Pulmonary Drug Delivery System

Sub topik

• Anatomi Paru-paru

• Faktor yang mempengaruhi disposisi obat

• Mekanisme deposit obat

• Sistem penghantaran obat melalui paru-paru

• Alat-alat terapi inhalasi

• Keuntungan penggunaan sistem penghantaran obat melalui paru-paru

• Tantangan dalam sistem penghantaran obat melalui paru-paru

• Aplikasi sistem penghantaran obat melalui paru-paru

 Saluran nafas bagian atas memiliki 1-2 m2 area absorpsi

 Kantung alveoli memiliki 2-6 x 106 alveoli yang menghasilkan luas permukaan sekitar
70-80 m2 bahkan sampai 140 m2 pada laki-laki dewasa
 Gel mukosa saluran napas dilapisi oleh epitel tebal (ketebalan hingga 10 mikrometer),
sedangkan pada permukaan alveoli terdapat lapisan tipis epitel (kurang lebih 0,07
mikrometer)

Keberadaan mukosa dan lapisan permukaan akan mempengaruhi:

- Kelarutan senyawa obat

- Proses difusi

- Interaksi obat dengan permukaan sel dan reseptor

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DEPOSISI OBAT

Deposisi obat dalam saluran pernapasan tergantung pada empat faktor:

- Sifat fisikokimia obat

- Formulasi obat

- Peralatan konduktor

- Pasien (pola pernapasan dan status klinis)

Sifat-sifat fisikokimia obat

• Yang paling penting dari sifat fisik aerosol adalah ukuran partikel. Ukuran partikel
aerosol adalah standar dengan menghitung diameter aerodinamis (da), yaitu diameter
fisik per satuan berat spesies stabil di udara.

• Selain ukuran partikel, sifat fisikokimia suatu obat seperti:

• - ukuran lipofilisitas molekul (log P)

• - Kelarutan
• pKa
 • ikatan dengan protein
• - luas permukaan yang polar
• - dan muatan ikatan
• akan mempengaruhi permeabilitas senyawa inhibitor di epitel paru-paru .

da = dp (P / Po) 1/2
dp: diameter partikel
P : densitas
Po: satuan kerapatan (mis. 1 g/cm3)

Mekanisme partikel disimpan di paru-paru, yaitu:

1. Impaksi inersia

Hal ini penting untuk pengendapan partikel yang memiliki diameter lebih dari 5 μm,
terutama lebih besar dari 10 μm adalah saluran pernapasan bagian atas (hidung, mulut,
pharinx, larinx, bronkus utama). Probabilitas tabrakan sebanding dengan:

Vt V SinΘ
gr

Dimana:

• Θ: perubahan arah di saluran pernapasan,

• V: kecepatan udara,
• r: jari-jari saluran pernapasan

2. Gravitasi Sedimentasi hukum Stokes, pengendapan partikel di bawah gravitasi akan

menghasilkan tingkat sedimentasi konstan :

Vt = ρgd2/18ɳ

• ρ = densitas partikel
• g = konstanta gravitasi
• d = diameter partikel
• ɳ = viskositas udara

Sedimentasi adalah mekanisme penting untuk pengendapan partikel dalam rentang ukuran 0,5-3
μm di saluran pernapasan dan alveoli adalah partikel kecil yang lolos dari deposisi tabrakan.

3. Difusi -> gerak Brown

Tabrakan partikel kecil dengan molekul di saluran pernapasan menghasilkan gerak Brown
(gerakan acak, cepat)

Tingkat difusi berbanding terbalik dengan ukuran partikel sehingga mekanisme difusi khusus
untuk partikel dengan ukuran lebih kecil dari 0,5 μm.

Hubungan ukuran partikel obat dengan deposisi obat pada paru-paru

SISTEM PENGHANTARAN OBAT MELALUI PARU-PARU

Sistem penghantaran obat melalui paru-paru dapat dilakukan dengan 3 teknik:

1. Aerosol
Aerosol didefinisikan sebagai sistem 2 fase partikel padat atau droplet cair dalam fase udara
atau gas lain yang memiliki ukuran cukup kecil untuk membentuk suspensi yang stabil.

