HUBUNGAN KADAR MATRIKS METALLOPROTEINASE-2

(MMP-2) SERUM DENGAN DERAJAT ENDOMETRIOSIS

PROPOSAL TESIS

Oleh:
dr. Trubus Sengsempurno
22040418320012

Pembimbing :
dr. Hary Tjahjanto, Sp.OG, Subsp. FER

PROGRAM STUDI OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
RSUP Dr. KARIADI SEMARANG
2023
 HALAMAN PENGESAHAN

Judul Tesis : Hubungan Kadar Matriks Metalloproteinase-2 (MMP-

2) Serum dengan Derajat Endometriosis

Tingkat : Program Studi Obstetri dan Ginekologi Fakultas

Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang

Nama peneliti : dr. Trubus Sengsempurno

Pembimbing : dr. Hary Tjahjanto, Sp.OG, Subsp. FER

Semarang, Agustus 2023

Pembimbing

dr. Hary Tjahjanto, Sp.OG, Subsp. FER

NIP : 196412231990111001

ii
 DAFTAR ISI
COVER...................................................................................................................i
HALAMAN PENGESAHAN...............................................................................ii
DAFTAR ISI........................................................................................................iii
DAFTAR TABEL..................................................................................................v
DAFTAR GAMBAR............................................................................................vi
DAFTAR SINGKATAN.....................................................................................vii
BAB I PENDAHULUAN......................................................................................1
1.1 Latar Belakang.................................................................................................1
1.2 Rumusan Masalah............................................................................................4
1.3 Tujuan Penelitian.............................................................................................4
1.4 Manfaat Penelitian...........................................................................................5
1.5 Keaslian Penelitian..........................................................................................5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA...........................................................................9
2.1 Endometriosis..................................................................................................9
2.2 Matriks Metalloproteinase-2..........................................................................33
2.3 Hubungan Endometriosis dan Matriks Metalloproteinase-2.........................47
2.4 Kerangka Patofisiologi..................................................................................51
BAB III KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP, DAN HIPOTESIS.. .52
3.1 Kerangka Teori..............................................................................................52
3.2 Kerangka Konsep...........................................................................................53
3.3 Hipotesis........................................................................................................53
BAB IV METODE PENELITIAN......................................................................54
4.1 Ruang Lingkup Penelitian.............................................................................54
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian........................................................................54
4.3 Jenis dan Rancangan Penelitian.....................................................................54
4.4 Populasi dan Sampel......................................................................................54
4.5 Variabel Penelitian.........................................................................................56
4.6 Definisi Operasional......................................................................................56
4.7 Cara Pengumpulan Data................................................................................58
4.8 Alur Penelitian...............................................................................................59

iii
4.9 Analisis Data..................................................................................................60
4.10 Etika Penelitian............................................................................................60
DAFTAR PUSTAKA..........................................................................................62

iv
 DAFTAR TABEL
Tabel 1. Orisinalitas penelitian..............................................................................5

Tabel 2. Nilai prediktif tanda, gejala, dan temuan klinis untuk mendiagnosis

endometriosis.......................................................................................................18

Tabel 3. Ekpresi MMP pada berbagai jaringan...................................................38

Tabel 4. Definisi operasional...............................................................................56

v
 DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Klasifikasi endometriosis berdasarkan American Society for

Reproductive Medicine........................................................................................17

Gambar 2. Endometriosis bifocal vesica urinaria (anak panah)..........................21

Gambar 3. Endometriosis kistik (anak panah) retroperitoneum dari pasien yang

memiliki riwayat operasi panggul akibat endometriosis.....................................21

Gambar 4. Nodul endometriosis pada vesica urinaria.........................................28

Gambar 5. Gambaran histologi endometrium, tuba falopi dan lesi endometriosis29

Gambar 6. Peran MMP dalam patofisiologi endometriosis.................................35

Gambar 7. Peran MMP dalam patogenesis berbagai penyakit............................37

Gambar 8. Peran MMP dan TIMP dalam patogenesis penyakit inflamasi..........46

Gambar 9. Berbagai faktor mempengaruhi aktivitas MMP.................................48

Gambar 10. Gambaran imunohistokimia MMP2................................................49

Gambar 11. Kerangka teori..................................................................................52

Gambar 12. Kerangka konsep..............................................................................53

vi
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Endometriosis didefinisikan sebagai adanya kelenjar endometrium dan lesi

seperti stroma yang berada di luar uterus. Lesi dapat terletak di peritoneum,

implantasi superfisial atau kista pada ovarium, atau infiltrasi yang lebih dalam.

Salah satu mekanisme yang memungkinkan terjadinya endometriosis adalah

menstruasi retrograde, yaitu aliran darah menstruasi yang keluar dari lapisan

endometrium melalui tuba falopi paten menuju ke ruang panggul. Aliran

retrograde ini, bersama dengan potensi sirkulasi hematogen atau limfatik, dapat
1
menyebabkan pembentukan jaringan endometrium di tempat ektopik.

Endometriosis mempengaruhi 10-15% perempuan usia reproduksi dan

70% perempuan dengan nyeri panggul kronis. Namun, banyak dari perempuan

tersebut sering mengalami keterlambatan diagnosis endometriosis yang

mengakibatkan rasa sakit terus menerus dan penurunan kualitas hidup. Pada
2
pasien berusia 18-45 tahun, keterlambatan rata-rata terjadi selama 6,7 tahun,

Dikarenakan sebagian besar perempuan dengan endometriosis melaporkan

timbulnya gejala selama masa remaja, maka rujukan dini, diagnosis, identifikasi

penyakit dan pengobatan dapat mengurangi rasa sakit, mencegah perkembangan

3–5
penyakit sehingga diharapkan dapat mempertahankan kesuburan.

Beberapa faktor terkait reproduksi telah dikaitkan dengan risiko terjadinya

endometriosis, dimana variasi hormonal memiliki dampak yang signifikan pada

risiko pengembangan endometriosis. Misalnya, usia dini saat menarche dan siklus

1
menstruasi yang pendek dikaitkan dengan peningkatan risiko, 6 sedangkan paritas 7
8
dan penggunaan kontrasepsi oral saat ini dikaitkan dengan penurunan risiko.

Kadar estradiol dan estron, yang menstimulasi jaringan endometrium ektopik dan

eutopik, lebih tinggi pada perempuan dengan usia menarche yang lebih dini dan

pada perempuan nullipara. Meskipun tidak menjadi faktor risiko reproduksi,

terdapat korelasi terbalik antara indeks massa tubuh (BMI) dan kejadian
9,10
endometriosis.

Gambaran klinis endometriosis sangat bervariasi pada perempuan. Pasien

sering datang dengan gejala seperti perdarahan intermenstrual, nyeri haid

(dismenore), nyeri saat berhubungan seksual (dispareunia), nyeri buang air besar
11
(dyschezia) dan nyeri buang air kecil (dysuria). Nyeri panggul dapat muncul

sebelum menstruasi dimulai. Klasifikasi gejala nyeri terkait endometriosis telah

ditetapkan oleh American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Stadium

endometriosis menurut pedoman ASRM terdiri dari stadium I, II, III, dan IV

ditentukan berdasarkan skor poin dan sesuai dengan endometriosis minimal,

1
ringan, sedang, dan berat.

Berbagai komplikasi terkait endometriosis telah dilaporkan antara lain

infertilitas, abortus, kelahiran prematur, komplikasi terkait plasenta (gangguan

hipertensi, pre-eklampsia, solusio plasenta, plasenta previa dan plasenta akreta),

perdarahan (antenatal dan intrapartum), akut abdomen (spontaneuos uro-

hemoperitoneum, ruptur uteri, perforasi usus), malposisi janin dan distosia,

12
pertumbuhan janin terhambat, dan lahir mati.

2
 Pedoman saat ini merekomendasikan bahwa pemeriksaan histologis

spesimen yang didapatkan dari daerah yang dicuriga selama pemeriksaan visual
13
pelvis selama laparoskopi menjadi gold standard untuk diagnosis endometriosis.

Namun, laparoskopi tidak dapat dilakukan pada semua perempuan dengan

mempertimbangkan riwayat dan pemeriksaan fisik yang menunjukkan

endometriosis. Berbagai penelitian telah mengevaluasi nilai diagnostik biomarker

14
untuk endometriosis. Melalui penilaian alat diagnostik semi atau non-invasif

untuk mengevaluasi biomarker dari darah, urin, atau cairan menstruasi, maka

prosedur pembedahan dapat dihindari sehingga pasien dengan endometriosis

dapat memperoleh manfaat dari pembedahan terkait peningkatan kesuburan dan

15
penurunan rasa sakit. Salah satu biomarker yang dapat dinilai adalah kadar

matriks metalloproteinase-2 (MMP-2) yang menunjukan tingkat remodeling

16,17
jaringan.

Matrix metalloproteinases (MMPs) adalah keluarga endopeptidase yang

memainkan peran khusus dalam degradasi dan pergantian matriks ekstraseluler

(ECM). Enzim yang bergantung pada micronutrient zinc ini, terdiri atas

kolagenase, gelatinase, dan stromelisin, mampu menurunkan semua komponen

ECM. Implantasi sel endometrium disebabkan dari ketidakseimbangan dan

ekspresi faktor pertumbuhan. Pasokan darah yang adekuat dan kemampuan neo-

angiogenesis memainkan peran penting dalam keberhasilan implantasi dan

18,19
terbentuknya fokus ektopik. Namun, untuk memicu proses ini, diperlukan

perlekatan sel endometrium, aktivitas proteolitik, dan perubahan matriks

ekstraseluler. MMPs dan inhibitor alaminya, tissue inhibitors of

3
metalloproteinases (TIMPs), memainkan peran penting dalam remodeling

jaringan endometrium selama siklus menstruasi normal, serta pada

20
endometriosis.

Produksi MMP dan inhibitornya terjadi di stroma dan epitel endometrium,

21
serta di leukosit mononuklear polimorfik. Chung dkk., menyatakan bahwa

peningkatan aktivitas proteolitik dari jaringan endometrium dan endometriotik

mungkin menjadi salah satu alasan sifat invasif endometrium. Jadi dapat

diasumsikan bahwa endometrium dapat menjadi sumber utama MMP-9, serta

MMP-2.

Penelitian yang dilakukan oleh Barbe AM, dkk mendapatkan hasil bahwa

ekspresi kadar MMP-2 dan MMP-9 secara statistik lebih tinggi pada subjek

dengan endometrium ektopik dan eutopik dibandingkan dengan sampel yang

20
diambil dari pasien tanpa endometriosis. Namun tidak terdapat penelitian yang

membahas terkait hubungan kadar MMP-2 dengan derajat endometriosis yang

terjadi.

1.2 Rumusan Masalah

Apakah terdapat hubungan matriks metalloproteinase-2 serum dengan

derajat endometriosis?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui hubungan kadar matriks metalloproteinase-2 serum dengan

derajat endometriosis.

4
1.3.2 Tujuan Khusus

Mengetahui kadar matriks metalloproteinase-2 serum pada pasien

endometriosis

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Bagi Ilmu Pengetahuan

Hasil penelitian dapat menjadi sumber informasi mengenai keberadaan

hubungan kadar matriks metalloproteinase-2 serum dengan derajat endometriosis.

1.4.2 Bagi Pelayanan Kesehatan

Hasil penelitian dapat menjadi dasar pemilihan pemeriksaan biomarker

matriks metalloproteinase-2 dalam upaya penegakkan diagnosis endometriosis.

1.4.3 Bagi Penelitian Selanjutnya

Hasil penelitian dapat menjadi landasan teori untuk mengembangkan lebih

lanjut terkait macam-macam biomarker yang dapat digunakan untuk membantu

penegakkan diagnosis endometriosis.

5
1.5 Keaslian Penelitian

Tabel 1. Orisinalitas penelitian

N Nama Metode Hasil Perbedaan
o
1. Barbe AM, dkk. Desain: case- Studi ini menunjukkan 1. Desain
Expression and control ekspresi MMP-2 secara 2. Variabel
Significance of Matrix Sampel: 31 pasien statistik lebih tinggi terikat
Metalloproteinase-2 dengan (1,7783 ± 0,22
and Matrix endometriosis imunohistokimia (IHC)
Metalloproteinas-9 in peritoneal / skor kepadatan optik
Endometriosis. 2020 20 ovarium, dan 12 dibandingkan dengan
pasien tanpa kelompok kontrol – 1,41
endometriosis ± 0,34, p = 0,0017) dan
Variabel bebas: MMP-9 (1,352 ± 0,067
endometriosis versus 1,85 ± 0,26 pada
Variabel terikat: kontrol kelompok, p =
kadar MMP 2 dan 0,001) pada sampel
MMP 9 endometrium ektopik dan
eutopik dari pasien
dengan endometriosis
dibandingkan dengan
sampel yang diambil dari
pasien tanpa
endometriosis. Korelasi
yang kuat antara ekspresi
MMP yang disebutkan di
atas (r=0,74 untuk MMP-
2 dan r=0,88 untuk
MMP-9) pada
endometrium ektopik dan
eutopik mungkin
memiliki nilai diagnostik
yang menjanjikan.

2. Weigel MT, dkk. Desain: cross MMP-2, MMP-9 dan 1. Desain

Differential expression sectional PCNA menunjukkan pola 2. Sampel
of MMP-2, MMP-9 and restrospektif ekspresi yang berbeda 3. Variabel
PCNA in endometriosis Sampel: 97 pasien pada jaringan berbeda bebas
and endometrial dengan yang diperiksa. Ekspresi 4. Variabel
carcinoma. 2012 22 endometriosis MMP-2 dan PCNA lebih terikat
peritoneal, kuat pada endometriosis
endometriosis usus kolorektal invasif
dan karsinoma dibandingkan
endometrium endometriosis peritoneal
Variabel bebas: superfisial (p = 0,0394).
endometriosis vs Namun, MMP-9 lebih
karsinoma sering diekspresikan pada
Variabel terikat: endometriosis peritoneal
marker invasi (59,1%) dibandingkan
(kadar MMP 2, pada endometriosis
MMP 9) dan kolorektal (44,4%). Hasil
marker proliferasi ini tidak mencapai
(PCNA) signifikansi statistik.

