MAKALAH BIOFARMASETIKA

PENGELOMPOKKAN ZAT AKTIF (AMLODIPINE DAN NIFEDIPINE) BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION

SYSTEM (BCS)

DI SUSUN OLEH:
KELOMPOK 2
KELAS : 5B/S1 FARMASI

ANJANI AWIJAYANTI
INTAN RAMADHANI
MAISARAH
MEGA NURJANAH
MIFTAHUL JANNAH
SUCI APRILIA
SUCI INDAH SAPITRI

DOSEN PENGAMPU :
VONNY KURNIAWAN

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

FAKULTAS FARMASI DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ABDURRAB
PEKANBARU
2021
DAFTAR ISI
 BAB I
PROFIL OBAT SECARA UMUM

1. AMLODIPINE

Amlodipine (AD) termasuk dalam kelompok saluran kalsium pemblokir. Penghambat

saluran kalsium yang lebih baru seperti dihy-dropyridines, AD, felodipine, dan nisoldipine telah
membaik selektivitas vaskular dan durasi kerja yang lebih lama. Mereka mengikat untuk
menargetkan reseptor dalam produksi pola yang lambat dan berkelanjutanonset kerja yang lancar
dengan kontrol tekanan darah 24 jam.Dosis sekali sehari dari saluran kalsium yang bekerja lebih
lama iniblocker meningkatkan kepatuhan pasien dan dikaitkan dengan pertemuan minimal efek
samping. saluran kalsium blocker cocok untuk berbagai pasien hipertensi termasuk orang tua,
kulit hitam, dan mereka yang memiliki penyakit penyerta penyakit yang menghalangi
penggunaan antihipertensi lainnya .
AD umumnya digunakan dalam pengobatan penyakit jantung seperti angina dan
hipertensi . Upaya telah dilakukan untuk siapkan berbagai bentuk sediaan AD untuk
meningkatkan kemanjurannya dan stabilitas. Oleh karena itu, tinjauan komprehensif dari
berbagai formulasi AD yang dilaporkan dalam literatur telah dibuat yang akan sangat membantu
bagi para ilmuwan farmasi dan formulator dalam mengidentifikasi dan mengembangkan yang
paling cocok bentuk sediaan AD.
Formulasi AD mungkin mengandung garam yang berbeda seperti:besilat, mesilat, atau
maleat. Garam-garam ini dianggap secara bergantian dan kekuatan bentuk sediaan adalah
ditentukan dalam hal molekul induk, yaitu, AD. Amlodipine besylate (ADB) adalah yang paling
umum digunakan turunan dari AD yang digunakan untuk pembuatannya berbagai bentuk
sediaan. Garam AD diketahui mempengaruhi sifat fisikokimia obat sebagai besilat garam
diketahui memiliki kelarutan air yang lebih baik daripada AD saja.Beberapa garam AD yang
lebih baru seperti adipat , camsylate, dan nikotinat dikembangkan dan dibandingkan dengan
ADB untuk farmakokinetik mereka. Ditemukan bahwa semuanya lebih baru garam adalah
bioekivalen dan menunjukkan farmakokinetik yang serupaka rakteristik yang dimiliki ADB.
ADB dan AD camsylate adalah diketahui mengerahkan efek neuroprotektif serupa pada kultur
sel saraf kortikal dengan mengurangi stres oksidatif,meningkatkan sinyal kelangsungan hidup,
dan menghambat sinyal kematian