2. Inhalasi Intratrakea.

Teknik ini menghantarkan sejumlah kecil larutan obat ke dalam paru-paru melalui syringe.

3. Insuflasi
metode ini menghantarkan sediaan serbuk obat melalui syringe atau alat lain ke dalam paru-
paru.
JENIS JENIS TERAPI INHALASI

I. Inhaler dosis terukur (Metered Dose Inhaler (MDI))

 Propellant (pembawa) yang mengendalikan tekanan tinggi, menggunakan tube aluminium.
Ukuran partikel yang dihasilkan dengan MDI adalah <5μm.

 Surfaktan juga digunakan untuk memberikan rasa yang dapat diterima oleh pengguna seperti
lesitin, sorbitol trioleate atau asam oleat.
 hal paling penting pada MDI adalah katup terukur untuk melepaskan partikel obat secara
akurat dengan dosis tertentu.

KEKURANGAN MDI
Peralatan tidak mudah (koordinasi inhalasi dan pergerakan harus baik).

Partikel MDI secara langsung masuk ke dalam mulut memiliki kecepatan tinggi dan ukuran
droplet besar mengakibatkan deposisi obat tinggi dalam orofaring.

Cara menggunakan dan kondisi optimal hanya sekitar 20% dari dosis yang mencapai paru-
paru.

Obat yang mengendap dalam tenggorokan dan ditelan, tidak banyak menguntungkan karena
obat akan dimetabolisme di hati menjadi metabolit inaktif.
Chlorofluorocarbon (CFC) merusak lapisan ozon --> telah dikembangkan sediaan yang
bebas CFC

Tetap mengikuti instruksi dan perlu latihan untuk menggunakan alat.

Kelembaban tinggi merupakan masalah karena obat dapat menggumpal dan MDI tidak
efektif pada temperatur dibawah 5 derajat.
Pg. 1 Contoh produk MDI
2. Inhaler Serbuk Kering (Dry Powder Inhaler (DPI))

• Obat diinhalasi sebagai kumpulan partikel-partikel halus.

• Obat dapat digabungkan dalam inhaler atau kapsul gelatin keras atau blister aluminium
foil yang dimasukkan dalam alat sebelum digunakan.

Keuntungan DPI dari MDI:

 Sediaan DPI bebas propelan dan tidak mengandung bahan yang umumnya digunakan
kecuali pembawa (laktosa).

 DPI dapat menghantarkan obat dengan dosis lebih besar daripada MDI yang dibatasi oleh
katup pengatur volume.

 DPI dilakukan dengan inhalasi, mencegah masalah koordinasi pernafasan yang muncul
dengan MDI.

Kerugian DPI:

• Pelepasan serbuk dari alat dan deagregasi partikel dibatasi oleh kemampuan pasien untuk
bernapas, di mana kasus penyakit pernafasan dapat menjadi kendala

• Peningkatan turbulensi aliran udara yang disebabkan oleh peningkatan kecepatan udara
yang dihirup menyebabkan meningkatnya partikel yang masuk deagregasi tetapi juga
meningkatkan potensi konflik inersia saluran napas bagian atas dan esofagus.I

• DPI terpapar kondisi lingkungan yang dapat mengurangi stabilitas sediaan.

• Kelembaban yang meningkat dapat menyebabkan penggumpalan serbuk.

• Kurang efisien daripada MDI

3. Nebulizer

• Untuk memberikan larutan atau suspensi obat dengan volume yang relatif besar

• Obat dapat dihirup selama pernapasan normal, sehingga cocok untuk pasien anak, orang
tua, atau pasien yang mengalami kesulitan menggunakan MDI.

