Patofisiologi dan Manifestasi Klinis Infeksi HPV Penyebab Keganasan pada Pria

oleh Adam Prabata, 0906487676

Human papilloma virus (HPV) merupakan salah satu agen biologis yang bersifat onkogenik
atau dapat menginduksi terjadinya keganasan pada manusia. Beberapa tipe “hanya” menyebabkan
munculnya papilloma jinak, namun tipe lainnya dapat menginduksi sejumlah keganasan, seperti
karsinoma serviks dan di area anogenital, serta pada area laring dan oral pada beberapa kasus. 1 Pada
LTM ini akan dibahas mengenai patofisiologi dan manifestasi klinis infeksi HPV yang dapat
menyebabkan keganasan pada pria.

Patofisiologi
Kemampuan HPV dalam menyebabkan keganasan dapat dibagi menjadi 2 antara lain HPV
yang berisiko tinggi dan rendah. HPV yang memiliki risiko tinggi, antara lain 16 dan 18 yang
merupakan tipe paling sering, serta 31 dan 45 yang lebih jarang, merupakan HPV yang dapat
menyebabkan keganasan serviks dan keganasan pada area genital lain, seperti anus, vulva, vagina,
dan penis. HPV yang memiliki risiko rendah, antara lain tipe 6 dan 11, dapat menyebabkan kutil
pada area genital dengan risiko keganasan yang rendah. 1,2
Beberapa studi mengenai perbandingan analisis molekuler karsinoma yang berhubungan
dengan HPV dan kutil genital yang jinak berhasil mendapatkan perbedaan yang mungkin penting
berkaitan dengan aktivitas transformasi keganasan virus ini. Pada kondisi kutil jinak dan lesi
preneoplastik, genom HPV tidak terintegrasi ke dalam sel host, sedangkan pada kanker, DNA virus
biasanya terintegrasi ke dalam genom sel host. Ini menunjukkan bahwa integrasi DNA virus
merupakan suatu peristiwa penting dalam transformasi keganasan. Meskipun lokasi integrasi DNA
virus pada kromosom host tersebar acak, pada kanker yang berbeda, akan berbeda pula lokasi DNA
virus juga berbeda, namun pola integrasi klonal identik di sel kanker tertentu. Kondisi ini
membuktikan hubungan infeksi HPV yang sering terjadi pada area anogenital dengan munculnya
keganasan.1
Genom HPV terdiri atas 6 gen awal (E1, E2, E4, E5, E6, E7),
2 gen akhir (L1 dan L2), serta Long Control Region (LCR). Di antara
gen-gen tersebut, yang berasosiasi dengan munculnya keganasan
adalah E6 dan E7. Pada masa awal host terinfeksi, E1 dan E2 akan
banyak terekspresikan. Kadar E2 yang tinggi dapat menekan
protein E6 dan E7. Akan tetapi, ketika terjadi integrasi antara
genom host dan HPV, fungsi E2 akan terganggu, sehingga
penekanan terhadap ekspresi E6 dan E7 akan berkurang.
Menurunnya penekanan ini akan menyebakan terekspresinya
Gambar 1. Genom HPV2
protein dari kedua gen tersebut yang secara bersama-sama dapat
mentransformasi serta membuat sel menjadi tidak dapat mati. 2,3
Protein E6 dan E7 merupakan protein yang dapat menginaktivasi 2 protein pensupresi
tumor. Protein E6 dapat menginaktivasi protein p53, sedangkan protein E7 dapat menginaktivasi
protein retinoblastoma (RB). Onkogen viral tersebut, E6 dan E7, diperkirakan memodifikasi siklus sel
dengan tujuan untuk meguasai diferensiasi keratinosit host agar menguntungkan bagi amplifikasi
proses replikasi genom virus dan ekspresi gen akhir. Gen E6, melalui produk protennya yang
memiliki aktivitas ligase ubiquitin, dapat menginduksi ubiquinasi protein p53, sehingga
menyebabkan degradasi proteosomnya. Selain itu produk protein E6 juga dapat mengaktivasi
telomerase dan tirosin kinase yang mendukung
pembelahan sel. Gen E7 menghasilkan protein yang
berperan sebagai protein transformasi primer. E7
berkompetisi untuk mengikat pRB dan dapat
mengikatnya dengan kuat, sehingga akan menganggu
kompleks RB/E2F dan membebaskan faktor transkripsi
E2F untuk mentransaktivasi target, sehingga
mendorong siklus sel. Selain itu, E7 juga dapat
menganggu proses transkripsi p53 dan menginaktivasi
p21. Akibat kerja protein yang diekspresikan oleh gen
E6 dan E7 tersebut, mekanisme supresi siklus sel akan
terblokir. Pada kenyataannya, semua HPV dapat menginduksi proliferasi sementara, tetapi hanya
strain 16 dan 18 yang dapat membuat sel tidak dapat mati secara in vitro. Beberapa studi
menunjukkan bahwa HPV 16 dan 18 tidak dapat membuat sel tikus menjadi tidak dapat mati tanpa
ada aktivasi dari onkogen ras.2,3

