, nomor bets produk dan kondisi penyimpanan
- Khusus untuk kasus pemindahan pengendalian sistem manajemen bahan ke luar pabrik pembuat, maka harus
disertakan juga nama dan alamat pembuat, jumlah isi dan kondisi pengangkutan khusus dan berbagai persyaratan legal
khusus hendaklah juga dicakup pada label.
- Sebelum proses pelabelan dimulai, pastikan semua fasilitas memadai dan tidak terdapat bahan yang tidak diperlukan
8. 308-312
BAB 10 PENYIMPANAN DAN DISTRIBUSI

Prosedur Penyimpanan
- Tersedia fasilitas penyimpanan bahan pada kondisi yang sesuai dan catatan kondisi dipelihara untuk menjaga
karakteristik bahan.
- Bahan-bahan yang dikarantina, ditolak, dikembalikan, ditarik kembali dan area penyimpanan berada pada area
 terpisah. Selain itu tersedia pula area penyimpanan sementara sampai diambil keputusan terhadap penggunaan
selanjutnya.

Prosedur Distribusi
- Produk antara dan BAO dapat didistribusi kepada pihak ketiga setelah diluluskan oleh unit mutu. Unit mutu juga
memiliki otorisasi untuk memindahkan produk antara dan BAO karantina kepada unit lain dibawah pengawasan
perusahaan (jika dokumen dan pengawasan tersedia).
- Produk antara dan BAO diangkut sesuai ketentuan untuk mencegah dampak buruk terhadap mutu bahan.
- Pada label produk antara dan BAO tertera kondisi khusus transportasi atau penyimpanan.
- Kontraktor memahami dan mematuhi kondisi transportasi dan penyimpanan yang sesuai.
- Ditetapkan sistem distribusi tiap bets produk antara dan BAO untuk memudahkan jika ada penarikan.

BAB 11 PENGAWASAN MUTU

Pengawasan Umum
- Unit mutu memiliki fasilitas laboratorium yang memadai.
- Prosedur pengambilan sampel, pengujian, pelulusan atau penolakan bahan dan pencatatan serta penyimpanan
laboratorium didokumentasikan dan dipelihara.
- Spesifikasi, pola pengambilan sampel dan prosedur pengujian bahan baku, produk antara, BAO, bahan pengemas serta
label terbukti secara ilmiah memenuhi standar mutu yang ditetapkan dan konsisten dengan yang tercantum pada badan
otoritas nasional. Jika ada perubahan disetujui oleh unit mutu terlebih dahulu.
- Spesifikasi BAO sesuai dengan standar yang ditetapkan dan konsisten selama proses pembuatan.
- Pengawasan mutu hendaklah diikuti dan didokumentasikan saat pelaksanaan. Apabila ada penyimpangan,
didokumentasikan dan dijelaskan.
- Tiap HULS yang diperoleh diinvestigasi dan didokumentasikan sesuai prosedur yang berisi analisis data, penilaian
apakah ada masalah, alokasi tugas untuk tindakan perbaikan dan kesimpulan.
- Pereaksi dan larutan baku diberi label mengikuti prosedur tertulis.
- Tersedia baku pembanding primer untuk pembuatan BAO. Sumber, penyimpanan dan penggunaan baku pembanding
primer dicatat dan didokumentasikan.
- Jika baku pembanding primer tidak tersedia pada sumber resmi maka dapat ditetapkan “baku primer in-house” yang
diuji terlebih dahulu serta didokumentasikan.
 - Baku pembanding sekunder disiapkan, diidentifikasi, diuji, diluluskan dan disimpan secara benar.

Pengujian Produk Antara dan BAO

- Dilaksanakan pengujian laboratorium yang sesuai untuk setiap bets produk antara dan BAO.
- Ditetapkan profil impuritas tiap BAO. Profil impuritas terdiri dari identitas atau ketentuan analisis kualitatif, rentang
tiap impuritas yang diamat dan klasifikasi tiap impuritas yang diidentifikasi.
- Pada interval yang sesuai profil impuritas dibandingkan terhadap profil impuritas yang diberikan kepada regulator.
- Dilakukan uji mikroba pada tiap bets produk antara atau BAO.

Validasi Metode Analisis - Lihat Bab 12.

Sertifikat Analisis
- Sertifikat analisis yang otentik diterbitkan untuk tiap bets produk antara atau BAO sesuai permintaan.
- Informasi mengenai nama produk antara atau BAO termasuk kelas, nomor bets dan tanggal pelulusan dicantumkan
pada Sertifikat Analisis.
- Dicantumkan tiap pengujian yang dilakukan sesuai persyaratan termasuk batas penerimaan dan hasil numerik yang
diperoleh pada sertifikat.
- Sertifikat diberi tanggal dan ditandatangani oleh personel unit mutu yang berwenang dan dicantumkan nama, alamat
serta nomor telepon.
- Jika sertifikat baru diterbitkan oleh pengemas ulang/pemroses ulang, agen atau perantara, pada sertifikat dicantumkan
nama, alamat, nomor telepon laboratorium yang menganalisis, serta mencantumkan referensi nama dan alamat
pembuat asal. Dilampirkan pula sertifikat bets asli dan salinannya.

Pemantauan Stabilitas BAO

- Program pengujian stabilitas on-going yang terdokumentasi hendaklah dirancang untuk memantau karakteristik
stabilitas BAO dan hasilnya hendaklah digunakan untuk mengonfirmasi kondisi penyimpanan, tanggal uji ulang, atau
kadaluarsa yang sesuai
- Prosedur pengujian yang digunakan dalam uji stabilitas hendaklah divalidasi dan mengindikasikan stabilitas.
- Sampel untuk uji stabilitas hendaklah disimpan dalam wadah yang menyimulasikan wadah di pasar.
- Lazimnya tiga bets komersial pertama hendaklah digunakan pada program pemantauan stabilitas untuk mengonfirmasi
tanggal uji ulang atau kedaluwarsa.
 - Sesudah itu setidaknya satu bets per tahun dari BAO yang dibuat (kecuali tidak ada yang diproduksi pada tahun
tersebut) hendaklah ditambahkan pada program pemantauan stabilitas dan diuji paling sedikit setahun sekali untuk
mengonfirmasi stabilitas.
- Terhadap BAO yang masa simpannya pendek hendaklah lebih sering dilakukan pengujian.
- Jika sesuai, kondisi penyimpanan stabilitas hendaklah konsisten dengan ICH Guidelines on Stability.

Penanggalan Kedaluarsa dan Uji Ulang

- Jika produk antara dimaksudkan untuk ditransfer di luar pengendalian manajemen bahan pabrik pembuat serta tanggal
kedaluwarsa dan uji ulang telah disetujui, hendaklah tersedia informasi stabilitas pendukung.
- Tanggal kedaluwarsa atau uji ulang BAO hendaklah berdasarkan pada evaluasi data yang berasal dari studi stabilitas.
- Tanggal kedaluwarsa atau uji ulang BAO awal dapat ditetapkan berdasarkan bets skala pilot jika (1) bets skala pilot
menerapkan metode pembuatan.
- Untuk tujuan uji ulang, hendaklah digunakan sampel yang representatif.

Sampel Pertinggal
- Tujuan pengemasan dan penyimpanan sampel pertinggal adalah untuk evaluasi mutu bets BAO yang mungkin
diperlukan di masa mendatang dan bukan untuk tujuan uji stabilitas.
- Sampel pertinggal yang diidentifikasi secara tepat dari masing-masing bets BAO hendaklah disimpan selama satu
tahun setelah tanggal kedaluwarsa bets yang ditentukan oleh pembuat atau selama tiga tahun setelah distribusi bets.
- Sampel pertinggal hendaklah disimpan dalam sistem kemasan yang sama dengan penyimpanan BAO atau sistem yang
setara dengan atau yang lebih protektif daripada sistem kemasan di pasar.

BAB 12
VALIDASI

Kebijakan Validasi
- Keseluruhan kebijakan perusahaan, arah dan pendekatan validasi, termasuk validasi proses produksi, prosedur
pembersihan, metode analisis, prosedur pengujian pengawasan-selama-proses, sistem komputerisasi dan personel yang
bertanggung jawab terhadap desain, pengkajian ulang.
- Parameter/atribut kritis lazimnya diidentifikasi selama tahap pengembangan atau dari data historis:
- Validasi hendaklah diperluas terhadap kegiatan yang diketahui bersifat kritis terhadap mutu dan kemurnian BAO.
Dokumentasi Validasi
- Hendaklah dibuat protokol validasi tertulis yang merinci bagaimana suatu validasi proses tertentu akan dilaksanakan.
- Protokol validasi hendaklah merinci langkah proses kritis dan kriteria keberterimaan serta tipe validasi yang akan
dilaksanakan (misal retrospektif, prospektif, konkuren) dan jumlah proses produksi.
- Laporan validasi yang mengacu pada protokol validasi hendaklah disiapkan, yang merangkum hasil yang diperoleh,
memberikan komentar terhadap penyimpangan yang ditemukan dan menarik kesimpulan yang tepat, termasuk
memberikan rekomendasi perubahan untuk memperbaiki kekurangan.
- Tiap variasi terhadap protokol validasi hendaklah didokumentasikan dengan justifikasi yang tepat.

Kualifikasi
- Kualifikasi Desain (KD): verifikasi terdokumentasi bahwa desain fasilitas, peralatan atau sistem yang diusulkan sesuai
dengan tujuan yang dimaksudkan.
- Kualifikasi Instalasi (KI): verifikasi terdokumentasi bahwa peralatan atau sistem yang dipasang atau dimodifikasi
sesuai dengan desain yang telah disetujui, rekomendasi pabrik pembuat dan/atau kebutuhan pengguna.
- Kualifikasi Operasional (KO): verifikasi terdokumentasi bahwa peralatan atau sistem yang dipasang atau dimodifikasi
bekerja sesuai tujuan dalam semua rentang operasi yang diantisipasi.
- Kualifikasi Kinerja (KK): verifikasi terdokumentasi bahwa peralatan dan sistem penunjang yang terhubung secara
bersama, dapat bekerja secara efektif dan reprodusibel berdasarkan metode proses dan spesifikasi yang disetujui.

Pendekatan Validasi Proses

- Validasi proses (VP) adalah bukti terdokumentasi yang menunjukkan bahwa proses yang dioperasikan dalam
parameter yang ditetapkan dapat terlaksana secara efektif dan reprodusibel untuk memproduksi produk antara atau
BAO yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang telah ditetapkan sebelumnya.
- Validasi prospektif adalah pendekatan yang diutamakan, tetapi ada pengecualian jika pendekatan lain dapat digunakan.
Pendekatan tersebut dan penerapannya akan diuraikan pada butir-butir berikut.
- Validasi konkuren dapat diterapkan jika data dari replikasi produksi yang sudah dibuat tidak tersedia karena jumlah
bets BAO yang telah diproduksi terbatas, bets BAO yang jarang diproduksi atau bets BAO yang diproduksi dengan
proses tervalidasi yang telah dimodifikasi.
- Sebuah pengecualian dapat dibuat untuk validasi retrospektif yaitu untuk proses yang telah berjalan dengan baik dan
telah digunakan tanpa perubahan bermakna terhadap mutu BAO berkaitan dengan perubahan bahan baku, peralatan,
sistem, fasilitas atau proses produksi
 - Bets yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah representatif untuk semua bets yang diproduksi selama periode
pengkajian.

10. 318-322
Program Validasi Proses
- Jumlah proses produksi untuk validasi bergantung pertimbangan kerumitas atau besar perubahan proses. Validasi
Prospektif dan Konkuren tiga bets produksi berturut-turut yang sukses digunakan sebagai panduan. Validasi
Retrospektif, data dari 10-30 bets berturut-turut diperiksa untuk menilai konsistensi proses, jumlah bets yag lebih
sedikit diperiksa jika dijustifikasi
- Parameter proses kritis diawasi & dipantau selama validasi proses, parameter yang tidak berkaitan dengan mutu
seperti variabel terkait pemakaian peralatan, tidak perlu dimasukkan dalam validasi proses.
- Validasi proses mengonfirmasi profil impuritas tiap BAO berada dalam rentang yang ditetapkan. Profil impuritis
sebanding dengan atau lebih baik dari data historis.

