Clinicopathology conference

MIXED SMALL CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA WITH LARGE

CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF ENDOMETRIAL

oleh:
dr. Dina Kharismawaty

Pembimbing :
Dr. dr. Betty, M. Ked(PA), Sp. PA
Dr. Riza Rivany, Sp. OG (K) Onk

Program Pendidikan Dokter Spesialis

Departemen Patologi Anatomik
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan
2020

1
 MIXED SMALL CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA WITH LARGE
CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF ENDOMETRIAL
Dina kharismawaty1, Betty1, Riza rivany2
Departemen Patologi Anatomik dan Departemen Obstetri Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Rumah Sakit Royal Prima, Medan

ABSTRAK
Pendahuluan: Tumor neuroendokrin merupakan istilah dari berbagai kelompok
tumor yang menunjukkan fenotipe morfologik neuroendokrin. High grade
neuroendocrine tumour atau yang dikenal dengan istilah Neuroendocrine
Carcinoma (NEC) merupakan salah satu tumor neuroendokrin yang jarang dengan
karakteristik yang sangat agresif dan memiliki prognosis buruk. Kombinasi tumor
neuroendokrin dengan tumor non neuroendokrin sering ditemukan. Namun kasus
mixed Small Cell Neuroendocrine Carcinoma (SCNEC) dan Large Cell
Neuroendocrine Carcinoma(LCNEC) pada endometrium sangat jarang
dilaporkan.
Presentasi kasus: Seorang wanita usia 46 tahun datang berobat dengan benjolan
diperut bagian bawah yang terasa nyeri dan disertai gangguan haid. Pemeriksaan
fisik dan USG memiliki kesan suatu tumor mioma uteri dan selanjutnya dilakukan
operasi Total Abdominal Hysterektomi-Bilateral Salphingo Oophorectomy (TAH-
BSO). Gambaran makroskopik menunjukkan massa putih keabuan dengan
diameter 3 cm. Gambaran histopatologi menunjukkan massa tumor dengan 2
gambaran round blue cell yang berbeda ukuran dan pleomorfisme inti. Tumor ini
telah menginvasi setengah ketebalan endometrium dan ditemukan pula
penyebaran tumor pada ovarium kanan. Ekspresi immunohistokimia NSE positif,
sinaptofisin positif >10% dan Ki67 >20%.
Diskusi dan Kesimpulan: Berdasarkan hasil pemeriksaan makroskopik,
histopatologi dan immunohistokimia dari jaringan uterus, pasien didiagnosis
sebagai High grade neuroendocrine tumours of endometrium, mixed small cell
with large cell neuroendocrine carcinoma type dengan LVIs (+) stadium IIIA
Kata kunci: tumor neuroendokrin, endometrium, immunohistokimia,
histopatologi

2
MIXED SMALL CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA (SCNEC)WITH
LARGE CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF ENDOMETRIAL
Dina kharismawaty1, Betty1, Riza rivany2
Departement of 1Anatomical Pathology 2Obstetry and Gynecology
Medical Faculty of Sumatera Utara University
Royal Prima Hospital, Medan

ABSTRACT
Introduction: Neuroendocrine tumor is a term for various groups of tumors that
exhibit a morphologic neuroendocrine phenotype. high grade neuroendocrine
tumor or what is known as NEC is a very rare tumor with very aggressive
characteristics and a poor prognosis. Combinations of neuroendocrine tumors with
non-neuroendocrine tumors are common. However, cases of mixed Small Cell
Neuroendocrine Carcinoma (SCNEC) and Large Cell Neuroendocrine Carcinoma
(LCNEC) in the endometrium are very rarely reported.
Case presentation: A 46 year old woman came for treatment with a painful lump
in the lower abdomen and accompanied by menstrual disorders. Physical
examination and ultrasound showed the impression of a uterine myoma tumor and
a Total Abdominal Hysterectomy-Bilateral Salphingo Oophorectomy (TAH-BSO)
was performed. The macroscopic image showed a gray-white mass with a
diameter of 3 cm. Histopathology shows a tumor mass with 2 round blue cell
feature of different sizes and nuclei pleomorphism. This tumor had invaded half
the thickness of the endometrium and was also found to have spread of the tumor
on the right ovary. The immunohistochemical expression of NSE was positive,
synaptophycin was positive> 10% and Ki67> 20%.
Discussion and Conclusions: Based on the results of macroscopic,
histopathological and immunohistochemical examinations of uterine tissue, the
patient was diagnosed as high grade neuroendocrine tumors of endometrium,
mixed small cell neuroendocrine with large cell neuroendocrine carcinoma type
with LVIs (+) stage IIIA.
Key words: neuroendocrine tumor, endometrium, immunohistochemistry,
histopathology

3
PENDAHULUAN
Tumor neuroendokrin merupakan tumor yang berasal dari sel-sel
neuroendokrin dan jarang ditemukan. Sekitar 38% ditemukan pada paru-paru dan
sisanya dijumpai pada organ ekstrapulmonal, seperti usus, pankreas dan beberapa
organ lain.1 Arco et al. dalam penelitiannya menemukan tumor ini pada organ-
organ yang jarang seperti payudara, traktus genitalia wanita, traktus biliaris, ginjal
traktus sinonasal dan timus.2 Pada traktus genitalia, tumor ini terbanyak
ditemukan pada ovarium, namun dapat pula berasal dari organ lain seperti vulva,
vagina, serviks dan uterus. Tumor neuroendokrin, termasuk didalamnya
Neuroendokcrine Carcinoma (NEC) endometrium memiliki insiden 1% dari
seluruh kasus keganasan uterus. .3
Berdasarkan klasifikasi tumor genitalia wanita tahun 2014, sebutan high
grade neuroendocrine tumour mengacu pada NEC, yang terdiri dari small cell
carcinoma dan large cell carcinoma.4 Tumor ini memiliki karakteristik morfologi
yang mirip dengan kelompok malignant round blue cell tumor lain dimana
ditemukan sel-sel bulat atipik yang tersebar difus,5 sehingga Van Hoeven et al.
membuat beberapa kriteria untuk mendiagnosis SCNEC berdasarkan pemeriksaan
patologi, yaitu : tumor berasal dari endometrium, tumor berukuran kecil hingga
sedang tumbuh membentuk pola seperti lembaran-lembaran dan positif dengan
salahsatu penanda immunohistokimia tumor neuroendokrin. 6
Campuran tumor neuroendokrin dengan tumor non neuroendokrin sering
dijumpai pada lebih dari 50% kasus, baik campuran dengan adenocarcinoma,
adenosquamous cell carcinoma, malignant mixed Mullerian tumor atau
endometrial stromal sarcoma.7,8 Namun kasus mixed Small Cell Neuroendocrine
Carcinoma (SCNEC) dan Large Cell Neuroendocrine Carcinoma(LCNEC) pada
endometrium sangat jarang ditemukan melalui pencarian internet. Maka peneliti
ingin melaporkan satu kasus campuran keduanya, dimana kasus ini merupakan
kasus keeempat yang pernah dilaporkan dalam 10 tahun terakhir. 9

4
LAPORAN KASUS
Seorang wanita, Ny.RB, G2A0, usia 46 tahun datang berobat di salah satu rumah
sakit swasta di Medan dengan keluhan benjolan di perut bawah yang nyeri disertai
gangguan haid sejak 1 bulan yang lalu.