• Ada tiga kategori yang secara komersial nebulizer:

A. Jet Nebulizer. Menggunakan gas bertekanan (udara atau oksigen) dari tabung, saluran
udara rumah sakit atau kompresor listrik untuk mengubah cairan menjadi semprotan.
NEBULAR JET

• Mampu membentuk aerosol semua cairan : solusio,

suspensi, minysk
• Aerosol dingin
• Massa residu: -50%
• Mudah dibawa dan diganti
• Bising dan besar

Ultrasonic Nebulizer

• Tak mampu menebulisasi: suspensi, cairan viskositas tinggi,

cairan tegangan permukaan tinggi
• Tidak bising, ukuran
• Ultrasonik nebuliser hanya larutan solusio
• Kelebihan: suara mesin lebih rendah dan partikel aerosol
lebih kecil,

• 3. Vibrating mesh Nebulizer

Aerosol diproduksi dengan melewatkan cairan melalui saringan atau getar.
Keuntungan menggunakan sistem penghantaran obat melalui paru-paru

Tantangan dalam sistem penghantaran obat melalui paru-paru

• Efisiensi rendah dari sistem inhalasi. Perlu ukuran partikel yang tepat, optimal 1-5 μm .

• Massa obat sedikit digunakan untuk sekali. Massa yang dapat mencapai pernapasan
bawah <1000 mcg

• Stabilitas sediaan yang buruk

• Tidak stabil dalam larutan tetapi mudah lembab dalam bentuk kering

• Dosis reproduktifitas buruk

- Penyakit memburuk

- Masalah pada alat

- Sediaan tidak stabil

Aplikasi sistem penghantaran obat melalui paru-paru

• Aerosol for insulin Amphotericin B

• Treatment of Migraine Gentamycin aerosol

• Nicotine Aerosol for Smoking Cessation Ribavirin Aerosol

• Aerosols for Angina Zanimivir R/C with revolizer for swine

flue.
• Aerosol Vaccination
Aerosols used in clinical investigations
• Alpha 1 Antitrypsin of disease
• Aerosols in Transplantation Inhaled Drug Delivery for Tuberculosis
Therapy
• Pulmonary arterial hypertension
Pulmonary delivery of lower molecular
• Acute Lung Injury
weight Heparin.
• Surfactant Aerosol
Controlled delivery of drugs to lungs
• Gene Therapy via Aerosol
Pulmonary delivery of drugs for bone
• In Cancer chemotherapy disorders

• Pentamidine Aerosol Pulmonary delivery of opioids as pain

therapeutics
Expandable Gastroretentive Drug Delivery System

(Sistem penyampaian obat yang tertahan di lambung dari bentuk sediaan yang dapat
mengembang)

 Bentuk sediaan dengan pelepasan terkontrol telah dikembangkan selama 3 dekade

terakhir ini, untuk meningkatkan keuntungan terapetik, seperti mudah dalam pemberian
obat, meningkatkan kepatuhan pasien, dan fleksibilitas dalam formulasi.

 Gastroretentive DDS (GDDS) merupakan pendekatan untuk memperpanjang waktu

tinggal obat dalam lambung, pelepasan obat di tempat yang spesifik dalam saluran cerna
atas untuk efek lokal dan sistemik.

Tujuan GDDS adalah untuk:

 Meningkatkan retensi obat dalam saluran cerna

 Memperpanjang waktu kontak untuk absorpsi

 meningkatkan bioavailabilitas

 durasi pelepasan obat

 mengurangi pemborosan obat

 meningkatkan kelarutan obat yang kurang larut dalam lingkungan pH yang tinggi

 menguntungkan untuk aksi lokal dalam saluran cerna atas, seperti untuk pengobatan ulser
peptik

Kandidat obat yang cocok untuk GRDF (gastroretentive dosage form)

Umumnya obat-obat untuk CR-GRDF adalah molekul-molekul

yang mempunyai absorpsi yang jelek di kolon, tapi dicirikan

dengan sifat absorpsi yang lebih baik di saluran pencernaan bagian

atas:

 Obat yang mempunyai daerah absorpsi sempit dalam saluran cerna, seperti riboflavin dan
levodopa