6
 Ketika endometriosis
kolorektal dibandingkan
dengan karsinoma
endometrium derajat
rendah, proliferasi yang
terdeteksi oleh PCNA
secara signifikan lebih
tinggi pada endometriosis
(p = 0,0008). MMP-2 dan
MMP-9 menunjukkan
ekspresi yang lebih tinggi
pada karsinoma
endometrium
dibandingkan pada
endometriosis.

3. Tarki SE, dkk. Desain: case Tidak ada perbedaan yang 1. Desain
Investigating the control signifikan dalam 2. Variabel
association of matrix Sampel: 100 pasien frekuensi genotipe varian terikat
metalloproteinase-2 endometriosis dan rs2285035 (-735C/T)
gene variants with 200 pasien normal antara kelompok kasus
endometriosis in an Variabel bebas: dan kontrol (CC + CT vs.
Iranian population. endometriosis vs TT p = 0,40; OR = 0,50,
2021 23 normal 95% CI 0,100–2,551).
Variabel terikat: Juga tidak ada perbedaan
kadar MMP-2-735 yang signifikan untuk
C/T dan MMP-2- frekuensi alel C pada
1575 G/A kelompok kasus dan
kontrol (p = 0,9). Untuk
varian rs243866 (−1575
G/A), perbedaan
frekuensi genotipe antara
kelompok kasus dan
kontrol ditentukan
signifikan (GG + GA vs.
AA p = 0,041; OR = 6,46,
95% CI 0,82–50,43).
Frekuensi alel G berbeda
nyata pada kelompok
kasus dan kontrol (p =
0,037). Sehinga dapat
disimpulkan bahwa
keberadaan varian
rs243866 pada regio
promotor gen matrix
metalloproteinase-2 dapat
meningkatkan risiko
endometriosis pada
perempuan Iran.

4. Szymanowski K, dkk. Desain: case- Hasil yang diperoleh 1. Desain

Matrix control tidak mengungkapkan 2. Variabel
metalloproteinase-2 Sampel: 18 pasien adanya perbedaan terikat
(MMP-2), MMP-9, endometriosis dan statistik dalam ekspresi
tissue inhibitor of 22 pasien non endometrium MMP-2,

7
 matrix endometriosis MMP-9, TIMP-1, dan
metalloproteinases Variabel bebas: TGF-β2 atau kadar
(TIMP-1) and endometriosis progesteron serum antara
transforming growth Variabel terikat: perempuan dengan
factor-β2 (TGF-β2) kadar MMP-2, endometriosis dan tanpa
expression in eutopic MMP-9, TIMP-1 tanda-tanda yang terlihat
endometrium of women dan TGF-B2 dari penyakit ini.
with peritoneal
endometriosis. 2016 24

5. Jana S, dkk. Regulation Desain: cross Endometriosis ovarium 1. Desain

of Matrix sectional dan dikaitkan dengan 2. Variabel
Metalloproteinase-2 eksperimental peningkatan aktivitas terikat
Activity by COX-2- Sampel: 88 pasien MMP-2 dan angiogenesis
PGE2-pAKT Axis endometriosis dan patologis. PGE2, faktor
Promotes Angiogenesis 15 pasien non pro-angiogenik untuk
in Endometriosis. endometriosis endometriosis, terlibat
2016 25 Variabel bebas: dalam peningkatan
endometriosis aktivitas MMP-2 dalam
Variabel terikat: sel endotel. Gangguan
Aktivitas MMP-2 pada sumbu COX-2-
dan respon PGE2 PGE2-pAKT
melemahkan aktivitas
MMP-2 serta
pembentukan tabung
endotel. MMP-2 terlibat
dalam migrasi dan invasi
seluler, sehingga
penghambatan selektif
aktivitas MMP-2 secara
signifikan menghambat
pembentukan tabung serta
angiogenesis.
Berdasarkan data tersebut
diperoleh informasi
adanya peran MMP-2
melalui jalur yang
dimediasi PGE2 untuk
meningkatkan
angiogenesis pada
endometriosis.

Penelitian yang akan dilakukan berbeda dibandingkan penelitian

sebelumnya dikarenakan pada penelitian ini menggunakan desain penelitian cross

sectional, dengan sampel adalah pasien dengan endometriosis, variabel bebas

adalah derajat endometriosis, dan variabel terikat adalah kadar matrix

metalloproteinases-2

8
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Endometriosis

2.1.1 Definisi

Endometriosis adalah penyakit yang muncul pada usia remaja dan

perempuan usia reproduktif yang ditandai dengan adanya jaringan endometrium

di luar rongga uterus dan umumnya terkait dengan nyeri panggul kronis dan

infertilitas. Dari perspektif klinis, endometriosis didefinisikan sebagai penyakit

sistemik yang bergantung pada siklus menstruasi, kronis, inflamasi, yang biasanya

muncul sebagai nyeri panggul. Perempuan dengan endometriosis dapat

mengalami penurunan kualitas hidup, peningkatan kejadian depresi, efek buruk

selama hubungan seksual, keterbatasan partisipasi dalam aktivitas sehari-hari,

penurunan aktivitas sosial, kehilangan produktivitas dan pekerjaan, peningkatan

risiko penyakit kronis, dan dampak biaya perawatan kesehatan. Selain itu, data

menunjukkan bahwa endometriosis dikaitkan dengan risiko komplikasi obstetri

26
dan neonatal yang lebih besar.

Endometriosis ditentukan berdasarkan gambaran histologi: lesi

ekstrauterin yang terdiri dari kelenjar endometrium, stroma endometrium,

dan/atau makrofag berisi hemosiderin. Berdasarkan lokasi dan kedalaman, lesi

lebih lanjut terbagi menjadi lesi peritoneum superfisial, endometrioma ovarium,

atau endometriosis dalam. Selanjutnya, terdapat korelasi yang buruk antara gejala

dan tingkat keparahan atau luasnya penyakit, sebagaimana diukur oleh sistem
26
stadium yang digunakan saat ini.

9
 Ada beberapa jenis endometriosis: 1) Endometriosis ovarium, terjadi

dalam bentuk lesi superfisial dan kista endometrium, 2) Peritoneal, dapat terjadi

dalam berbagai bentuk: bercak putih pada peritoneum, defek peritoneum, merah,

coklat, hitam-biru dan fokus hitam, vesikel terang tidak berwarna dan pembuluh

darah melebar fokal dan petechiae, 3) Endometriosis infiltrasi dalam, 4)

Endometriosis di lokasi lain.

Tiga jenis endometriosis yang paling khas adalah endometriosis

peritoneal, kista ovarium (kista cokelat), dan nodul endometriosis infiltrasi dalam
27
di usus, vagina, atau septum rectum. Endometriosis peritoneal dapat terjadi

dalam bentuk intraperitoneal dan sub-peritoneal. Fokus endometriosis di

peritoneum ditemukan pada 15-50% dari total perempuan yang didiagnosis

28
dengan endometriosis. Metode diagnostik terbaik untuk mendeteksi kondisi ini
29
adalah mengenalinya selama operasi laparoskopi. Endometriosis ovarium terjadi

pada 2-10% perempuan usia reproduksi dan 50% pasien yang dirawat karena
13
infertilitas. Endometriosis ovarium merupakan salah satu fokus endometriosis

yang paling umum. Endometriosis infiltrasi dalam ditandai oleh adanya perubahan

endometrioid yang jauh ke dalam ruang ekstraperitoneal dan menempati berbagai

organ panggul seperti kandung kemih, ureter, kolon, ligamen sakro-uterina atau

vagina.

2.1.2 Epidemiologi

Endometriosis adalah penyakit ginekologi umum di dunia. 30 Penyakit ini

menyerang 10–15% perempuan usia reproduksi dan 35–50% perempuan dengan

31
nyeri panggul dan/atau infertilitas. Sebagian besar kasus endometriosis terjadi

10
pada perempuan antara menarche dan menopause. Kejadian endometriosis

tertinggi terjadi antara periode 25 hingga 45 tahun. Berdasarkan hasil penelitian

yang telah dilakukan, kejadian endometriosis ditemukan pada 0,1-53% perempuan

menjalani operasi secara laparoskopi atau dengan laparotomi, dimana 12-32%

32
menjalani laparoskopi diagnostik akibat nyeri panggul terus menerus.

Endometriosis dikaitkan dengan resiko penurunan genetik dalam keluarga

pada 7% perempuan. Penyakit ini ditemukan pada 2% perempuan yang menjalani

ligasi tuba dan 17% perempuan setelah menjalani operasi pengangkatan ovarium.

Risiko berkembangnya endometriosis paling rendah pada perempuan kulit hitam,

tertinggi pada perempuan Asia. Perempuan Kaukasia memiliki risiko lebih tinggi
32
untuk sakit daripada perempuan kulit hitam.

Endometriosis memiliki dampak buruk yang signifikan pada aspek

2,33,34
kehidupan sosial, keluarga, kehidupan seksual, pendidikan dan professional.

Nyeri dan disfungsi yang terjadi dapat memperburuk kualitas hidup dan

mengurangi produktivitas profesional. Karena adanya dampak negatif terhadap

seksualitas dan kesuburan, endometriosis memiliki dampak negatif pada

hubungan pasangan.

2.1.3 Faktor Risiko

Faktor risiko endometriosis meliputi: 1) menarche dini, studi

epidemiologis yang menganalisis siklus perempuan dengan endometriosis

menunjukkan bahwa siklus awal pertama (sebelum usia 11 tahun) dikaitkan

dengan risiko endometriosis, 2) risiko endometriosis meningkat pada perempuan

dengan siklus menstruasi pendek, yaitu berlangsung kurang dari 27 hari, tetapi

11
tidak berhubungan dengan jumlah hari perdarahan dan volume menstruasi, 3)

BMI rendah, 4) jumlah paritas rendah, 5) ras Kaukasia, 6) usia 25–29 tahun, 7)

konsumsi alkohol setiap hari >10 g per hari, 8) endometriosis lebih sering

didiagnosis pada perempuan infertil yang merupakan perokok aktif dan indeks

massa tubuh (IMT) normal atau rendah. Data terbaru menunjukkan bahwa secara

umum tidak ada hubungan antara IMT dengan kejadian endometriosis, namun

terjadi peningkatan yang signifikan kejadian endometriosis pada perempuan

obesitas dibandingkan dengan perempuan dengan berat badan normal. Obesitas

35
juga merupakan faktor risiko dismenore berat. Pola makan memainkan peran

yang sangat penting dalam mencegah perkembangan endometriosis. Konsumsi

sayuran hijau dan buah-buahan segar dianggap paling bermanfaat dikarenakan

mengandung antioksidan, yang memainkan peran penting dalam sistem kekebalan

tubuh dan melawan radikal bebas. Daging merah memberikan efek antagonis pada

perkembangan endometriosis dibandingkan dengan sayuran dan buah-buahan. Hal

ini ditandai dengan kandungan dioksin, hormon, dan lemak yang tinggi, sehingga
32
meningkatkan konsentrasi estrogen.

Dalam penelitian terbaru yang dilakukan oleh Yamamoto dkk, yang

menilai 81.908 perempuan dari tahun 1991 hingga 2013 mendapatkan hasil bahwa

responden yang makan > 2 porsi/hari daging merah memiliki risiko endometriosis

56% lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang mengkonsumsi <1

porsi/minggu. Maka semakin banyak seorang perempuan mengonsumsi daging

merah maka ia lebih cenderung mengalami endometriosis. Faktor yang sangat

12
penting dalam pencegahan endometriosis primer adalah menjaga gaya hidup yang
36
sehat.

2.1.4 Patofisiologi

Teori Samson, yang lebih dikenal sebagai menstruasi retrograde, banyak

dipercayai sebagai mekanisme yang menyebabkan timbulnya endometriosis.

Dinyatakan bahwa fokus endometriosis muncul akibat dari perpindahan darah

menstruasi ke dalam rongga peritoneum melalui saluran tuba. Berdasarkan hasil

penelitian menunjukkan bahwa pada 80% perempuan dengan tuba falopi yang

terbuka terjadi aliran darah haid retrograde, namun kejadian endometriosis hanya

terjadi pada beberapa orang saja. Hal ini menunjukkan adanya faktor lain yang

menentukan kelangsungan hidup sel endometrium di rongga peritoneum dan

implantasinya. Implantasi jaringan endometrium di peritoneum disebabkan oleh

kelainan lokal sehingga terjadi adhesi. Implantasi menyebabkan peningkatan

produksi sitokin oleh makrofag, meliputi tumor necrosis factor α (TNF-α) dan
36
interleukin.

Teori lain yang menyatakan proses terjadinya endometriosis adalah teori

Mayer, yang mengatakan bahwa sel peritoneal akan diubah menjadi sel tipe

Muller di bawah pengaruh hormone. Teori ini didasarkan pada asumsi adanya sel-

sel yang mampu berdiferensiasi dalam endometrium dan sel tersebut menjadi

prekursor epitel temasodermal ovarium dan peritoneum pelvis. Teori ini sangat

berguna dalam menjelaskan kejadian endometriosis di berbagai daerah tubuh di

37
mana terdapat mesothelium, misalnya rongga pleura.

13
 Teori terakhir, berdasarkan dua teori sebelumnya, yaitu faktor biokimia

dan imunologi endogen. Endometriosis juga dianggap sebagai proses peradangan

kronis yang terkait dengan proses kekebalan. Gangguan sistem imun menyertai

hampir setiap tahap perkembangan endometriosis. Makrofag diketahui

berpartisipasi dalam mengenali sel asing dan mempresentasikannya ke sel T.

Peningkatan jumlah makrofag yang teraktivasi dengan kemampuan fagositosis

yang menurun di rongga peritoneum merupakan ciri khas perempuan dengan

endometriosis. Makrofag mengeluarkan sitokin pro-inflamasi, seperti IL-6, TNF-

α, IL-1β, dan IL-8, dalam kadar yang tinggi. Makrofag peritoneum pada

perempuan dengan endometriosis mengalami peningkatan ekspresi mRNA dari

siklooksigenase-2 (COX-2), yang menghasilkan peningkatan sekresi

38
prostaglandin. Peningkatan pelepasan sitokin pro-inflamasi dan penurunan

produksi faktor anti-inflamasi dari stroma, epitel, atau sel imun berkontribusi pada
39
inisiasi, pertumbuhan dan perkembangan endometriosis.