Pemeriksaan fisik :
Abdomen teraba massa padat setinggi pusat, permukaan rata dan terfiksir.

Pemeriksaan Ultrasonography (USG):

Uterus anteroflexi berukuran lebih besar dari biasa, ukuran 11x8 cm
ditemukan massa hiperekhoik intrauterine ukuran 6 x 3,9 cm
adneksa/ovarium dalam batas normal
kesan: suatu leiomyoma uteri
Rencana: Total Abdominal histerektomi+ bilateral salphingooforektomi
Durante operasi:
- Massa padat ukuran 25 x 20x20 cm di uterus berbenjol yang ditutupi oleh
omentum, lengket dengan sigmoid dibagian posterior sampai lateral kanan.
Ovarium kanan/kiri: dalam batas normal
- Dilakukan adesiolisis. Sebagian tumor menempel disepanjang sigmoid
yang dibebaskan sekitar 10 cm.
- Dilakukan TAH+BSO
- KGB pelvik kanan/kiri: tidak teraba
- Kesan : Suboptimal debulking

Pemeriksaan Patologi Anatomi

Jaringan hasil operasi dikirim ke Laboratorium Patologi Anatomik Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara (0/19.03.302) berupa 1 wadah berisi
uterus beserta kedua adneksa.

5
Makroskopik
Diterima jaringan uterus beserta kedua adneksa berwarna putih keabuan,
permukaan luar relatif licin, konsistensi kenyal dengan berat jaringan 600 gram.
 Serviks (sediaan A), diameter 0.5 cm. Pada pemotongan lamelar, panjang
kanalis servikalis 4 cm , dijumpai kista berisi cairan bening (Gambar 1a).
 Uterus (sediaan B) dalam keadaan sudah terbelah dengan ukuran fundus ke
serviks 13 cm, kornu ke kornu 10 cm dan anteroposterior 9 cm. Pada
pemotongan lamelar, tampak massa dengan batas tidak tegas, berwarna
kuning keabuan yang rapuh dengan diameter lobus 4 cm dan tebal dinding
uterus 2-4 cm (gambar 1a dan b).
 Ovarium kanan (sediaan C) berukuran 6x4x1,5 cm. Pada pemotongan tampak
multikistik berisi cairan berwarna kecoklatan (gambar 1a dan b).
 Tuba kanan (Sediaan D) memiliki panjang 5 cm dengan diameter 0,5 cm
(gambar 1a dan b).
 Ovarium kiri (sediaan E) berwarna coklat keabuan berukuran 5,5x3,5x3 cm.
Pada pemotongan lamelar tampak massa multiple berwarna kuning keabuan
dengan diameter 0,5-2 cm (gambar 1a dan b).
 Tuba kiri (sediaan F) memiliki panjang 7 cm dan diameter 1-1,5 cm (gambar
1a dan b).

D F

C E

a b
Gambar 1. Sediaan uterus beserta kedua adneksa a. Jaringan utuh sebelum
lamerisasi b. Setelah lamelarisasi

Mikroskopik
Dilakukan pemeriksaan histopatologi dari jaringan uterus dan kedua adneksa dan
ditemukan gambaran sebagai berikut :

6
 Sediaan jaringan dari serviks (sediaan A), terdiri dari lapisan ektoserviks dan
endoserviks. Pada lapisan ektoserviks tampak pelapis epitel tatah berlapis
dengan inti bentuk bulat dan oval, kromatin halus, anak inti tidak menonjol,
sitoplasma banyak dan eosinofilik. Pada Lapisan endoserviks tampak pelapis
epitel kolumnar dengan inti bulat dan oval terletak di basal, kromatin halus,
sitoplasma banyak dan eosinofilik. Stroma Pada lapisan sub epitel tampak
multipel kistik yang dilapisi oleh epitel kolumnar dengan lumen berisi massa
sekresi. Stroma terdiri dari jaringan ikat fibrous yang diinfiltrasi berat sel-sel
radang limfosit. Pembuluh darah proliferasi dan kongesti. Tidak dijumpai
tanda-tanda malignansi pada sediaan ini (gambar A).
 Sediaan jaringan dari uterus (sediaan B) tampak lapisan endometrium terdiri
dari proliferasi dan dilatasi kelenjar-kelenjar dengan bentuk dan ukuran
bervariasi dan lumen berbentuk bulat dan tubuler. Kelenjar dilapisi oleh epitel
pseudostratified kolumnar dengan inti bentuk bulat dan oval, kromatin halus,
sitoplasma banyak dan eosinofilik. Bersisian dengannya, tampak sarang-
sarang dan lembaran-lembaran berisi massa tumor yang telah menginvasi
hingga setengah ketebalan miometrium. Massa tumor terdiri dari proliferasi
sel-sel atipik berukuran kecil yang tersusun difus dengan bentuk relatif
uniform, inti bulat dan oval, hiperkromatik sebagian kromatin bergranul
seperti gambaran salt and pepper, anak inti tidak menonjol, sitoplasma sedikit
dan eosinofilik. Pada fokus yang lain tampak pula sarang-tumor dengan sel-sel
berukuran besar, inti bulat dan oval, vesikuler, kromatin kasar dan bergranul
(salt and peper), anak inti menonjol, sitoplasma eosinofilik, apoptosis dan
mitosis dijumpai >25/10 LPB. Stroma terdiri dari jaringan ikat fibrous dan
otot yang diinfiltrasi sel-sel tumor dan sel-sel radang limfosit. Pembuluh darah
dilatasi dan kongesti, perdarahan dan nekrosis luas dijumpai pada beberapa
fokus. Invasi limfovaskular dijumpai pada sediaan ini. Massa tumor dengan
gambaran yang sama juga ditemukan fokal pada serviks. Tidak dijumpai
invasi massa tumor pada kedua adneksa(gambar 2b-d).
 Sediaan jaringan dari ovarium kanan (sediaan C) tampak massa tumor yang
terdiri proliferasi sel-sel atipik berukuran kecil yang tersusun difus
membentuk lembaran-lembaran dan sarang-sarang. Sel-sel tumor berukuran