a) Kontraindikasi
Kontraindikasi absolut terhadap amlodipin adalah alergi terhadap amlodipin atau
dihidropiridin lainnya.Pada pasien dengan syok kardiogenik, yang mana ventrikel jantung
tidak mampu memompa cukup darah, CCB dapat memperburuk situasi dengan mencegah
aliran ion kalsium ke dalam sel jantung, yang dibutuhkan jantung untuk memompa.
Meskipun digunakan pada pasien dengan stenosis aorta (penyempitan aorta yang bertemu
dengan ventrikel kiri) karena tidak menghambat fungsi ventrikel yang umumnya aman,
obat masih dapat menyebabkan keruntuhan pada kasus stenosis parah. Pada angina yang
tidak stabil (tidak termasuk varian angina), amlodipin dapat menyebabkan peningkatan
kontraktilitas jantung secara refleks (seberapa keras tekanan ventrikel) dan detak jantung,
yang bersama-sama meningkatkan kebutuhan oksigen oleh jantung itu sendiri. Pasien
dengan hipotensi berat dapat mengalami tekanan darah rendah, dan pasien gagal jantung
dapat mengalami edema paru. Orang-orang dengan gangguan fungsi hati tidak dapat
memetabolisme amlodipin secara maksimal, sehingga memberikan waktu paruh lebih
lama dari biasanya. Keamanan amlodipine dalam kehamilan belum ditetapkan, meskipun
diketahui toksisitas reproduksi pada dosis tinggi. Kemampuan amlodipin memasuki ASI
ibu menyusui juga tidak diketahui. Bagi orang-orang yang mengalami gagal jantung, atau
baru-baru ini mengalami serangan jantung, harus meminum amlodipin dengan hati-hati.
b) Efek samping
Amlodipin dapat meningkatkan risiko memburuknya angina atau infark miokard
akut, terutama pada orang-orang yang menderita penyakit arteri koroner obstruktif berat,
setelah inisiasi atau peningkatan dosis. Namun, tergantung pada situasinya, amlodipin
menghambat penyempitan dan mengembalikan aliran darah di arteri koroner sebagai
 akibat dari sifatnya yang bekerja langsung pada otot polos pembuluh darah yang
menyebabkan penurunan resistensi pembuluh darah perifer dan akibatnya penurunan
tekanan darah.
c) Farmakologi
Amlodipin adalah pengeblok kanal kalsium kerja panjang yang selektif
menghambat masuknya ion kalsium melintasi membran sel. Obat ini menargetkan kanal
kalsium tipe-L dalam sel otot dan kanal kalsium tipe-N dalam sistem saraf pusat yang
terlibat dalam pensinyalan nosiseptif dan persepsi nyeri. Amlodipin memiliki efek
penghambatan masuknya kalsium dalam sel otot polos untuk menghambat kontraksi.
Amlodipin akhirnya secara signifikan mengurangi resistensi pembuluh darah total
tanpa mengurangi curah jantung yang diekspresikan oleh produk tekanan-tingkat dan
kontraktilitas jantung dibandingkan dengan verapamil, non-dihidropiridin. Pada
gilirannya, setelah pengobatan berlangsung sebulan, dengan amlodipin, curah jantung
meningkat secara signifikan. Tidak seperti verapamil yang memiliki kemanjuran moderat
dari rangsangan emosional dan mengurangi beban jantung tanpa menurunkan permintaan
curah jantung, amlodipin meningkatkan respons curah jantung bersamaan dengan
peningkatan beban jantung fungsional.
d) Farmakokinetika
Amlodipin diserap dengan baik oleh rute oral dengan bioavailabilitas oral rata-
rata sekitar 60%; waktu paruh amlodipin adalah sekitar 30-50 jam, dan konsentrasi
plasma dalam kondisi mapan tercapai setelah 7-8 hari dosis harian. Dalam darah, obat
memiliki pengikatan protein plasma tinggi 97,5%.[29] Waktu paruh yang panjang dan
bioavailabilitas tinggi sebagian besar merupakan bagian dari pKa tinggi (8,6); obat
terionisasi pada pH fisiologis, dan dengan demikian dapat sangat menarik protein. Secara
perlahan obat dimetabolisme di hati oleh CYP3A4, dengan gugus amina teroksidasi dan
rantai ester sampingnya dihidrolisis, menghasilkan metabolit piridin tidak aktif.
Eliminasi ginjal adalah rute utama ekskresi dengan sekitar 60% dari dosis yang diberikan
pulih dalam urin, sebagian besar sebagai metabolit piridin tidak aktif. Namun, gangguan
ginjal tidak secara signifikan memengaruhi eliminasi amlodipin. Sebanyak 20-25% dari
obat diekskresikan dalam tinja.
 e) Mekanisme aksi
Mekanisme amlodipin mengurangi angina adalah:
Angina stabil : amlodipin mengurangi resistansi perifer total (afterload) yang mana
jantung bekerja dan mengurangi produk tekanan laju, dengan demikian menurunkan
permintaan oksigen miokard, pada setiap tingkat latihan tertentu.
Varian angina : amlodipin menghambat kejang arteri koroner dan mengembalikan aliran
darah dalam arteri koroner dan arteriol sebagai respons terhadap kalsium, kalium,
epinefrin, serotonin, dan analog tromboxan A2 pada model hewan percobaan dan pada
pembuluh koroner manusia in vitro.
Amlodipin juga ditemukan bertindak sebagai antagonis dari reseptor mineralokortikoid,
atau sebagai antimineralokortikoid.