Faktor penting lainnya dalam patogenesis endometriosis adalah

terganggunya keseimbangan antara limfosit T helper tipe 1 (Th1) dan tipe 2

(Th2). Sel T teraktivasi akan berdiferensiasi menjadi limfosit Th1 dan limfosit

Th2. Fungsi utama Th1 adalah produksi sitokin dan meningkatkan respons sel,

sedangkan Th2 mengeluarkan sitokin yang terlibat dalam diferensiasi limfosit B,

menekan respons sel, serta menurunkan respons tipe humoral. Pada perempuan

dengan endometriosis, ditemukan aktivitas sel Natural Killer (NK) yang menurun.

Gangguan fungsi sel NK mengurangi kemampuannya untuk membersihkan

rongga peritoneum dari komponen endometrium setelah kejadian aliran

14
retrograde darah menstruasi. Pembentukan pembuluh darah baru merupakan

kondisi yang diperlukan untuk perkembangan endometrium ektopik, terutama di

lingkungan mikro peritoneum. Neo-angiogenesis disertai dengan pembentukan

40
saraf baru menjelaskan kejadian rasa nyeri pada pasien. Faktor pertumbuhan

endotel vaskular (VEGF) bertanggung jawab pada pembentukan dan pertumbuhan

pembuluh darah baru. Pada perempuan dengan endometriosis, ditemukan

peningkatan konsentrasi VEGF dalam cairan peritoneal dan korelasinya dengan

stadium penyakit.

2.1.5 Klasifikasi

American Fertility Society (AFS) mengusulkan pendekatan untuk

penilaian stadium endometriosis. Sistem penilaian tersebut mempertimbangkan

ukuran lesi endometriosis di ovarium, peritoneum, dan tuba falopi, dan tingkat

keparahan adhesi yang terjadi pada masing-masing lokasi tersebut. Sistem

penggolongan stadium endometriosis dibagi menjadi empat stadium: I (1 sampai 5

poin, ringan), II (6 sampai 15 poin, sedang), III (16 sampai 30 poin, berat), dan IV

(31 sampai 54 poin, ekstensif). Namun, menurut Hasson HM dkk, skoring AFS

memiliki kekurangan terkait penjelasan hubungan antara stadium penyakit dan

gejala klinis nyeri dan infertilitas. Oleh karena itu, sistem ini direvisi pada tahun

1985. Sistem penilaian tersebut berganti nama menjadi klasifikasi American

Society for Reproductive Medicine (ASRM). ASRM mendefinisikan klasifikasi

stadium sebagai minimal (skor 1 hingga 5), ringan (skor 6 hingga 15), sedang
41
(skor 16 hingga 40), dan berat (skor lebih dari 40).

15
 Salah satu keunggulan klasifikasi ASRM adalah telah diterima secara

global dan telah digunakan secara luas dalam beberapa tahun terakhir. Selain itu,

mudah digunakan dan bermanfaat bagi dokter untuk menjelaskan derajat

endometriosis secara sederhana kepada pasien. Namun, terdapat beberapa

kelemahan klasifikasi menggunakan ASRM. Pertama, terdapat perbedaan antara

endometriosis yang didiagnosis secara histologis dan stadium yang didiagnosis

secara visual. Fernando dkk. membandingkan temuan patologis dari

endometriosis yang diangkat melalui pembedahan dan secara visual dalam

mendiagnosis stadium endometriosis. Stadium ASRM I hingga IV sesuai pada

49,7%, 80,3%, 78,1%, dan 78,9% pasien, menunjukkan bahwa perempuan dengan

endometriosis dengan klasifikasi ASRM stadium I lebih mungkin mengalami

42
salah diagnosis pada pemeriksaan visual. Kedua, reproduktifitas skor ASRM

buruk. Hornstein dkk. melaporkan bahwa perbandingan skor interobserver dan

intraobserver menghasilkan perubahan stadium endometriosis masing-masing

pada 52% dan 38% pasien. Ketiga, keparahan nyeri dan infertilitas tidak

berkorelasi dengan stadium ASRM. Dalam sebuah penelitian terhadap 244 pasien,

Vercellini dkk. melaporkan bahwa stadium endometriosis tidak secara konsisten

terkait dengan gejala nyeri, dan adanya lesi pada vagina sering dikaitkan dengan

dispareunia dalam yang parah. Selain itu, menurut Guzick dkk, ada sedikit

penurunan angka kehamilan pada endometriosis stadium IV, tetapi tidak ada

perbedaan yang signifikan dalam angka kehamilan antara berbagai stadium yang

ditemukan. Keempat, klasifikasi ASRM tidak mempertimbangkan adanya

16
endometriosis infiltrasi dalam di berbagai tempat yang berbeda seperti ligamen
41
uterosakral, kandung kemih, vagina, dan usus.

Gambar 1. Klasifikasi endometriosis berdasarkan American Society for

Reproductive Medicine 41

17
2.1.6 Diagnosis

Pada pasien dengan diagnosis endometriosis, penelitian menunjukan

2,43–47
adanya keterlambatan diagnosis berkisar antara 4 hingga 11 tahun. Beberapa

faktor mendukung keterlambatan diagnosis, termasuk “normalisasi” gejala dan

44
kesalahan diagnosis. Adanya keterlambatan diagnosis merupakan kondisi yang
46
sering terjadi, bahkan di negara-negara dengan layanan kesehatan maju.

Konsekuensi dari keterlambatan diagnosis dialami oleh pasien dalam berbagai

bentuk, meliputi gejala yang persisten dan dampak merugikan pada kualitas
43,48
hidup, penurunan hubungan pasien-dokter, dan perkembangan sensitisasi

sentral, yaitu mekanisme di mana nyeri terkait endometriosis yang persisten

meningkatkan rasa nyeri, bahkan di tempat yang tidak berhubungan secara

49–51
anatomis dengan lesi.

A. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik

Nyeri panggul, meskipun umum terjadi pada perempuan dengan

endometriosis, tidak cukup sebagai indikator endometriosis saja, karena dapat

dikaitkan dengan beberapa kondisi ginekologi dan obstetri. Namun, nyeri panggul

yang digambarkan sebagai nyeri kronis, siklik, dan persisten atau progresif
7,52
meningkatkan kemungkinan menuju diagnosa endometriosis. Nyeri biasanya

terjadi pada awal menstruasi (dismenore), namun dapat berkembang menjadi

nyeri panggul nonmenstruasi, yang umum terjadi pada perempuan dengan

53
diagnosis endometriosis. Perempuan dengan endometriosis lebih mungkin

melaporkan dispareunia, diskezia, dan disuria daripada perempuan yang tidak

18
terpengaruh. 54–57 Meskipun sensitivitas dispareunia umumnya rendah,
58–60
menunjukkan bahwa keberadaannya tidak spesifik untuk endometriosis.

Tabel 2. Nilai prediktif tanda, gejala, dan temuan klinis untuk mendiagnosis
endometriosis 26
Penelitian Metode Diagnosis Parameter Penilaian Hasil
Saha 2017 Diagnosis Dismenorea berat Sensitivitas 58%,
Survery cross endometriosis Nyeri panggul kronik spesifisitas 70%
sectional pada berdasarkan data Dispareunia Sensitivitas 25%,
orang Swedia rekam medik Infertilitas spesifisitas 89%
(N=26.898) 58 Pil kontrasepsi oral Sensitivitas 16%,
spesifisitas 96%
Sensitivitas 28%,
spesifisitas 93%
Sensitivitas 16%,
spesifisitas 80%

Fuldeore 2017 Laporan diri Nyeri panggul saat OR, 1.6 (95% CI, 1.4-1.8)
Responden (menjawab dengan menstruasi OR, 4.1 (95% CI, 3.6-4.6)
online, survey tegas bahwa Nyeri panggul tidak OR, 3.1 (95% CI, 2.8-3.5)
cross dokter sebelumnya menstruasi OR, 1.5 (95% CI, 1.3-1.7)
sectional telah memberi tahu Dispareunia OR, 2.1 (95% CI, 1.8-2.4)
(N=48.020) 61 subjek bahwa dia Perdarahan menstruasi OR, 1.8 (95% CI, 1.6-2.0)
menderita atau berat OR, 1.5 (95% CI, 1.3-1.7)
diduga menderita Menstruasi irregular OR, 1.9 (95% CI, 1.7-2.2)
endometriosis) Gumpalan pada jalan lahir OR, 2.2 (95% CI, 2.0-2.5)
lahir OR, 3.6 (95% CI, 3.0-4.4)
Periode menstruasi
irregular
Diare / kembung /
konstipasi
Lemas / anemia
Infertilitas

Ashrafi 2016 Endometriosis Riwayat keluarga OR, 2.7 (95% CI, 1.06-7.1)
Studi kasus- yang endometriosis OR, 1.8 (95% CI, 1.1-3.05)
kontrol divisualisasikan Riwayat galaktorhea OR, 14.5 (95% CI, 6.1-34.2)
retrospektif secara laparoskopi Riwayat operasi panggul OR, 1.8 (95% CI, 1.1-2.8)
yang Dismenorea OR, 4.1 (95% CI, 2.4-6.8)
melibatkan Nyeri panggul OR, 1.6 (95% CI, 1.09-2.4)
perempuan Dispareunia OR, 2.2 (95% CI, 1.3-3.6)
yang Bercak pramenstruasi OR, 2.6 (95% CI, 1.3-5.1)
menjalani Lemas
laparoskopi
untuk evaluasi
infertilitas
(341 dengan
endometriosis;
332 dengan
panggul
normal) 62

19
 Dalam penelitian cross-sectional terhadap sekitar 50.000 perempuan,

beberapa karakteristik siklus menstruasi yang umum terjadi pada perempuan

dengan endometriosis antara lain perdarahan menstruasi yang berat, perdarahan

yang berlebihan/tidak teratur, gumpalan darah yang keluar, dan periode

menstruasi yang tidak teratur. Bercak pramenstruasi juga berkorelasi dengan

endometriosis pada perempuan infertil. Meskipun gangguan ini sering terjadi pada

perempuan dengan endometriosis, sebagian besar memiliki siklus menstruasi

59,62
teratur tanpa perdarahan abnormal.

B. Pemeriksaan Penunjang

a. USG

Endometriosis dapat meluas ke organ selain genitalia interna, antara lain

63,64
usus, vesika urinaria, dan struktur retroperitoneal (misalnya ureter,

parametrium, saraf), yang secara signifikan mempersulit evaluasi melalui

65
USG. Meskipun semua bentuk endometriosis pada lokasi tersebut tampak

serupa pada ultrasound (nodular, terkadang datar, lesi hypoechoic dengan tidak

adanya warna pada USG Doppler), namun lesi menunjukkan gambaran spesifik

sesuai dengan organ atau jaringan yang terlibat. Endometriosis infiltrasi dalam

pada organ berongga menginduksi terjadinya retraksi tepi dengan bentuk

ireguler diikuti pada permukaan luar dan dalam (yaitu, vesika urinaria, usus,

dan vagina), sedangkan endometriosis infiltrasi dalam pada organ padat (yaitu,

organ intraperitoneal dan retroperitoneal) memiliki struktur hypoechoic

66
nodular.

20
 Gambar 2. Endometriosis bifocal vesica urinaria (anak panah) 67

Gambar 3. Endometriosis kistik (anak panah) retroperitoneum dari pasien

yang memiliki riwayat operasi panggul akibat endometriosis 67

Ovarium menjadi tempat endometriosis yang paling umum. Selain itu,

endometrioma “tipikal” pada perempuan premenopause menjadi kondisi yang

paling mudah teridentifikasi melalui USG karena karakteristik yang spesifik

(misal kista unilokular dengan echogenisitas ground-glass akibat berisi cairan,

debris, dan vaskularisasi yang buruk pada evaluasi Doppler). Gambaran

tersebut harus dibedakan dari korpus luteum hemoragik terutama ketika benang

halus fibrin terlihat pada cairan kista. Selain itu, karakteristik USG

21
 endometrioma pre dan postmenopause berbeda. Endometrioma

pascamenopause lebih jarang unilokular dan lebih kecil kemungkinannya

memiliki gambaran ground-glass. Namun, keberadaan gambaran USG ground-

68
glass memiliki risiko keganasan yang tinggi.

b. Marker Biokimia

 CA-125

Cancer antigen-125 (CA-125), telah digunakan sebagai biomarker

untuk endometriosis secara luas. Beberapa penelitian telah menunjukkan

kegunaan CA-125 untuk diagnosis endometriosis dan hubungannya

dengan tingkat keparahan penyakit, terutama kista

69–71
endometriotikovarian. Namun, CA-125 tidak spesifik untuk

endometriosis karena kadarnya dapat meningkat pada kasus kanker

72
ovarium. Selain kurang spesifik, sensitivitas untuk mendeteksi semua

stadium endometriosis bernilai rendah. Menurut penelitian meta-analisis

oleh Mol dkk., sensitivitas deteksi endometriosis stadium I-IV adalah

50% dan spesifisitas adalah 72%. Untuk stadium endometriosis

73
Endometriosis III-IV, sensitivitas 60% dengan spesifisitas 80%.

 Marker Imunologi dan Sitokin Inflamasi

Penanda inflamasi protein C-reaktif (CRP) telah terbukti

mengalami perubahan, terutama ketika diperiksa dengan uji sensitivitas

tinggi sehingga memungkinkan untuk mendeteksi kondisi peradangan

74
subklinis yang terjadi pada perempuan dengan endometriosis. Nilai

serum IL-4 yang meningkat secara signifikan telah ditemukan pada

22
 remaja dengan endometriosis. 75 Dalam penelitian terbaru, penanda

inflamasi co-peptin secara signifikan (𝑃=0,002) lebih tinggi pada

perempuan dengan endometriosis (𝑛=50) dibandingkan perempuan tanpa

endometriosis (𝑛=36) dan berkorelasi positif dengan keparahan penyakit.