7
 kecil hingga besar dengan bentuk relatif uniform, inti bulat dan oval,
hiperkromatik sebagian kromatin bergranul seperti gambaran salt and pepper,
anak inti tidak menonjol, sitoplasma sedikit dan pucat. Pada fokus yang lain
tampak pula sarang-tumor dengan sel-sel berukuran besar, inti bulat dan oval,
vesikuler, kromatin kasar dan bergranul (salt and peper), anak inti menonjol,
sitoplasma eosinofilik, apoptosis dan mitosis dijumpai >25/10 LPB. Stroma
terdiri dari jaringan ikat fibrous yang diinfiltrasi oleh sel-sel radang limfosit.
Pembuluh darah proliferasi, dilatasi dan kongesti. Perdarahan instersisial dan
geographic necrosis yang luas tampak pada beberapa fokus (gambar 2e).
 Sediaan jaringan dari ovarium kiri (sediaan E), tampak struktur kistik yang
dilapisi oleh sel-sel granulosa dan sel teka eksterna dengan sel bentuk
poligonal, inti bulat dan oval, kromatin halus, sitoplasma eosinofilik. Tampak
perdarahan intersisial masif. Stroma terdiri dari jaringan ikat fibrous yang
diinfiltrasi sel-sel radang limfosit. Pembuluh darah proliferasi, dilatasi dan
kongesti.Tidak dijumpai sel displasia maupun tanda malignansi pada sediaan
ini(gambar 2f).
 Sediaan jaringan dari tuba kanan dan kiri (sediaan D dan F), baik struktur
maupun morfologi jaringan masih dalam batas normal.

a b c

d e f

Gambar 2. Histopatologi uterus dan kedua adneksa dari seorang wanita umur 46
tahun, a. Serviks dengan pelapis epitel ekto dan endo serviks. Tampak sejumlah
kelenjar berdilatasi kistik dan infiltrasi berat sel-sel radang pada stroma serviks,
b. Uterus. tampak massa tumor (diatas) dan proliferasi dan dilatasi kelenjar
endometrium (bawah), c. Sel-sel tumor relatif uniform berukuran kecil hingga
sedang terususun membentuk lembaran, sarang-sarang dan trabekula dan dijumpai
gambaran rosette(gambar bawah kiri), d. Sel-sel tumor relatif uniform, berukuran

8
besar dengan inti vesikuler dan kromatin bergranul (salt and pepper), e. Kluster
tumor bermetastasis ke ovarium kanan, f. Ovarium kanan. Tampak struktur kistik
dilapisi oleh epitel granulosa dan sel teka eksterna (Hematoksilin dan eosin (HE),
a, b, e dan f. pembesaran 40x, c dan d. pembesaran 400x).
Berdasarkan gambaran histopatologi, maka pasien didiagnosis sebagai
berikut :
Serviks : Nabothian cyst dan servisitis kronik
Uterus :
 Round blue cell tumor dengan kecenderungan suatu kasus PNET
(peripheral-type primitive neuroentodermal tumor = ekstra skeletal ewing
sarcoma) yang menginvasi sampai setengah ketebalan lapisan
miometrium
 Endometrial hyperplasia without atypia
Ovarium kiri : Metastasis small round blue cell tumor dengan kecenderungan
suatu kasus PNET (peripheral-type primitive neuroentodermal
tumor = ekstra skeletal ewing sarcoma)
Ovarium kanan : Corpus lutein cyst haemoragiecum ovary dextra
Tuba kanan dan kiri : Dalam batas normal.

Pemeriksaan Immunohistokimia
Morfologi tumor dengan gambaran sel yang relatif uniform dan tersebar difus
dapat dijumpai pada tumor-tumor yang lain. Maka dilakukan pemeriksaan panel
immunohistokimia untuk menegakkan diagnosis pasti, dengan hasil sebagai
berikut (gambar 3a-g) :
Cluster of Differentiation (CD) 99 : Negatif
Sinaptofisin : Positif fokal >10%
CD56 : Negatif
S100 : Negatif
Neuron Specific Enolase (NSE) : Positif
Kromogranin : Negatif
Ki-67 : >20% sel-sel tumor
Kesimpulan : Neuroendocrine carcinoma grade 3

9
 a b c

d e f

g Gambar 3. Panel immunohistokimia. a, b, c, d

pemeriksaaan kromogranin, CD99, CD56 dan S100
menunjukkan ekspresi negatif, e. Pemeriksaan Ki-67
terekspresi positif kuat pada >20% inti sel, f. NSE
menunjukkan ekspresi positif kuat pada inti dan
sitoplasma, g. Pemeriksaan sinaptofisin menunjukkan
ekspresi positif fokal pada sitoplasma (pembesaran
400x).

Berdasarkan hasil pemeriksaan fisik, ultrasonografi, makroskopik,

histopatologi dan immunohistokimia jaringan dari uterus, maka penderita
didiagnosis sebagai High grade neuroendocrine tumours of endometrium,
mixed small cell with large cell neuroendocrine carcinoma type dengan LVIs
(+) yang menginvasi hingga ke lapisan serosa dan bermetastasis ke ovarium
kiri, stadium IIIA (ICD-O 8041/3) pada C54.1 (Endometrium).
Rencana : Kemoterapi

DISKUSI

Tumor neuroendokrin merupakan istilah bagi berbagai kelompok tumor

yang menunjukkan fenotipe morfologik neuroendokrin.4 Tumor ini sering tumbuh
pada traktus gastrointestinal, pankreas, dan paru, akan tetapi sangat jarang
dijumpai pada traktus genitalia baik sebagai tumor primer maupun tumor
sekunder.2,10 Pada traktus genitalia, tumor neuroendokrin yang sering dijumpai