Pengkajian Berkala Sistem Validasi

- Sistem dan proses dievaluasi berkala untuk memverifikasi bahwa sistem dan proses masih beroperasi sesuai hasil
validasi. Revalidasi tidak perlu jika tidak ada perubahan yang bermakna

Validasi Pembersihan
- Proses pembersihan divalidasi. Validasi pembersihan diarahkan pada situasi atau tahap proses dimana kontamiasi atau
pemindahan bahan menyebabkan risiko tertinggi pada mutu BAO
- Validasi prosedur pembersihan menggambarkan pola penggunaan peralatan aktual
- Protokol validasi pembersihan menjelaskan peralatan yang akan dibersihkan, prosedur, bahan, tingkat kebersihan yang
dapat diterima, parameter yang dipantau, dan metode analisis
- Pengambilan sampel meliputi cara usap, pembilasan atau metode lain yang sesuai untuk mendeteksi residu larut dan
tidak larut
- Hendaklah digunakan metode analisis tervalidasi yang memiliki sensitivitas yang mendeteksi residu atau kontaminan
- Studi pembersihan atau sanitasi peralatan ditunjukan terhadap kontaminasi mikrobiologi dan endotoksin untuk semua
proses dimana ada kebutuhan mengurangi jumlah mikroba atau endotoksi dalam BAO
- Proses pembersihan dipantau pada interval yang ditetapkan -setelah validasi- untuk memastikan prosedur efektif saat
digunakan selama produksi rutin
 Validasi Metode Analisis
- Metode analisis divalidasi kecuali metode yang digunakan tersebut terdapat dalam farmakope yag relevan atau rujukan
standar yang diakui
- Metode divalidasi dengan mempertimbangkan karakteristik yang tercantum dalam ICH Guidelines tentang validasi
metode analisis
- Kualitas peralatan analisis yang tepat dipertimbangkan sebelum mulai validasi
- Catatan lengkap dibuat tiap modifikasi metode analisis yang tervalidasi

BAB 13
PENGENDALIAN TERHADAP MUTU PERUBAHAN

- Sistem pengendalian perubahan formal ditetapkan untuk mengevaluasi semua perubahan yang memegaruhi produksi
dan pengendalian produk antara atau BAO
- Tersedia prosedur tertulis untuk identifikasi, dokumentasi, pengkajian, yang tepat dan persetujuan perubahan bahan
baku, spesifijasi, metode analisis, fasilitas, sistem pendukung, peralatan, tahap proses, label dan bahan pengemas serta
perangkat lunak komputer
- Tiap pengajuan perubahan yang relevan dengan CPBBAOB dibuat draft, dikaji dan disetujui oleh unit organisasi yang
terkait dengan perubahan tersebut
- Dampak potensial dari perubahan yang diajukan terhadap mutu produk antara atau BAO dievaluasi
- Saat menerapkan perubahan yang disetujui, hendaklah diambil tindakan untuk memastikan semua dokumen yang
teroengaruh oleh perubahan tersebut direvisi
- Setelah perubahan diimplementasikan dilakukan evaluasi terhadap beberapa bets pertama
- Potensi perubahan kritis yang memperngaruhi pengujian ulang atau tanggal kadaluwarsa yang ditetapkan hendaklah
dievaluasi
- Pabrik pembuat bentuk sediaan yang sedang menggunakan BAO diberitahu mengenai perubahan terhadap prosedur
pengendalian prosuksi dan proses yang dapat berdampak terhadap mutu BAO

BAB 14
PENOLAKAN DAN PENGGUNAAN ULANG BAHAN
 Penolakan
Produk antara dan BAO yang gagal memenuhi spesifikasi diberi identitas, sesuai status dan dikarantina

11. 323-328
Pengolahan Ulang
- pengolahan ulang dilakukan untuk semua produk antara atau BAO yang tidak memenuhi standar atau spesifikasi
dengan mengulangi tahapan kristalisasi atau tahap manipulasi kimia dan fisika yang tepat
- pengolahan ulang dapat dilakukan apabila suatu proses setelah suatu langkah dan menunjukan bahwa langkah tersebut
tidak lengkap.
- pengolahan ulang hendaklah didahului dengan evaluasi untuk memastikan mutu produk antara atau BAO tidak
terpengaruh dampak buruk
Pengerjaan Ulang
- sebelum melakukan pengerjaan ulang hendaklah dilakukan investigasi terlebih dahulu
- untuk bets yang akan dilakukan pengerjaan ulang maka harus dilakukan evaluasi dan pengujian yang sesuai, uji
stabilitas dan dokumentasi juga dilakukan pada proses ini serta dilakukan validasi konkuren
- prosedur dapat membandingkan profil impuritas dari masing-masing bets dengan proses yang telah ditetapkan
Perolehan Kembali Bahan dan Pelarut
- perolehan kembali dapat dilakukan apabila menggunakan prosedur yang disetujui untuk proses perolehan kembali
- pelarut hasil perolehan kembali dapat digunakan lagi
- pelarut yang belum pernah digunakan dan pelarut hasil perolehan kembali dapat dikombinasi
- penggunaan pelarut hasil perolehan kembali hendaklah didokumentasikan

Pengembalian
- produk antara atau BAO yang dikembalikan hendaklah diberi identitas
- apabila produk antara atau BAO menimbulkan keraguan maka hendaklah diproses ulang atau dimusnahkan dengan
tepat
- catatan untuk produk antara atau BAO yang dikembalikan harus disimpan
BAB 15 Keluhan dan Penarikan
- semua keluhan hendaklah dicatat dan diinvestigasi
- catatan keluhan mencakup nama yang mengajukan keluhan, nama yang menyampaikan keluhan, sifat keluhan, tanggal
 keluhan diterima, tindakan awal yang diambil, tindak lanjut yang telah diambil, respon yang diberikan, serta keputusan
akhir
- harus ada prosedur tertulis untuk melakukan penarikan produk antara atau BAO
- prosedur penarikan hendaklah menetapkan siapa yang terlibat
- pada situasi serius BPOM hendaklah dilibatkan untuk dimintai saran
BAB 16 Pabrik Penerima Kontrak
- semua penerima kontrak hendaklah memenuhi CPBBAOB
- penerima kontrak hendaklah dievaluasi oleh pemberi kontrak
- harus tersedia kontrak tertulis
- penerima kontrak tidak boleh memberikan kepada pihak ketiga pekerja mana pun
- catatan pembuatan dan laboratorium hendaklah disimpan
BAB 17 Agen, Perantara, Pedagang, Distributor, Perusahaan, Pengemasan Ulang dan Perusahaan Pelabelan Ulang
Penerapan
- semua yang terlibat harus mematuhi CPBBAOB
Ketelusuran BAO dan Produk Antara yang Didistribusikan
- para agen dan semua yang terlibat harus memastikan ketelusuran yang lengkap dari BAO dan produk antara yang
didistribusikan
Manajemen Mutu
- semua yang terlibat hendaklah menetapkan dan mendokumentasikan serta mengimplementasikan sistem manajemen
mutu yang efektif
Pengemasan Ulang, Pelabelan Ulang, dan Penyimpanan BAO dan Produk Antara
- semua kegiatan harus dilaksanakan di bawah pengendalian CPBBAOB yang tepat
- pengemasan ulang harus dalam kondisi yang tepat untuk mencegah kontaminasi dan kontaminasi silang
Stabilitas
- tanggal kadaluarsa atau uji ulang hendaklah dilakukan jika BAO dikemas ulang
12. 329-334
- Perusahaan pelabel/pengemas ulang memberikan nama pabrik BAO / produk antara orisinal dan nomor bets yang
dipasok pada produknya
- Agen memberikan identitas pabrik BAO atau produk antara orisinal kepada Badan POM. Pabrik orisinal dapat
merespons Badan POM atau melalui agen yang berwenang.
- Petunjuk khusus untuk Sertifikat Analisis yang dicakup dalam Butir 11.15 – 11.19 hendaklah dipenuhi.
Penanganan Keluhan dan Penarikan Kembali
- Perusahaan pelabel ulang memelihara catatan keluhan dan penarikan
- Para perusahaan pengemas / pelabel ulang mengkaji keluhan dengan pabrik orisinal BAO / produk untuk tindak lanjut
kepada pelanggan produk tersebut atau dengan Badan POM serta investigasinya didokumentasikan.
- Perusahaan pengemas ulang mencantumkan dan menyimpan respon dari perusahaan orisinil dalam catatan beserta
tanggal dan informasi yang diberikan atas keluhan yang ditujukan pada perusahaan orisinil.
Penanganan Produk Kembalian
- Produk kembalian ditangani seperti dalam Butir 14.14. Semua perusahaan pengemas/pelabel ulangmenyimpan
dokumentasi dari BAO/ produk antara yang dikembalikan.
BAB 18
PEDOMAN SPESIFIK UNTUK BAO YANG DIBUAT DENGAN CARA KULTUR
SEL/FERMENTASI
Umum
- Pengawasan khusus dilakukan untuk BAO atau produk antara yang dibuat dengan kultur sel atau fermentasi dengan
menggunakan organisme alami atau rekombinan
- Proses bioteknologi merupakan suatu proses menggunakan sel atau organisme yang telah dibiakkan atau dimodifukasi
dengan DNA rekombinan, hibridoma, atau teknologi lain untuk memproduksi BAO dengan BM tinggi seperti protein
dan polipeptida, serta BAO dengan BM rendah seperti antibiotik, asam amino, vitamin dan karbohidrat.
- Fermentasi klasik merupakan proses yang menggunakan mikroorganisme alami dan/atau dimodifikasi dengan metode
konvensional (misal iradiasi atau mutagenesis kimiawi) untuk memproduksi BAO, seperti antibiotik, asam amino,
vitamin dan karbohidrat.
- Produksi BAO atau produk antara dari kultur sel atau fermentasi melibatkan proses biologi seperti pembiakan sel atau
ekstraksi dan pemurnian bahan dari organisme hidup, serta modifikasi fisikokimia dalam beberapa produksi BAO.
Dalam metode penyiapan dan tujuan penggunaan BAO perlu adanya pengendalian BAO atau produk antara, seperti
pengendalian bioburden, kontaminasi virus dan/atau endotoksin selama pembuatan dan pemantauan proses pada tahap
yang tepat.
- Menetapkan Pengawasan yang tepat hendaklah ditetapkan pada semua tahap pembuatan obat dari kultur sel.
- Menetapkan kriteria keberterimaan mutu berdasarkan pada kondisi produksi
- Pertimbangan dari pengendalian proses antara lain, pemeliharaan Bank Sel Kerja; inokulasi dan ekspansi kultur;
pengendalian parameter operasional kritis selama kultur; pemantauan pertumbuhan sel dan bioburden, kemampuan
hidup dan produktivitas; prosedur pemanenan dan pemurnian dengan tetap melindungi BAO penurunan mutu; dan
pengamanan terhadap virus.
- Jika diperlukan, hendaklah dibuktikan penghilangan komponen media, protein sel inang, impuritas lain terkait proses,
impuritas terkait produk dan kontaminan.
Pemeliharaan Bank Sel dan Penyimpanan Catatannya
- Akses ke bank sel terbatas untuk personel yang berwenang.
- Bank sel disimpan dengan kondisi yang dapat mempertahankan mutunya.
- Catatan penggunaan vial dari bank sel disimpan.
- Bank sel terus dipantau secara periodik
- Pedoman lainnya dapat melihat ICH Q5D.
Kultur Sel/Fermentasi
- Apabila diperlukan penambahan substrat sel, media, dapar dan gas sebaiknya dilakukan dengan sistem tertutup, serta
dilakukan pengendalian untuk meminimalkan risiko kontaminasi ketika penambahan (media,dapar) ke dalam bejana
terbuka.
- Mutu BAO dapat dipengaruhi oleh kontaminasi mikroba. Oleh karena itu, sebaiknya menggunakan bejana terbuka dan
dilakukan dalam kabinet biosafety atau lingkungan terkendali yang setara
- Personel mengenakan APD yang sesuai dan khusus dalam menangani kultur.
- Parameter operasional kritis (misal: suhu, pH, kecepatan agitasi, penambahan gas, tekanan), pertumbuhan sel,
viabilitas (untuk sebagian besar proses kultur sel), dan produktivitas perlu dipantau.
- Sebelum digunakan, peralatan kultur dibersihkan dan disterilkan terlebih dahulu.
- Untuk menjamin mutu BAO, media kultur disterilkan sebelum digunakan.
- Perlu prosedur untuk tahu kontaminasi. Organisme asing dalam proses fermentasi diidentifikasi dan dievaluasi, hasil
evaluasi dipertimbangan dalam pemberian disposisi bahan yang akan diproduksi.
- Catatan peristiwa kontaminasi disimpan.
- Melakukan pengujian tambahan pada peralatan yang dipakai bersama.
- Pemanenan, Isolasi dan Pemurnian
- Tahap pemanenan, dalam memindahkan / mengumpulkan sel / komponen selular setelah disrupsi dilakukan dengan
peralatan dan area yang dirancang untuk meminimalkan risiko kontaminasi.
 - Melakukan prosedur pemanenan dan pemurnian yang sesuai untuk menghasilkan mutu produk antara atau BAO yang
konsisten.
- Semua peralatan dibersihkan
- Purifikasi dilaksanakan pada sistem terbuka
- Pengendalian tambahan, diperlukan pada peralatan yang digunakan berbagai produk.
- Pedoman lainnya dapat melihat ICH Q5A
13. 335-340
14. 341-346