Pada nilai cut off 251,18 pg/mL, sensitivitas untuk memprediksi

76
endometriosis bernilai 65% dan spesifisitas bernilai 58,3%. Dalam

sebuah studi oleh kelompok yang sama, biomarker inflamasi YKL-40

meningkat secara signifikan (𝑃<0,001) pada pasien rawat inap dengan

endometriosis (𝑛=53) dibandingkan pasien tanpa endometriosis (𝑛=35)

77
dan terdapat korelasi positif dengan tingkat keparahan penyakit.

 Stress Oksidatif

Perempuan dengan endometriosis dapat mengalami peningkatan

stres oksidatif di rongga pelvis akibat adanya aliran retrograde

78
menstruasi yang melepaskan zat besi saat eritrosit pecah. Hal ini telah

dikonfirmasi oleh sejumlah penelitian yang menemukan adanya

perubahan pada berbagai protein yang berhubungan dengan stres

oksidatif. Penurunan yang signifikan dalam serum telah dilaporkan

79
terkait kadar paroxonase (PON-I), HDL, dan superoksida dismutase
80
serta peningkatan kolesterol total, trigliserida, LDL, peroksidase lipid,
81
25-hidroksikolesterol, heat shockprotein 70b’(HSP70b’), dan Vitamin
82
E.

 Adhesi dan Invasi Sel

23
 Kadar sICAM-I mengalami peningkatan selama tahap awal
69
endometriosis (I-II) dan menurun pada tahap III-IV. Sejalan dengan itu,

sICAM-I telah dimasukkan dalam panel dengan tiga penanda lainnya

untuk mendiagnosis kasus endometriosis yang tidak dapat diidentifikasi

14
dengan ultrasonografi pra-operasi. Selain itu, molekul adhesi sel
83
osteopontin meningkat dalam plasma pada semua stadium penyakit.

Setelah adhesi sel awal, invasi fragmen jaringan endometrium ke dalam

peritoneum dapat difasilitasi melalui remodeling matriks ekstraseluler

oleh matrix metalloproteinase (MMPs). MMP-2 dan MMP-9 ditemukan

meningkat secara signifikan pada pasien endometriosis dibandingkan

84
kontrol. Selain itu, endometriosis stadium lanjut berkorelasi dengan
85
ekspresi MMP-2 yang lebih tinggi. Dalam studi oleh de Sanctisetal dkk,

kadar mRNA MMP-3 secara signifikan lebih tinggi pada kasus

endometriosis stadium II-IV dibandingkan pada kontrol. Studi yang sama

menunjukkan tingkat mRNA MMP-9 dan faktor pertumbuhan endotel

86
vaskular A (VEGF-A) yang serupa di antara kasus dan kontrol.

 Autoantibodi

Kadar antibodi antiendometrial telah diteliti sebagai biomarker

potensial untuk endometriosis dimana keberadaan sering ditemukan pada

pasien endometriosis daripada kontrol. Demikian pula, antibodi spesifik

terhadap karbonat anhidrase, transferin, glikoprotein 𝛼2-HS, albumin

serum kelinci termodifikasi lipid peroksida, LDL teroksidasi tembaga

dan malondialdehida, laminin-I, dan kardiolipin telah menunjukan hasil

24
 yang menjanjikan sebagai biomarker endometriosis yang potensial. 69
87 88
Selain itu, autoantibodi anti-PDIK1L serum dan anti-sintaksin 5

dilaporkan meningkat pada pasien endometriosis. Pada pasien dengan

endometrioma ovarium, autoantibodi terhadap Insulin-like growth factor

2 mRNA-binding protein 1 (IMP1) secara signifikan lebih tinggi

89
daripada kontrol sehat. Dalam sebuah studi oleh Gajbhiye dkk.,

sebanyak 40 pasien endometriosis dibandingkan dengan 30 kontrol.

Kadar autoantibodi terhadap epitop tropomyosin 3 (TPM3), stomatin-like

protein 2 (SLP2), dan tropomodulin 3 (TMOD3) secara signifikan

meningkat pada serum pasien endometriosis dengan penyakit stadium

90
minimal/ringan dan sedang/berat.

 miRNA

Secara umum, miRNA bekerja dengan cara menekan transkripsi

dari messenger RNA yang menjadi target. Penelitian terbaru menyatakan

bahwa miRNA dalam darah perifer telah disarankan sebagai biomarker

endometriosis yang potensial. Penurunan kadar plasma miR-17-5p, miR-

20a, dan miR-22 [86] dan peningkatan kadar plasma miR-16, miR-191,

dan miR-195 telah ditemukan pada perempuan dengan endometriosis

91
dibandingkan dengan perempuan tanpa endometriosis. Sebuah studi

yang mengevaluasi kadar miRNA serum, menemukan peningkatan miR-

199a dan miR-122 dan penurunan miR-145∗, miR-141∗, miR-542-3p,

92
dan miR-9∗ pada pasien endometriosis dibandingkan dengan kontrol.

 Metabolomik

25
 Kadar asam stearat berkurang secara signifikan (p = 0,030) pada
93
pasien endometriosis (𝑛=64) dibandingkan dengan kontrol (𝑛=74).

Dalam sebuah penelitian yang terdiri dari pasien dengan endometriosis

ovarium (𝑛=40), delapan metabolit dan rasio 81 metabolit secara

signifikan lebih tinggi pada kelompok endometriosis dibandingkan

dengan kontrol sehat yang menjalani laparoskopi untuk sterilisasi (𝑛=52).

Kombinasi hidroksisfingomielin C16:1 dan rasio antara fosfatidilkolin

C36:2 dengan eter-fosfolipid C34:2, setelah menjalani penyesuaian

pengaruh usia dan BMI, memiliki sensitivitas 90,0% dan spesifisitas

94
84,3% untuk deteksi endometriosis. Sebuah penelitian yang terdiri dari

22 perempuan dengan endometriosis minimal/ringan dan 23 kontrol

menemukan kadar Laktat, 3-Hydroxybutyrate, L-Alanine, Glycero-

phosphatidylcholine, L-Valine, L-Leucine, L-Threonine, 2-

Hydroxybutyrate, L-Lisin, asam suksinat pada kelompok endometriosis

95
dan kadar glukosa, L-Isoleusin, dan L-Arginin yang lebih rendah.

c. Laparoskopi

Laparoskopi diagnostik adalah proses melakukan pemeriksaan laparoskopi

panggul dengan tujuan diagnostik murni, tanpa adanya intervensi bedah

terapeutik yang dilakukan. Laparoskopi diagnostik adalah prosedur diagnostik

umum dalam pemeriksaan pasien dengan nyeri panggul, umumnya pada pasien

yang dicuriga endometriosis. Laparoskopi diagnostik dinyatakan negatif

dilakukan bila tidak ada endometriosis yang teridentifikasi. Laparoskopi

diagnostik dinyatakan positif dilakukan ketika kelainan diidentifikasi,

26
 berpotensi endometriosis. Selain itu, biopsi dapat dilakukan sebagai uji
96
diagnostik histologis tambahan.

Secara keseluruhan, laparoskopi merupakan prosedur berisiko rendah

sehingga dikatakan relative aman. Tinjauan Cochrane tentang teknik

laparoskopi yang mencakup 57 studi dan 9865 peserta mencatat bahwa tidak

ada kematian yang dicatat dalam studi yang disertakan. Sekitar setengah dari

keluaran klinis yang buruk terjadi saat masuk, dimana kondisi ini meliputi
97
cedera vaskular dan cedera visceral, keduanya sekitar 3 per 1000. Hernia area

laparoskopi dilaporkan terjadi pada 0,40-0,66% dari seluruh prosedur,

98,99
sementara infeksi luka dilaporkan pada 0,71% dari seluruh prosedur. Dalam

studi kohort terbesar hingga saat ini dari 29.966 operasi laparoskopi, tingkat

komplikasi keseluruhan adalah 4,64 per 1000, dan kematian adalah 3,3 per

100.000. Kohort tersebut menunjukkan adanya korelasi langsung antara

100
kompleksitas bedah dan kemungkinan komplikasi.

Diagnosis endometriosis berdasarkan visualisasi laparoskopi sebanyak

82,3% perempuan. Melalui pembanding pemeriksaan histopatologi sebagai

gold standard, maka sensitivitas untuk visualisasi laparoskopi adalah 90,1%

(95% CI 81,0-95,1), sedangkan spesifisitas adalah 40,0% (95% CI 23,4-59,3).

Nilai prediksi positif dan negatif masing-masing adalah 81,0% (95% CI 71,0–

88,1) dan 58,8% (95% CI 36,0–78,4) dan akurasinya adalah 77,1% (95% CI
101
67,7–84,4).

27
 Gambar 4. Nodul endometriosis pada vesica urinaria 102

d. Biopsi

Biopsi untuk pemeriksaan histopatologi diketahui telah menjadi gold

standard untuk mendiagnosis endometriosis. Endometriosis biasanya muncul

sebagai lesi superfisial pada ovarium, permukaan serosa dan peritoneum. Lesi

dapat berwarna hitam, coklat tua, atau kebiruan, nodul atau kista kecil yang

mengandung perdarahan lama yang dikelilingi oleh berbagai jaringan fibrosis.

Endometriosis biasanya berisi cairan kental yang seringkali melekat erat pada

peritoneum fossa ovarium sedangkan keberadaan jaringan fibrosis di sekitarnya

lebih melibatkan tuba dan usus. Infiltrasi nodul endometriotik yang dalam

hingga >5 mm di bawah peritoneum dapat melibatkan ligamen uterosakral,

28
 vagina, usus, vesika urinaria, atau ureter. Kedalaman infiltrasi berhubungan
103
dengan jenis dan tingkat keparahan gejala.

Gambar 5. Gambaran histologi endometrium, tuba falopi (FT) dan lesi

endometriotik. Mikrograf menunjukkan bagian endometrium yang diwarnai
H&E (1), bidang transversal isthmus FT (2) dan fimbriae (3) dan lesi
endometriotik (4). Lesi endometriotik ditandai dengan adanya komponen
stroma dan epitel, yang mana dapat juga memiliki bentuk kelenjar atau
luminal 104

2.1.7 Tatalaksana

Tatalaksana endometriosis menjadi masalah medis khusus karena penyakit

ini sulit diobati dan bersifat kronis. Tatalaksana farmakologis, bedah dan
105
kombinasi digunakan untuk mengobati endometriosis. Saat ini, pengobatan

hormonal diperbolehkan selama tiga bulan meskipun tanpa adanya konfirmasi

histopatologis. Pemilihan jenis pengobatan menyesuaikan dengan usia pasien,

fungsi reproduksi, penyakit yang ada dan jenis endometriosis.

29
A. Farmakologis

Tujuan tatalaksana farmakologis untuk mengurangi atau menghilangkan

rasa sakit, menghambat perkembangan lebih lanjut penyakit dan menekan fokus

endometrium dan mengembalikan kesuburan. Inisiasi pengobatan farmakologis

endometriosis dapat dilakukan berdasarkan pemeriksaan klinis saja tanpa perlu

mengkonfirmasi keberadaan penyakit dalam pemeriksaan laparoskopi (terapi

empiris).

Obat NSAID dapat menghambat sintesis prostaglandin, sehingga

106
berkontribusi dalam menurunkan proses inflamasi dan menekan rasa sakit.

Terapi estrogen-progestogen dapat digunakan secara bersiklus atau terus menerus.

Mengenai terapi hormon untuk endometriosis, kelompok obat berikut dapat

107
digunakan, antara lain:

1) Danazol, turunan dari hormon testosteron pria. Ia bekerja dengan

menghambat sekresi GnRH, menyebabkan penurunan sekresi LH dan FSH oleh

kelenjar hipofisis. Terapi bersifat jangka panjang (6-9 bulan) dan dimulai pada

hari kedua siklus. Obat tersebut memiliki banyak efek samping, antara lain

penambahan berat badan, retensi cairan, penyusutan ukuran payudara, kulit

berminyak dan jerawat, hot flashes.

2) Analog gonadoliberin adalah zat dengan struktur yang menyerupai

GnRH, sehingga menyebabkan hypothalamus menurunkan produksi GnRH. Hal

ini mengakibatkan penurunan kadar LH dan FSH serta penurunan kadar estrogen

yang signifikan. Terapi berlangsung setidaknya 3-6 bulan. Efek samping

disebabkan oleh kadar estrogen yang rendah, antara lain hilangnya kalsium dari

30
tulang yang menyebabkan osteoporosis, vagina menjadi kering, penurunan libido,

nyeri kepala, dan insomnia.

3) Progestogen, mengandung turunan progesteron, yang fungsinya untuk

menurunkan tingkat GnRH, sehingga juga menurunkan tingkat FSH, LH dan

estrogen. Terapi harus digunakan setidaknya selama 6 bulan. Efek samping yang

paling umum dirasakan antara lain retensi cairan, penambahan berat badan, nyeri

payudara, bercak dan perdarahan tidak teratur dari saluran genital.

4) Kontrasepsi oral (berisi estrogen-progestogen), bekerja dengan cara

menurunkan kadar FSH dan menstabilkan endometrium, yang menyebabkan

penurunan nyeri.

5) Alat kontrasepsi yang melepaskan levonorgestrel adalah turunan

progesteron. Efeknya sama dengan preparat progestogen. Direkomendasikan

untuk perempuan dengan nyeri hebat.

6) Aromatase inhibitor, kelompok obat terbaru yang digunakan dalam

pengobatan endometriosis. Ia bekerja dengan mengganggu produksi estrogen pada

fokus endometriosis dan ovarium, menyebabkan penurunan kadar estrogen yang

signifikan. Efek samping disebabkan oleh kadar estrogen yang rendah, antara lain

hilangnya kalsium secara signifikan dari tulang yang menyebabkan osteoporosis,

107
hilangnya libido, vagina kering, insomnia.

6) Elagolix, yang berfungsi untuk pengobatan nyeri derajat sedang hingga

berat yang terkait dengan endometriosis. Penelitian melibatkan 1700 perempuan

dengan nyeri sedang atau berat terkait endometriosis. Dosis penggunaan 150 mg

sekali sehari atau 200 mg dua kali sehari secara signifikan mengurangi nyeri

31
endometrium yang paling umum, yaitu nyeri panggul dan nyeri terkait seks.