10
yaitu Small Cell Neuroendocrine Carcinoma (SCNEC) pada serviks dan tumor
carcinoid pada ovarium, sedangkan pada endometrium sangat jarang dijumpai .10
Neuroendocrine carcinoma (NEC) merupakan tumor langka dengan
insiden kurang dari 1% dari seluruh keganasan endometrium uterus dan belum
ditemukan faktor risiko yang spesifik untuk tumor ini.3,4 Berdasarkan teori
embriologi, tumor ini diduga berasal dari stem cell pluripotent pada epitel
endometrium yang dapat berdiferensiasi menjadi kelenjar endometrium dan sel-
sel neuroendokrin. Penelitian yang dilakukan oleh Satake dan Matsuyama tahun
1987 menemukan granul argyrophil yang merupakan penanda sel-sel endokrin
pada daerah supranuclear dan subnuclear sel-sel kelenjar endometrium.11
Komponen NEC menunjukkan perubahan genetik pada kromosom 6p25.3-
p21.2 dan 19q12 dan kehilangan pada kromosom 6q24.2-q27, 19q13.11-13.2, dan
19q13.31-13.41. Beberapa laporan kasus high grade neuroendokrin carcinoma
menunjukkan jalur genetik yang serupa dengan adenokarsinoma. Disamping itu
ditemukan juga pada beberapa kasus kejadian hiperploidi pada kromosom 4,8 dan
10 melalui pemeriksaan Fluorescence In Situ Hybridization (FISH).4
Dalam beberapa kepustakaan terminologi tumor neuroendokrin ditemukan
berbeda dalam penyebutannya. Dias et al. menggunakan istilah seperti halnya
pada traktus gastroinstestinal yang membagi tumor neuroendocrine menjadi 2
kelompok, yaitu Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinoma (NECs) dan
well differentiated Neuroendocrine Tumour (NETs), dimana Small Cell
Neuroendocrine Carcinoma (SCNEC) dan Large Cell Neuroendocrine Carcinoma
(LNEC) termasuk NECs, sedangkan tumor carcinoid dan tumor atipikal termasuk
ke dalam NETs.10 Namun dalam buku World Health Organization (WHO )Tumor
genitalia tahun 2014, terminologi tumor neuroendokrin diklasifikasikan
berdasarkan potensial gradingnya, yaitu low grade tumor neuroendocrine and
high grade tumor neuroendocrine (tabel 1).4

11
Tabel 1. Klasifikasi tumor neuroendokrin pada korpus uteri berdasarkan World
Health Organization (WHO).4
Neuroendocrine Tumours ICD-O
Low grade neuroendocrine tumours
Carcinoid tumours 8240/3
High grade neuroendocrine tumours
Small cell neuroendocrine carcinoma 8041/3
Large cell neuroendocrine carcinoma 8013/3

SCNEC sering ditemukan pada wanita-wanita umur postmenopause

dengan umur rata-rata 60 tahun dan LCNEC pada umur sedikit lebih muda, yaitu
55 tahun.4 Pasien dalam kasus ini berumur 46 tahun, sedikit lebih muda daripada
umur rata-rata pasien NEC. Namun dalam kepustakaan yang berbeda dijelaskan
bahwa tumor ini dapat ditemukan pada rentang usia yang luas, yaitu 23-87 tahun
dengan umur rata-rata 60 tahun saat didiagnosis.8 Sebagian besar pasien sering
datang berobat dengan keluhan perdarahan abnormal post menopause, selanjutnya
dilakukan pemeriksaan klinis dan ditemukan massa yang nyeri pada pelvis dan
vagina.4,8 keluhan yang sama juga dirasakan oleh pasien dalam kasus ini. Selain
itu, tumor neuroendokrin ektopik dapat menghasilkan hormon sehingga pasien
yang didiagnosis dengan tumor NEC dapat menunjukkan sindrom Cushing dan
sindrom paraneoplastik retinal atau renal. 12,13
Pemeriksaan radiologi memiliki peranan penting untuk menentukan
keberadaan tumor primer, penentuan stadium dan guidance biopsy.10
Ultrasonography (USG) merupakan suatu alat diagnostik yang akurat untuk
mendiagnosis suatu kanker endometrium pada pasien yang telah memiliki gejala.
Alat ini menilai ketebalan endometrium berdasarkan cut off sebesar 5 mm
(gambar a). Pada seorang wanita post menopause tanpa gejala, memiliki
kemungkinan sebesar 1% menderita kanker endometrium apabila ditemukan
penebalan endometrium hanya kurang dari 5 mm. Berdasarkan kemungkinan-
kemungkinan tersebut, USG tidak dapat digunakan sebagai modalitas tunggal
untuk menyingkirkan diagnosis kanker endometrium. Modalitas radiologi lain,
seperti Computed Tomography (CT) scan jarang digunakan untuk pemeriksaan
pada kasus ini kecuali pada kasus-kasus dengan tumor metastasis (gambar d). Hal
ini disebabkan CT scan memiliki sensitivitas yang rendah untuk menilai invasi ke
miometrium, ekstensi ke serviks dan invasi ke Kelenjar Getah Bening (KGB).

12
Berdasarkan beberapa kepustakaan menunjukkan modalitas radiologi terbaik
untuk mendiagnosis kanker ini adalah Magnetic Resonance Imaging (MRI)
dengan kontrast. Alat ini terbukti mampu menperkirakan kedalaman invasi
miometrium, ukuran tumor dan lokasi tumor (gambar b dan c).14 Pada kasus ini
dilakukan pemeriksaan ultrasonografi dan disimpulkan sebagai suatu tumor
mioma uteri. Terjadi perbedaan diagnosis antara pemeriksaan radiologi dengan
pemeriksaan histopatologi dapat terjadi karena gambaran suatu tumor padat pada
karsinoma uterus dan leiomyoma cenderung menunjukkan gambaran USG yang
hampir sama. Keduanya menunjukkan massa pada uterus dengan ekhogenisitas
yang bervariasi, meskipun pada leuomyoma uterus lebih sering menunjukkan
massa hipoechoik . Hal ini menyebabkan kasus NEC sulit didiagnosis secara
akurat dengan USG sehingga diperlukan multimodalitas untuk mendiagnosis
kasus ini.15
Gambaran makroskopik SCNEC berupa massa yang besar, sering eksofitik
dengan polipoid intraluminal dan dapat menginvasi hingga ke lapisan
miometrium.4,13 Sebuah laporan kasus oleh Estruch et al. tahun 2016 menemukan
high grade NEC berukuran 8 cm dengan infiltrasi lebih 50% kelapisan
miometrium yang diangkat melalui operasi histerektomi radikal. 8 Tumor pada
kasus ini memiliki ukuran 3 cm yang berbatas pada kavitas uterus dan menginvasi
setengah ketebalan miometrium.