GLOSARIUM

Bahan Istilah umum yang digunakan untuk menunjukkan bahan baku (bahan awal, reagensia, pelarut), bahan pembantu
proses, produk antara, BAO dan bahan pengemas dan label.

Bahan Awal untuk Bahan Aktif Obat Bahan baku, produk antara atau BAO yang digunakan untuk memproduksi BAO dan
fragmen struktural bermakna dalam struktur BAO. Suatu bahan awal untuk BAO dapat berupa barang niaga yang dibeli dari
satu atau lebih pemasok di bawah kontrak atau persetujuan komersial atau diproduksi sendiri. Bahan awal untuk BAO
lazimnya mempunyai sifat dan struktur kimiawi tertentu.

Bahan Baku Suatu istilah umum yang digunakan untuk menyebut bahan awal, reagensia dan pelarut yang dimaksudkan untuk
digunakan dalam produksi produk antara atau BAO.

Bahan Aktif Obat (BAO) Tiap bahan atau campuran bahan yang akan digunakan dalam pembuatan sediaan farmasi dan
apabila digunakan dalam pembuatan obat menjadi zat aktif obat tersebut. Bahan yang ditujukan untuk menciptakan khasiat
farmakologi atau efek langsung lain dalam diagnosis, penyembuhan, peredaan, pengobatan atau pencegahan penyakit atau
untuk memengaruhi struktur dan fungsi tubuh.

Bahan Pembantu Proses Bahan tidak termasuk pelarut, yang digunakan sebagai pembantu dalam pembuatan produk antara
atau BAO tetapi tidak berpartisipasi pada suatu reaksi kimia atau biologi (misal: bahan pembantu filter, karbon aktif dan
sebagainya).
Baku Pembanding Primer Suatu zat kimia yang telah dibuktikan otentisitasnya dan mempunyai kemurnian tinggi melalui
serangkaian analisis ekstensif. Baku Pembanding ini dapat:
(1) diperoleh dari sumber resmi yang telah dikenal atau;
(2) dibuat melalui sintesis independen atau;
(3) diperoleh dari bahan dengan kemurnian tinggi yang digunakan dalam produksi atau;
(4) dibuat dengan meningkatkan kemurnian bahan yang telah ada.

Baku Pembanding Sekunder Suatu zat kimia dengan kualitas dan kemurnian yang telah ditetapkan dan dibuktikan dengan
cara membandingkan terhadap Baku Pembanding Primer dan digunakan sebagai baku pembanding untuk analisis rutin di
laboratorium.

Bahan Pengemas Semua bahan yang digunakan untuk melindungi suatu produk antara atau BAO selama penyimpanan dan
pengangkutan.

Bets (atau Lot) Suatu jumlah spesifik bahan yang diproduksi dalam suatu proses atau rangkaian proses, sehingga diharapkan
menjadi homogen dalam batas yang ditetapkan. Pada produksi yang berkelanjutan, suatu bets dapat sesuai dengan fraksi dari
produksi yang ditetapkan. Ukuran bets dapat ditetapkan baik dengan jumlah yang tetap maupun dengan jumlah yang
diproduksi dalam interval waktu tertentu.

Bioburden Batas dan jenis mirkoorganisme (misal: tidak boleh atau boleh) yang ada pada bahan baku, bahan awal untuk
BAO, produk antara atau BAO. Bioburden tidak boleh dianggap sebagai cemaran kecuali batas tersebut terlampaui atau
apabila organisme yang ditentukan tidak boleh ada, terdeteksi.

Deviasi Penyimpangan terhadap suatu instruksi yang telah disetujui atau standar yang telah ditetapkan.

Hasil Teoritis Jumlah yang akan dihasilkan pada semua tahap produksi yang sesuai, berdasarkan jumlah bahan yang harus
digunakan, tanpa ada kehilangan atau kesalahan pada pembuatan aktual.

Hasil yang Diharapkan Jumlah bahan atau persentase hasil teoritis yang diharapkan pada semua tahap produksi yang sesuai
berdasarkan pada data laboratorium sebelumnya, skala pilot atau pembuatan.
Impuritas Semua komponen yang tidak diinginkan yang terdapat pada produk antara atau BAO.

Kalibrasi Pembuktian bahwa instrumen atau peralatan tertentu memberikan hasil dalam batas yang ditentukan dengan
membandingkan hasil yang diperoleh terhadap acuan atau standar yang dapat ditelusuri pada suatu rentang pengukuran yang
tepat.

Karantina Status bahan yang diisolasi secara fisik atau cara lain yang efektif sambil menunggu keputusan berikutnya yaitu
pelulusan atau penolakan.

Kontaminasi Masuknya impuritaskimiawi atau mikrobiologi yang tidak diinginkan atau benda asing ke dalam atau kepada
bahan awal, produk antara atau BAO selama produksi, pengambilan sampel, pengemasan atau pengemasan ulang,
penyimpanan atau pengangkutan.

Kontaminasi silang Kontaminasi bahan atau produk terhadap bahan atau produk lain.

Kriteria Keberterimaan Batas numerik, rentang atau pengukuran lain yang sesuai untuk penerimaan hasil pengujian.

Kualifikasi Tindakan pembuktian dan pendokumentasian dengan cara yang sesuai bahwa peralatan atau sistem penunjang
dipasang dengan semestinya, bekerja dengan benar dan benar memberikan hasil yang diharapkan. Kualifikasi merupakan
bagian dari validasi, tetapi tahap kualifikasi itu sendiri tidak mewakili validasi proses.

Kritikal Menggambarkan suatu tahap proses, kondisi proses, persyaratan pengujian atau parameter lain yang relevan atau
aspek yang harus diawasi dalam batas kriteria yang telah ditetapkan sebelumnya untuk memastikan bahwa BAO memenuhi
spesifikasi.

Label Label adalah bahan cetak yang menunjukkan nama atau kode identifikasi produk, nomor bets produk dan kondisi
penyimpanan, apabila informasi tersebut kritis untuk menjamin mutu produk antara atau BAO.

Lot Lihat Bets

Mother Liquor Cairan residu yang tersisa setelah proses kristalisasi atau isolasi. Suatu mother liquor dapat mengandung
bahan tidak bereaksi, produk antara, sejumlah BAO dan/atau impuritas. Mother liquor dapat digunakan untuk proses
selanjutnya.

Nomor Bets (atau Nomor Lot) Kombinasi unik dari nomor, huruf dan/atau simbol yang mengidentifikasi suatu bets (atau lot)
dan dari mana riwayat produksi dan distribusi dapat ditentukan.

Nomor Lot Lihat Nomor Bets

Pelarut Suatu cairan anorganik atau organik yang digunakan sebagai pembawa untuk penyiapan larutan atau suspensi dalam
pembuatan suatu produk antara atau BAO.

Pemastian Mutu Seluruh pengaturan terorganisasi yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa semua BAO
memenuhi persyaratan mutu yang diperlukan untuk tujuan penggunaannya dan sistem mutu tersebut dipelihara. Pembuatan
Seluruh rangkaian kegiatan dari penerimaan bahan, produksi, pengemasan, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan ulang,
pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi BAO dan pengawasan terkait.

Pabrik Pembuat Penerima Kontrak Pabrik pembuat yang melakukan beberapa aspek pembuatan untuk kepentingan pabrik
pembuat pemberi kontrak.

Pengawasan Mutu Pemeriksaan atau pengujian bahwa spesifikasi dipenuhi.

Pengawasan Proses Lihat Pengawasan-Selama-Proses

Pengawasan – Selama – Proses (atau Pengawasan Proses) Pemeriksaan yang dilakukan selama produksi untuk memantau
dan, bila perlu, untuk menyesuaikan proses dan/atau untuk memastikan produk antara atau BAO memenuhi spesifikasinya.

Pengerjaan Ulang Pengenaan suatu produk antara atau BAO yang tidak sesuai dengan standar atau spesifikasi pada satu atau
lebih tahap pengolahan yang berbeda dari proses pembuatan yang telah ditentukan untuk memperoleh produk antara atau
BAO dengan mutu yang dapat diterima (misal: kristalisasi ulang dengan suatu pelarut yang berbeda).

Pengesahan (Tanda Tangan) Catatan perorangan yang melakukan suatu kegiatan atau pengkajian tertentu. Catatan ini dapat
berupa paraf, tanda tangan, stempel pribadi atau tanda tangan elektronis yang diotentikkan dan aman.

Pengolahan Ulang Mengembalikan produk antara atau BAO, termasuk yang tidak sesuai dengan standar atau spesifikasi, ke
dalam proses dan mengulangi suatu tahap kristalisasi atau manipulasi kimiawi atau fisis lain yang tepat (misal: distilasi,
filtrasi, kromatografi, penggilingan) yang menjadi bagian dari proses pembuatan yang telah ditetapkan. Kelanjutan suatu tahap
proses setelah suatu pengujian selama-proses yang menunjukkan bahwa tahap tersebut tidak sempurna, dianggap sebagai
bagian dari proses yang normal dan bukan pengolahan ulang.

Produk Antara Suatu bahan yang dihasilkan selama tahap proses BAO yang mengalami perubahan molekular lebih lanjut
atau pemurnian sebelum menjadi BAO. Produk antara dapat atau tidak dapat diisolasi. (Catatan: Pedoman ini hanya ditujukan
untuk produk antara yang diproduksi setelah industri menetapkan titik di mana produksi BAO dimulai).

Produk Obat Bentuk sediaan dalam pengemas akhir yang dimaksudkan untuk pemasaran. (mengacu pada Q1A)

Produksi Semua kegiatan yang terlibat dalam pembuatan BAO mulai dari penerimaan bahan sampai pengolahan dan
pengemasan BAO.

Profil Impuritas Suatu gambaran impuritas yang teridentifikasi dan tidak teridentifikasi yang terdapat dalam suatu BAO.