2. NIFEDIPINE

Nifedipine adalah salah satu dari banyak penghambat saluran kalsium, yang bertindak
dengan menghalangi masuknya kalsium melalui saluran kalsium yang bergantung pada
tegangan. Nifedipin bekerja pada yang L- jenis saluran kalsium terlibat dengan masuknya
kalsium ke dalam sel. Ini menghasilkan relaksasi otot polos sel. Kemampuan nifedipine untuk
vasodilatasi sistemik dan pembuluh darah paru, reversibilitas saat berhentiobat dan kurangnya
tachyphylaxis telah membuatnya sangatpopuler untuk pengobatan hipertensi akut dan kronisdan
angina pektoris. Pada pre-eklampsia, efek nifedipinsecara efektif menurunkan tekanan
darah.Relaksasi otot polos uterus memiliki juga telah ditunjukkan secara in vitro pada wanita
hamil dan non-spesimen jaringan hamil. Nifedipine mengurangi basal nada dan amplitudo dan
frekuensi spontan- dankontraksi yang diinduksi oleh oksitosin atau prostaglandin. Nifedipine
dengan mudah melewati plasenta dengan rasio 0,93 antara darah tali pusat dan konsentrasi serum
ibu.
Nifedipine digunakan baik untuk tokolisis dan pengobatan preeklamsia. Pada
preeklamsia, nifedipine menurunkan sistolikdan tekanan darah diastolik tanpa tampaknya
menurunkan aliran darah uteroplasenta. 43 – 46 Meskipun khawatir tentangefeknya pada janin
dapat diseimbangkan oleh informasidari studi Doppler, kekhawatiran tentang kemungkinan efek
nifed-ipine pada sirkulasi kardiovaskular ibu tetap.Hanya informasi terbatas yang tersedia; yang
paling detail informasi dari Papatsonis et al. Namun, perlu dicatat bahwa Papatsonis dikecualikan
kehamilan ganda, infeksi intrauterin yang terdokumentasi, dan diagnosis klinis solusio plasenta,
diabetes melitustus, penyakit kardiovaskular, hipertiroidisme dan beratpreeklamsia dalam
penelitiannya. Beberapa pengecualian adalahkarena potensi efek negatif pada ibu kondisi dari
penggunaan ritodrine dalam penelitian lainlengan
Nifedipin memberikan efek vaskular dan jantung. Dia vasodilatasi pembuluh darah dan
memberikan efek inotropik negatif dan efek kronotropik yang menekan jantung. Pembuluh
darah/rasio jantung untuk nifedipine adalah 10:1. Kardio depresan Efek nifedipine secara in vivo
dilawan oleh vasodilatasi peningkatan refleks yang dipicu oleh tasi dan baro reseptor dalam nada
simpatik yang mengakibatkan kardiostimulasi tidak langsung.Peningkatan tonus simpatis
mengkompensasi tindakan inotropik dan kronotropik negatif oleh nifedipine di hati.
Nifedipin merupakan obat yang digunakan untuk mengobati angina, tekanan darah tinggi,
fenomena Raynaud, dan persalinan prematur.Obat merupakan salah satu pengobatan pilihan
untuk angina prinzmetal. Obat ini dapat digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi dalam
kehamilan yang parah.Penggunaan obat ini dalam persalinan prematur memungkinkan lebih
banyak waktu bagi steroid untuk meningkatkan fungsi paru-paru bayi dan menyediakan waktu
untuk memindahkan ibu ke fasilitas medis yang berkualifikasi sebelum melahirkan. Nifedipin
merupakan penghambat kanal kalsium dari jenis dihidropiridin. Nifedipin tersedia dalam
formulasi pelepasan cepat dan lambat.