Untuk dosis 150 mg, lama penggunaan obat adalah 24 bulan sedangkan untuk

dosis 200 mg durasi dibatasi hingga 6 bulan, karena obat tersebut menyebabkan
108
penurunan kepadatan mineral tulang. Elagolix adalah antagonis GnRH

(gonadotropin-releasing hormone) non-peptida. Elagolix memungkinkan

penurunan kadar estrogen yang bergantung pada dosis dan efektif dalam

meredakan nyeri endometriosis derajat sedang hingga berat dengan efek jangka

panjang dan berkelanjutan. Sebagai antagonis GnRH, elagolix juga dapat

109
menurunkan kepadatan mineral tulang melalui mekanisme penurunan estrogen.

Berdasarkan hasil dari penelitian yang telah dilakukan maka direkomendasikan

110
penggunaan elagolix dengan dosis 150 mg selama 24 bulan.

B. Bedah

Terdapat 2 tipe tindakan bedah yang dapat dilakukan, yaitu bedah parsial

atau bedah radikal. Bedah parsial ditujukkan untuk pasien remaja dan perempuan

usia subur yang berencana untuk hamil. Bedah radikal ditujukkan untuk pasien

yang tidak merencanakan kehamilan atau mereka yang terus merasakan nyeri

meskipun telah menggunakan farmakoterapi yang adekuat.

Indikasi perawatan bedah pada kasus endometriosis antara lain: nyeri

panggul, infertilitas pada endometriosis, kista ovarium endometrium. Laparoskopi

menjadi teknik bedah yang direkomendasikan dalam tatalaksana endometriosis,

111
terlepas dari stadiumnya. Efek terapeutik terbaik dicapai ketika terdapat

kombinasi antara pengobatan bedah dengan pengobatan farmakologis. Terapi

farmakologi diberikan sebelum dan setelah operasi. Efek samping merugikan

32
akibat pembedahan umumnya muncul dalam kasus lesi endometriosis infiltrasi

dalam, dimana keluhan dapat terjadi pada fungsi saluran pencernaan, saluran

kemih atau seksual. Komplikasi setelah operasi endometriosis infiltrasi dalam

meliputi fistula rektum (0,3-2%), stenosis usus (2%), dan atonia vesika urinaria
112–114
(4-6%).

2.1.8 Komplikasi

Komplikasi endometriosis antara lain: 115

 Perdarahan dapat membentuk jaringan parut (adhesi) yang dapat menempel

pada organ di panggul dan abdomen.

 Penurunan tingkat kesuburan tanpa penyebab yang jelas atau disebabkan

oleh adanya adhesi yang terbentuk pada atau dekat ovarium atau tuba falopi.

 Peningkatan risiko keguguran atau persalinan prematur.

 Kista dapat berdarah atau pecah, menyebabkan rasa sakit yang hebat.

 Endometriosis usus dapat menyebabkan ileus obstruktif.

 Peningkatan risiko jenis kanker tertentu, terutama kanker ovarium.

2.2 Matriks Metalloproteinase-2

2.2.1 Definisi

Matriks metalloproteinase (MMP) adalah keluarga besar endopeptidase

yang bergantung pada keberadaan kalsium dan mengandung zink yang memiliki

kemampuan untuk memecah protein nonmatriks, serta beberapa komponen

matriks ekstraseluler (seperti kolagen, proteoglikan, dan glikoprotein). Dahulu,

MMP ditemukan sebagai enzim depolimerisasi yang dapat mendorong proliferasi

sel ganas dengan membentuk kembali stroma jaringan ikat seperti pembuluh

33
darah. Selain itu, MMP pertama diisolasi dan diidentifikasi untuk bertindak
116
sebagai kolagenase.

Komposisi sebagian besar MMP serupa, yaitu terdiri datas domain pro-

peptida, peptida sinyal, sistein, domain katalitik, dan domain menyerupai

116
hemopexin. Namun, beberapa MMP memiliki karakteristik struktural yang

berbeda yang memungkinkannya melakukan aktivitas khusus. Misalnya, MMP2

dan MMP9 dapat berinteraksi dengan kolagen melalui tiga domain fibronektin

tipe-II. Selain itu, MMP7, MMP23, dan MMP26 tidak memiliki C-terminal
117
seperti domain hemopexin, yang biasanya terdiri dari 190 asam amino.

2.2.2 Produksi

MMP umumnya memiliki jumlah rendah pada manusia karena keberadaan

inhibitor endogen spesifiknya, yang dikenal sebagai tissue inhibitor of

metalloproteinase (TIMP), yang mencakup empat protein yang diketahui: TIMP-

1, 2, 3, dan 4. TIMP dapat berikatan dengan domain katalitik MMP dengan rasio
118
stoikiometri 1:1 dan kemudian memblokir aktivitas enzimatiknya. Keluarga

TIMP mencakup protein dengan substrat spesifik; misalnya, TIMP-1 hanya dapat

mengatur MMP tipe membran, tetapi tiga anggota lainnya memiliki rentang
119
aktivitas biologis yang lebih luas. Selain MMP, TIMP dapat menekan enzim
120–122
lain, seperti enzim dari keluarga disintegrin dan metalloproteinase (ADAM).

34
2.2.3 Mekanisme Aksi

Pada endometriosis, MMP memainkan peran penting dalam berbagai

proses patofisiologi.

Gambar 6. Peran MMP dalam patofisiologi endometriosis 117

A. MMP dan Angiogenesis

Angiogenesis akan aktif setelah terjadinya proses invasi. Selain itu,

pembentukan dan perkembangan lesi ektopik memerlukan vaskulogenesis agar

lesi dapat bertahan. Angiogenesis merupakan proses invasif yang dipicu oleh

MMP yang berkontribusi pada pelepasan sel endotel dan migrasi ke area baru.

Pada manusia, setidaknya 14 MMP telah ditemukan di endotelium vaskular.

Secara khusus, MMP1, 8, dan 13, yang termasuk dalam kolagenase, terkait

35
dengan proses angiogenesis. MMP1 meningkatkan ekspresi reseptor faktor

pertumbuhan endotel vaskular 2 (VEGFR2), sementara MMP7 meningkatkan

angiogenesis dengan mengaktifkan jalur VEGF dan menurunkan VEGFR1. TIMP

dapat mengatur angiogenesis dengan menghambat neovaskularisasi. Namun,

MMP tidak hanya terkait dengan angiogenesis tetapi juga dapat diaktifkan oleh
117
faktor angiogenik, seperti VEGF dan faktor pertumbuhan fibroblast (FGFs).

B. MMP dan Fibrosis

Terkait peran MMPs dalam fibrosis, penelitian sebelumnya menyatakan

efek BPA pada endometriosis, terutama dalam akumulasi kolagen. Hasil

penelitian menunjukkan bahwa paparan BPA berkontribusi terhadap fibrosis

dengan meningkatkan sintesis kolagen I dan III serta menurunkan ekspresi MMP2

dan MMP14. Selain itu, penelitian lain melaporkan bahwa defisiensi MT1-MMP
117
menyebabkan fibrosis jaringan karena penurunan degradasi kolagen.

C. MMP dan Ketidakseimbangan Imun

Endometriosis merupakan gangguan peradangan yang bersifat kronis.

Beberapa penelitian telah menganalisis berbagai sitokin, kemokin, dan imunosit

yang berkaitan dengan endometriosis. Penelitian menemukan bahwa aktivitas sel

natural killer (NK) menurun pada perempuan dengan endometriosis. MMP dapat

membantu sel tumor menghindari sistem kekebalan melalui pembelahan ligan

anggota NK grup 2D (NKG2D) dari permukaan sel. Selain itu, MMP dapat

menyebabkan pelepasan molekul adhesi antar sel, protein yang berpartisipasi

dalam proses pengenalan sel NK terhadap sel target mereka. Penurunan ekspresi

MMP pada makrofag berhubungan dengan gangguan aktivitas fagositiknya,

36
karena MMP dapat membantu makrofag untuk mendegradasi matriks

ekstraseluler target yang akan difagosit. IL-10 dan IFN memiliki kemampuan

untuk meningkatkan ekspresi MMP2 dan MMP9, sedangkan IL-6 dapat

meningkatkan ekspresi MMP9, dan IL-β dapat menyesuaikan aktivitas MMP13

secara positif. Secara keseluruhan, diduga bahwa MMP dapat menyebabkan

ketidakseimbangan imunitas lingkungan mikro lokal pada endometriosis dengan

117
memodulasi sel imun atau faktor autoimun.

2.2.4 Faktor Mempengaruhi

Gambar 7. Peran MMP dalam patogenesis berbagai penyakit 123

MMP-2 dan MMP-9 adalah MMP yang paling umum terkait dengan

beberapa penyakit. Pada penyakit kardiovaskular, MMP-2 dan MMP-9 terlibat

dalam patogenesis aneurisma aorta, ketidakstabilan plak ateroma dengan ruptur

posterior dan infark miokard akut, serta remodeling otot jantung. Pada penyakit

37
neurodegeneratif, MMP-2 dan MMP-9 menyebabkan gangguan pada sawar darah-

otak (BBB) dengan konsekuensi neurotoksisitas dan degradasi matriks

ekstraseluler, menyebabkan kerusakan neuron. Pada diabetes mellitus, MMP-2

dan MMP-9 mengubah re-epitelisasi pada luka, dan memiliki peran dalam

perkembangan nefropati diabetik melalui hipertrofi glomerulus dan

glomerulosklerosis posterior. MMP telah terlibat dalam setiap tahap

perkembangan kanker, termasuk regulasi pertumbuhan tumor, proliferasi, dan

invasi/metastasis melalui MMP-2 dan MMP-9. Dalam obstetri dan ginekologi,

MMP-2 dan MMP-9 mengintervensi dalam konteks normal dan patologis, seperti

persalinan dan ruptur spontan membran janin serta dalam fase invasi trofoblas

selama implantasi embrio, dan perubahan aktivitas MMP-2 dan MMP-9 telah

berimplikasi pada perkembangan penyakit seperti preeklampsia dan sindroma

123
ovarium polikistik.

Tabel 3. Ekpresi MMP pada berbagai jaringan 123

MMP Ekspresi Normal (Jaringan)
MMP-1 Ginjal, hati, kolon, plasenta, usus halus,
gaster, vesika urinaria, dan pankreas
MMP-2 Kelenjar getah bening, jantung,
adrenal, ginjal, hati, usus halus, kolon,
esofagus, paru-paru, ovarium, plasenta,
payudara, uterus, prostat, kulit, vesika
urinaria, testis, dan sistem saraf pusat
MMP-3 Nervus tibialis, otot rangka, usus halus,
adiposit kolon, kelenjar ludah, gaster,
vesika urinaria, dan payudara
MMP-7 Ginjal, paru-paru, vesika urinaria,
pankreas, prostat, kelenjar ludah,
payudara, uterus, ovarium, dan testis.
MMP-8 Sumsum tulang, paru-paru, dan lien
MMP-9 Sumsum tulang, kolon, duodenum,
kelenjar getah bening, paru-paru,
adrenal, ovarium, payudara, usus halus,
plasenta lien, gaster, SSP, vesika
urinaria, dan ginjal
MMP-13 Paru-paru, kulit, prostat, usus halus,
payudara, testis, dan vesika urinaria
Ekspresi pada Penyakit Manusia
(Overekspresi)
Kulit, jantung, kolon, paru-paru, pankreas,
dan tali pusat
Kulit, ginjal, otak, jantung, endometrium,
sumsum tulang, ovarium, payudara, sistem
saraf pusat (SSP), paru-paru, pankreas,
sistem peredaran darah, dan gaster.
Ginjal, otak, endometrium, kolon, dan
pankreas
Pembuluh darah, jantung, dan pankreas
Kulit, kolon, dan gaster
Kulit, ginjal, otak, sistem peredaran darah,
jantung, endometrium, ovarium, kolon,
payudara, paru-paru, prostat, sistem
kardiovaskular, pankreas, dan gaster
Ginjal, kolon, paru-paru, dan gaster

38
MMP-14 Adrenal, kolon, uterus, esofagus, vesika Ginjal dan otak
urinaria, jantung, otak, hati, ginjal, lien,
paru-paru, kelenjar getah bening,
prostat, kulit, usus halus, gaster,
payudara, ovarium, dan testis

A. Diabetes Mellitus

Konsentrasi dan aktivitas MMP-2 dan MMP-9 meningkat dalam urin

pasien dengan diabetes mellitus (DM) tipe 2 dan tipe 2, terutama pasien rawat
124
inap dengan albuminuria dan abnormalitas ginjal yang berat. MMP-2 sangat

dipengaruhi oleh jaringan adiposa pasien obesitas dan menjadi dasar patogenesis
125
kardiomiopati diabetik dengan meningkatkan kandungan kolagen ekstraseluler.

Pada pasien dengan DM, hiperglikemia konstan menghasilkan stres oksidatif.

Individu dengan DM tipe 2 dalam kombinasi dengan hipertensi menunjukkan

tingkat TIMP-1 yang sangat tinggi serta peningkatan sekresi tumor necrosis factor
126
alpha (TNF-α), interleukin-16 (IL-6), dan IL-17. Terdapat berbagai bukti

mengenai peran MMP-2, MMP-9, MMP-11, MMP-13, dan TIMP-4 pada DM dan

gangguan metabolisme. Dalam kasus luka diabetik, MMP-1, MMP-2, dan MMP-9
127
berperan dalam re-epitelisasi luka melalui migrasi keratinosit, dan kondisi

hipoksia dan inflamasi luka pasien dengan DM disertai dengan peningkatan

spesies oksigen reaktif (ROS) dan kelebihan produksi MMP-9, menyebabkan

kerusakan jaringan lebih lanjut dan menyebabkan penyembuhan luka yang

128
buruk.

39
B. Penyembuhan Luka

Penyembuhan luka merupakan proses yang terjadi melalui reepitelisasi

dan didasarkan pada dua fungsi utama yaitu proliferasi dan migrasi sel. MMP-2

dan MMP-9 memainkan peran penting dalam migrasi sel yang terlibat dalam

penyembuhan luka. Biasanya, MMP-2 berpartisipasi dalam proteolisis laminin-5

selama fase remodeling yang lama, yang memodulasi migrasi keratinosit ke tahap

akhir penyembuhan luka. MMP-1, MMP-2, dan MMP-9 juga berkontribusi pada

re-epitelisasi luka. Pemecahan laminin-5 oleh MMP-2 mendorong migrasi sel sel
129
epidermis.