 Absorpsi utama terjadi pada lambung dan saluran cerna bagian atas, seperti suplemen
kalsium, klordiazepoksid dan cinnarazine

 Obat yang bertindak secara lokal dalam lambung, seperti antasida dan obat-obat untuk
infeksi Helicobacter pylori
  Obat yang mengalami degradasi dalam kolon, seperti ranitidin HCl dan metronidazol

 Obat yang mengganggu bakteri kolon, seperti amoksisilin trihidrat

 Obat yang memiliki sifat kelarutan yang rendah

Kandidat obat yang tidak cocok untuk dibuat Menjadi GRDF:

 Obat-obat yang mempunyai kelarutan dalam asam yang sangat terbatas, seperti fenitoin

 Obat-obat yang tidak stabil dalam lingkungan lambung, seperti eritromisin

 Obat-obat yang pelepasannya selektif dalam kolon, seperti 5-amino salicylic acid dan
kortikosteroid

2. Aspek biologi dari sediaan expandable GDDS

Saluran Pencernaan

 Lambung berada di bagian kiri atas rongga abdominal, di bawah diafragma.

 Ukurannya mencapai 1500 ml dengan adanya makanan dan menciut menjadi 25-50 ml
setelah makanan dikosongkan.

 Lambung terdiri dari bagian-bagian:

Fundus, bagian atas menyimpan makanan,sementara, mensekresi, cairan

lambung, dan mendorong chyme (campuran

Body, bagian tengah makanan dan cairan lambung) ke antrum

Antrum, bagian bawah menggiling makanan dan mengatur sekresi HCl dan pengosongan
lambung

 Pilorus, suatu sfingter (Otot (membuka dan menutup) berbentuk seperti cincin) yang
berada antara antrum dan duodenum.
 pH lambung puasa + 2

 Makanan dan penetralisir asam lambung meningkatkan pH menjadi + 6,5

 Setelah selesai mencerna makanan, pH dengan cepat turun menjadi di bawah 5 dan turun
bertahap ke pH saat puasa dalam beberapa jam

 Sfingter pilori berdiameter 12,8+7 mm pada manusia, bertindak sebagai penyaring dan
penyempit jalan dari partikel besar ke duodenum.

 pH duodenum 6,1, permukaan epitelnya mengandung transporter-transporter untuk

peptida dan logam, waktu transit dalam duodenum sangat singkat, kurang dari 1 menit.

 Usus halus mempunyai area permukaan yang luas, dapat dibandingkan dengan lapangan
bola basket, yaitu 463 m2 tapak absorpsi dari air, ion-ion, vitamin, makanan seperti
asam amino, lemak dan gula.

 Pencernaan lemak, peptida dan gula terjadi di usus halus.

 pH usus halus: 6-7.

 Waktu transit dalam usus halus: 3+1 jam, relatif konstan dan tidak dipengaruhi oleh
makanan.
 Kolon mengabsorpsi air, ion-ion, obat-obat tertentu dan khususnya molekul peptida.
Vilinya sedikit sehingga area permukaannya kecil.

2.2 Gerakan dan pengosongan lambung dari makanan

 Gerakan lambung paling banyak kontraksinya, menyebabkan penggilingan/penghancuran

makanan menjadi partikel-partikel yang lebih kecil, bercampurnya makanan dengan
cairan lambung, dengan gerakan maju mundur (Peristaltic Wave in the teGastric Antrum
[www.keepvid.com].flv)

 Ada perbedaan gerakan ketika puasa dan makan:

Aktivitas motorik pada saat puasa, disebut dengan interdigestive myoelectric motor
complex (IMMC), adalah sebuah siklus 2 jam aktivitas peristaltik yang dihasilkan dalam
lambung dan bergerak ke persimpangan ileocecal.

 Tujuan aktivitas motorik adalah untuk membersihkan lambung dan usus kecil dari
puing/partikel halus yang sudah dicerna.

Ada 4 fase aktivitas motorik:

 Fase 1 berlangsung selama 45-60 menit, tidak ada gerakan, dengan kontraksi amplitudo
yang rendah.

