TUGAS SENIOR

DIVISI HEMATOONKOLOGI

NEONATAL ALLOIMMUNE THROMBOCYTOPENIA

OLEH :

Sy. Raehana Mardiah Alaydrus

C105172004

Pembimbing:

Prof. Dr. dr. Dasril Daud, Sp. A (K)

Dr. dr. Nadirah Rasyid Ridha, M.Kes, Sp.A(K)

dr. M. Farid Husein, Sp.A

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2022
Tahap Senior

Divisi Hematologi-onkologi

NEONATAL ALLOIMMUNE THROMBOCYTOPENIA

PENDAHULUAN

Neonatal Alloimmune Trombositopenia (NAIT) adalah bentuk

trombositopenia yang jarang pada bayi baru lahir dan diperkirakan

dilaporkan pada satu dari 1.200 kelahiran, untuk presentasi penyakit

ringan, dan hingga satu dari 2.000 kelahiran untuk presentasi yang parah

setiap tahun (Curtis BR, 2015). NAIT disebabkan oleh antibodi ibu yang

dibentuk melawan alloantigen yang ditemukan pada trombosit janin

(Peterson JA, 2013), yang secara khusus terkait dengan antigen trombosit

manusia/ Human Platelet Antigens (HPA) 1a dan 5b (Zdravic D, 2016).

NAIT dikategorikan sebagai ringan (jumlah trombosit

100.000-150.000/μL), sedang (jumlah trombosit 50.000-99.000/μL), atau

berat (jumlah trombosit <50.000/μL). Beberapa manifestasi klinis adalah

sefal hematoma, petechiae, purpura, dan perdarahan gastrointestinal,

dengan kasus yang parah menyebabkan perdarahan intrakranial (ICH)

dan bahkan kematian jika tidak diobati (Espinoza JP, 2013). Jika ada

riwayat trombositopenia imun maternal (ITP), splenektomi, atau kehamilan

sebelumnya yang mengakibatkan NAIT, tindakan pencegahan, seperti

pemeriksaan hitung darah lengkap/ Complete Blood Count (CBC) pada

saat lahir dilakukan untuk menyingkirkan trombositopenia, harus dilakukan

pada saat persalinan untuk memberikan pengujian dan diagnosis cepat

pada bayi baru lahir dengan NAIT sehingga pengobatan tidak akan

tertunda (Point F, 2022).

DEFINISI

Neonatal Alloimmune Trombocytopenia (NAIT) adalah aloimunisasi

sel darah merah setara trombosit. Trombosit janin mengandung antigen

trombosit yang diturunkan dari ayah yang tidak dimiliki oleh trombosit ibu.

Setelah satu episode perdarahan fetomaternal, imunoglobulin G ibu (IgG)

antibodi dibuat melawan antigen spesifik ini, melewati plasenta, dan

mengikat antigen trombosit janin yang mengakibatkan sekuestrasi dan

penghancuran trombosit janin. Proses ini terjadi pada sistem retikulo-

endotel janin dan juga dapat menyebabkan gangguan agregasi trombosit.

Perdarahan fetomaternal paling sering terjadi pada persalinan sesar,

kehamilan multifetal, perdarahan plasenta previa atau abrupsi,

pengangkatan plasenta secara manual, dan manipulasi intrauterin adalah

penyebab paling umum yang meningkatkan volume perdarahan

fetomaternal. Penyebab perdarahan fetomaternal lainnya termasuk

antepartum, perdarahan vagina setelah persalinan spontan, terancam,

atau diinduksi aborsi; trauma; versi kepala eksternal; atau setelah

prosedur invasif seperti chorionic villus sampling, amniosentesis, atau

pengambilan sampel darah janin (Letsky EA, 2006).

INSIDENSI

Beberapa studi prospektif besar pada wanita dengan HPA-1a

negatif, pemicu paling umum untuk antibodi yang menyebabkan NAIT,

menunjukkan bahwa antara satu dari 1000 dan satu dari 2000 bayi positif

HPA-1a mengalami trombositopenia neonatal yang disebabkan oleh

antibodi ibu (Kjeldsen-Kragh, 2007). Insiden fenotipe HPA-1a negatif

(HPA-1bb) pada populasi Kaukasia adalah sekitar 2,5%. Sepertiga dari

individu ini positif untuk antigen HLA-DR dan berisiko tinggi untuk menjadi

kebal terhadap HPA-1a ketika mereka melahirkan janin dengan positif

HPA-1a (L'Abbe et al, 1992; Williamson, 1998); ini terjadi pada sekitar

35% kasus. Dari jumlah tersebut, sekitar satu dari tiga akan melahirkan

anak dengan HPA-1a-positif dengan trombositopenia yang signifikan

(kurang dari 50 × 103 trombosit/µl) (Stuge et al, 2011). NAIT mungkin

muncul pada kehamilan pertama, dengan tingkat kekambuhan yang tinggi

dan sering dengan manifestasi yang semakin parah pada kehamilan

berikutnya (Radder CM, 2003).