Prosedur Suatu uraian terdokumentasi tentang rangkaian kegiatan yang harus dilakukan, tindakan pengamanan yang harus
diambil dan tindakan yang harus dilaksanakan secara langsung atau tidak langsung yang berhubungan dengan pembuatan
produk antara atau BAO.

Protokol Validasi Suatu rencana tertulis yang menyatakan bagaimana validasi akan dilakukan dan menjelaskan kriteria
keberterimaan. Sebagai contoh, protokol untuk suatu proses pembuatan mengidentifikasi peralatan proses, parameter
proses/rentang kegiatan kritis, karakteristik produk, pengambilan sampel, data pengujian yang harus dikumpulkan, jumlah
validasi yang dikerjakan dan hasil pengujian yang dapat diterima.

Spesifikasi Suatu daftar pengujian, acuan metode analisis dan kriteria keberterimaan yang sesuai berupa limit numerik,
rentang atau kriteria lain untuk pengujian yang diuraikan. Daftar tersebut menetapkan seperangkat kriteria yang hendaklah
dipenuhi suatu bahan agar dipertimbangkan dapat diterima untuk tujuan penggunaannya. “Kesesuaian dengan spesifikasi”
berarti bahwa ketika bahan diuji menurut metode analisis terdaftar, akan memenuhi kriteria keberterimaan terdaftar.

Sistem Komputer Suatu kelompok komponen perangkat keras dan perangkat lunak terkait, dirancang dan dirakit untuk
melaksanakan suatu fungsi spesifik atau kelompok fungsi.

Sistem Komputerisasi Suatu proses atau pengoperasian terintegrasi dengan suatu sistem komputer.

Studi Stabilitas Serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan jaminan stabilitas suatu produk, yaitu pemeliharaan
spesifikasi suatu produk yang dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi
penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu.

Studi Stabilitas On-going Serangkaian uji yang didesain untuk memantau produk selama masa edar dan untuk menentukan
bahwa produk tersebut tetap dan dapat diharapkan untuk tetap sesuai dengan spesifikasi pada kondisi penyimpanan yang
tercantum pada penandaan.

Tanggal Kedaluwarsa Tanggal yang diberikan pada wadah/label BAO yang menunjukkan waktu di mana BAO diharapkan
untuk tetap berada dalam batas spesifikasi masa simpan yang telah ditetapkan jika disimpan pada kondisi yang telah
ditentukan dan setelah tanggal tersebut tidak boleh digunakan.

Tanggal Uji Ulang Tanggal di mana suatu bahan harus diuji ulang untuk memastikan bahwa bahan tersebut masih sesuai
untuk digunakan.

Unit Mutu Suatu unit organisasi yang independen dari produksi yang memenuhi tanggung jawab baik Pemastian Mutu
maupun Pengawasan Mutu. Unit tersebut dapat dalam bentuk terpisah antara unit Pemastian Mutu dan unit Pengawasan Mutu
atau suatu unit yang berdiri sendiri atau kelompok, tergantung pada ukuran dan struktur organisasinya.

Validasi Suatu program terdokumentasi yang memberikan suatu kepastian tingkat tinggi bahwa suatu proses, metode atau
sistem tertentu secara konsisten akan memberikan suatu hasil yang memenuhi kriteria keberterimaan yang telah ditentukan
sebelumnya.
9. Pembuatan PRINSIP
Radiofarmaka Pembuatan dan penanganan radiofarmaka berpotensi berbahaya, sehingga produk harus dibuat sesuai prinsip dasar Cara
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Area radioaktif hendaklah dilengkapi dengan tekanan negatif terhadap area sekitar dan
terpisah dari area produksi/pengawasan mutu nonradioaktif. Perhatian khusus harus diberikan pada pencegahan kontaminasi
silang, ketertinggalan kontaminan radionuklida, dan pembuangan limbah radioaktif. Dalam hal ini penilaian berkelanjutan
terhadap efektivitas sistem Pemastian Mutu menjadi sangat penting dan penerapan CPOB secara ketat dalam memproduksi
radiofarmaka adalah suatu
keharusan.

UMUM
Ketentuan pengendalian radiofarmaka pada umumnya tergantung pada sumber produk dan metode pembuatan. Radiofarmaka,
termasuk senyawa anorganik, senyawa organik, peptida, protein, antibodi monoklonal dan fragmennya serta oligonukleotida
yang ditandai radionuklida dengan waktu paruh beberapa detik sampai
beberapa hari.

OTORITAS PENGAWASAN
Radiofarmaka mempunyai komponen bahan obat dan bahan radioaktif. Oleh karena itu ada dua Otoritas Pengawas yang
bertanggung jawab untuk pengawasan radiofarmaka yaitu Badan POM dan Badan Pengawas Tenaga Nuklir (BAPETEN).

PERSONALIA
Semua personel (termasuk petugas pembersihan dan pemeliharaan) yang bekerja di area pembuatan produk radioaktif
hendaklah mendapat pelatihan tambahan, khususnya mengenai perlindungan terhadap radiasi. Pelatihan hendaklah
dilaksanakan oleh personel yang terkualifikasi dan hendaklah dibuat secara berkala dan terbaru dalam bidangnya. Para
personel di bawah pengawasan seorang yang memiliki catatan pembuktian keberhasilan akademis serta memiliki keahlianan
dan pengalaman. Semua personel yang terlibat dalam proses produksi, pemeliharaan dan pengujian hendaklah mengikuti
pedoman untuk penanganan bahan radioaktif dan dipantau terhadap kemungkinan terkena kontaminasi dan/atau paparan
radiasi.
BANGUNAN-FASILITAS DAN PERALATAN

BANGUNAN-FASILITAS

Proses bahan dan produk nonradiofarmaka/ nonradioisotop dipisahkan dari produksi radiofarmaka/ radioisotop. Untuk
mengungkung radioaktivitas, tekanan udara di mana produk radioaktif terpapar lebih rendah dibandingkan dengan area sekitar.
Unit pengaturan udara terpisah digunakan untuk area radioaktif dan nonradiaoktif. Udara yang disedot dari area di mana
produk radioaktif ditangani tidak boleh disirkulasi. Sistem pembuangan khusus harus tersedia untuk efluen radioaktif.
Radionuklida yang mudah menguap seperti Iodium-131 ditempatkan dalam lemari asam. Preparasi radiofarmaka yang berasal
dari pasien, seperti penandaan radioaktif sel darah, dilakukan di dalam ruang aseptis yang terkungkung dan dilengkapi dengan
filter HEPA. Untuk menghindarkan kontaminasi silang biologis, hanya boleh dilakukan satu proses penandaan radioaktif pada
satu saat. Proses penandaan atau dispensing lain tidak boleh dilakukan secara bersamaan dalam ruang yang sama.

Kontaminasi silang dicegah melalui beberapa atau seluruh cara berikut:

1. pemrosesan dan pengisian di area terpisah;
2. menghindarkan pembuatan produk yang berbeda pada waktu yang sama, kecuali diadakan pemisahan yang efektif
terhadap kegiatan tersebut;
3. mengungkung pemindahan bahan dengan cara menggunakan ruang penyangga udara (airlock), penyedotan udara,
penggantian baju dan pencucian serta dekontaminasi peralatan secara seksama;
4. melindungi terhadap risiko kontaminasi yang disebabkan oleh resirkulasi udara terkontaminasi yang belum disaring,
atau pemasukan kembali tanpa sengaja udara yang disedot;
5. menggunakan “sistem tertutup” dalam pembuatan;
6. mencegah terbentuknya aerosol; dan
7. menggunakan wadah steril.

PERALATAN
Peralatan dilakukan kalibrasi dan diperiksa secara berkala (umumnya tiap tahun). Setelah pemakaian, semua peralatan
dibersihkan dan diperiksa segera setelah digunakan. Otoklaf di area produksi radiofarmaka ditempatkan di belakang perisai
timbal. Perisai timbal (pot timbal, bata timbal) selalu diperiksa keutuhan catnya dan dijaga kebersihannya. Surveimeter
digunakan untuk memantau kontaminasi zat radioaktif. Alat ukur laju-dosis digunakan untuk memantau paparan radiasi yang
timbul dari sumber radiasi. Alat pencacah gamma (manual/ otomatis) digunakan untuk mengukur sejumlah radionuklida yang
berbeda pada rentang aktivitas yang lebar. Kalibrator dosis radionuklida (well-type ionization chamber) digunakan untuk
pengukuran radioaktivitas radiofarmaka. Spektrometer sinar gamma digunakan untuk pengawasan mutu kemurnian
radionuklida dari radiofarmaka. Catatan disimpan untuk semua pemeliharaan dan perbaikan instrumen, laporan kesalahan,
relokasi instrumen dan tiap perubahan yang dilakukan terhadap perisai. Semua catatan hendaklah disimpan selama umur
pakai instrumen.

PRODUKSI

Prosedur fasilitas radioaktif (hot lab)

- Semua radiofarmaka ditangani dalam lemari asam, glove boxes atau hot cells, biohazard, safety cabinet.
- Glove boxes dilengkapi dengan perisai yang memadai dan fasilitas remote handling.
- semua kegiatan operasional perlu didesain dan distandarkan untuk meminimalkan penyebaran radioaktif
- Fasilitas lain yang disyaratkan pada laboratorium radioaktif:
a. diperlukan fasilitas yang dilengkapi perisai untuk menyimpan sampel radioaktif
b. pengumpulan limbah radioaktif dipisahkan dari limbah non radioaktif dan diberi perisai timbal
c. pemantauan personel
d. pemantauan radiasi dilakukan selama pemrosesan berlangsung
e. dalam hal terjadi kontaminasi, langkah seperti yang diuraikan dalam prosedur proteksi terhadap radiasi harus
dilaksanakan.
- Produksi radioaktif yang berbeda dilakukan di ruang terpisah untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang.
- Validasi proses, pengawasan selama-proses serta pemantauan parameter proses dan lingkungan menjadi sangat penting
dalam kasus yang memerlukan pengambilan keputusan untuk meluluskan atau menolak bets produk.
- Protap harus tersedia untuk semua kegiatan.
 - Spesifikasi bahan awal hendaklah mencantumkan rincian keterangan.
- disusun suatu daftar peralatan kritis dan dilakukan kalibrasi pada interval waktu teratur.
Pengolahan Radiofarmaka
- Langkah kegiatan selama proses pengolahan radiofarmaka hendaklah seminimal mungkin.
- Semua peralatan dan area kerja sekitarnya harus dibersihkan setiap hari setelah selesai kerja
- Rangkaian penyaring steril sekali-pakai digunakan untuk penyaringan aseptis.
PRODUKSI STERIL
- Area kerja dimana produk atau wadah kemungkinan terpapar hendaklah memenuhi persyaratan lingkungan.
- Jika menggunakan sistem tertutup dan otomatis, kelas kebersihan C mencukupi. Aktivitas aseptis harus dilakukan di
area kelas A.
- Sebelum memulai produksi, perakitan peralatan steril dan penunjang harus dilakukan dalam kondisi aseptis.
Pembuatan Kit Steril

- Jika garam Stano (Sn2+) digunakan dalam pembuatan kit nonradioaktif, larutan ruahan hendaklah dialiri gas nitrogen
dengan kemurnian sangat tinggi yang disaring selama preparasi. Kegagalan dalam menjaga kondisi di atas dapat
mengurangi stabilitas produk akhir.
- Penyaringan adalah metode terpilih untuk sterilisasi larutan ruahan yang digunakan dalam preparasi kit nonradioaktif
steril.

Sterilisasi dengan Sinar Gamma

- Kit beku kering dapat disterilisasi dengan iradiasi sinar gamma, namun dampak iradiasi terhadap komponen kit
hendaklah diteliti.