Gambar 3. Mekanisme Siklus Sel yang Terganggu pada Infeksi HPV1

Pembeda antara HPV yang berisiko tinggi dan rendah dalam patofisiologinya adalah afinitas
produk protein viralnya terhadap gen pensupresi tumor . Semakin tinggi afinitas produk proteinnya
terhadap gen pensupresi tumor, maka akan semakin besar pula potensi onkogeniknya. Contohnya
protein hasil ekspresi E6 pada HPV berisiko tinggi dapat menginaktivasi gen p53, sedangkan pada
HPV berisiko rendah hanya dapat berikatan lemah dengan p53 dan tidak dapat mengganggu
kestabilan gen tersebut. Protein E7 pada HPV berisiko rendah juga memiliki kemampuan yang lemah
untuk mentransformasi sel karena afinitasnya yang lemah terhadap pRB. 2,3
Berdasarkan beberapa studi yang menyatakan bahwa keratinosit yang terinfeksi oleh HPV
hanya dapat membuat sel menjadi tidak dapat mati dan tidak menunjukkan tanda-tanda keganasan,
maka muncul sebuah hipotesis yang menyatakan bahwa infeksi HPV hanyalah inisiator dari
keganasan. Mutasi-mutasi genetik selanjutnya yang terjadi pasca infeksi HPV yang penting untuk
mentransformasi sel yang dibuat tidak mati tersebut menjadi ganas. Beberapa faktor dan kondisi
yang dapat menyebabkan mutasi genetik tersebut antara lain merokok, diet, perubahan hormonal,
dll.2
Beberapa tipe HPV selain dapat menyebabkan keganasan juga dapat menyebabkan
pertumbuhan kutil pada kulit yang tidak ganas. Kutil dapat tumbuh di kulit pada beberapa lokasi
seperti area genital, anal, plantar, tangan, area respirasi, dll. Infeksi HPV tipe yang jinak ini dapat
menyebabkan pertumbuhan cepat pada lapisan luar kulit.

Gambar 4. Mekanisme Infeksi Umum HPV4

Manifestasi Klinis
pada Laki-laki 
Mayoritas infeksi HPV pada laki-laki tidak
menyebabkan tidak bergejala atau menimbulkan
manifestasi klinis. Akan tetapi terdapat beberapa tipe
yang dapat menimbulkan kutil genital. Beberapa tipe
yang ganas dapat menyebabkan keganasan penis, anus,
orofaring. HPV dapat ditularkan melalui kontak seksual,
baik melalui vagina, anal, maupun oral. Biasanya HPV
ditularkan tanpa disadari, karena biasanya virus ini
tidak bergejala dan gejala baru muncul beberapa tahun setelah infeksi. Bahkan orang dengan satu
pasangan seksual seumur hidupnya tetap dapat Gambar 5. Perbandingan Manifestasi HPV pada
terinfeksi HPV.6 Wanita dan Pria5
Berdasarkan data epidemiologi di Amerika
Serikat, 1% laki-laki pernah memiliki kutil genital minimal satu kali. Setiap tahun di Amerika Serikat,
400 laki-laki mengalami keganasan penis akibat HPV, 1500 orang mengalami kanker anus akibat HPV,
dan 5600 orang mengalami kanker orofaring akibat HPV yang diperkuat oleh kebiasaan merokok.
Laki-laki dengan orientasi seksual berbeda, misalnya gay dan biseksual, memiliki risiko 17 kali lebih
tinggi untuk terkena keganasan anal. Infeksi HPV juga ditemukan lebih banyak kasusnya pada orang
yang imunodefisiensi.6
Gejala klinis yang terjadi pada pasien laki-laki yang terinfeksi HPV dapat dibedakan
berdasarkan kelainan yang timbul, antara lain sebagai berikut 6:

 Kutil Genital
Pertumbuhan satu kutil atau lebih di area genital, seperti penis, skrotum, anus, atau area
paha. Kutilnya dapat muncul dalam beberapa bentuk, namun biasanya tidak nyeri. Kutil
biasanya muncul setelah beberapa minggu atau bulan pasca kontak seksual dengan orang
yang terinfeksi.
 Kanker Anal
Gejala yang biasanya muncul adalah perdarahan, nyeri, gatal, atau sekret dari anus. Gejala
lain yang cukup sering ditemukan adalah pembesaran nodus limfa di area inguinal.
Perubahan pada pola kebiasaan usus juga dapat ditemukan. Akan tetapi terkadang, kelainan
ini tidak bergejala.
 Kanker Penis
Gejala pada kanker penis dapat dibagi menjadi fase awal dan akhir. Pada fase awal dapat
ditemukan perubahan warna, penebalan kulit, atau tumbuh jaringan baru di area penis.
Pada fase akhir yang dapat ditemukan adalah adanya pertumbuhan jaringan masif dan luka,
namun biasanya tidak nyeri. Akan tetapi pada beberapa kasus dapat terjadi perdahan dan
rasa nyeri yang sangat.
 Kanker Orofaring
Gejala yang biasanya muncul pada kanker orofaring adalah nyeri tenggorokan dan telinga
yang tidak kunjung hilang, batuk yang tidak kunjung berhenti, nyeri dan kesulitan saat
menelan dan bernapas, turunnya berat badan, suara serak dan perubahan suara lebih dari 2
minggu, dan munculnya massa di leher.

Daftar Pustaka
1. Kumar, Abbas, Fausto. Robbin’s and Cotran’s Pathologic Basis of Disease. 7 th ed. Philadelphia:
ElSevier-Saunders. 2009; ch. 7. Neoplasia. [e-book]
2. D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal
cancer. New England Journal of Medicine. 2007; 356 (19): 1944–56.
3. Münger P, Howley P M. Human papillomavirus immortalization and transformation
functions. Journal of Virus Research. 2002; 89 (2): 213–228.
4. Sudiro TM. Virus Penyebab Infeksi Kulit. Slide Kuliah Modul Kulit dan Jaringan Penunjang. 2010.
Departemen Mikrobiologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
5. Dunne E, Markowitz L. Genital human papillomavirus infection. Journal Of Clinical Infectious
Disease. 2006; 43: 624–9.
6. Centers for Disease Control and Pervention. HPV and Men. Last Updated: 23 Feb 2012. Cited
from: www.cdc.com/sexually-transmitted-disease/hpvnm at 6 June 2012 21.04.