a b

Gambar 7. Makroskopik high grade neuroendocrine carcinoma. a. Tampak

uterus membesar dengan fokus perdarahan, b. Tumor telah menginvasi ke
miometrium dan serviks.16

13
 a b

IVB

c d

Gambar 6. Radiologis tumor uterus berdasarkan USG, MRI dan CT scan. a.

gambaran USG tranversal pada korpus uteri menunjukkan kavitas endometrium
yang berisi massa tumor dengan gambaran ekhogenik. Tumor belum meluas ke
miometrium (stadium IA), b. Gambaran MRI potongan sagital menunjukkan
tumor meluas ke kanalis servikalis dan menginvasi stroma tumor akan tetapi
belum melewati junctional zone (stadium IIB), c. Gambaran MRI potongan
sagittal menunjukkan tumor telah menginvasi hingga ke lapisan serosa anterior
tetapi belum sampai ke dinding buli-buli (stadium IIIA), d. Gambaran CT Scan
menunjukkan tumor berukuran besar yang menginvasi ke miometrium, serosa dan
jaringan lemak disekitarnya. Evaluasi CT scan menunjukkan tumor ini tersebar
hingga ke pelvis, KGB para aorta dan terdapat pula metastasis retroperitoneal dan
peritoneal (stadium IVB).10,14

Gambaran mikroskopik SCNEC pada endometrium hampir mirip dengan

SCNEC pada paru-paru. Massa tumor yang terdiri dari sel-sel dengan kohesivitas
buruk dan tumbuh difus membentuk pola pseudoglandular, trabekular, sarang-
sarang dan lembaran-lembaran, terkadang dapat dijumpai gambaran rosette. Sel-
sel tumor relatif uniform berukuran kecil hingga sedang, inti bentuk bulat,
dijumpai nuclear moulding, kromatin bergranul (salt and pepper) hingga
hipekromatik, anak inti tidak jelas, sitoplasma pucat hingga eosinofilik dan
sedikit, mitosis dijumpai 10 per 10 lapang pandang besar, nekrosis dan apoptotic
bodies sering dijumpai.3,4,7,17 Pada LCNEC dijumpai massa tumor yang tersusun
membentuk sarang-sarang berbatas tegas, trabekula dan untaian dengan

14
peripheral palisading. Tumor berukuran besar, poligonal dengan inti vesikuler,
hiperkromatik, anak inti menonjol, mitosis tinggi dan geographic necrosis yang
luas.4 Circulating Tumor Cell (CTC) ke dalam limfovaskular menunjukkan erat
kaitannya dengan metastasis.13,18,19 Sebagian besar tumor menunjukkan
pertumbuhan kearah dalam stroma, meskipun sering pula ditemukan tumbuh
meluas ke sekitar kelenjar endometrium normal. 12 Pada kasus ini menunjukkan 2
gambaran morfologi tumor yang berbeda. Fokus pertama menunjukkan gambaran
SCNEC, dimana massa tumor terdiri dari proliferasi sel-sel berukuran kecil
dengan inti bulat dan oval, hiperkromatik dan sebagian kromatin bergranul seperti
salt and pepper, sitoplasma bervariasi sedikit dan eosinofilik. Fokus kedua
menunjukkan gambaran LCNEC, dimana massa tumor terdiri dari proliferasi sel-
sel tumor berukuran besar (2-3x sel-sel pada fokus pertama) dengan inti bulat dan
oval, kromatin vesikuler dan sebagian kromatin bergranul seperti salt and pepper,
anak inti menonjol, sitoplasma banyak dan eosinofilik. Keduanya tersusun
membentuk sarang-sarang, trabekula-trabekula dan juga ditemukan juga
menyusup diantara keduanya.
Tumor neuroendokrin sering ditemukan bersamaan dengan tumor non
neuroendokrin, baik itu yang berasal dari komponen kelenjar maupun komponen
skuamosa, seperti endometrial endometrioid adenocarcinoma, endocervical
adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, malignant mixed Mullerian tumor
atau endometrial stromal sarcoma.7,10 Insidennya terjadi pada lebih 50% kasus
NEC. Berdasarkan penemuan ini, ada 4 istilah yang dikenal yaitu neuroendokrin
karsinoma murni, karsinoma neuroendokrin dengan komponen tumor non
neuroendokrin fokal, Mixed Exocrine-Endocrine Carcinoma (MEEC) dan
karsinoma non neuroendokrin dengan komponen karsinoma neuroendokrin
fokal.3,10 Keempat istilah tersebut memiliki kriteria yang berbeda berdasarkan
komponen dominan yang dijumpai dimana cut off point yang dipakai adalah 30%.
Istilah NEC murni sulit didefinisikan, namun Volante et al. mengatakan bahwa
morfologi NEC murni pada organ non endokrin sangat mirip dengan NEC pada
organ endokrin dan berbeda bila ditemukan campuran dengan tumor non
neuroendokrin.20 Buku klasifikasi WHO yang menjadi kiblat bagi ahli patologi
menggunakan diagnosis MEEC apabila memenuhi 2 kriteria, yaitu : ekstensi

15
masing-masing komponen tumor kurang dari 30% dan dikenalnya gambaran
struktur tumor neuroendokrin membentuk pola pertumbuhan difus.10 Pada kasus
ini ditemukan mixed dari kedua high grade NET. Diagnosis seperti ini sangat
jarang ditemukan. Pada tahun 2019, Hu et al. melaporkan satu kasus mixed large
dan small cell neuroendocrine carcinoma yang telah dilakukan sandwich
treatment (kemoterapi-radioterapi-kemoterapi), namun belum menunjukkan
penurunan progresifitas terhadap penyakit pasien.21
Suatu penelitian menunjukkan sekitar 60% pasien didiagnosis pada
stadium lanjut yaitu stadium III-IV.8 Pada kasus ini pasien datang dengan stadium
IIIA dimana tumor telah menginvasi ke ovarium kanan meskipun pada uterus
tumor masih terlihat menginvasi setengah ketebalan miometrium dan juga
ditemukan fokal pada stroma serviks (tabel 2).

a b
b

c d

Gambar 8. Mikroskopis high grade Neuroendocrine Carcinoma (NEC), a,b.