Radiofarmaka Positron Emission Tomography (PET)

- Preparasi radiofarmaka dilakukan di institusi medis atau yang berdekatan karena waktu paruh radionuklida berumur
pendek.
 - Pelulusan produk didasarkan pada pengujian terbatas. Uji lain dilakukan setelah penggunaan produk.
- Untuk radiofarmaka yang ditandai dengan radionuklida yang waktu paruhnya lebih dari 20 menit, pada tiap bets
produk direkomendasikan untuk dilakukan uji pH, pemerian, kemurnian radiokimia, aktivitas spesifik
- Sterilitas, apirogenisitas, kemurnian kimia, kemurnian radionuklida, dan kemurnian radiokimia hendaklah ditetapkan
sebagai bagian dari uji pengawasan mutu akhir selama validasi proses preparasi dan untuk bets produksi awal.
- Stabilitas terhadap radiasi untuk semua komponen yang terpapar radiasi tinggi hendaklah ditetapkan, demikian juga
jadwal pemeliharaan dan penggantiannya.
- Perhatian khusus hendaklah diberikan pada kondisi iradiasi untuk menetapkan dampak perubahan pada tiap parameter
kemurnian radionuklida, radiokimia atau kimia produk akhir.

PELABELAN

- Semua produk diberi identitas jelas dan sebagian area wadah tidak boleh tertutup label agar dapat diinspeksi.
- Apabila wadah akhir tidak cocok untuk diberi label, hendaklah dimasukkan ke dalam bungkusan atau ditempelkan ke
bahan pembungkus.

Pembungkusan dan Pelabelan

- Pembungkusan wadah yang mengandung zat radioaktif mensyaratkan adanya pemberian perisai timbal.
- Cantumkan informasi lengkap terkait instruksi pembungkusan.
- Dispensing, pembungkusan dan transportasi radiofarmaka mengikuti peraturan Otoritas Pengawasan.

Bahan Pembungkus

- Meliputi kotak thermocol, kotak karton, wadah timah, kapas penyerap, wadah timbal, label, dll.
- Label radiofarmaka harus mengikuti peraturan Otoritas Pengawasan dan kesepakatan internasional.
- Label wadah dan atau container mencantumkan nama / kode identitas produk, nama radionuklida, nama industri
pembuat, radioaktivitas per unit dosis.
- Label bungkusan mencantumkan komposisi, radionuklida, radioaktivitas pada saat pengiriman, cara pemberian produk,
tanggal kadaluarsa, kondisi khusus penyimpanan, peraturan pengiriman bahan aktif.
- Brosur dalam bungkusan hendaklah mencantumkan informasi spesifik tentang produk dan indikasi penggunaan
produk.
CATATAN PRODUKSI DAN DISTRIBUSI

- Catatan produksi pembuatan tiap bets radiofarmaka harus lengkap.

- Catatan terpisah untuk penerimaan, penyimpanan, pemakaian dan pemusnahan bahan radioaktif.
- Catatan distribusi hendaklah disimpan.

PENGAWASAN MUTU

- Beberapa radiofarmaka digunakan sebelum seluruh parameter uji kualitas selesai dikerjakan.

Pengambilan Sampel

- Jumlah sampel dalam analisis sediaan farmasi perlu dimodifikasi bila perlu lakukan pengujian ulang.
- Jumlah sampel untuk uji sterilitas tidak perlu diterapkan pada radiofarmaka.

Bahan Awal

- Uji khusus mungkin harus dirancang dan dilaksanakan.

- Bahan baru dikarakterisasi dan diuji terlebih dahulu.

Produk Jadi

Kemurnian Radionuklida

- Pengujian kemurnian radionuklida dilakukan pada bahan awal radioaktif.

- Amati pemancar beta dan gamma sebagai impuritas utama, dan impuritas pemancar alfa pada produk hasil fisi.
- Kalibrasi energi dari instrumen dilakukan dengan menggunakan sumber (radioaktif) acuan dan diverifikasi sebelum
dipakai.

Kemurnian Radiokimia
 - Kemurnian radiokimia perlu ditentukan dengan menggunakan berbagai teknik. Pemilihan teknik, tergantung pada
kompleksitas preparasi radiofarmaka.

Konsentrasi Radioaktif

- Penentuan konsentrasi radioaktif dilakukan oleh Pengawasan Mutu dengan instrumen yang berbeda dari proses
pembuatan.
- Untuk tiap radiofarmaka , kandungan, konsentrasi dan dosis atau volume hendaklah ditentukan.

Kemurnian Kimia

- Kontaminan kimia dalam jumlah yang sangat sedikit, hendaklah diidentifikasi.

- Kit radiofarmaka yang mengandung garam Stano (Sn2+) sebagai bahan pereduksi ditentukan dengan metode iodometri
atau polarografi.

Ukuran Partikel

- Jumlah dan ukuran partikel dalam larutan suspensi atau larutan koloid hendaklah ditentukan.

Ph

- Semua radiofarmaka mempunyai pH yang sesuai untuk kestabilan dan integritasnya.

Distribusi Biologis

- Untuk beberapa radiofarmaka, uji distribusi biologis dilakukan sebagai indikator mutu dan kinerja.
- Prosedur yang ditetapkan dalam monografi farmakope dapat diadopsi dalam uji biodistribusi.

Studi Stabilitas

- Studi stabilitas dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets produksi.
- Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba, maka data diambil pada pengujian antar waktu
(waktu awal dan waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar produk yang direncanakan.
 - Dalam program pengujian, produk diuji terhadap seluruh spesifikasi pada saat preparasi.
- Bila produk disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan “Jangan dibekukan”, maka kestabilan, terutama
kestabilan fisis pada suhu sekitar -50C hendaklah dibuktikan.
- Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap kestabilan produk setelah rekonstitusi dibuktikan.
- Rekonstitusi dilakukan pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan pengukuran dilakukan pada waktu rekonstitusi dan atau
setelah produk yang direkonstitusi kedaluwarsa.
- Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia.
- Data yang tersedia untuk konsentrasi radioaktif tertinggi akan digunakan untuk rekonstitusi.
- Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas diperbaharui.

Uji Sterilitas

- Semua radiofarmaka untuk penggunaan parenteral harus steril.

- Uji sterilitas dilakukan sesuai prosedur yang ditetapkan dalam Farmakope Indonesia atau farmakope internasional.

Uji Endotoksin Bakteri

- Pengujian pirogen in-vivo secara teratur dilakukan pada kelinci dan uji in vitro untuk bakteri endotoksin
menggunakan metode Limulus Amoebocyte Lysate (LAL).
- Pemeriksaan lengkap produk pada sampel dummy dilakukan untuk beberapa bets sebelum memulai formulasi
radiofarmaka secara rutin.

Instrumentasi Laboratorium

- Sistem ventilasi, saringan udara dan peralatan LAF, dan kalibrasi instrumen untuk penentuan radioaktivitas hendaklah
diperiksa.

Sampel Pertinggal

- Sampel produk antara dan produk akhir radiofarmaka disimpan pada kondisi penyimpanan yang tepat dan dalam
jumlah yang cukup untuk penggunaan uji ulang atau verifikasi analisis bets.
 - Prosedur pengambilan sampel dapat disesuaikan menurut tujuan dari pengambilan sampel yang dilakukan.
- Bila suatu bets produk harus dikirim sebelum semua pengujian mutu selesai, hal ini tidak mengurangi keharusan
Kepala Pemastian Mutu membuat keputusan resmi yang diambil berkenaan dengan pemenuhan persyaratan
terdokumentasi dari bets produk tersebut.
- Sampel dari tiap bets produk hendaklah disimpan, kecuali jika ditetapkan lain dalam Izin Edar.

DOKUMENTASI
- Seluruh dokumen dibuat, dikaji dan disahkan serta didistribusikan sesuai prosedur yang ditetapkan.
- Spesifikasi bahan awal, label dan pembungkus, produk antara kritis dan produk radiofarmaka hendaklah ditetapkan.
- Kriteria penerimaan hendaklah ditetapkan
- Adanya catatan terkait:
a. Aktivitas bahan radioaktif yang diterima,yang digunakan dan yang dibuang agar tetap disimpan seperti yang
disyaratkan
b. Pemakaian, pembersihan, sanitasi atau sterilisasi dan pemeliharaan
c. Bahan radioaktif dan pembuangan limbah yg harus disimpan seperti yang disyaratkan oleh BAPETEN.
- Seluruh catatan hendaklah paling sedikit 3 tahun kecuali ditetapkan lain oleh otoritas pengawasan.
- Data distribusi bets tertentu hendaklah disimpan

DISTRIBUSI DAN PENARIKAN PRODUK

Catatan lengkap distribusi rinci dan dibuat prosedur yang menjelaskan tindakan yang diambil berkenaan dengan penghentian
penggunaan radiofarmaka yang cacat. Proses penarikan produk hendaklah dibuktikan dapat dilaksanakan dan selesai dalam
waktu yang sangat singkat.
PROTEKSI DAN KESELAMATAN TERHADAP RADIASI
Aspek proteksi radiasi dan keselamatan kerja hendaklah sesuai dengan prosedur yang mengacu pada ketentuan Pemerintah
yang berlaku.

PERSYARATAN MINIMUM UNTUK PELULUSAN PRODUK

- Bentuk Sediaan:
a. Sediaan oral (Kemurnian radiokimia, identifikasi radionuklida, radioaktivitas)
b. Sediaan injeksi (Kemurnian radiokimia, identifikasi radionuklida, pengujian sterilitas yang sedang berjalan
(dalam progres))
- Kit radiofarmaka (kemurnian radiokimia, biodistribusi, pengujian sterilitas, pengujian apirogenitas dan lain-lain).
- Generator 99mTc: Hasil nyata, lolosnya 99Mo (99Mo-breakthrough) (kemurnian radiokimia, identifikasi radionuklida
dan uji sterilitas dalam progress)
PERSYARATAN MINIMUM UNTUK FASILITAS PELULUSAN
Dilengkapi dengan area untuk menyimpan instrumen yang diperlukan pengujian dan ruang yang cukup untuk menyimpan
sampel bahan/sampel. Kandang hewan dilengkapi dengan fasilitas yang diperlukan untuk pemeliharaan dan studi hewan
tersebut.

Pengolahan Limbah
Dipisahkan ke dalam beberapa kategori seperti yang dapat terbakar dan tidak, radionuklida umur pendek, sedang dan panjang,
jarum tajam dan jarum suntik, bangkai hewan (carcasses), dan lain-lain.
Radiofarmaka Rumah Sakit
Desain dan pembangunan instalasi radiofarmasi (kedokteran nuklir) di rumah sakit
- Formulasi radiofarmaka disiapkan/dipreparasi menggunakan 99mTc atau radionuklida lain dan kit radiofarmaka
- Meiliki suatu area aseptis Kelas A dan ruang proses Kelas C
- ditempatkan dalam departemen kedokteran nuklir dan kontaminasi mikroba dari pasien ke produk hendaklah
dihindarkan
- Sistem pintuganda dalam ruangan hendaklah dipasang
- Disinfektan udara seperti generator ozon dapat dipasang pada sistem tata udara
- Suatu L-bench dengan jendela perisai timbal dapat dipasang pada meja kerja dengan aliran udara laminer (LAF)
bila diperlukan
- Saat penerimaan, bungkusan yang berisi bahan radioaktif hendaklah diperiksa terhadap tanda kerusakan dan
dipantau dengan surveimeter terhadap kebocoran
- Melakukan uji asap untuk menentukan kontaminasi radioaktif pada setiap wadah
- Dilakukan evakuasi jika terjadi tumpahan
- Radionuklida, kit radiofarmaka dan diluen diperiksa identitas, tanggal atau waktu kedaluwarsa dan pemeriannya.
- Memberi label di setiap vial pereaksi dan perisai wadah sebelum ditambahkan radioaktif
- Lembar catatan radiofarmaka hendaklah disimpan untuk tiap bets bahan.
- Tiap preparasi hendaklah dilakukan menurut prosedur tertulis yang disetujui, dan aman serta handal.
- Radioaktivitas total hendaklah diukur, dan volume eluat serta waktu kalibrasi dicatat
- Sampel pertinggal kit radiofarmaka tidak perlu disimpan di rumah sakit
 - Sisa radiofarmaka harus disimpan beberapa hari agar meluruh. Sisa ini dapat dianggap sebagai sampel pertinggal
untuk pengujian bila terjadi efek samping yang merugikan atau penyimpangan distribusi.