ETIOPATOGENESIS

NAIT terjadi melalui transfer plasental antibodi imunoglobulin (IgG)

ibu terhadap antigen trombosit janin yang diwarisi dari ayah. Sampai saat

ini, macam-macam aloantigen spesifik trombosit manusia / Human

Platelet Antigens (HPA) telah banyak dijelaskan, banyak dari mereka

dikelompokkan dalam sistem bi-alelik, yaitu HPA-1 sampai HPA-5.

Antibodi terhadap antigen ini ditetapkan sebagai anti-HPA. Dalam

populasi kulit putih, antibodi yang paling umum adalah anti-HPA-1a (75%-

80%), yang menargetkan residu pro dari glikoprotein IIIa (GPIIIa) pada

membran trombosit (Kamphius M, 2010). Keberadaan glikoprotein pada

membran trombosit sebagai reseptor dalam 2 fungsi penting, yaitu adhesi

ke subendotelial matriks dan agregasi. Adapun keberadaan glikoprotein

pada membran trombosit juga dapat memberikan dampak yang tidak

sesuai dalam fungsi dan perannya. Kompleks heterodimer glikoprotein

juga dapat menjadi faktor imunogenik dari glikoprotein yang terdapat pada

trombosit (Matsuhashi M, 2018). Epitop yang merupakan antigen pada

glikoprotein merupakan target antibodi yang paling sering terdeteksi pada

semua gangguan trombosit imun (Curtis BR, 2015). Antibodi kedua yang

paling umum adalah anti-HPA-5b (10% -15%), diikuti oleh HPA-1b dan

HPA-15. Pada populasi ASIA, HPA-4 adalah yang paling sering

menyebabkan NAIT (Matsuhashi M, 2018). Antara 1,6% dan 4,6% dari

populasi umum negatif terhadap antigen HPA-1a (HPA-fenotipe 1b/1b),

tetapi hanya sekitar 10% yang akan mengembangkan antibodi anti-HPA-

1. Kumpel dan rekan-rekan mendapatkan ekspresi HPA-1a tidak hanya

pada trombosit janin, tetapi juga pada sel lainnya pada janin. Hal ini

disebabkan, sebagian, fakta bahwa jumlah trombosit janin yang ditransfer

melintasi plasenta selama kehamilan tidak dapat cukup untuk

menghasilkan kekebalan, dan antibodi anti-HPA jarang diproduksi. Pada

ibu hamil yang rentan, interaksi ini dapat mengakibatkan respon

kekebalan tubuh terhadap HPA-1, yang mengarah ke perkembangan

aloantibodi yang melewati plasenta (Kamphius M, 2010). Ketidaksesuaian

antigen yang diekspresikan antara fetus dan maternal dapat memicu

respon imun maternal sehingga dalam tubuh maternal terbentuk antibodi.

Hal ini dapat berdampak pada terjadinya trombositopenia pada fetus

maupun neonatus (Lieberman L, 2019).

Gambar 1. Struktur glikoprotein dan lokasi HPA bialel pada membran trombosit

MANIFESTASI KLINIS

NAIT harus dicurigai jika trombositopenia pada neonatus ditemukan

secara kebetulan, jika ada gejala klinis manifestasi perdarahan, atau pada

wanita yang sebelumnya memiliki anak dengan gejala yang sama.

Presentasi klinis tergantung pada waktu onset dan keparahan

trombositopenia. Manifestasi yang paling umum adalah perdarahan pada

kulit, yang mungkin satu-satunya tanda klinis yang tampak sampai di 47%

kasus (Ghevaert, 2007).

Gambar 2. Perdarahan bawah kulit pada neonatus

Perdarahan mungkin hadir sebagai petekie ringan atau luas atau

ekimosis dalam beberapa jam setelah lahir atau, dalam beberapa kasus,

dengan terbentuknya hematoma di tempat suntikan atau perdarahan

setelah sirkumsisi yang dilakukan setelah kelahiran. Dalam kasus yang

parah, NAIT mungkin hadir dengan perdarahan ke dalam organ besar,

seperti gastrointestinal, paru-paru, atau perdarahan intrakranial, yang

mengakibatkan kematian atau kecacatan jangka panjang. Perdarahan

intrakranial mempengaruhi antara 7% sampai 26% dari semua kasus

NAIT. Sebagian besar (hampir 80%) terjadi selama kehidupan intrauterin

dan, dari jumlah tersebut, 42% terjadi sebelum 30 minggu kehamilan.