C. Penyakit Ginjal Kronik

Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan kadar MMP-2 dan

TIMP-2 dalam serum pasien dengan penyakit ginjal kronik (CKD). MMP-2 dan

MMP-9 diekspresikan dan disekresikan oleh sel glomerulus, termasuk sel

mesangial dan podosit, dengan fungsi untuk mengontrol pergantian membran

basal glomerulus. Gangguan membran basal glomerulus melalui perubahan yang

diinduksi sitokin pada MMP dan TIMP merupakan mekanisme penting dalam

proses penyakit ginjal. Pada penyakit ginjal, sel imun akan melakukan infiltrasi
130
dan sel ginjal akan mensekresi sitokin pro-inflamasi, meliputi IL-1β dan TNF-α.

D. Neurodegeneratif

Penyakit neurodegeneratif ditandai dengan adanya kematian neuron di

berbagai area sistem saraf sehingga terjadi kemunduran fungsi saraf. MMP-2 dan

MMP-9 diekspresikan oleh neuron, astrosit, dan mikroglia di SSP, dan keduanya

memainkan peran fisiopatologis dalam gangguan sawar darah-otak (BBB) melalui

40
aktivasi mikroglia dan perkembangan sel inflamasi. Modulasi abnormal MMP

juga berpartisipasi dalam patogenesis multiple sclerosis (MS), penyakit Alzheimer

131
(AD), dan penyakit Parkinson (PD). Telah ditunjukkan bahwa MMP

berpartisipasi dalam jalur umum yang terkait dengan perubahan patologis dalam

homeostasis SSP, yaitu akumulasi molekul pro-inflamasi atau agregat protein dan

peptida, yang mengarah ke peningkatan permeabilitas sawar darah-otak sehingga

132
memicu terjadinya kematian sel saraf.

Pada MS, ketidakseimbangan MMP dan TIMP menyebabkan serangkaian

efek yang menyebabkan kerusakan sawar darah-otak dan infiltrasi leukosit darah

perifer, yang diikuti oleh degradasi mielin dan, selanjutnya terjadi gangguan

aksonal dan hilangnya sel neuron. Berbagai sel otak dan sistem imun dapat

melepaskan MMP. Ekspresi MMP-1, MMP-2, MMP-3, dan MMP-9 telah

ditemukan di sekitar lesi aktif dan lesi nekrotik. Peningkatan kadar MMP-9 dalam

serum pasien MS, bersamaan dengan peningkatan TIMP-1 dan TIMP-2, telah

diamati dalam beberapa penelitian. TIMP-2 juga meningkat pada monosit pasien

MS. Rasio MMP-2:TIMP-2 serum dapat mewakili indikator yang berguna untuk
132
memantau pasien MS selama fase pemulihan.

Penyakit Parkinson (PD) adalah penyakit neurodegeneratif yang berkaitan

dengan usia. Secara patologis, ciri khas PD adalah berkurangnya dopamin striatal,

inklusi protein intraneuronal (badan Lewy), dan degenerasi neuron dopaminergik

133
pada substansia nigra pars compacta. Pada PD, terjadi overekspresi MMP, yang

menimbulkan kerusakan pada tingkat saraf. Ekspresi yang tidak terkendali ini

hanya berkurang oleh keberadaan TIMPs, seperti yang terlihat pada PD, dengan

41
peningkatan ekspresi TIMP-1 dan penurunan ekspresi MMP-2 pada

substantianigra. MMP-3 diproduksi oleh neuron dopaminergik yang dipicu oleh

neurotoksin. MMP-3 berperan dalam pensinyalan apoptosis dan aktivasi

mikroglial. Diketahui bahwa MMP-3 mempengaruhi patogenesis PD,

134
berkontribusi terhadap hilangnya neuron dopaminergic.

Penyakit Alzheimer adalah penyebab utama demensia. Sekitar 10% dari

semua orang yang berusia >70 tahun mengalami kehilangan ingatan yang

signifikan. Astrosit adalah sel SSP yang berhubungan dengan aktivitas neuron dan

neurotransmiter, menyebabkan transmisi sinaptik dan kopling neurovaskular.

MMP-2 dan MMP-9 diekspresikan dalam astrosit, dan ekspresi Aβ mengatur level

MMP yang disekresikan dalam kompartemen ekstraseluler, menyebabkan

degradasi. Tingkat MMP-2 dan MMP-9 meningkat secara signifikan dengan

135
adanya lesi neuron. Ekspresi MMP-2 dan MMP-9 dirangsang oleh Aβ.

Peningkatan ekspresi MMP-2 telah diamati pada astrosit di sekitar plak Alzheimer

tikus transgenik. MMP dilepaskan dalam bentuk latennya (pro-MMP-2), yang

membutuhkan aktivasi melalui MT1-MMP yang diekspresikan di sumsum tulang

belakang, serebelum, hippocampus, dan korteks, serta sebagian besar neuron.

E. Penyakit Kardiovaskuler

Penyakit kardiovaskular (CVD) dianggap sebagai penyebab utama

136
morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. MMP terlibat dalam perkembangan

dan perkembangan aterosklerosis dan CVD lainnya, oleh karena itu, perubahan

kadar MMP berkaitan dengan peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas

137
kardiovaskular. MMP-2 mampu mendegradasi serangkaian protein miofilamen

42
terkait kontraktilitas, menyebabkan penurunan sensitivitas Ca2+ miofilamen

dengan disfungsi kontraktil berikutnya, seperti yang terlihat dalam kondisi

138
iskemia-reperfusi pada kasus serangan jantung. MMP-2 dan MMP-9 juga

menunjukkan sifat pro dan anti-inflamasi. Peningkatan kadar MMP-9 dan TIMP-1

pada pasien dengan hipertensi esensial berhubungan dengan peningkatan

kekakuan arteri. Penelitian telah menunjukkan peningkatan konsentrasi TIMP-1

dan MMP-9 pada subjek hipertensi tanpa gagal jantung dan peningkatan kadar

MMP-2 pada pasien hipertensi dengan gagal jantung. TIMP-1 dan MMP-1

berhubungan dengan remodeling kasus hipertensi dan berkorelasi dengan tingkat

kerusakan organ target pada pasien dengan hipertensi. Aktivitas MMP-9 dapat

mengakibatkan peningkatan degradasi elastin, yang menyebabkan penurunan

elastisitas, sementara penurunan aktivitas TIMP-1 dapat menyebabkan akumulasi

139
produk degradasi fibrin yang tidak stabil, yang menghasilkan deposisi kolagen.

MMP juga menyebabkan penghancuran komponen utama matriks

140
ekstraseluler, yang dapat menyebabkan ruptur plak atherosclerosis. Kondisi

infark miokard (MI) ditandai oleh keberadaan sel inflamasi (terutama neutrofil),

mediator inflamasi, dan MMP-9, yang terkait dengan fisiopatologi remodeling

141
ventrikel pasca-MI dan gagal jantung kongestif. Penelitian telah menemukan

bahwa neutrofil merupakan sumber MMP-9 yang diketahui berpartisipasi dalam

remodeling ventrikel pasca-MI melalui gangguan angiogenesis dan remodeling

jaringan.

43
F. Masalah Obstetri Ginekologi

MMP, sitokin, dan faktor pertumbuhan dapat mengintervensi proses

fisiologis seperti implantasi embrio, invasi dan migrasi trofoblas, serta

desidualisasi, dengan studi yang merujuk pada blastokista sebagai sumber

136
langsung MMP-2. Peningkatan kadar MMP, seperti MMP-2, MMP-3, dan

MMP-9, yang diekspresikan dalam desidua berhubungan dengan peningkatan

142
invasi trofoblas.

Abortus spontan didefinisikan sebagai keluarnya produk konsepsi sebelum

janin viabel hidup, umumnya kurang dari 20 minggu atau ketika janin mencapai
146
berat 500 g (kebanyakan antara 6 dan 10 minggu kehamilan). Peningkatan

regulasi MMP dan sitokin berhubungan langsung dengan terjadinya partus

147
prematur spontan. Sintesis MMP-2 dimulai pada awal kehamilan, dengan fungsi

utamanya adalah menginvasi lapisan trofoblas. Peningkatan regulasi MMP-9,

MMP-2, dan TIMP-2 berperan dalam terminasi dini kehamilan, biasanya sebelum
148
usia kehamilan 12 minggu.

Preeklampsia (PE), merupakan bagian dari gangguan hipertensi dalam

kehamilan, dianggap sebagai komplikasi serius di seluruh dunia. Kondisi ini

ditandai dengan hipertensi onset baru pada paruh kedua kehamilan disertai dengan

proteinuria atau trombositopenia, insufisiensi ginjal, gangguan fungsi hati, edema

paru, dan gejala serebral atau visual. Selama minggu-minggu pertama kehamilan,

MMP mulai menyiapkan lingkungan yang adekuat untuk tempat plasenta.

Konsentrasi MMP-2 dan MMP-9 dipertahankan selama kehamilan dengan fungsi

utama mengintervensi selama implantasi dan melakukan invasi trofoblas (MMP-

44
9) dan pemeliharaan plasenta (MMP-2). Penurunan ekspresi/aktivitas MMP-2 dan

MMP-9 menyebabkan penurunan vasodilatasi, peningkatan vasokonstriksi, dan

remodeling arteri spiralis uterus yang tidak adekuat, mengakibatkan gangguan

149
perfusi janin-plasenta.

G. Kanker

MMP dan TIMP memainkan peran penting dalam berbagai tahap

tumorigenesis. Gangguan keseimbangan antara MMP dan TIMP terlibat dalam

perkembangan kanker. MMP dianggap berpartisipasi pada awal metastasis, karena

adanya disintegrasi matriks ekstraseluler dan kolagen pada membran basalis.

Aktivitas MMP di lingkungan tumor meningkat karena perannya dalam

remodeling matriks ekstraseluler, pengaturan aktivitas biologis, dan keberadaan

150
sitokin dan faktor pertumbuhan.

H. Penyakit Inflamasi

Peradangan adalah ciri khas dari banyak penyakit kronis dan autoimun,

antara lain kanker, rheumatoid arthritis (RA), osteoarthritis (OA), psoriasis, dan

penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). MMP dan TIMP memainkan peran kunci
151,152
dalam self-regulation peradangan. OA adalah penyakit radang yang paling

umum yang mempengaruhi persendian. Penyakit ini adalah kondisi degeneratif

yang ditandai dengan nyeri sendi kronis, peradangan, dan kerusakan tulang rawan
153
sendi.

RA adalah penyakit autoimun jaringan ikat yang ditandai dengan

154
kerusakan tulang rawan sendi dan, selanjutnya, tulang di bawahnya. MMP dan

45
TIMP memiliki peran penting dalam degradasi ECM terkait dengan kerusakan

jaringan pada inflamasi dan RA. Studi in vivo menunjukkan peningkatan ekspresi

MMP-2, MMP-3, dan MMP-9 pada RA. Enzim ini memecah komponen matriks

non-kolagen sendi.

Gambar 8. Peran MMP dan TIMP dalam patogenesis penyakit inflamasi 123

2.3 Hubungan Endometriosis dan Matriks Metalloproteinase-2

Terdapat bukti bahwa MMP memainkan peran penting dalam mekanisme

yang terlibat dalam kejadian endometriosis. Berdasarkan penelitian yang telah

dilakukan didapatkan bahwa leptin meningkatkan migrasi dan invasi sel dan aksis

siklooksigenase-prostaglandin E2 (PGE2)-pAKT dapat mendorong angiogenesis

25,155
melalui MMP2. sebuah penelitian in vivo, Shu dkk. mengamati bahwa

penekanan protein aquaporin 1, protein saluran air, dapat memengaruhi ekspresi

faktor terkait invasi (MMP2, MMP9, TIMP1, dan TIMP2), mengurangi

156
perkembangan endometriosis pada model tikus. Lipoxin A4 (LXA4) adalah
157,158
lipid yang banyak terlibat dalam pembentukan endometriosis. Selain itu,

46
LAX4 dapat menekan EMT yang dimediasi estrogen melalui pengikatan pada
159
reseptornya dan dapat menghambat aktivitas MMP2 dan MMP9. Telah

diketahui bahwa lingkungan mikro pasien dengan endometriosis mengalami

peningkatan kejadian inflamasi. Interleukin (IL)-2 dan IL-27 secara sinergis

menghambat ekspresi MMP9 dengan menjaga keseimbangan interferon (IFN)-γ

160
dan IL-10, sehingga meningkatkan kemampuan invasif sel endometriosis. Lin

dkk. melaporkan bahwa IL-34, melalui pengaktifan signal transducer and

activator of transcription 6 (STAT6), mendorong ekspresi MMP9 pada

161
endometriosis in vitro dan in vivo. MMP2 dan MMP9 dapat dianggap sebagai

biomarker akhir paling khas dalam perkembangan endometriosis. Berbagai faktor

ekstraseluler, seperti estrogen, sitokin, kelebihan zat besi, dan faktor lingkungan,
117
berkontribusi pada regulasi ekspresi MMP.

47
 Gambar 9. Berbagai faktor mempengaruhi aktivitas MMP 117

Setelah terpapar faktor tertentu di lingkungan (misalnya, PCB104 dan

HCB), ekspresi MMP (MMP 2, 3, 9 dan 10) meningkat secara nyata. IL-37

meningkatkan ekspresi MMP melalui beberapa jalur pensinyalan. IL-2 dan IL-27

ditemukan bertujuan untuk menjaga keseimbangan IL-10 dan IFN-γ,

meningkatkan ekspresi MMP2 dan MMP9 dan kemudian menginduksi invasi dan

proliferasi sel. IL-34 berikatan dengan CSF1R, yang mengaktifkan jalur

JAK/STAT6 secara autokrin. Estrogen menginduksi ekspresi MMP9 melalui

OPN. CIC3 dan STIR1 meningkatkan aktivitas MMP9, sedangkan miR-33b

menghambatnya. AQP1 meningkatkan ekspresi MMP2 dan 9 melalui jalur

48
pensinyalan Wnt. Aksis COX2/PGE2/pAKT, serta aksis leptin/JAK2/STAT3,

berfungsi sebagai pengatur yang signifikan dalam meningkatkan ekspresi MMP2.