 Fase 2 selama 30-45 menit dengan kontraksi amplitudo sedang

 Fase 3 disebut juga housekeeper wave dan berlangsung 5-15 menit. Kontraksi amplitudo
sangat tinggi dengan frekuensi 4-5 menit, dan pembukaan pilori maksimal, mencirikan
fase ini.

 Fase 4 kurang dari 5 menit dan menghubungkan kontraksi amplitudo maksimal dengan
fase basal.

 Aktivitas motorik dalam keadaan makan disebabkan 5-10 menit setelah mencerna
makanan dan berlangsung selama makanan tinggal dalam lambung.

 Jika jumlah makanan yang dicerna lebih besar, periode aktivitas makan lebih lama,
dengan rentang waktu 2-6 jam, dan lebih khas 3-4 jam.

 Fase kontraksi mirip dengan yang terlihat selama fase 2 IMMC. Lambung mengocok
makanan sementara partikel-partikel halus tersuspensi, dalam ukuran kurang dari 1 mm,
dikosongkan dari lambung setiap 20 detik ke duodenum.

 Laju terkontrol ini membolehkan pencernaan yang baik dan absorpsi makanan dalam
usus halus.
 Umumnya, waktu tinggal makanan dalam lambung

bergantung pada sifat nutrisi dan fisiknya:

 Pengosongan makanan cair mempunyai kecepatan 200 kkal/jam, tanpa memperhatikan

apakah kalori dalam bentuk lemak, protein atau karbohidrat.

 Cairan non-nutrien dikosongkan dengan cepat, dengan 50% waktu pengosongan 8-18
menit.

 Padatan dikosongkan lebih lambat dari cairan.

 Padatan non-fat yang dapat dicerna pertama digiling selama + 1 jam, kemudian
dikosongkan.

 Lemak padat dan semipadat setelah dikonsumsi dan dipanaskan oleh suhu tubuh dalam
lambung, diubah menjadi cairan.

 Akibat mekanisme syaraf yang menghambat peristaltik lambung dan pengapungan

(floating), lemak cair dikosongkan lebih lambat dari cairan air.

 Pada kasus dimana kontraksi lambung selama mencerna makanan dan fase kedua dari
aktivitas IMMC tidak dapat mengosongkan bahan-bahan yang tidak dicerna, termasuk
bentuk sediaan obat yang tidak hancur melalui sfinkter pilori yang istirahat, maka refleks
retropulsion (tolakan) diaktifkan untuk menyampaikan bahan-bahan dari pilorus dan
antrum distal ke antrum proksimal dan badan lambung.

 Pengosongan lambung juga bergantung pada postur, gender, umur, osmolaritas dan pH
makanan, stress mental, dan penyakit.

The emptying mechanism of the antral pump can be divided

into three phases: 1) a phase of propulsion, 2) a phase of emptying and mixing, and 3) a phase
of retropulsion and grinding
Pengosongan bentuk sediaan (dosage form) dari lambung

 Ketika bentuk sediaan (dosage form, DF) tidak hancur seperti padatan lain yang tidak
dapat dicerna, diberikan pada saat puasa, mereka tidak tertahan dalam lambung selama
lebih 2 jam.

 Di sisi lain, dalam keadaan makan, waktu tinggal dalam lambung dari DF yang tidak
hancur paling banyak bergantung pada ukuran bentuk sediaan, komposisi, dan nilai kalori
dari makanan:

- sferis yang tidak dapat dicerna dengan diameter lebih kecil dari 1 mm lewat dengan
bebas ke intestin, seringnya lebih cepat dari makanan padat.

- sferis dengan diameter 1-2,4 mm lewat dengan makanan padat yang berkalori.

 Umumnya waktu tinggal dalam lambung dari DF yang besar lebih lama dalam keadaan
makan daripada saat puasa.

 DF besar ditolak dari pilorik-antrum untuk dicerna lebih jauh atau ditahan hingga
housekeeper wave berikutnya.