SCNEC endometrium tersusun difus membentuk pola sarang-sarang, Pembesaran
yang lebih besar menunjukkan gambaran suatu sel bentuk kecil, inti
hiperkromatik, nukleolus yang tidak menonjol dan sitoplasma yang
sedikit.3,9,13,c,d. LGNEC endometrium menunjukkan massa yang terdiri dari sel
bentuk bulat dan oval, inti vesikuler hingga hiperkromatik, terususun membentuk
sarang-sarang dan trabekula.22 (a,c. HE, 100x dan b,d. HE, 400x).

Tabel 2. Penentuan stadium berdasarkan Federation Assosiated Gynecology

Organization (FIGO).4

16
 Pemeriksaan kromogranin (kromogranin A, kromogranin B dan
kromogranin C), sinaptofisin, CD56, CD57, Neuron Spesific Enolase (NSE), Leu-
7, Protein Gene Product 9.5(PGP 9.5) dan Synaptic Vesicle Protein 2(SV2)
merupakan pemeriksaan immunohistokimia penanda tumor neuroendokrin
(gambar 9a-d).3 Diagnosis tumor neuroendokrin dapat ditegakkan dengan hanya
ekspresi salahsatu penanda.7 Pada kasus-kasus tertentu penanda kromogranin A
dapat negatif, positif fokal dan positif lemah, oleh karena itu perlu disinkronkan
dengan pemeriksaan lainnya seperti sinaptofisin. Pemeriksaan-pemeriksaan
tersebut menunjukkan ekspresi positif dengan pola dot-like pada sitoplasma.3,4,23
SNEC akan menunjukkan ekspresi kromoganin A, sinaptofisin , CD56, vimentin
dan sitokeratin. Namun pada LGNEC penanda sinaptofisin harus terekspresi
>10% sel tumor.4
Berdasarkan WHO genitalia wanita tahun 2014 pemeriksaan Ki-67 tidak
menjadi kriteria diagnosis untuk penentuan grading tumor neuroendokrin pada
traktus genitalia.4 Namun apabila merujuk pada konsensus tumor neuroendokrin
dalam buku klasifikasi WHO gastroenteropancreatic tahun 2019, pemeriksaan
Ki-67 masih digunakan untuk menentukan grading tumor. Grading tumor
neuroendokin dibagi menjadi 3 derajat, dimana grade 1 (G1) apabila ditemukan
<2 mitosis/10 lapang pandang besar (LPB) dan/atau indeks Ki-67 <3%, grade 2

17
(G2) apabila ditemukan mitosis 2-20/10 LPB dan/atau indeks Ki-67 berkisar 3-
30% dan grade 3(G3)/NEC apabila ditemukan mitosis 20/10 LPB dan/atau indeks
Ki-67 >20%.3,4,24

a b

c d

Gambar 9. Pemeriksaan immunohistokimia dengan penanda tumor

neuroendokrin. a. CD56 terekpresi kuat, b. Sinaptofisin terekspresi fokal dan
lemah, c. kromogranin terekspresi lemah, d. NSE terekspresi kuat pada inti
(pembesaran 400x).16,23,25

Berdasarkan morfologi sel, Small Cell Neuroendocrine Carsinoma

(SCNEC) merupakan salah satu tumor yang termasuk kelompok malignant small
round blue cell, dimana menunjukkan sel-sel ganas yang relatif kecil, bulat yang
tersusun dengan pola difus,5 sehingga Primitive neuroectodermal tumour(PNET)
ndometrium merupakan salahsatu diagnosis banding tumor ini. Tumor ini
menunjukkan karakteristik small round blue cell dengan sejumlah Homer-Wright
Rosette. Pemeriksaan CD99 dan Fried Leukemia Integration 1 (FL-1) memiliki
sensitivitas dan spesifitas yang tinggi untuk mendiagnosis tumor ini (gambar
10d).26 Limfoma non hodgkin dapat menjadi diagnosis banding NEC disebabkan
distribusi sel sel tumor yang difus, bentuk uniform, ukuran kecil hingga besar,
namun tumor ini akan terekspresi positif dengan pemeriksaan immunohistokimia
Leucocyte Common Antigen (LCA), CD20 atau CD45 (gambar 10b).27
Neuroendocrin carcinoma sering salah didiagnosis dengan undifferentiated

18
carcinoma. Komponen undifferentiated carcinoma biasanya memiliki morfologi
sel berukuran kecil hingga besar, cenderung monoton, diskohesif dan tumbuh
tanpa pola glandular dan pola lainnya, serta terkadang membentuk sheet-like atau
sarang-sarang. Terlebih lagi pada undifferentiated carcinoma juga dapat
memberikan ekspresi penanda neuroendokrin positif fokal <10% tumor.
28
Pemeriksaan immunohistokimia Epithelial Membrane Antigen (EMA) akan
menunjukkan ekspresi positif fokal pada >10% sel tumor(gambar 10a).29,30 NEC
primer pada traktus genitalia sulit dibedakan dengan metastasis NEC (sekunder)
dari organ lain karena keduanya memiliki morfologi yang mirip. 12
Pengindentifikasian asal NEC dengan pemeriksaan immunohistokimia diperlukan
terutama pada kasus-kasus dengan massa tumor lebih dari satu pada organ yang
berbeda (gambar 10c). Laporan kasus oleh Leni et al. yang menemukan asal NEC
primer pada uterus yang telah bermetastasis ke kolon. Mereka mendapatkan
ekspresi positif dengan penanda spesifik traktus genitalia wanita Estrogen
Receptor (ER) dan Progesterone Receptor (PR) serta ekspresi negatif untuk
penanda intestinal yaitu CDX2.31Beberapa diagnosis banding lain seperti:
malignant mixed Mullerian tumor atau endometrial stromal sarcoma juga sering
memperlihatkan gambaran yang mirip dengan NEC.7
Kasus SCNEC atau LGNEC pada endometrium sangat jarang sehingga
sulit menetapkan jenis terapi dan manajemen tumor yang tepat. Biasanya
digunakan terapi multimodalitas yang mirip dengan terapi di paru-paru. Terapi
awal yang dipakai adalah radical surgery, seperti: primary surgical cytoreduction
dengan histerektomi total, bilateral salpingo-oophorectomy, omentectomy dan
pelvic/para aorta lymphadenectomy. Kemudian dilakukan radioterapi dan
kemoterapi dengan platinum. Bila meninjau terapi NEC di paru-paru, maka
dilakukan juga kemoterapi adjuvant dengan menggunakan cisplatin dan
etoposide.8,32 Terapi kombinasi yang lain yang pernah dilakukan termasuk
docetaxel+cisplatin, paclitaxel+carboplatin, cisplatin+irinotecan. 8 berdasarkan
Informasi biologi molekular yang semakin berkembang menjadi landasan untuk
pemberian terapi target yang telah diuji secara empiris bagi pasien NEC. Beberapa
terapi diantaranya yang telah dikenal adalah everolimus dan temsirolismus yang
merupakan inhibitor jalur Mammalian Target Of Rapamycin (m-TOR) dan