10. Penggunaan [Aneks 10 hal 379-382]

Radiasi PENGGUNAAN RADIASI PENGION DALAM PEMBUATAN OBAT
Pengion dalam Penggunaan Radiasi Pengion dalam Pembuatan Obat
Pembuatan Radiasi pengion dapat digunakan untuk menurunkan bioburden dan sterilisasi bahan awal, pengemas, produk, dan penanganan
Obat bahan pengemas untuk darah
2 proses iradiasi
- Iradiasi gamma, terbagi 2 mode:
Mode bets: produk disusun pada lokasi yang di sekelilingnya terdapat radiasi
Mode kontinu: produk disusun dan diletakkan di atas ban berjalan (di lintasan terdapat sumber radiasi)
- Iradiasi elektron: dengan ban berjalan, dipindai maju mundur pada radiasi sinar beta secara berkelanjutan
Pelaksanaan iradiasi bisa dilakukan oleh industri farmasi sendiri atau oleh operator fasilitas radiasi berdasarkan kontrak. Mutu
produk harus terjamin. Wadah harus diiradiasi dengan dosis radiasi yang sesuai.
Dosis dinyatakan pada dokumen registrasi produk.

DOSIMETRI
- Dosimetri = pengukuran dosis terserap menggunakan dosimeter
- Dosimeter harus dikalibrasi sesuai standar nasional atau internasional
- Instrumen yang digunakan untuk menetapkan kurva kalibrasi dosimeter harus sama dengan instrumen yang mengukur
 perubahan serapan setelah iradiasi.
- Instrumen yang digunakan untuk mengukur panjang gelombang dan ketebalan dosimeter harus dikalibrasi.

VALIDASI PROSES
- Validasi harus meliputi pemetaan dosis.
- Spesifikasi proses iradiasi:
● Rincian pengemasan produk
● Pola muatan produk dalam wadah iradiasi
● Pola muatan wadah iradiasi
● Limit maksimum dan minimum dosis yang diserap produk dan wadah
● Parameter proses lain

COMMISSIONING FASILITAS
Commissioning: kegiatan untuk mendapatkan dan mendokumentasikan bukti bahwa fasilitas iradiasi kinerjanya konsisten
dalam limit yang sudah ditetapkan. Meliputi: desain, pemetaan dosis, dokumentasi, dan persyaatan commissioning ulang

Iradiator Gamma
- Dosis terserap oleh wadah iradiasi tergantung faktor: aktivitas dan geometri sumber, jarak sumber - wadah, durasi
iradiasi yang dikendalikan pengatur waktu atau kecepatan ban berjalan, dan komposisi serta densitas bahan.
- Total dosis yang terserap juga tergantung: lintasan wadar, pola muatan, serta jumlah siklus pemaparan.
- Parameter kunci iradiator kontinu lintasan tetap: laju kecepatan ban berjalan; lintasan bets: pengaturan waktu.
- prosed mode kontinu: dua dosimeter

Pemetaan Dosis
- Wadah diisi dummy produk
- Minimal digunakan 3 buah wadah
- Posisi dosimeter tergantung pada ukuran wadah iradiasi.
- hasil prosedur memberikan dosis minimum dan maksimum
- Parameter yang dipakai selama proses iradiasi dijaga konstan, dipantau, dan dicatat selama kegiatan pemetaan dosis

Iridiator Berkas Elektron

 - Dosis terserap tergantung pada: a) karakteristik berkas, yaitu: energi elektron, arus berkas rata-rata, lebar pemindaian
dan keseragaman pemindaian; b) kecepatan ban berjalan; c) komposisi dan densitas produk; d) komposisi, densitas dan
ketebalan bahan antara output window dan bagian tertentu dari produk; dan e) jarak antara output window ke wadah.
- Commissioning hendaklah diulang jika ada perubahan pada proses atau pada iradiator yang dapat memengaruhi
distribusi dosis pada wadah iradiasi

Bangunan dan Fasilitas

- didesain dan dioperasikan untuk memisahkan wadah yang sudah diiradiasi dan yang belum untuk mencegah
kontaminasi silang.
- kemungkinan kontaminasi produk harus dihilangkan

Pemrosesan
- Wadah harus diisi sesuai dengan pola muatan
- Selama pemrosesan harus dipantau menggunakan prosedur dosimetri yang tervalidasi
- Jika dosis diberikan lebih dari satu paparan harus disetujui oleh pemegang izin edar dan dilakukan dalam periode
waktu yang telah ditentukan
- Produk yang belum diiradiasi harus dipisahkan dari produk yang telah diiradiasi

Dokumentasi
- Dilakukan rekonsiliasi terhadap jumlah wadah yang diterima
- Operator mencatat rentang dosis yang diterima dalam tiap wadah
- Dokumen terkait validasi dan commissioning disimpan selama satu tahun setelah tanggal kedaluwarsa atau setidaknya
lima tahun setelah produk terakhir diluluskan

Pemantauan Mikrobiologi
- Pemantauan lingkungan tempat produk dibuat
- Pemantauan praradiasi sesuai dengan izin edar

11. Sampel Prinsip

Pembanding dan ● Tujuan Sampel disimpan : Menyediakan sampel untuk pengujian dan meyediakan spesimen produk jadi.
Sampel Pertinggal ● Sampel pembanding: sampel suatu bets dari bahan awal, bahan pengemas atau produk jadi yang disimpan untuk tujuan
 pengujian apabila ada kebutuhan, selama masa edar dari bets terkait.
● Sampel pertinggal: sampel produk jadi dalam kemasan lengkap dari suatu bets disimpan untuk tujuan identifikasi
sebagai contoh, tampilan, kemasan, label, brosur, nomor bets, tanggal kadaluarsa, apabila dibutuhkan selama masa edar
bets terkait.
● industri farmasi, importir maupun tempat di mana produk diluluskan, diharuskan untuk menyimpan sampel
pembanding dan/atau sampel pertinggal dari tiap bets produk jadi
● Tiap lokasi pengemasan hendaklah menyimpan sampel pembanding dari tiap bets bahan pengemas primer dan bahan
cetak
● Sampel pembanding dan/atau sampel pertinggal berlaku sebagai riwayat baik untuk bets produk jadi maupun bahan
awal yang dapat dievaluasi
● Catatan ketertelusuran sampel perlu disimpan dan tersedia untuk dievaluasi oleh Badan POM.
Umum
Aneks ini memberi pedoman tentang :
● cara pengambilan dan penanganan sampel pembanding untuk bahan awal, bahan pengemas atau produk jadi serta
penyimpanan sampel pertinggal untuk produk jadi.
● pengambilan sampel pertinggal untuk obat yang diimpor atau didistribusikan secara paralel

Durasi Penyimpanan
● Sampel pembanding dan sampel pertinggal dari tiap bets produk jadi hendaklah disimpan sekurangnya satu tahun
setelah tanggal daluwarsa.
● Kecuali masa penyimpanan lebih lama dipersyaratkan oleh hukum, sampel bahan awal (kecuali pelarut, gas atau air
yang dipakai dalam proses produksi) hendaklah disimpan paling tidak dua tahun setelah produk diluluskan. Lama
penyimpanan dapat diperpendek bila stabilitas dari bahan, seperti yang disebutkan pada spesifikasi terkait, lebih
pendek. Bahan pengemas hendaklah disimpan selama masa edar dari produk jadi terkait.

Jumlah Sampel Tertinggal dan Sampel Pembanding

● Jumlah sampel pembanding hendaklah cukup untuk melakukan minimal dua kali analisis lengkap pada bets sesuai
dengan dokumen izin edar yang telah dievaluasi dan disetujui oleh Badan POM.
● Sampel pembanding hendaklah mewakili baik bets bahan awal, produk antara maupun bets produk jadi darimana
sampel diambil. Sampel lain dapat juga diambil dari bagian proses paling kritis (misal bagian awal atau akhir proses).
Bila satu bets dikemas dalam dua atau lebih kegiatan pengemasan yang berbeda, hendaklah diambil minimal satu
 sampel pertinggal dari tiap kegiatan pengemasan.
● Hendaklah dipastikan bahwa semua bahan dan peralatan untuk melakukan analisis tersedia, atau mudah diperoleh
sampai dengan satu tahun setelah tanggal daluwarsa dari bets terakhir yang dibuat, untuk melakukan pengujian sesuai
spesifikasi.

Kondisi Penyimpanan
● Kondisi penyimpanan hendaklah sesuai dengan yang tercantum pada Izin Edar.

Kontrak Tertulis
● Bila pemegang Izin Edar berbeda dari industri farmasi yang bertanggung jawab untuk pelulusan, tanggung jawab
penyimpanan sampel pembanding/ sampel pertinggal hendaklah dijelaskan dalam kontrak tertulis sesuai Bab 11
Kegiatan Alih Daya. Selain itu apabila pembuatan dan pelulusan bets dilakukan di lokasi berbeda, maka tanggung
jawab menyeluruh dari bets dan pengaturan penanggung jawab untuk mengambil dan menyimpan sampel hendaklah
dijelaskan dalam kontrak tertulis.
● Kepala Bagian Pemastian Mutu yang menyetujui bets untuk dijual hendaklah memastikan bahwa sampel pembanding
dan sampel pertinggal terkait dapat diakses dalam waktu cepat. Bila diperlukan, pengaturan untuk mengambil sampel
terkait hendaklah dijelaskan dalam kontrak tertulis.
● Bila tahapan pembuatan produk jadi dilakukan di lebih dari satu lokasi, kontrak tertulis merupakan faktor penting
dalam pengendalian pengambilan dan lokasi penyimpanan sampel pembanding dan sampel pertinggal.

Sampel, Pembanding - Umum

● Sampel pembanding digunakan untuk analisis hendaklah selalu tersedia untuk laboratorium yang mempunyai
metodologi yang telah divalidasi. Lokasi penyimpanan sampel bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan untuk
produk jadi adalah pabrik pembuat produk jadi tersebut. Demikian juga lokasi penyimpanan sampel produk jadi adalah
tempat orisinal pembuatnya.

Sampel Pertinggal - Umum

● Sampel pertinggal mewakili suatu bets produk jadi yang diedarkan dan diperlukan untuk pengujian untuk
membuktikan bahwa sudah memenuhi syarat Izin Edar dan syarat lain. Sampel pertinggal disimpan di tempat kepala
bagian Pemastian Mutu meluluskan produk jadi.
● Sampel pertinggal disimpan di lokasi pabrik pembuat produk jadi untuk mempermudah BPOM mengakses sampel.
 ● Bila proses melibatkan lebih dari satu pabrik, maka tanggung jawab penyimpanan sampel pertinggal ditetapkan dalam
kontrak tertulis dari semua pihak terkait.

Sampel Pembanding dan Pertinggal Untuk Produk Impor

● Bila kemasan sekunder tidak dibuka, bahan pengemas yang dipakai perlu disimpan agar tidak tercampurbaur.
● Bila kemasan sekunder dibuka, harus diambil satu sampel pertinggal tiap proses pengemasan karena ada risiko
ketercampurbauran. Harus diketahui dengan cepat siapa yang bertanggungjawab apabila terjadi kecampurbauran.

Sampel Pembanding dan Pertinggal Bila Industri Farmasi Ditutup

● Bila industri farmasi ditutup dan Izin Edar dikembalikan, ditarik atau dibatalkan, dan masih ada bets obat yang beredar
di pasar maka industri harus mempersiapkan secara rinci pentransferan sampel pembanding dan sampel pertinggal (dan
dokumen CPOB yang relevan) ke lokasi penyimpanan yang ditunjuk.
● Bila industri tersebut tidak dapat melakukan pengaturan yang diperlukan, maka ini dapat didelegasikan ke industri lain.