a) Kontraindikasi
Kontraindikasi nifedipine antara lain adalah:
Riwayat alergi nifedipine, Syok kardiogenik, Angina tidak stabil akut, Angina akut pada
angina kronis stabil dan 1 bulan pasca infark miokard
b) Efek samping
Efek samping yang umum termasuk sakit kepala ringan, sakit kepala, merasa
lelah, kaki bengkak, batuk, dan sesak napas. Efek samping yang serius termasuk tekanan
darah rendah dan gagal jantung. Terdapat bukti sementara bahwa penggunaannya dalam
kehamilan aman. Namun, obat tidak dianjurkan selama menyusui.
c) Farmakologi
Nifedipine merupakan penghambat sawar kalsium dihidropiridin (DHP).
Nifedipine mencegah ion kalsium masuk ke sawar kalsium pada jantung dan otot polos,
sehingga menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah koroner dan perifer. Obat ini juga
memiliki efek inotropik negatif, sehingga menurunkan kontraktilitas dan afterload
jantung. Efek ini membuat konsumsi dan kebutuhan oksigen miokardium menurun,
sehingga dapat berfungsi sebagai antiangina stabil kronik. Inhibisi ion kalsium nifedipine
berlangsung secara selektif, sehingga tidak mempengaruhi kadar ion kalsium dalam
serum.Sebagai tokolitik, nifedipine bekerja dengan menghambat sawar kalsium tipe L
pada miometrium, sehingga menyebabkan penurunan ion kalsium dan relaksasi
miometrium. Nifedipine juga dapat mempengaruhi reseptor beta-adrenergik dan
mempromosikan relaksasi uterus
d) Farmakokinetik
Aspek farmakokinetik nifedipine berupa aspek absorbsi, distribusi, metabolisme, dan
eliminasinya.
 Absorbsi
Nifedipine mengalami absorpsi secara cepat pada traktus gastrointestinal.
Nifedipine membutuhkan waktu 30-60 menit untuk mencapai konsentrasi puncak.
Onset kerja nifedipine sekitar 20 menit. Absorpsi dipengaruhi makanan. Absorpsi
juga meningkat bila dikonsumsi tidak utuh (dikunyah atau digerus). Konsentrasi
obat meningkat secara gradual dan mencapai plateau dalam 6 jam setelah dosis
pertama diberikan.
 Distribusi
Nifedipine didistribusikan ke dalam air susu dalam jumlah sedikit. Protein
binding 92%-98%.
  Metabolisme
Nifedipine mengalami metabolisme secara ekstensif di dalam liver melalui sistem
sitrokrom P450. Metabolisme nifedipine terutama melalui isoenzim CYP3A4,
tetapi juga dapat dimetabolisme oleh isoenzim CYP1A2 dan CYP2A6.
 Eliminasi
Ekskresi nifedipine paling utama melalui urin dalam bentuk metabolit inaktif larut
air (80%-95%) dan melalui feses. Waktu paruh nifedipine adalah 2 jam.

e) Mekanisme aksi
Nifedipin adalah antagonis kanal kalsium. Meskipun nifedipin dan dihidropiridin
lainnya umumnya dianggap spesifik untuk kanal kalsium tipe-L, nifedipin juga
menunjukkan aktivitas tidak spesifik terhadap kanal kalsium bergantung pada tegangan.
Nifedipin juga ditemukan beraksi sebagai antagonis dari reseptor mineralokortikoid, atau
sebagai antimineralokortikoid
 BAB II
SIFAT FISIKOKIMIA OBAT