Perdarahan intrakranial, baik perdarahan intraparenkim atau

intraventrikular, terjadi pada hingga 10% kehamilan yang terkena NAIT.

Sebagian besar terjadi pada periode antepartum; namun, setelah

persalinan, risiko perdarahan terbesar adalah pada 96 jam pertama

kehidupan. Perdarahan intraparenkim dapat menyebabkan

encephalomalacia dengan kista porencefalik yang dihasilkan. Beberapa

kali (walaupun lebih kecil kemungkinannya), perdarahan intraventrikular

dapat mengakibatkan araknoiditis dengan atau tanpa hidrosefalus (Bussel

JB, 2005). Keduanya baik kista porencefalik dan hidrosefalus dapat

didiagnosis melalui USG (Gambar 3). Angka kematian bervariasi dari 1%

hingga 10%, dan komplikasi jangka panjang termasuk gejala sisa

neurologis seperti keterbelakangan mental, palsi serebral, kebutaan

kortikal, dan kejang mungkin terjadi sebanyak 14% sampai 26% kasus.

(Kaplan, 2008)

Gambar 3. Gambaran komplikasi NAIT pada USG kepala

DIAGNOSIS
Jika trombositopenia dicurigai pada bayi baru lahir, pemeriksaan

hitung darah lengkap harus diperoleh untuk mendokumentasikan apakah

ada trombositopenia terisolasi atau jika ada trombositopenia yang

merupakan bagian dari sindrom pansitopenia. Pemeriksaan darah lengkap

ibu juga harus dilakukan untuk mengeksklusi ibu dengan trombosit

rendah, yang menunjukkan adanya trombositopenia autoimun. Tes

imunologi trombosit kemudian harus dilakukan pada darah orang tua dan

dikirim ke laboratorium yang memiliki alat dan fasilitas tersebut, untuk

mengkonfirmasi diagnosis NAIT. Tes antigen dilakukan pada darah ibu

dan ayah. Jika ada bukti ketidakcocokan, darah ibu diproses untuk melihat

apakah ibu memiliki antibodi spesifik terhadap antigen putatif tertentu. Jika

antibodi ibu ada, tetapi tidak spesifik antigen itu, pemeriksaan HLA akan

dilakukan. Jika genotipe orangtua berbeda dan ibu memiliki antibodi

spesifik terhadap antigen terduga, maka kehamilan berisiko untuk NAIT.

Diagnosis NAIT adalah jelas ketika ada aloantibodi ibu yang ditujukan

terhadap antigen HPA yang diturunkan dari ayah pada bayi baru lahir. Di

sisi lain, NAIT tidak mungkin terjadi jika tidak ada inkompatibilitas HPA

parental dan antiplatelet antibody yang tidak ada. Jika aloantibodi ibu

negatif dan kecurigaan NAIT pada neonatus tetap tinggi,

direkomendasikan untuk melakukan tes lanjutan untuk antibodi ibu diulang

6-9 minggu postpartum karena antibodi mungkin pertama kali muncul saat

ini (Dawkins, 2005).

Dua teknik yang paling sering digunakan untuk mengkonfirmasi

temuan ini adalah tes imunofluoresensi suspensi trombosit / platelet

suspension immunofluorescence test (PSIFT) dan uji antigen antibodi

spesifik monoklonal trombosit. Menggunakan PSIFT, trombosit ibu

diinkubasi dengan kontrol anti-HPA-1a serum memungkinkan

pembentukan kompleks antigen-antibodi. Kompleks ini kemudian diberi

label dengan antihuman globulin berlabel dengan fluorochrome, yang

dapat dideteksi dengan flowcytometry. Uji antigen antibodi spesifik

monoklonal trombosit ada dua tahap, yaitu imunosorben terkait-enzim

assay dan merupakan uji konfirmasi setelah PSIFT. Pengujian antigen

antibodi spesifik monoklonal trombosit lebih spesifik tetapi kurang sensitif

daripada skrining aloantibodi PSIFT tetapi efektif dalam mendeteksi

antibodi terhadap HPA-5 dan HPA-15, yang memiliki lebih sedikit salinan

glikoprotein per trombosit dibandingkan HPA-1 (Risson DC, 2012).

Baru-baru ini, skrining non-invasif menggunakan reaksi berantai

polymerase (PCR) untuk mendeteksi DNA janin yang diisolasi dari darah

ibu telah digunakan untuk menyaring pasien dengan resiko tinggi; namun,

ini masih dalam tahap penelitian.