12. Uji Pelulusan

Real Time dan PRINSIP : Produk obat bisa diluluskan ke pasaran apabila telah diluluskan dari serangkaian uji baik terhadap bahan aktif dan
Pelulusan atau produk jadi sesuai dalam izin edar ataupun izin uji klinik, selain itu produk obat juga harus telah disetujui dan memenuhi
Parametris persyaratan CPOB. Selain hasil pengujian produk akhir, informasi produk dan pemahaman proses dapat digunakan untuk
pelulusan bets. Segala jenis pelulusan bets harus sejalan dengan Sistem Mutu Industri Farmasi.

RUANG LINKUP :

1. Mengakomodasi persyaratan dalam penerapan uji pelulusan realtime (UPRT) dan pelulusan parametris dengan
pengendalian parameter kritis dan atribut material yang relevan yang diizinkan sebagai alternatif lain pengujian akhir yang
rutin dilakukan. 2. Tujuan dari pedoman ini yaitu untuk mencakup aplikasi UPRT pada tahapan apa saja dalam sebuah proses
produksi baik untuk produk jadi maupun bahan aktif, termasuk bahan antara. 3. Otorisasi untuk pelulusan parametris
diberikan, ditolak atau dibatalkan oleh semua pihak yang bertanggung jawab untuk mengkaji produk bersama dengan
Pemastian Mutu.

UJI PELULUSAN REAL TIME

 ● Dalam UPRT dilakukan kombinasi pengendalian dan pemantauan selama proses yang apabila disetujui dapat menjadi
alternatif uji produk akhir sebagai bagian dari pelulusan bets, dengan catatan adanya interaksi dengan BPOM sebelum
dan selama proses evaluasi. Beberapa kriteria minimum yang harus terpenuhi, pengukuran realtime dan pengendalian
yang akurat, kombinasi valid terkait pengkajian atribut material dan control proses untuk menggantikan atribut uji
produk jadi berdasarkan bukti ilmiah, dan gabungan proses pengukuran dan data uji lain dapat memberikan dasar yang
kuat untuk UPRT dan keputusan pelulusan bets. Strategi UPRT disejalankan dan dikendalikan melalu kerangka sistem
mutu industri farmasi.Dalam hal pengendalian perubahan dari pendekatan UPRT harus mengacu pada prinsip
manajemen risiko dan didokumentasikan, dan setelah impementasi perubahan tersebut dievaluasi pengaruhnya
terhadap mutu. Strategi pengendalian dapat berfungsi untuk menjaga state of control dan memastikan jika produk
memiliki mutu yang konsisten dari hasil produksi.
● Personel harus mendapatkan pelatihan spesifik mulai dari teknologi, prinsip dan prosedur UPRT.Kebijakan kualifikasi
dan validasi mengacu pada metode analisis termutakhir.Penyimpangan yang terjadi harus diinvestigasi secara
mendalam.Pembelajaran hasil analisis data terhadap siklus hidup produk menjadi bagian dari sistem mutu industri
farmasi.Apabila UPRT telah disetujui pendekatan dilakukan secara rutin digunakan untuk pelulusan bets. Apabila
terjadi kegagalan hasil dari UPRT atau tren menunjukan kegagalan maka pendekatan UPRT tidak bisa digantikan
dengan pengujian produk akhir. Kegagalan diinvestigasi mendalam, dan hasilnya dipertimbangkan untuk mengambil
keputusan pelulusan bets dan harus memenuhi syarat izin edar dan CPOB.Atribut yang tidak secara langsung dikontrol
melalui UPRT tetap harus dicantumkan dalam sertifikat analisis untuk setiap mets Metode yang resmi untuk pengujian
akhir produk tetap tercantum dan hasilnya tertulis sebagai “Memenuhi Syarat Bila Diuji” dengan catatan “Dikontrol
melalui UPRT yang Disetujui”.

PELULUSAN PARAMETRIS

● Pelulusan parametris : pelulusan suatu bets produk yang disterilisasi akhir berdasarkan kajian terhadap parameter
pengendalian proses kritis dibandingkan persyaratan uji akhir produk untuk sterilitas. Uji sterilitas dapat dihilangkan
apabila dapat dibuktikan semua kondisi proses sterilisasi tervalidasi. Data yang dihasilkan dari pegawasan selama
proses dan dengan pemantauan terhadap parameter sterilisasi yang relevan dapat memberikan informasi yang lebih
akurat untuk memastikan sterilitas produk dibandingkan hanya dengan uji sterilitas produk jadi.
● Pelulusan parametris dapat disahkan bila, data produksi (kebenaran proses pengolahan bets) sudah cukup memberikan
kepastian jika proses yang telah didesain dan divalidasi sudah dilakukan untuk memastikan sterilitas produk. Pelulusan
parametris hanya berlaku untuk produk yang disterilisasi akhir dalam wadah akhirnya dengan cara uap air, panas
kering atau radiasi pengion.
 ● Industri yang menerapkan pelulusan parametris harus memiliki riwayat pemenuhan CPOB yang memuaskan dan
memiliki program pemastian sterilitas yang andal dan dapat menjamin kontrol dan pemahaman proses yang konsisten.
Program pemastian ini harus didokumentasi dan telah mencakup minimal identifikasi dan pemantauan parameter
proses kritis.
● Manajemen risiko menjadi syarat penting untuk pelulusan parametris, sehingga harus fokus terhadap mitigasi
factor-faktor yang dapat meningkatkan risiko kegagalan dalam mencapai dan menjaga sterilitas tiap unit pada tiap bets.
● Perlu dipertimbangkan riwayat produk tidak steril dan perbandingan hasil uji sterilitas dari produk terkait dengan
produk lain yang diproduksi dengan sistem pemastian sterilitas yang sama dalam melakukan evaluasi pemenuhan
persyaratan CPOB.
● Personel yang terlibat harus memiliki pengalaman dalam bidang mikrobiologi, pemastian sterilitas, teknik, produksi
dan sterilisasi. Perubahan yang berdampak pada pemastian sterilitas harus dicatat dalam sistem pengendalian dan dikaji
oleh personel yang sesuai dan disetujui oleh pemastian mutu.
● Program pemantauan bioburden hendaklah dilakukan sebelum sterilisasi untuk produk dan komponen untuk
mendukung pelulusan parametris. Bioburden produk diminimalkan dengan desain proses dan lingkungan yang
memadai. Perlu ditetapkan jeda waktu antara pelarutan bahan awal, filtrasi larutan dan sterilitasi untuk produk cair atau
secara mikrobiologi tidak stabil, untuk meminimalkan berkembangya bioburden dan peningkatan endotoksin.
● Tidak boleh terjadi kemungkinan tercampur produk yang sudah dengan yang belum disterilkan. Pemastian tersebut
dapat dilakukan dengan pemisahan secara fisik atau sistem elektronis yang tervalidasi..

PROSES STERILISASI
Penjaminan peralatan yang digunakan untuk sterilisasi dapat memenuhi parameter operasional dilakukan dengan kualifikasi
dan validasi untuk memverifikasi proses sterilisasi. Peralatan perlu direkualifikasi dan proses perlu direvalidasi agar tetap
sesuai dengan persyaratan . Pengukuran terhadap parameter kritis selama sterilisasi harus memadai dan standar yang
digunakan harus ditetapkan dan dikalibrasi dengan acuan standar nasional/internasional. Proses parameter kritis harus tersedia,
ditetapkan dan dilakukan reevaluasi berkala. Pemantauan rutin alat sterilisasi harus tervalidasi. Catatan sterilisasi harus
mencakup seluruh parameter proses kritis, dan diperiksa minimal oleh 2 sistem independent, yaitu bisa 2 orang atau suatu
sistem komputer tervalidasi atau satu orang. Perbaikan dan modifikasi harus disetuji oleh teknisi yang berpengalaman di
bidang sterilitas dan mikrobiologis dan harus dikonfirmasi sebelum pelulusan setiap bets produk. Jika pelulusan parametris
telah disetujui oleh Badan Pom, keputusan pelulusan atau penolakan bets didasarkan pada spesifikasi yang telah disetujii dan
kajian terhadap data control proses kritis.
 KETERANGAN ISTILAH
Strategi pengendalian : Serangkaian pengendalian yang terencana, berdasarkan pemahaman terhadap proses dan produk
yang terkini guna memastikan performa proses dan mutu produk.
Parameter Proses Kritis : Parameter proses yang variabilitasnya memiliki dampak terhadap atribut mutu kritis, sehingga
hendaklah dipantau atau dikendalikan untuk menjamin proses menghasilkan mutu yang dikehendaki.
Atribut Mutu Kritis : Sifat dan karakteristik fisika, kimia, biologi maupun mikrobiologi yang hendaklah memenuhi batas,
rentang atau distribusi yang sesuai untuk menjamin mutu produk yang diinginkan.
Uji pelulusan real time : Kapasitas untuk mengevaluasi dan memastikan mutu selama-proses dan/atau poduk akhir
berdasarkan data proses, yang secara spesifik mencakup gabungan valid dari atribut material yang diukur dan pengendalian
proses.
State of Control : Suatu kondisi yang meliputi serangkaian pengendalian yang secara konsisten dapat menjamin performa
proses dan mutu produk yang berkesinambungan

13. Manajemen Pendahuluan dan Ruang Lingkup Aplikasi

Risiko Mutu Aneks ini mengacu pada ICH Q9 pedoman Manajemen Risiko Mutu dan memberi pedoman mengenai pendekatan sistematis
terhadap Manajemen Risiko Mutu dan kemudahan bagi pemenuhan CPOB dan persyaratan mutu lain. Ini mencakup prinsip
yang digunakan dan beberapa pilihan proses, metode dan perangkat yang dapat digunakan pada saat menerapkan pendekatan
Manajemen Risiko Mutu secara formal.
Pendahuluan
1. Sistem mutu adalah penting telah diakui oleh industri farmasi dan terbukti bahwa Manajemen Risiko Mutu merupakan
komponen yang berharga dalam suatu sistem mutu yang efektif
2. Risiko adalah kombinasi probabilitas terjadi kerusakan (pada kesehatan masyarakat) dan tingkat keparahan dari
kerusakan tersebut. Namun demikian adalah sulit mencapai pemahaman bersama di antara berbagai pemangku
kepentingan dalam mengaplikasi manajemen risiko, karena masing-masing pihak mungkin memiliki persepsi
kerusakan potensial yang berbeda, memberikan nilai probabilitas yang berbeda dan tingkat keparahan yang berbeda
bagi tiap kerusakan yang terjadi.
3. Suatu pendekatan Manajemen Risiko Mutu yang efektif dapat lebih menjamin mutu obat yang tinggi untuk pasien
melalui usaha proaktif dalam mengidentifikasi dan mengendalikan potensi terjadinya masalah mutu selama
pengembangan dan pembuatan. Selain itu, penggunaan Manajemen Risiko Mutu dapat membuat pengambilan
keputusan yang lebih baik bila terjadi masalah mutu.
4. Tujuan pedoman ini adalah memberikan metode pendekatan sistematis pada Manajemen Risiko Mutu dan berfungsi
 sebagai fondasi atau sumber dokumen yang independen dari dokumen ICH Quality yang lain, namun di lain pihak
mendukung dokumen tersebut. Manajemen Risiko Mutu juga melengkapi quality practices, persyaratan, standar, dan
pedoman mutu yang ada di lingkungan industri farmasi dan BPOM.
5. Tidak selalu perlu dan tepat menggunakan proses manajemen risiko yang formal (menggunakan metode yang telah
diketahui dan/atau prosedur internal seperti prosedur tetap). Penggunaan proses manajemen risiko informal
(menggunakan metode empiris dan/atau prosedur internal) juga bisa dipertimbangkan untuk diterima.
6. Penggunaan Manajemen Risiko Mutu yang tepat dapat memberi kemudahan namun tidak meniadakan kewajiban
industri untuk memenuhi persyaratan sesuai peraturan yang ditetapkan dan tidak dapat menggantikan komunikasi yang
diperlukan antara industri dan Badan POM.
Ruang Lingkup
7. Aspek tersebut mencakup pengembangan, proses pembuatan, distribusi, inspeksi dan pendaftaran/ pengkajian proses
yang mencakup siklus hidup bahan aktif obat, produk jadi, produk biologi dan produk bioteknologi (termasuk
penggunaan bahan awal, pelarut, eksipien, bahan pengemas dan label produk jadi, produk biologi dan produk
bioteknologi).