Selain itu, MMP2 menjadi target FGA dan LXA4. MMP7 adalah komponen akhir

dalam jalur pensinyalan yang dimediasi EGFR. Zat besi secara nyata
117
meningkatkan aktivitas EMT dan MMP2/9 pada endometriosis.

MMP dipengaruhi oleh perubahan tingkat konsentrasi hormon steroid dan

162
terlibat dalam perubahan siklik terkait struktur dan ketebalan endometrium.

Endometrium akan dilepaskan secara berkala sebagai respons terhadap fluktuasi

hormon, tetapi pada endometriosis, terjadi perubahan pada tingkat seluler,

misalnya, dalam transisi epitel-mesenkimal (EMT), migrasi sel, dan invasi, dan

pada tingkat jaringan/organisme, misalnya dalam aspek angiogenesis, fibrosis,

dan imunologi.

Gambar 10. Gambaran imunohistokimia MMP2. Kiri: fokus endometriosis

ektopik menunjukan lokasi utama berada di stroma dan lapisan epitel. Kanan:
endometrium eutopik pada endometriosis menunjukan lokasi utama berada di
stroma dan sekitar pembuluh darah 20

Barbe AM, dkk dalam penelitiannya terkait ekspresi MMP2 pada kasus

endometriosis mendapatkan hasil bahwa ekspresi MMP-2 secara statistik lebih

49
tinggi (1,7783±0,22 dibandingkan dengan kelompok kontrol 1,41±0,34; p=

0,0017) pada sampel endometrium ektopik dan eutopik dari pasien dengan

endometriosis dibandingkan dengan sampel yang diambil dari pasien non-

endometriosis. Terdapat korelasi yang kuat antara ekspresi MMP-2 (r=0,74) pada

endometrium ektopik dan eutopik sehingga diduga memiliki nilai diagnostik yang
20
menjanjikan.

50
 2.4 Kerangka Patofisiologi

Aliran retrograde jaringan

endometrium melalui tuba fallopi

Teori metaplasia: sel tidak terdiferensiasi di cavum

Teori implantasi: implantasi
peritoneum berdiferensiasi menjadi sel endometrium
endometrium pada struktur pelvis
selama perkembangan janin

Endometriosis: kelenjar dan stroma

endometrium ditemukan diluar uterus

Pelepasan estrogen dan progesterone

dari ovarium menyebabkan
terbentuknya jaringan endometrium

Penurunan cepat kadar progesterone Derajat Endometriosis

bulanan menyebabkan peluruhan
jaringan endometrium (menstruasi)

Jaringan endometrium ekstrauterine Terbentuk endometrium

tidak mampu keluar dari lokasi Endometrioma
ektopik di ovarium
implantasi

Peradangan lokal (pelepasan sitokin Aktivasi nosiseptor pada Nyeri siklik

proinflamasi), angiogenesis lokasi endometrium ektopik menstruasi

Perbaikan jaringan inflamasi Jaringan endometrium

menyebabkan pembentukan fibrosis terdapat luka

Pembentukan jaringan
luka signifikan Nodul
MMP-2
Resiko jaringan fibrosis
menutup tuba fallopi Infertilitas
Faktor mempengaruhi:
1) Usia
2) Hipertensi Akumulasi cairan
3) Diabetes mellitus peradangan didalam Kista
4) Indeks massa tubuh jaringan luka
5) Osteoarthritis
6) Rheumatoid arthritis
7) Riwayat abortus spontan
8) Riwayat
51 preeklampsia
 BAB III

KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS

3.1 Kerangka Teori

Aliran retrograde jaringan endometrium

melalui tuba fallopi

Implantasi endometrium pada struktur pelvis

Jaringan endometrium ekstrauterine tidak ↑ MMP 2

mampu keluar dari lokasi implantasi

Peradangan, angiogenesis

Endometriosis
Faktor mempengaruhi:
1) Usia
2) Hipertensi
Derajat endometriosis 3) Diabetes mellitus
4) Indeks massa tubuh
5) Osteoarthritis
6) Rheumatoid arthritis
7) Riwayat abortus spontan
8) Riwayat preeklampsia

Gambar 11. Kerangka teori

52
3.2 Kerangka Konsep

Derajat
Kadar MMP2 Endometriosis
1, 2, 3, 4

Faktor mempengaruhi:
1) Usia
2) Hipertensi
3) Diabetes mellitus
4) Indeks massa tubuh
5) Osteoarthritis
6) Rheumatoid arthritis
7) Riwayat abortus spontan
8) Riwayat preeklampsia

Gambar 12. Kerangka konsep

3.3 Hipotesis

3.3.1 Hipotesis Mayor

Terdapat hubungan kadar matriks metalloproteinase-2 serum dengan

derajat endometriosis.

3.3.2 Hipotesis Minor

1) Derajat endometriosis 3 dan 4, kadar matriks metalloproteinase-2 serum lebih

tinggi dibandingkan derajat endometriosis 1 dan 2

53
 BAB IV

METODE PENELITIAN

4.1 Ruang Lingkup Penelitian

Ruang lingkup penelitian ini adalah ilmu obstetri dan ginekologi

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di RSUP dr. Kariadi Semarang dalam jangka waktu 3

bulan selama bulan September 2023 sampai Oktober 2023

4.3. Jenis dan Rancangan Penelitian

Penelitian ini menggunakan jenis penelitian observasional analitik

dilakukan dengan desain cross sectional

4.4 Populasi dan Sampel

4.4.1 Populasi Target

Populasi target penelitian adalah perempuan dengan endometriosis

4.4.2 Populasi Terjangkau

Populasi terjangkau penelitian adalah perempuan dengan endometriosis di

RSUP dr. Kariadi Semarang

4.4.3 Sampel

Sampel penelitian adalah perempuan dengan endometriosis di RSUP dr.

Kariadi Semarang yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak memiliki kriteria

eksklusi, antara lain

4.4.3.1 Kriteria Inklusi

Kriteria inklusi dalam penelitian ini adalah

1) Usia antara 20 – 60 tahun

54
2) Diagnosis endometriosis oleh dokter spesialis obstetri dan ginekologi

subspesialis fertilitas

3) Bersedia menjadi subjek penelitian

4.4.3.2 Kriteria Eksklusi

Kriteria eksklusi dalam penelitian ini adalah

1) Riwayat aktif mengonsumsi alkohol

2) Pasien dengan diagnosa adenomiosis

3) Komorbid lain, seperti gagal ginjal, infeksi SSP, neurodegeneratif (seperti

alzheimer, parkinson, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis), infark

miokard, gagal jantung, keganasan, penyakit paru obstruktif kronik,

pankreatitis, dan ulkus peptikum

4.4.4 Cara Sampling

Sampel penelitian didapatkan dengan metode consecutive sampling.

4.4.5 Besar Sampel

Untuk pengujian hipotesis diperlukan besar sampel minimal. Perhitungan

besar sampel penelitian menetapkan pada penelitian ini power of test adalah 95%

dan kemaknaan 5% dan untuk penelitian cross sectional dengan tipe data kontinu,

menggunakan rumus sebagai berikut :

2 2
2 σ (Z 1−α/ 2+ Z 1− β)
n 1=n2= 2
( P 1−P 2 )

Keterangan:

n = jumlah sampel minimal per kelompok

Z1𝑎/2= 1.96, dengan derajat kepercayaan 95%

Z1-β= 1.28, dengan kekuatan uji 95%

55
P1 = Rerata kadar MMP-2 kasus endometriosis stadium IV = 246.05 163

P2 = Rerata kadar MMP-2 kasus endometriosis stadium I = 259.75 163

𝜎 = Selisih standar deviasi = 18.28 163

2 2
2( 18.28) (2.92) 2( 334.16)(8.53)
n 1=n2= = =37 sampel
(13.7 )2 187.69

Berdasarkan hasil perhitungan yang telah dilakukan, didapatkan

jumlah sampel minimal 37 sampel. Penambahan 10% antisipasi dropout

ditambahkan pada perhitungan, sehingga dibutuhkan 40 sampel. Sehingga pada

penelitian ini diperlukan 20 sampel/kelompok

4.5 Variabel Penelitian

4.5.1 Variabel Bebas

Variabel bebas penelitian adalah derajat endometriosis

4.5.2 Variabel Terikat

Variabel terikat penelitian adalah kadar matriks metalloproteinase 2

(MMP-2) serum

4.5.3 Variabel Perancu

Variabel perancu penelitian adalah usia, hipertensi, diabetes mellitus,

indeks massa tubuh, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, riwayat abortus spontan,

dan riwayat preeklampsia

4.6 Definisi Operasional

Tabel 4. Definisi operasional

No Variabel Cara Satuan Skala
Pengukuran
1. Endometriosis : Anamnesis, 1) Endometriosis Nominal
Adanya jaringan pemeriksaan fisik 2) Non-endometriosis
endometrium di luar rongga dan pemeriksaan
uterus dan umumnya terkait penunjang
dengan nyeri panggul kronis

56
No Variabel Cara Satuan Skala
Pengukuran
dan infertilitas dan
dibuktikan dengan hasil
Patologi anatomi jaringan
yang diperoleh melalui
laparoskopi 26
2. Stadium endometriosis Laparoskopi 1) Stadium 1 Ordinal
Derajat keparahan (minimal): skor 1-5
endometriosis berdasarkan 2) Stadium II (ringan):
American Society for skor 6-15
Reproductive Medicine 41 3) Stadium III
(sedang): skor 16-40
4) Stadium IV (berat):
skor >40
3. Kadar matriks Pemeriksaan darah ng/mL Rasio
metalloproteinase 2 vena
Enzim yang memiliki
kemampuan untuk memecah
protein nonmatriks, serta
beberapa komponen matriks
ekstraseluler (seperti
kolagen, proteoglikan, dan
glikoprotein) 116

4. Usia Wawancara tahun Rasio

Umur biologis manusia
berdasarkan kartu tanda
penduduk, apabila lebih dari
6 bulan akan dibulatkan 1
tahun
5. Hipertensi Pemeriksaan fisik 1) Normal: sistole Ordinal
Tekanan darah lebih tinggi menggunakan <140 mmHg dan
daripada normal, Hipertensi tensimeter digital diastole <90 mmHg
derajat 1: sistole > 140 yang telah 2) Hipertensi derajat 1:
mmHg atau diastole > 90 tervalidasi sistole > 140 mmHg
mmHg, Hipertensi derajat 2: atau diastole > 90
sistole > 160 mmHg atau mmHg
diastole > 100 mmHg 3) Hipertensi derajat 2:
164 sistole > 160 mmHg
atau diastole > 100
mmHg
6. Diabetes mellitus Pemeriksaan kadar 1) Ya Nominal
Kadar HbA1c > 6.5%, atau glukosa darah 2) Tidak
gula darah sewaktu > 200 vena
mg/dL disertai gejala klasik
DM, atau gula darah 2 PP >
200 mg/dL, atau gula darah
puasa > 126 mg/dL 165
7. Indeks massa tubuh Hasil perhitungan Berdasarkan Asia- Ordinal
Perhitungan status gizi berat badan (kg) Pasifik
berdasarkan berat badan (kg) dibagi tinggi 1) Underweight: <18.5
dan tinggi badan (m), badan (m) kuadrat kg/m2
dilakukan pengukuran 2) Normal: 18.5-22.9
sebelum operasi kg/m2

57
No Variabel Cara Satuan Skala
Pengukuran
laparoskopi 166 3) Overweight: 23-24.9
kg/m2
4) Obesitas: > 25 kg/m2
8. Riwayat Osteoarthritis Wawancara, 1) Ya Nominal
Penyakit sendi degeneratif pemeriksaan fisik 2) Tidak
yang paling umum ditandai
dengan kehilangan progresif
dan kerusakan kartilago
articular. keluhan 1.Nyeri
sendi lutut
2.Kaku sendi lutut
3.Bentuk sendi lutut
berubah
4.Gangguan fungsi pada
sendi lutut.
5.Keterbatasan gerak
pada lutut
6.Nyeri tekan pada sendi
lutut
7.Tonjolan tulang pada
sendi lutut.
yang didiagnosa oleh dokter
penyakit dalam sub
rheumatologi 167
9. Riwayat Rheumatoid Wawancara, 1) Ya Nominal
arthritis pemeriksaan fisik 2) Tidak
Gangguan autoimun pada
persendian yang ditandai
dengan radang sendi serta
keterlibatan ekstra-artikular
yang didiagnosa oleh dokter
penyakit dalam sub
rheumatologi 168
10. Riwayat Abortus spontan Wawancara 1) Ya Nominal
Keguguran secara alami 2) Tidak
sebelum usia kehamilan dua
puluh minggu 170
11. Riwayat Preeklampsia Wawancara 1) Ya Nominal
Hipertensi onset baru setelah 2) Tidak
usia kehamilan 20 minggu
dengan bukti disfungsi organ
ibu atau uteroplasenta atau
proteinuria 171
4.7 Cara Pengumpulan Data

4.7.1 Bahan dan Alat

1) Lembar informed consent

58
2) Kit pengambilan darah vena: alkohol swab, torniquet, spuit 3cc, tabung serum

separator tube.

3) Kit ELISA pemeriksaan MMP-2

4) Alat USG

5) Form Klasfikasi ASRM

4.7.2 Jenis Data

Data yang digunakan dalam penelitian adalah data primer berdasarkan

hasil pemeriksaan kadar MMP-2 dari darah vena pasien endometriosis dan hasil

klasifikasi Derajat Endometriosis berdasarkan ASRM

4.7.3 Alur Penelitian

Suspek endometriosis: nyeri panggul kronik, dismenorhea, dispareunia,

subfertilitas/infertilitas, kista ovarii

Pengambilan data subjek penelitian meliputi usia, riwayat hipertensi, riwayat diabetes
mellitus, indeks massa tubuh, riwayat osteoarthritis, riwayat rheumatoid arthritis, ,
riwayat riwayat abortus spontan, dan riwayat preeklampsia

Pengambilan darah vena

Pemeriksaan kadar matriks metalloproteinase 2

Laparoskopi: penentuan derajat endometriosis dan kistektomi

Pemeriksaan histopatologi

Non-endometriosis

Endometriosis
59
4.8 Analisis Data

Analisis univariat: analisis bertujuan untuk mengetahui basis data masing-

masing variabel, meliputi rerata, standar deviasi, nilai median, nilai minimal, nilai

maksimal, dan frekuensi.