TERAPI
 Neonatus pertama yang terkena NAIT dalam keluarga biasanya

diidentifikasi ketika tanda-tanda klinis perdarahan terbukti pada atau

segera setelah lahir dan jumlah trombosit menegaskan adanya

trombositopenia. Pengobatan segera untuk trombositopenia yang sangat

parah (<30 × 103/µl), terutama jika ada tanda-tanda perdarahan yang

serius (petekiae, ekimosis, gastrointestinal, genito-urinarius atau

perdarahan intrakranial), adalah transfusi trombosit (Sola-Visner et al,

2008). Trombosit donor acak yang sesuai untuk neonatus (kompatibel

dengan ABO; volume dikurangi, jika terindikasi; sitomegalovirus negatif;

dan tidak sedang difototerapi) biasanya akan meningkatkan jumlah

trombosit pada setidaknya sementara dan mengurangi kemungkinan

perdarahan bahkan ketika mereka tidak sesuai dengan antibodi ibu.

Selain itu, imunoglobulin intravena (IVIG) dengan dosis 0,4-1,0

g/kgBB/hari selama 2-5 hari dapat diberikan untuk potensi

memperpanjang kelangsungan hidup trombosit yang tidak kompatibel dan

mengurangi periode trombositopenia yang panjang (McQuilten dkk, 2011).

Trombosit HPA-1b/b kompatibel mungkin tersedia dari beberapa darah

penyedia yang memiliki donor tipe HPA yang tersedia (Verran et al, 2000).

Trombosit yang kompatibel dengan HPA juga dapat diperoleh

dengan melakukan feresis trombosit pada ibu dari bayi yang terkena dan

dapat membantu dalam kasus yang tidak biasa yang membutuhkan

transfusi dalam jangka waktu yang lama. Jika trombosit ibu digunakan, itu

mutlak penting bahwa darah tersebut harus dicuci untuk menghilangkan

plasma ibu yang mengandung antibodi. Metode dari penghapusan plasma

termasuk pengurangan volume sederhana dengan sentrifugasi dengan

resuspensi menggunakan normal salin, atau pencucian trombosit yang

lebih lengkap dalam saline atau plasma AB normal (McFarland, 2008).

Meskipun mungkin tampak jelas bahwa antibodi ibu harus dihilangkan

sebelum trombosit ibu ditransfusikan ke bayi yang terkena, kami

menyadari beberapa contoh di mana kegagalan untuk mengamati

tindakan pencegahan ini menyebabkan trombositopenia berkepanjangan

pada bayi, dalam satu kasus bahkan pernah lebih dari dua bulan.

IVIG memiliki mekanisme aksi yang tidak jelas; namun, IVIG

diperkirakan bekerja dengan mengencerkan antibodi anti-HPA di sirkulasi

darah ibu yang menghasilkan proporsi yang lebih rendah dari antibodi

anti- HPA yang mencapai reseptor Fc pada plasenta. IVIG dianggap

memblokir reseptor Fc plasenta sehingga menurunkan transmisi plasental

dari antibodi ibu yang melintasi plasenta. IVIG juga dapat memblokir

reseptor Fc pada makrofag dalam sirkulasi janin dan menghambat

penghancuran sel yang dilapisi antibodi. Akhirnya, IVIG diduga menekan

produksi antibodi IgG ibu. Studi tindak lanjut setelah perawatan antenatal

dengan IVIG tidak terbukti memiliki efek buruk pada kesehatan umum

atau luaran neuro-developmental pada janin yang terkena dengan satu

studi menunjukkan peningkatan luaran neuro-developmental meskipun

lahir pada usia kehamilan yang lebih awal (Radder, 2003).

KESIMPULAN

Neonatal Alloimmune Trombositopenia (NAIT) didefinisikan sebagai

trombosit janin/neonatal dengan jumlah kurang dari 150.000/µL akibat

sensitisasi ibu terhadap antigen trombosit janin yang inkompatibel.

Penting untuk diingat bahwa meskipun NAIT merupakan kondisi yang

jarang terjadi, bagaimanapun, itu adalah penyebab paling umum dari

penyakit trombositopenia berat pada neonatus. Spektrum penyakit dapat

bervariasi dari trombositopenia ringan hingga berat dengan resiko terjadi

perdarahan intrakranial dan mungkin kematian. Tatalaksana NAIT harus

diberikan sedini mungkin untuk mencegah komplikasi yang dapat terjadi

dari kondisi trombositopenia tersebut.

 DAFTAR PUSTAKA

Bussel JB, Zacharoulis S, Kramer K, McFarland JG, Pauliny J, Kaplan C.