1.SIFAT FISIKOKIMIA OBAT

 Amlodipin
Serbuk Kristal berwarna putih atau hamper putih. Sedikit larut dalam air dan isopropyl
alcohol, larut sebagian dalam alcohol dehidrasi, larut baik dalam metil alcohol.
(Azwar A, Djuanda A, Sani A, dkk, 2003, MIMS, MediMedia, Jakarta)

3-methyl 5-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)1.4 dihydro-6-methylpyridine-

3.5-dicarboxylate monobenzenesulphonat(C20H25ClN2O5,C6H6O3S)
  Nifedipin
Nifedipin mempunyai rumus molekul C17H18N2O6, sedangkan rumus struktur
ditunjukkan pada pada gambar

Nifedipine merupakan salah satu obat antihipertensi golongan antagonis kalsium

yang sejak JNC-IV (1988) dan WHO/ISH (1989), telah menjadi salah satu golongan
antihipertensi tahap pertama. Sebagai monoterapi, antagonis kalsium memberikan
efektivitas yang sama dengan obat antihipertensi lain. Golongan ini merupakan penghambat
kanal Ca2+ yang selektif bekerja terhadap kanal Ca2+ (90-100%). Sifat vaskuloselektif ini
juga menguntungkan karena mempunyai efek langsung pada nodus AV dan SA yang minimal,
dapat menimbulkan resistensi perifer tanpa penurunan fungsi jantung yang berarti, serta lebih
aman dalam kombinasi dengan β-blocker. Mempunyai nama kimia Dimetil 1,4 − dihidro -2,6
−dimetil -4- (o- nitrofenil)- 3,5 −piridia dikarboksilat (21829 -25 -4). Nifedipine tidak larut
dalam air tetapi mudah larut dalam aseton dan kloroform, kurang larut dalam etanol. Nifedipine,
suatu turunan 4-(2-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin, di bawah pengaruh cahaya mengalami
fotokimia akan berubah menjadi turunan 4-(2-nitrofenil-piridin).
Serbuk Kristal berwarna kuning. Praktis tidak larut dalam air , larut sebagian dalam
alcohol dehidrasi, larut baik dalam aseton. Jika terekpos cahaya atau gelombang cahaya buatan,
nifedipin, berubah menjadi nitrosophenylpyridine, jika terekpos dalam cahaya ultraviolet,
berubah bentuk menjadi derivate nitrophenlpyridine. Simpan terlindung dari cahaya.
Nifedipin merupakan derivat phenylpyridine yang relatif sensitif terhadap paparan
cahaya, yang dapat teurai menjadi derivat nitrosophenylpyridine bila kontak dengan cahaya
matahari serta juga dapat terurai menjadi derivat nitrophenylpyridine apabila kontak dengan
sinar ultraviolet (Sweetman, 2009).
 Nifedipin mempunyai spektrum serapan maksimum pada daerah ultraviolet dalam
larutan asam dan basa pada panjang gelombang 238 nm dan 340 nm sedangkan dalam metanol
pada panjang gelombang 235 nm dan 340 nm. Semua percobaan dengan larutan nifedipin harus
dilakukan di bawah cahaya merah, cahaya kuning atau lampu natrium (Ali, 1989). Nifedipin
mempunyai bobot molekul 346,30 dengan titik lebur 171° - 175°C dan larut pada suhu 20°C
dalam aseton (250 g/l), metilen klorida (160 g/l), kloroform (140 g/l), etil asetat (50 g/l),
metanol (26 g/l), etanol (17 g/l) namun praktis tidak larut dalam air (Ali, 1989). Menurut sistem
klasifikasi biofarmaseutik (BCS), nifedipin tergolong kelas dua yaitu obat dengan kelarutan
rendah, namun permeabilitas terhadap membran baik (BPOM, 2004).
Nifedipin merupakan CCB (calcium channel blockers) golongan dihidropiridin bersifat
vaskuloselektif dengan selektivitas tinggi yang digunakan pada pengobatan hipertensi serta
angina pektoris. Dalam sistem klasifikasi biofarmaseutik (BCS), nifedipin tergolong kelas dua
yaitu obat dengan kelarutan rendah, namun permeabilitas terhadap membran baik dan termasuk
salah satu obat esensial nasional di Indonesia yang memperlihatkan kualitas dan efektivitas yang
rendah dilihat dari segi disolusinya (BPOM, 2004). Berbagai penelitian telah dilakukan dengan
tujuan untuk meningkatkan kelarutan dan laju disolusi dari nifedipin diantaranya dengan
memodifikasi sifat-sifat fisika kimia, menambahkan bahan-bahan peningkat kelarutan maupun
membentuk senyawa komplek. Bahan obat tertentu bila diformulasi dan dibuat secara berbeda
menjadi bentuk sediaan padat cenderung mempunyai laju disolusi yang bervariasi sehingga
mengalami perbedaan bioavailabilitas (Ansel, 1989).
 BAB III
TINGKAT KELARUTAN, KELAS BCS, BENTUK SEDIAAN DAN KEKUATAN
SEDIAAN