19
bevacizumab, sutinib dan sorafenib merupakan inhibitor jalur Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF).12

a b

c d

Gambar 10. Diagnosis banding SCNEC dari endometrium. a. Undifferentiated

carcinoma menunjukkan massa tumor berukuran kecil, sel basofilik dengan
sedikit sitoplasma dan terkadang ditemukan sel-sel besar dengan sitoplasma yang
banyak diantaranya. 30, b. Small cell lymphoma endometrium menunjukkan sel-sel
dengan sitoplasma sedikit, inti bulat dan oval, kromatin kasar, anak inti tidak
menonjol.33, c. Metastasis SCNEC yang awalnya diduga berasal dari
endometrium, setelah dilakukan pemeriksaan immunohistokima TTF1
menunjukkan asal tumor berasal dari paru. 34, d. Primitive Neuroectodermal
Tumors (PNET) menunjukkan sel-sel berukuran kecil dengan sitoplasma sedikit
diantaranya ditemukan gambaran rosette yang dominan.35 (HE, 400x).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sebagian besar kasus ditemui

pada stadium lanjut dengan karakteristik sel tumor yang sangat agresif dan
prognosis yang buruk. Ketahanan hidup 5 tahun pada tumor ini berkisar 17-64%
dengan median 12-21 bulan.3,8 Pada penelitian yang lain mendapatkan survival
rate pasien berkisar 3-9 tahun untuk pasien stadium 1 dan 2-36 bulan untuk
stadium lanjut.8 Kasus relaps pada SCNEC meningkat hingga 50% pada stadium 1
dan 88% pada stadium lanjut. Tidak ditemukan perbedaan prognosis antara tumor
neuroendokrin murni dengan kombinasi tumor neuroendokrin dan non
neuroendokrin.10 Pada kenyataannya, metastasis paling sering terjadi pada tumor

20
komponen neuroendokrin sehingga keberadaannya sangat mempengaruhi
prognosis.8 Pasien pada kasu ini ditemukan sudah pada stadium menengah, yaitu
stadium IIIA dan tidak diketahui follow-upnya setelah dilakukan terapi. Porcrnich
et al. tahun 2016 melaporkan bahwa 2 dari 6 pasien yang didiagnosis dengan
mixed SCNEC dengan LCNEC ditemukan pada stadium IV B dan meninggal 2-3
bulan setelah terdiagnosis.9

SIMPULAN
Telah dilaporkan satu kasus tumor neuroendokrin dari seorang wanita
berusia 46 tahun dengan keluhan benjolan diperut bawah yang nyeri disertai
gangguan haid. Pemeriksaan klinis menunjukkan suatu tumor uterus stadium II.
Berdasarkan hasil pemeriksaan makroskopik dan mikroskopis terhadap jaringan
uterus pada pasien ini menunjukkan gambaran High grade neuroendocrine
tumours of endometrium, mixed small cell neuroendocrine with large cell
neuroendocrine carcinoma type dengan LVIs (+) yang menginvasi hingga ke
lapisan serosa dan bermetastasis ke ovarium kiri, stadium IIIA. Pemeriksaan
histopatologi terhadap arsitektur dan morfologi sel yang lebih teliti dan
pemeriksaan immunohistokimia penanda tumor neuroendokrin sangat diperlukan
untuk menegakkan diagnosis tumor ini sehingga penatalaksanaan yang tepat dapat
dilakukan.

21
 DAFTAR PUSTAKA

1. Chauhan A, Yu Q, Ray N, et al. Global burden of neuroendocrine tumors

and changing incidence in Kentucky. Oncotarget. 2018;9(27):19245-
19254. doi:10.18632/oncotarget.24983
2. Arco CD del, Sastre J, Peinado P, Díaz Á, Medina LO, Jesús Fernández
Aceñero. Neuroendocrine neoplasm in rare location: clinicopathological
features and review of the literature. Indian J Endocrinol Metab.
2018;22(3):308-315. doi:10.4103/ijem.IJEM
3. Kefelİ M, Usubütün A. An update of neuroendocrine tumors of the female
reproductive system. Turk Patoloji Derg. 2015;31:128-144.
doi:10.5146/tjpath.2015.01320
4. Colgan TJ, Hirschowitz L, Kim I, McCluggage WG. Neuroendocrine
tumours. In: Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH, eds.
WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. 4th ed.
Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2014:196-198.
5. Sharma S, Kamala, Divya Nair, et al. Round cell tumors: classification and
immunohistochemistry. Indian J Med Paediatr Oncol. 2017;38(3):349-353.
doi:10.4103/ijmpo.ijmpo
6. Hoeven KH Van, Hudock JA, Woodruff JM, Suhrland MJ. Small cell
neuroendocrine carcinoma of endometrium. Int J Gynecol Pathol.
1995;14:21-29.
7. Mittal K, Chen F. Neuroendocrine tumors of female genital tract. In: Khan
A, ed. Surgical Pathology of Endocrine and Neuroendocrine Tumors. 1st
ed. Worcester: Humana Press; 2009:173-182.
8. Estruch A, Minig L, Illueca C, Romero I, Guinot JL, Poveda A. Small cell
neuroendocrine tumour of the endometrium and the importance of
pathologic diagnosis. ecancer. 2016;6:1-5. doi:10.3332/ecancer.2016.668
9. Pocrnich CE, Ramalingam P, Euscher ED, Malpica A. Neuroendocrine
carcinoma of the endometrium: A clinicopathologic study of 25 cases. Am J
Surg Pathol. 2018;40(5):577-586.
doi:10.1097/PAS.0000000000000633.Neuroendocrine