 Secara teoritis, pemberian makanan yang terus menerus dapat memperpanjang waktu
tinggal dalam lambung lebih dari 24 jam.

 Bentuk sediaan besar, seperti tablet yang tidak hancur dengan diameter 13 mm akan
ditahan dalam lambung selama 171+29 menit, hampir 1 jam lebih dari tablet dengan
diameter 7 mm, setelah sarapan dengan 360 kkal.

Jadi, perpanjangan waktu tinggal dalam lambung bisa dicapai dengan ukuran yang besar yang
secara fisik tidak dapat melewati sfinkter pilori dan mencegah evakuasi sediaan obat dari
lambung dengan cepat .
3. Aspek farmasetika dari expandable gastroretentive dosage form

3.1 Gastroretentive Dosage Form (GRDF) yang optimal

Karakteristik GRDF:

 Dapat tertahan di lambung

 Kemampuan untuk memuat sejumlah obat dengan sifat fisikokimia yang berbeda dan
melepaskannya dalam bentuk terkontrol

 Degradasi sempurna dalam lambung

 Bahan-bahan yang digunakan disetujui FDA

 Tidak mempengaruhi motilitas lambung, termasuk pengosongan atau efek samping

lainnya seperti pada dinding saluran cerna

 Memperpanjang shelf life

 Pembuatannya tidak mahal

3.2 Expandable GRDF

3.2.1 Prinsip yang mendasar

A. 3 konfigurasi dari expandable GRDF:

- bentuk yang kecil sehingga dapat digunakan secara oral

- mengembang saat sampai di lambung sehingga dapat mencegahnya melewati sfinkter
pilori
- bentuk kecil lain yang sampai di lambung ketika tertahan tidak lebih lama diperoleh,
misalnya setelah GRDF melepaskan bahan aktifnya, ia dapat dievakuasi.
Superporous hydrogels

On the left, superporous hydrogel in its dry (a) and water-swollen (b) state. On the right,
schematic illustration of the transit of superporous hydrogel. From Gutierrez-Rocca,
(2003).

Gbr. 3. urutan kejadian yang menghasilkan retensi dalam lambung setelah pemberian oral suatu
superporous hydrogel
B. Ekspansi dapat dicapai dengan swelling

(mengembang) atau unfolding (terbuka,

terbentang) dalam lambung:

 Swelling biasanya terjadi karena osmosis

 Unfolding terjadi akibat bentuk mekanis, misalnya GRDF dibuat dalam ukuran besar dan
dilipat dalam pembawa farmasetik (pharmaceutical carrier) seperti kapsul gelatin, dalam
lambung pembawa larut dan GRDF terbuka untuk mencapai bentuk yang diperluas.

3.2.2 Pioneering expandable GRDF

 Gbr. 3. bentuk sediaan swelling yang dimodifikasi Michaels. Saat kapsul gelatin (A)
sampai di lambung, ia larut dan peralatan (B) terbuka. Oki gas yang tersimpan dalam bentuk cair
dalam kompartemen yang diberi tekanan (C) menyebabkan tekanan uap, jadi: retention arm (D)
mengembang dan meningkatkan ketahanan dalam lambung: tekanan yang ada menekan bladder
(E), yang mengandung reservoir (F), dan obat dilepaskan dengan cara terkontrol melalui saluran
kontrol (G). Pada akhir regimen terapetik sumbatan (H) terkikis menyebabkan kompartemen
yang diberi tekanan menjadi hancur. Ini memungkinkan evakuasi dari lambung

3.2.3 Swelling GRDF

 contoh

Mamajek dan Moyer merancang suatu GRDF terdiri dari

satu amplop membran polimer elastis dan nonelastis yang
tidak dapat dihidrasi (nonhydratable), dimana obat dan
badannya permeabel terhadap cairan (Gbr. 4). Amplop
mengandung reservoir abat dan bahan pengembang seperti
swellable resin atau hidrokoloid yang menyebabkan
pengembangan dengan tekanan osmosis. Ukuran lebih
besar dari 1,5x1 cm ditahan dalam lambung anjing selama
periode waktu diperpanjang, lebih dari 12 jam. Model obat
seperti podin metilsulfat dan haloperidol mempunyai aksi
farmakodinamik yang diperpanjang ketika diberikan dalam
GRDF dibandingkan dengan DF konvensional.