1. AMLODIPINE
a). Tingkat Kelarutan Amlodipine
Amlodipin merupakan salah satu obat kardiovaskular golongan dihidropiridin
(antagonis ion kalsium) yang menghambat influx (masuknya) ion kalsium melalui
membran ke dalam otot polos vascular dan otot yang biasanya digunakan sebagai
antihipertensi dan antiangina (Goodman dan Gilman, 2008).
Amlodipin merupakan basa lemah dengan pKa sekitar 8,6 pada 25°C dan dapat
terionisasi dalam suasana asam, dimana mempunyai kelarutan dalam air dan
permeabilitas dalam usus yang tinggi

b). Kelas BCS Amlodipine

Amlodipine diklasifikasikan sebagai obat kelas 1 BCS dan bisa memenuhi syarat
untuk berbasis biowaiver persetujuan. Produk generik dievaluasi adalah bioekuivalen
dengan inovator. The in vitrohasil menunjukkan bahwa meskipun pada pH 1,2 dan
4,5,semua produk memenuhi dengan sangat cepatkriteria pembubaran, tetapi perbedaan
ditemukanketika pembubaran dilakukan pada pH 6,8.Kondisi biowaiver WHO (900 mL
media diph 6,8, peralatan 2 pada 75 rpm) lebih banyakmemadai untuk memprediksi
tingkat dan tingkat pembubaran produk amlodipine
Produk obat yang termasuk BCS kelas 1 memerlukan uji ekivalensi in vitro (uji
disolusi terbanding). Uji disolusi terbanding dapat menggambarkan efek obat secara in
vivo sehingga diharapkan ketika suatu obat uji disolusinya memenuhi syarat,maka dapat
memberikan khasiat secara in vivo. Dalam rangka memenuhi kondisi BCS kelas 1 maka
> 85 % dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu 30 menit dengan
menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75 rpm jika
terjadi coning) pada medium standar pH 1,2; 4,5; dan 6,8 (BPOM, 2005).
 b). Bentuk Sediaan

tablet :
Merek dagang : opivask, norvask, tensivask, amcor, divask, dilavask dan lain-lain

c). Kekuatan Sediaan

Tablet 5mg, dan 10 mg

2. NIFEDIPINE
a). Tingkat kelarutan dan Kelas BCS Nifedipine
Nifedipine merupakan CCB (calcium channel blockers) turunan
phenyldihidropyridine yang digunakan untuk pengobatan hipertensi serta untuk
pencegahan dan pengobatan angina pectoris (Siswando & Bambang, 1995).
Nifedipine termasuk bahan obat yang dalam sistem klasifikasi biofarmaseutika
(BCS) tergolong kelas II yaitu obat dengan kelarutan rendah, namun permeabilitas
terhadap membrane baik dan merupakan salah satu obat esensial nasional di Indonesia
yang memperlihatkan kualitas dan efektivitas yang rendah dilihat dari segi disolusinya
( BPOM, 2004 ). Obat yang memiliki profil disolusi yang baik akan memberikan
bioavailabilitas yang baik karena ketersediaan farmaseutik dari obat tersebut tinggi,
namun bioavailabilitas akan menurun untuk obat-obatan yang mempunyai profil disolusi
yang buruk.
Berdasarkan data spesialite obat yang beredar di Indonesia (ISO 2009) terdapat 21
macam nama dagang (non generik) produk obat yang mengandung nifedipine (ISFI,
2009).