22
10. Dias JL, Cunha TM. Neuroendocrine tumours of the female genital tract : a
case-based imaging review with pathological correlation. Insights Imaging.
2015;6:43-52. doi:10.1007/s13244-014-0378-5
11. Satake T, Matsuyama M. Argyrophil cells in normal endometrial glands.
Virchows Arch A. 1987;410:449-454.
12. Saglam O, Hakam A. Neuroendocrine tumors of the female genital tract.
In: Nasir A, Coppola D, eds. Neuroendocrine Tumors: Review of
Pathology, Molecular and Therapeutic Advances. 1st ed. New York:
Springer; 2016:379-392. doi:10.1007/978-1-4939-3426-3
13. Clement PB, Young RH. Endometrial hyperplasia and carcinoma. In: Atlas
of Gynecologic Surgical. 3rd ed. New York: Elsevier saunders; 2014:176-
217. doi:10.16309/j.cnki.issn.1007-1776.2003.03.004
14. Wang A, Hartzfeld KM, Hughes M. Endometrial cancer. In: Smith JR,
Healy J, Priore G Del, eds. Atlas of Staging in Gynecological Cancer. 1st
ed. New York: Springer; 2008:15-19.
doi:10.1017/CBO9781107415324.004
15. Wozniak A, Wozniak S. Ultrasonography of uterine leiomyomas. Prz
Menopauzalny. 2017;16(4):113-117. doi:10.5114/pm.2017.72754
16. Kobayashi K, Matsuyama M, Etori F, et al. Primary endometrial high grade
neuroendocrine carcinoma: A case report with cytological,
histopathological and immunohistochemical features. Open J Pathol.
2015;05(01):1-7. doi:10.4236/ojpathology.2015.51001
17. Hui P, Buza N. Endometrial Epithelial lesion. In: Atlas of Intraoperative
Frozen Section Diagnosis in Gynecologic Pathology. 1st ed. New haven:
Springer; 2015:61-94. doi:10.1007/978-3-319-23380-2_30
18. Koo YJ, Kim DY, Kim KR, et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of
the endometrium: Aclinicopathologic study of six cases. Taiwan J Obstet
Gynecol. 2014;53(3):355-359. doi:10.1016/j.tjog.2013.05.006
19. He Y, Huang H, Wang H, et al. Small cell carcinoma of the endometrium:
A case report with circulating tumor cell clusters. Front Lab Med.
2017;1(4):179-181. doi:10.1016/j.flm.2017.11.004

23
20. Volante M, Rindi G, Papotti M. The grey zone between pure
(neuro)endocrine and non-(neuro)endocrine tumours: A comment on
concepts and classification of mixed exocrine-endocrine neoplasms.
Virchows Arch. 2006;449(5):499-506. doi:10.1007/s00428-006-0306-2
21. Hu R, Jiang J, Song G, et al. Mixed large and small cell neuroendocrine
carcinoma of the endometrium with serous carcinoma: A case report and
literature review. Medicine (Baltimore). 2019;98(29):e16433.
doi:10.1097/MD.0000000000016433
22. Deodhar KK, Kerkar RA, Suryawanshi P, Menon H, Menon S. Large cell
neuroendocrine carcinoma of the endometrium: An extremely uncommon
diagnosis, but worth the efforts. J Cancer Res Ther. 2011;7(2):211-213.
doi:10.4103/0973-1482.82942
23. Kiremitci S, Kahraman K. Small cell carcinoma in endometrium on the
base of extensive adenomyosis : differential diagnosis with
immunochemistry. Int Canc Conf J. 2012;1:27-32. doi:10.1007/s13691-
011-0004-z
24. Klimstra D, Kloppel G, Rosa S La, Rindi G. Classification of
neuroendocrine neoplasm of digestive system. In: Paradis V, Fukayama M,
Park Y, Schirmacher P, eds. Digestive System Tumours. 5th ed. Lyon,
France: IARC Press; 2019:215-264.
25. Kitada M, Yasuda S, Abe M, et al. Clinicopathological study of
neuroendocrine carcinoma of the breast. J Cancer Ther. 2017;8:793-799.
26. Chen Y-C, Hsu Y-H, Wei Y-C, Chu T-Y, Ding D-C. Primary Uterine
Primitive Neuroectodermal Tumor. J Med Sci. 2018;38(2):81-84.
doi:10.4103/jmedsci.jmedsci
27. Chen J, Shi J, Gao H, Li J, Li Q, Xie J. Small cell carcinoma of the
endometrium : a clinicopathological and immunohistochemical study. Int J
Clin Exp Pathol. 2014;7(12):8869-8874.
28. Bartosch C, Manuel Lopes J, Oliva E. Endometrial carcinomas: A review
emphasizing overlapping and distinctive morphological and
immunohistochemical features. Adv Anat Pathol. 2011;18(6):415-437.
doi:10.1097/PAP.0b013e318234ab18

24
29. Chun YK. Neuroendocrine Tumors of the Female Reproductive Tract : A
Literature Review. J Pathol Transl Med. 2015:450-461.
30. Tafe LJ, Garg K, Chew I, Tornos C, Soslow RA. Endometrial and ovarian
carcinomas with undifferentiated components: Clinically aggressive and
frequently underrecognized neoplasms. Mod Pathol. 2010;23(6):781-789.
doi:10.1038/modpathol.2010.41
31. Ieni A, Angelico G, Sarro R De, Fleres F, Macrì A, Tuccari G. Uterine
large cell neuroendocrine carcinoma with unusual colonic metastasis. J
Cancer Metastasis Treat 2017. 2017;3:144-149. doi:10.20517/2394-
4722.2017.15
32. Jenny C, Kimball K, Kilgore L, Boone J. Large cell neuroendocrine
carcinoma of the endometrium: a report and review of the literature.
Gynecol Oncol Reports. 2019;28:96-100. doi:10.1016/j.gore.2019.03.006
33. Ishida M, Iwamoto N, Nakagawa T, et al. Small cell carcinoma of the
endometrium: A case report with emphasis on the cytological features. Int J
Clin Exp Pathol. 2014;7(6):3332-3337.
34. D’Antonio A, Addesso M, Caleo A, Guida M, Zeppa P. Small cell
neuroendocrine carcinoma of the endometrium with pulmonary metastasis:
A clinicopathologic study of a case and a brief review of the literature. Ann
Med Surg. 2016;5:114-117. doi:10.1016/j.amsu.2015.12.055
35. Kathuria K, Gupta S, Maheshwari A, Basak R, Desai S, Deodhar KK.
Primary primitive neuroectodermal tumor of the uterus: A case report with
an unusual molecular pathology finding. J Cancer Res Ther.
2011;7(4):488-490. doi:10.4103/0973-1482.92010

25