 Urquhart dan Theeuwes

mengembangkan DF seperti yang
ditunjukkan dalam Gbr. 5, dengan
rasio pengembangan yang sangat
tinggi, 2-50 kali pertambahan volume.

 Mekanisme retensi tidak hanya karena

ukuran yang besar, tapi juga dengan
menjaga lambung dalam kondisi
makan seperti menunda housekeeper
wave.

 Pelepasan terkontrol obat dicapai

dengan penggabungan ke dalam wax
yang melapisi pil-pil sangat kecil yang
terdispersi seluruhnya dalam hidrogel.

 Bioerosi DF memungkinkan evakuasi

dari lambung.
  Shalaby dkk mengembangkan hidrogel albumin-crosslinked
polivinilpirolidon dengan sifat swelling dan degradasi yang dapat dikontrol
dengan menetapkan derajat fungsionalitas dari crosslinker albumin.

 Hidrogel dengan ukuran 2,7x2,7 cm (panjang x diameter) dalam bentuk

kering dikembangkan, setelah 2,5 jam dalam lambung anjing, panjangnya
menjadi 3,6 cm dan tertahan selama lebih dari 60 jam.

3.2.4 Unfolding GRDF

Karakteristik unfolding GRDF:

 Perbedaan kemampuan mengerosi

 Sifat mekanik

 Ukuran

 Geometri (stick, ring, tetrahedron, planar disc, planar multilobe)

Unfolding GRDF mempunyai sifat sbb:

 Resistensi yang cukup untuk digunakan dalam lambung

 Mencegah lewatnya DF melalui pilorus dengan cepat

 Membolehkan makanan lewat dengan bebas

 Secara in vivo, keliling DF lebih besar dari 5 cm, untuk menjamin

gastroretentivitas.

Expandable systems
  Sonobe mengembangkan unfolding DF yang
mempunyai dimensi, bentuk dan durabilitas
untuk memperpanjang gastroretentivitas.

 GRDF terdiri dari bahan yang memperpanjang

shape memory, yang digunakan untuk mencegah
deformasi plastik dan memastikan elastisitas,
serta mencampur dengan bahan yang dapat
terkikis.

 Polimer shape memory bisa memiliki:

A. struktur crosslink dan struktur kristal dibawah

titik leleh (melting point), tapi struktur amorf diatas
melting point.

B. Glass transition (Tg) pada suhu kamar.

Konfigurasi dibentuk dengan paling sedikit 3 cabang datar yang diperpanjang dari
pusat, seperti bentuk silinder, cross (silang) atau Y.

 GRDF dilipat pada tempat dari bahan shape memory. Untuk melipatnya,
suhu yang lebih tinggi dari titik lebur atau glass transition digunakan, misal
40 oC untuk membuat bentuk yang diinginkan.

 GRDF didinginkan pada suhu kamar

 Obat dicampur dengan bahan erodible

 Laju degradasi dari bahan erodible mengontrol GRT.

Curotalo dan Lo membuat GRDF bentuk spiral atau koil.

 GRDF dirancang seperti suatu wadah yang memegang reservoir obat yang
dibentuk seperti tablet atau kapsul, dan 1 atau lebih tangan penahan
(retention arm) mencantelnya. Retention arm dalam bentuk serat atau pita,
mempunyai kemampuan untuk tinggal dalam lambung.
GRDF ini mempunyai karakteristik sbb:

 Terbuka (unfolding/uncoiling) dalam lambung untuk membentuk keliling

lebih dari 3 cm

 Disolusi, degradasi, disintegrasi, melunak atau lepas dari alat mengandung

obat selelah pelepasan obat

 Sifat mekanik spesifik menjadi cukup fleksibel untuk tidak membocorkan

dinding saluran cerna dan cukup kuat untuk mencegah evakuasi dari
lambung

 GRDF ini mempunyai 4 tangan penahan yang terpusat di sekitar tablet

 GRDF dapat tertahan di lambung lebih dari 24 jam ketika diberikan pada
anjing beagle puasa, yang diberi makan 7 jam setelah pemberian GRDF

 Pemberian tablet CR glipizide yang digabung dalam GRDF pada anjing

beagle puasa, yang diberi makan setelah 12 jam pemberian obat,
menunjukkan peningkatan bioavailabilitas hampir 2 kali lipat dibandingkan
dengan tablet CR yang sama.

B: pengatur CR
KELILING> 3 CM

A: fiber/ribbon

3.2.6 Expandable GRDF yang aman:

Kondisi yang aman dari expandable GRDF:

 Expandable GRDF tidak menghalangi motilitas lambung

 GRDF harus memiliki pinggir yang tumpul untuk mencegah kerusakan

mukosa pencernaan

 Tidak ada kerusakan lokal yang berkaitan dengan perpanjangan retensi

GRDF dalam lambung. Ini ditentukan dengan pengujian histologi jaringan
GI

 Waktu untuk GRDF collapse dalam lambung harus reproducible.

 Lebih disukai bahwa expandable GRDF meninggalkan lambung sebelum

pemberian dosis berikutnya, untuk mencegah akumulasi obat

4. Aspek in vivo dari expandable GRDF

4.1 Menggunakan model seekor anjing untuk evaluasi

praklinis

 Anjing digunakan untuk evaluasi langsung gastroretentivitas, bukti dari

konsep farmakokinetik dan/farmakodinamik

 Meskipun ada perbedaan mendasar antara saluran cerna pada manusia dan
anjing, semuanya cukup mirip untuk menggunakan anjing sebagai model
4.2 Obat-obat yang telah diusulkan untuk GRDF:

 Banyak obat tidak diabsorpsi signifikan dalam lambung, karena waktu

retensi yang singkat dibandingkan dalam kolon (sekitar 12 jam), dan luas
permukaan yang kecil yaitu 3,5 m2.

 Contoh obat-obat yang telah dievaluasi tergabung dalam GRDF dapat dilihat
pada tabel berikut ini:
4.3 Teknik pengambilan gambar dan observasi langsung untuk evaluasi sifat
expandable GRDF

 Untuk optimasi performan expandable GRDF, karakterisasi in vivo harus

dilakukan.

 Karakterisasi in vivo meliputi evaluasi kinetik dan peningkatan expanding;

efek GRT diperpanjang pada integritas mekanik, dimensi dan biodegradasi
GRDF; dan mekanisme gastroretentivitas yang diperpanjang dan evakuasi.
Untuk karakterisasi GRDF, teknik-teknik berikut ini dapat

dilakukan:

 γ-scintigraphy: menggunakan radioisotop gamma yang dimasukkan ke

dalam GRDF.

 Radiology: metode x-ray (menggunakan barium sulfat) ini lebih sederhana

dan murah dibandingkan γ-scintigraphy.

 Gastroscopy: endoskopi yang digunakan peroral, menggunakan fiberoptic

atau sistem video.

 Magnetic marker monitoring (MMM): DF dibuat secara magnetik, imaging

dengan sumber magnetik. Metode ini tidak memiliki paparan radiasi dan
sangat aman.

 Ultrasonography: menggunakan gelombang ultrasonik.

4.5 Metode untuk mengukur pengaruh GRDF pada motilitas lambung

 Karakterisasi GRDF dan keamanan secara in vivo meliputi pengujian efek

dari pemberiannya pada kontraktilitas dan motilitas lambung.

 Untuk mengukur kontraksi lambung digunakan manometri,

elektrogastrografi, dan goniometri.

 Untuk menguji pengosongan lambung pada manusia yaitu uji pengosongan

lambung dari pellet.