Clinical and diagnostic comparison of neonatal alloimmune
thrombocytopenia to non-immune cases of thrombocytopenia.
Pediatric Blood Cancer. 2005;45:176–183.
Curtis BR: Recent progress in understanding the pathogenesis of fetal and
neonatal alloimmune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2015,
171:671-82. 10.1111/bjh.13639
Dawkins B. Monitoring anti-HPA-1a platelet antibody levels during
pregnancy using the MAIPA test. Vox Sang. 2005;68:27–34
Espinoza JP, Caradeux J, Norwitz ER, Illanes SE: Fetal and neonatal
alloimmune thrombocytopenia. Rev Obstet Gynecol. 2013, 6:e15-21.
Ghevaert C, Campbell K, Walton J, et al. Management and outcome of
200 cases of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia.
Transfusion. 2007;47:901-910
Kamphuis M, Paridaans N, Porcelijn L, et al. Screening in pregnancy for
fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia: systematic review.
BJOG. 2010;117:1335-1343
Kaplan C. Neonatal alloimmune thrombocytopenia. Haematologica.
2008;93:805-807
Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G, Golebiowska E, Randen I, Hauge
R, Aune B, Oian P, Dahl LB, Pirhonen J, Lindeman R, Husby H,
Haugen G, Gronn M, Skogen B, Husebekk A. A screening and
intervention program aimed to reduce mortality and serious
morbidity associated with severe neonatal alloimmune
thrombocytopenia. Blood. 2007; 110:833–839. [PubMed: 17429009]
Letsky EA, Greaves M. Guidelines on the investigation and management
of thrombocytopenia in pregnancy and neonatal alloimmune
thrombocytopenia. Maternal and Neonatal Haemostasis Working
Party of the Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British
Society for Haematology. Br J Haematol. 2006;95:21–26.
Lieberman, L., Greinacher, A., Murphy, M.F., Bussel, J., Bakchoul, T.,
Corke, S., et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia:
recommendations for evidence-based practice, an international
approach. British Journal of Haematology. 2019; (185), Hal. 549-62.
Matsuhashi, M., Tsuno, N.H. Laboratory testing for the diagnosis of
immune-mediated thrombocytopenia. Ann Blood. 2018; 41, (3), Hal.
 1-10.

McFarland, J. Platelet and granulocyte antigens and antibodies. In:

Roback, J., editor. Technical Manual. American Association of Blood
Banks; Bethesda: 2008. p. 525-546.
McQuilten ZK, Wood EM, Savoia H, Cole S. A review of pathophysiology
and current treatment for neonatal alloimmune thrombocytopenia
(NAIT) and introducing the Australian NAIT registry. Australian and
New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2011; 51:191–
198. [PubMed: 21631435]
Peterson JA, McFarland JG, Curtis BR, Aster RH: Neonatal alloimmune
thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management. Br J
Haematol. 2013, 161:3-14. 10.1111/bjh.12235
Point F, Terriou L, Rakza T, Drumez E, Alluin G, Garabedian C, Houfflin-
Debarge V: Risk factors for severe neonatal thrombocytopenia in
cases of maternal immune thrombocytopenia. Acta Paediatr. 2022,
111:985-91. 10.1111/apa.16252
Radder CM, Brand A, Kanhai HH. Will it ever be possible to balance the
risk of intracranial hemorrhage in fetal or neonatal alloimmune
thrombocytopenia against the risk of treatment strategies to prevent
it? Vox Sang. 2003;84:318-325
Risson DC, Davies MW, Williams BA. Review of neonatal alloimmune
thrombocytopenia. J Paediatr Child Health. 2012;48:816–822
Sola-Visner M, Saxonhouse MA, Brown RE. Neonatal thrombocytopenia:
what we do and don’t know. Early Human Development. 2008;
84:499–506. [PubMed: 18684573]
Stuge TB, Skogen B, Ahlen MT, Husebekk A, Urbaniak SJ, Bessos H. The
cellular immunobiology associated with fetal and neonatal
alloimmune thrombocytopenia. Transfusion and Apheresis Science.
2011; 45:53–59. [PubMed: 21708486].
Verran J, Grey D, Bennett J, Lown JA, Erber WN. HPA-1, 3, 5 genotyping
to establish a typed platelet donor panel. Pathology. 2000; 32:89–
93. [PubMed: 10840826]
Zdravic D, Yougbare I, Vadasz B, et al.: Fetal and neonatal alloimmune
thrombocytopenia. Semin Fetal Neonatal Med. 2016, 21:19-
27. 10.1016/j.siny.2015.12.004