Prinsip Manajemen Risiko Mutu

8. Dua prinsip utama dalam Manajemen Risiko Mutu adalah:
● Evaluasi risiko terhadap mutu hendaklah berdasarkan pengetahuan ilmiah dan dikaitkan dengan perlindungan pasien
sebagai tujuan akhir; dan
● Tingkat usaha, formalitas, dan dokumentasi pengkajian risiko mutu hendaklah setara dengan tingkat risiko yang
ditimbulkan.
Proses Umum Manajemen Risiko Mutu
9. Manajemen Risiko Mutu adalah proses sistematis untuk menilai, mengendalikan, mengomunikasikan, dan mengkaji
risiko terhadap mutu obat sepanjang siklus-hidup. Penekanan pada tiap komponen diagram mungkin berbeda pada satu
kasus dengan kasus lain, tetapi proses yang tangguh akan menyatukan pertimbangan semua elemen pada tingkat yang
rinci setara dengan risiko yang spesifik.
10. Keputusan dapat kembali ke langkah sebelumnya dan mencari informasi lebih jauh, untuk menyesuaikan pengkajian
model risiko atau bahkan mengakhiri proses manajemen risiko berdasarkan informasi yang menunjang suatu
keputusan. Catatan: “tidak dapat diterima” dalam diagram alur tidak hanya mengacu pada persyaratan peraturan,
perundang-undangan atau regulasi, tetapi juga terhadap kebutuhan untuk meninjau kembali proses penilaian risiko.
Tanggung Jawab
 11. Aktivitas Manajemen Risiko Mutu biasanya, tetapi tidak selalu, dilakukan oleh tim interdisipliner. Ketika tim dibentuk,
hendaklah disertakan tenaga ahli dari bidang yang sesuai (misal unit mutu, pengembangan bisnis, teknik, registrasi,
produksi, penjualan dan pemasaran, bidang legal, statistik dan klinis) sebagai tambahan terhadap individu yang
mempunyai pengetahuan tentang proses Manajemen Risiko Mutu.
12. Pengambil keputusan hendaklah:
● bertanggung jawab untuk mengoordinasi Manajemen Risiko Mutu lintas fungsi dan departemen yang berbeda dalam
organisasi mereka; dan
● memastikan bahwa proses Manajemen Risiko Mutu telah ditetapkan, dijabarkan dan dikaji dan memiliki sumber daya
yang layak dan cukup.
a. Memulai Proses Manajemen Risiko Mutu
Manajemen Risiko Mutu hendaklah mencakup proses sistematis yang dirancang untuk mengkoordinasi, memfasilitasi dan
memperbaiki pengambilan keputusan secara ilmiah terkait risiko. Langkah untuk memulai dan merencanakan proses
manajemen risiko mutu :
● Menetapkan masalah/ risiko yang dipersoalkan
● mengumpulkan latar belakang informasi/data potensi bahaya
● menentukan pemimpin dan sumber daya yang diperlukan
● menetapkan tenggang waktu, hasil yang akan dilaporkan dan tingkat pengambilan keputusan yang layak untuk proses
manajemen risiko
b. Penilaian Risiko terdiri dari identifikasi bahaya, dan analisis serta evaluasi risiko terkait dengan paparan bahaya. Penilaian
risiko mutu dimulai dengan uraian jelas penetapan masalah atau risiko yang dipersoalkan. Untuk menetapkan risiko secara
jelas pada penilaian risiko, berikut 2 pertanyaan dasar yang digunakan :
1. Apa yang mungkin salah?
2. Seberapa besar probabilitas menjadi salah?
3. Apa konsekuensinya?
Identifikasi risiko adalah informasi yang digunakan secara sistematis untuk mengidentifikasi bahaya menyangkut risiko
yang dipersoalkan atau deskripsi masalah. Informasi terdiri dari riwayat data, analisis secara teoritis, opini yang ada dan
pertimbangan pemangku kepentingan.
Analisis risiko adalah estimasi terhadap risiko terkait bahaya yang diidentifikasi.
Evaluasi risiko membandingkan risiko yang sudah diidentifikasi dan dianalisis terhadap kriteria risiko yang ditentukan.
Dalam melakukan penilaian risiko yang efektif, ketangguhan data sangat penting karena menentukan mutu keluaran.
Pengungkapan asumsi dan sumber yang layak atas ketidakpastian akan menambah kepercayaan terhadap keluaran dan/atau
 membantu mengidentifikasi keterbatasannya.
c. Pengendalian Risiko mencakup pengambilan keputusan untuk mengurangi atau menerima risiko. Tujuan pengendalian
risiko adalah untuk mengurangi risiko sampai batas yang dapat diterima. Tingkat usaha yang digunakan untuk
mengendalikan risiko hendaklah sebanding dengan signifikansi risiko.
Pengurangan risiko fokus pada proses mitigasi atau menghindarkan risiko mutu bila melampaui tingkat yang ditetapkan
(dapat diterima) Pengurangan risiko mungkin termasuk tindakan yang diambil untuk memitigasi tingkat keparahan dan
probabilitas kerusakan. Proses yang memperbaiki kemampuan mendeteksi bahaya serta risiko mutu mungkin dapat juga
digunakan sebagai bagian dari strategi untuk mengendalikan risiko. Implementasi tindakan pengurangan risiko dapat
memunculkan risiko baru ke dalam sistem atau meningkatkan signifikansi risiko lain yang ada.
Penerimaan risiko adalah suatu keputusan untuk menerima risiko. Penerimaan risiko dapat menjadi sebuah keputusan
formal untuk menerima sisa risiko atau hal tersebut dapat menjadi keputusan pasif di mana sisa risiko tidak ditetapkan.
d. Komunikasi risiko adalah proses berbagi informasi tentang risiko dan manajemen risiko antara pembuat keputusan dan
pihak lain. Keluaran/hasil akhir proses Manajemen Risiko Mutu hendaklah dikomunikasikan dengan benar dan
didokumentasikan. Cakupan informasi mungkin terkait dengan keberadaan, sifat, bentuk, probabilitas, tingkat keparahan,
tingkat penerimaan, pengendalian, perlakuan, kemampuan mendeteksi atau aspek risiko lain terhadap mutu. Komunikasi
tidak perlu dilakukan untuk masing-masing dan tiap penerimaan risiko.
e. Pengkajian Risiko
● Manajemen risiko harus menjadi bagian dari proses manajemen mutu yang berkesinambungan dan diterapkan
mekanisme untuk mengkajinya dan hasilnya dikaji untuk memperhitungkan pengetahuan dan pengalaman baru.
● Ketika proses Manajemen Risiko Mutu telah dimulai, proses tersebut dilanjutkan untuk digunakan dalam kejadian
yang mungkin memberi dampak pada keputusan awal Manajemen Risiko Mutu, baik direncanakan (misal: hasil
pengkajian produk, inspeksi, audit, pengendalian perubahan) maupun yang tidak direncanakan (misal: akar masalah
dari investigasi kegagalan, penarikan obat).
● Frekuensi pengkajian hendaklah didasarkan pada tingkat risiko.
METODOLOGI MANAJEMEN RISIKO
● Manajemen Risiko Mutu menggunakan pendekatan secara ilmiah dan praktis dalam pengambilan keputusan dengan
metode terdokumentasi, transparan, serta keberulangan berdasarkan pengetahuan terkini tentang penilaian probabilitas,
tingkat keparahan dan kemampuan mendeteksi risiko.
 ● Secara tradisional, risiko mutu telah dinilai dan dikelola melalui berbagai cara yang informal (empiris dan/atau
prosedur internal seperti kumpulan data observasi dan tren). Pendekatan seperti ini memberikan informasi berguna
yang dapat mendukung isu seperti penanganan keluhan, cacat mutu, penyimpangan dan alokasi sumber daya.
● Perangkat manajemen risiko yang dapat digunakan untuk menilai dan mengelola risiko: metode dasar manajemen
risiko (flowcharts, check sheets, dll), Failure Mode Effects Analysis (FMEA), Failure Mode, Effects and Criticality
Analysis (FMECA), Fault Tree Analysis (FTA), Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP), Hazard
Operability Analysis (HAZOP), Preliminary Hazard Analysis (PHA), penyaringan dan pemberian skala
(pemeringkatan) risiko, perangkat statistik pendukung. Serta dapat digunakan secara kombinasi (misal, Penilaian
Risiko Probabilistik)

● Tingkat keketatan dan formalitas Manajemen Risiko Mutu hendaklah merefleksikan pengetahuan yang ada dan
sepadan dengan kompleksitas dan/atau kekritisan masalah yang dituju.
INTEGRASI MANAJEMEN RISIKO MUTU KE DALAM KEGIATAN INDUSTRI DAN BPOM
● Penggunaan Manajemen Risiko Mutu yang tepat tidak meniadakan keharusan industri untuk mematuhi persyaratan
BPOM.
● Manajemen Risiko Mutu yang efektif dapat memfasilitasi keputusan yang lebih baik dan lebih informatif, lebih
meyakinkan BPOM bahwa industri mampu mengelola risiko potensial dan dapat memengaruhi tingkat dan jangkauan
pengawasan langsung BPOM.
● Manajemen Risiko Mutu dapat memfasilitasi penggunaan sumber daya yang lebih baik oleh semua pihak.
● Pelatihan personel industri dan BPOM dalam proses Manajemen Risiko Mutu menunjang pengertian yang lebih baik
terhadap proses pengambilan keputusan serta membangun kepercayaan diri dalam memberikan keluaran Manajemen
Risiko Mutu.
● Manajemen Risiko Mutu hendaklah diintegrasikan ke dalam kegiatan yang dilakukan sekarang dan didokumentasikan
19. Bahan Aktif Umum
Obat yang ● Pengendalian dalam pembuatan BAO yang digunakan untuk uji klinik hendaklah konsisten dengan tahap
digunakan pengembangan produk obat yang menggunakan BAO tersebut.
dalam Uji Mutu
Klinik ● Konsep CPBBAOB yang tepat hendaklah diterapkan pada produksi BAO
● Unit mutu yang independen dan produksi hendaklah dibentuk untuk melakukan pelulusan atau penolakan.
● Beberapa fungsi pengujian yang biasanya dilakukan oleh unit mutu dapat dilakukan oleh unit organisasi lain
● Tindakan mutu hendaklah mencakup sistem pengujian, baham baku, bahan pengemas, produk antara dan BAO.
● Masalah proses dan mutu hendaklah dievaluasi
● Pelabelan BAO untuk Uji klinis hendaklah diawasi dengan tepat
Peralatan dan Fasilitas
● Hendaklah tersedia prosedur untuk memastian kalibrasi alat , dan dalam keadaan bersih.
● Prosedur untuk penggunaan fasilitas hendaklah ditangani dengan cara meminimalkan kontaminasi silang.
Pengawasan Bahan Baku
● Bahan bau yang digunakan dalam produksi BAO untuk uji klinik hendalah dievaluasi mengalui pengujian, atau
diterima berdasarkan hasil analisis pemasok dan dikenakan pengujian identitas.
● Kesesuaian bahan baku sebelum digunakan dapat diterima berdasarkan pemenuhan hasil reaksi skala