b). Bentuk Sediaan

Tablet :

Merek dagang : Farmalat, Adalat oros 10 dn 30 mg, cordalat, coronipin dan lain-lain

c). Kekuatan Sediaan

Tablet 10 mg
 DAFTAR PUSTAKA

J. L. Palma-Gamiz, “High blood pressure and calcium antago- ´nism,” Cardiology, vol. 88, no. 1,
pp. 39–46, 1997.
H.-Y. Lee, H.-J. Kang, B.-K. Koo et al., “Clinic blood pressure responses to two amlodipine salt
formulations, adipate and besylate, in adult Korean patients with mild to moderate
hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, parallelgroup, 8-week
comparison,” Clinical Therapeutics, vol. 27, no. 6, pp. 728–739, 2005.
J.-Y. Park, K.-A. Kim, G.-S. Lee et al., “Randomized, open-label, two-period crossover
comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of two
amlodipine formulations in healthy adult male Korean subjects,” Clinical
Therapeutics, vol. 26, no. 5, pp. 715–723, 2004.
J.-Y. Park, K.-A. Kim, P.-W. Park et al., “Comperative pharmacokinetic and
pharmacodynamics characteristics of amlodipine besylate and amlodipine
nicotinate in healthy subjects,” International Journal of Clinical Pharmacology
and Therapeutics, vol. 44, no. 12, pp. 641–647, 2006.
Y. J. Lee, H.-H. Park, S.-H. Koh, N.-Y. Choi, and K.-Y. Lee, “Amlodipine besylate and
amlodipine camsylate prevent cortical neuronal cell death induced by oxidative
stress,” Journal of Neurochemistry, vol. 119, no. 6, pp. 1262–1270, 2011.
S. C. Sweetman, Martindale: The Complete Drug Reference, Royal Pharmaceutical Society,
London, UK, 36th edition, 2009.
S. Had ˇ zidedi ˇ c, A. Uzunovi ´ c, S. ´ Sehi ˇ c Jazi ´ c, and S. Kocova El- ´ Arini, “The impact
of chirality on the development of robust and stable tablet formulation of (S-)
amlodipine besylate,” Pharmaceutical Development and Technology, vol. 19, no.
8, pp. 930–941, 2014.
Smith P, Anthony J, Johanson R. Nifedipine in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:299
– 307 Ulmsten U, Anderson KE, Forman A. Relaxing effects of nifedipine on the
pregnant uterus in vitro and vivo. Obstet Gynecol 1978;52: 536 – 541.
Andersson KE, Ingemarsson I, Ulmsten U, Wingerup L. Inhibition of prostaglandin induced
uterine activity by nifedipine. Br J Obstet Gynaecol 1979;86:175 – 179.
Ferguson JE, Schutz T, Pershe R, Blaschke T, Stevenson DK. Nifedipine pharmacokinetics
during preterm labor tocolysis. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1485 – 1490.
Prevost PR, Pharm D, Sherif A, Whybrew DW, Sibai BM. Oral nifedipine: pharmacokinetics in
pregnancy induced hypertension. Pharmacotherapy 1992;12:174 – 177
Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutics
Drug Classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in
vivo bioavailability. Pharm Res 1995; 12: 413-420.
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), European Medicines Agency
(EMA) 2010. Guideline on the Investigation of Bioequivalence.
Bureau of Policy, Science and International Programs. Therapeutic Products Directorate, Health
Canada 2014. Biopharmaceutics Classification System Based Biowaiver.
LAMPIRAN