Analisis bivariat: Uji beda bertujuan untuk mengetahui perbedaan kadar

MMP-2 antara kelompok endometriosis derajat 1-2 dan kelompok endometriosis

derajat 3-4. Apabila sebaran data normal, uji beda menggunakan uji T

Independent. Apabila sebaran data tidak normal, uji beda menggunakan uji Mann

Whitney U. Signifikansi p<0.05

Analisis multivariat: Uji regresi logistik bertujuan untuk mengetahui

faktor-faktor yang paling berpengaruh terhadap kadar MMP-2

4.9 Etika Penelitian

Izin etik penelitian diperoleh dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan

(KEPK) RSUP dr. Kariadi Semarang. Subjek penelitian telah diberi penjelasan

mengenai tujuan, manfaat, protokol penelitian dan efek samping yang dapat

terjadi. Subjek berhak menolak keikutsertaan tanpa ada konsekuensi dan tetap

mendapatkan pelayanan kesehatan yang sesuai dengan Protap untuk penyakit

yang diderita. Subjek berhak untuk keluar dari penelitian atas dasar keinginannya.

Seluruh subjek dirahasiakan identitas pribadinya. Seluruh biaya penelitian berasal

dari peneliti utama.

60
61
 DAFTAR PUSTAKA

1. Parasar P, Ozcan P, Terry KL. Endometriosis: Epidemiology, Diagnosis and Clinical Management.
Curr Obstet Gynecol Rep. 2017 Mar 27;6(1):34–41.
2. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, d’Hooghe T, de Cicco Nardone F, de
Cicco Nardone C, et al. Impact of endometriosis on quality of life and work
productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril. 2011
Aug;96(2):366-373.e8.
3. Greene R, Stratton P, Cleary SD, Ballweg M lou, Sinaii N. Diagnostic experience
among 4,334 women reporting surgically diagnosed endometriosis. Fertil Steril.
2009 Jan;91(1):32–9.
4. Dun EC, Kho KA, Morozov V v., Kearney S, Zurawin JL, Nezhat CH.
Endometriosis in Adolescents. JSLS. 2015;19(2):e2015.00019.
5. Laufer MR. Current Approaches to Optimizing the Treatment of Endometriosis in
Adolescents. Gynecol Obstet Invest. 2008;66(Suppl. 1):19–27.
6. Matalliotakis IM, Cakmak H, Fragouli YG, Goumenou AG, Mahutte NG, Arici
A. Epidemiological characteristics in women with and without endometriosis in
the Yale series. Arch Gynecol Obstet. 2008 May 9;277(5):389–93.
7. Peterson CM, Johnstone EB, Hammoud AO, Stanford JB, Varner MW, Kennedy
A, et al. Risk factors associated with endometriosis: importance of study
population for characterizing disease in the ENDO Study. Am J Obstet Gynecol.
2013 Jun;208(6):451.e1-451.e11.
8. Vercellini P, Eskenazi B, Consonni D, Somigliana E, Parazzini F, Abbiati A, et al.
Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-
analysis. Hum Reprod Update. 2011 Mar 1;17(2):159–70.
9. Vitonis AF, Baer HJ, Hankinson SE, Laufer MR, Missmer SA. A prospective
study of body size during childhood and early adulthood and the incidence of
endometriosis. Human Reproduction. 2010 May 1;25(5):1325–34.
10. Shah DK, Correia KF, Vitonis AF, Missmer SA. Body size and endometriosis:
results from 20 years of follow-up within the Nurses’ Health Study II prospective
cohort. Human Reproduction. 2013 Jul 1;28(7):1783–92.
11. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, Lambert A, Kennedy S, Zondervan K, et al.
Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on
extent of disease. Fertil Steril. 2008 Mar;89(3):538–45.
12. Borisova A v., Konnon SRD, Tosto V, Gerli S, Radzinsky VE. Obstetrical
complications and outcome in patients with endometriosis. The Journal of
Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2022 Jul 18;35(14):2663–77.
13. Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C, Calhaz-Jorge C, D’Hooghe T, de Bie
B, et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Human
Reproduction. 2014 Mar 1;29(3):400–12.

62
14. Vodolazkaia A, El-Aalamat Y, Popovic D, Mihalyi A, Bossuyt X, Kyama CM, et
al. Evaluation of a panel of 28 biomarkers for the non-invasive diagnosis of
endometriosis. Human Reproduction. 2012 Sep 1;27(9):2698–711.
15. May KE, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM. Endometrial alterations in
endometriosis: a systematic review of putative biomarkers. Hum Reprod Update.
2011 Sep 1;17(5):637–53.
16. Liu H, Wang J, Wang H, Tang N, Li Y, Zhang Y, et al. Correlation between
matrix metalloproteinase-9 and endometriosis. Int J Clin Exp Pathol.
2015;8(10):13399–404.
17. Yang H, Liu J, Fan Y, Guo Q, Ge L, Yu N, et al. Associations between various
possible promoter polymorphisms of MMPs genes and endometriosis risk: a meta-
analysis. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive
Biology. 2016 Oct;205:174–88.
18. Lu Z, Zhang W, Jiang S, Zou J, Li Y. Effect of oxygen tensions on the
proliferation and angiogenesis of endometriosis heterograft in severe combined
immunodeficiency mice. Fertil Steril. 2014 Feb;101(2):568–76.
19. Signorile PG, Baldi A. Endometriosis: New concepts in the pathogenesis. Int J
Biochem Cell Biol. 2010 Jun;42(6):778–80.
20. Barbe AM, Berbets AM, Davydenko IS, Koval HD, Yuzko VO, Yuzko OM.
Expression and Significance of Matrix Metalloproteinase-2 and Matrix
Metalloproteinas-9 in Endometriosis. J Med Life. 2020 Jul;13(3):314–20.
21. Vercellini P, Viganò P, Somigliana E, Fedele L. Endometriosis: pathogenesis and
treatment. Nat Rev Endocrinol. 2014 May 24;10(5):261–75.
22. Weigel MT, Krämer J, Schem C, Wenners A, Alkatout I, Jonat W, et al.
Differential expression of MMP-2, MMP-9 and PCNA in endometriosis and
endometrial carcinoma. European Journal of Obstetrics & Gynecology and
Reproductive Biology. 2012 Jan;160(1):74–8.
23. Tarki SE, Far IS, Aminimoghaddam S, Fooladi B, Sarhangi N, Farahani MS, et al.
Investigating the association of matrix metalloproteinase-2 gene variants with
endometriosis in an Iranian population. European Journal of Obstetrics &
Gynecology and Reproductive Biology. 2021 Mar;258:353–7.
24. Szymanowski K, Mikołajczyk M, Wirstlein P, Dera-Szymanowska A. Matrix
metalloproteinase-2 (MMP-2), MMP-9, tissue inhibitor of matrix
metalloproteinases (TIMP-1) and transforming growth factor-β2 (TGF-β2)
expression in eutopic endometrium of women with peritoneal endometriosis.
Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 2016 Sep 27;23(4):649–53.
25. Jana S, Chatterjee K, Ray AK, DasMahapatra P, Swarnakar S. Regulation of
Matrix Metalloproteinase-2 Activity by COX-2-PGE2-pAKT Axis Promotes
Angiogenesis in Endometriosis. PLoS One. 2016 Oct 3;11(10):e0163540.

63
26. Agarwal SK, Chapron C, Giudice LC, Laufer MR, Leyland N, Missmer SA, et al.
Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am J Obstet Gynecol. 2019
Apr;220(4):354.e1-354.e12.
27. Florova MS, Yarmolinskaya MI, Potin V v. Prospects of metformin in the
treatment of endometriosis. Journal of obstetrics and women’s diseases. 2017 Mar
15;66(2):67–76.
28. Hudelist G, Ballard K, English J, Wright J, Banerjee S, Mastoroudes H, et al.
Transvaginal sonography vs. clinical examination in the preoperative diagnosis of
deep infiltrating endometriosis. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2011 Apr
23;37(4):480–7.
29. Crispi CP, de Souza CAP, Oliveira MAP, Dibi RP, Cardeman L, Sato H, et al.
Endometriosis of the Round Ligament of the Uterus. J Minim Invasive Gynecol.
2012 Jan;19(1):46–51.
30. Leone Roberti Maggiore U, Ferrero S, Mangili G, Bergamini A, Inversetti A,
Giorgione V, et al. A systematic review on endometriosis during pregnancy:
diagnosis, misdiagnosis, complications and outcomes. Hum Reprod Update. 2016
Jan;22(1):70–103.
31. Defrere S, Lousse JC, Gonzalez-Ramos R, Colette S, Donnez J, van
Langendonckt A. Potential involvement of iron in the pathogenesis of peritoneal
endometriosis. Mol Hum Reprod. 2008 Jul 1;14(7):377–85.
32. Smolarz B, Szyłło K, Romanowicz H. Endometriosis: Epidemiology,
Classification, Pathogenesis, Treatment and Genetics (Review of Literature). Int J
Mol Sci. 2021 Sep 29;22(19):10554.
33. Simoens S, Dunselman G, Dirksen C, Hummelshoj L, Bokor A, Brandes I, et al.
The burden of endometriosis: costs and quality of life of women with
endometriosis and treated in referral centres. Human Reproduction. 2012 May
1;27(5):1292–9.
34. de Graaff AA, D’Hooghe TM, Dunselman GAJ, Dirksen CD, Hummelshoj L,
Simoens S, et al. The significant effect of endometriosis on physical, mental and
social wellbeing: results from an international cross-sectional survey. Human
Reproduction. 2013 Oct 1;28(10):2677–85.
35. Tang Y, Zhao M, Lin L, Gao Y, Chen GQ, Chen S, et al. Is body mass index
associated with the incidence of endometriosis and the severity of dysmenorrhoea:
a case–control study in China? BMJ Open. 2020 Sep;10(9):e037095.
36. Yamamoto A, Harris HR, Vitonis AF, Chavarro JE, Missmer SA. A prospective
cohort study of meat and fish consumption and endometriosis risk. Am J Obstet
Gynecol. 2018 Aug;219(2):178.e1-178.e10.
37. Laganà AS, Garzon S, Götte M, Viganò P, Franchi M, Ghezzi F, et al. The
Pathogenesis of Endometriosis: Molecular and Cell Biology Insights. Int J Mol
Sci. 2019 Nov 10;20(22):5615.

64
38. Burney RO. Biomarker development in endometriosis. Scand J Clin Lab Invest.
2014 Aug;74(sup244):75–81.
39. Asghari S, Valizadeh A, Aghebati-Maleki L, Nouri M, Yousefi M. Endometriosis:
Perspective, lights, and shadows of etiology. Biomedicine & Pharmacotherapy.
2018 Oct;106:163–74.
40. Laschke MW, Giebels C, Menger MD. Vasculogenesis: a new piece of the
endometriosis puzzle. Hum Reprod Update. 2011 Sep 1;17(5):628–36.
41. Lee SY, Koo YJ, Lee DH. Classification of endometriosis. Yeungnam Univ J
Med. 2021 Jan 31;38(1):10–8.
42. Fernando S, Soh PQ, Cooper M, Evans S, Reid G, Tsaltas J, et al. Reliability of
Visual Diagnosis of Endometriosis. J Minim Invasive Gynecol. 2013
Nov;20(6):783–9.
43. Moradi M, Parker M, Sneddon A, Lopez V, Ellwood D. Impact of endometriosis
on women’s lives: a qualitative study. BMC Womens Health. 2014 Dec
4;14(1):123.
44. Hudelist G, Fritzer N, Thomas A, Niehues C, Oppelt P, Haas D, et al. Diagnostic
delay for endometriosis in Austria and Germany: causes and possible
consequences. Human Reproduction. 2012 Dec 1;27(12):3412–6.
45. Fourquet J, Sinaii N, Stratton P, Khayel F, Alvarez-Garriga C, Bayona M, et al.
Characteristics of Women with Endometriosis from the USA and Puerto Rico. J
Endometr Pelvic Pain Disord. 2015 Oct 10;7(4):129–35.
46. Staal AHJ, van der Zanden M, Nap AW. Diagnostic Delay of Endometriosis in
the Netherlands. Gynecol Obstet Invest. 2016;81(4):321–4.
47. Soliman AM, Fuldeore M, Snabes MC. Factors Associated with Time to
Endometriosis Diagnosis in the United States. J Womens Health. 2017
Jul;26(7):788–97.
48. Culley L, Law C, Hudson N, Denny E, Mitchell H, Baumgarten M, et al. The
social and psychological impact of endometriosis on women’s lives: a critical
narrative review. Hum Reprod Update. 2013 Nov 1;19(6):625–39.
49. Issa B, Onon TS, Agrawal A, Shekhar C, Morris J, Hamdy S, et al. Visceral
hypersensitivity in endometriosis: a new target for treatment? Gut. 2012
Mar;61(3):367–72.
50. As-Sanie S, Harris RE, Harte SE, Tu FF, Neshewat G, Clauw DJ. Increased
Pressure Pain Sensitivity in Women With Chronic Pelvic Pain. Obstetrics &
Gynecology. 2013 Nov;122(5):1047–55.
51. Li T, Mamillapalli R, Ding S, Chang H, Liu ZW, Gao XB, et al. Endometriosis
alters brain electrophysiology, gene expression and increases pain sensitization,
anxiety, and depression in female mice†. Biol Reprod. 2018 Aug 1;99(2):349–59.

65
52. Schliep KC, Mumford SL, Peterson CM, Chen Z, Johnstone EB, Sharp HT, et al.
Pain typology and incident endometriosis. Human Reproduction. 2015
Oct;30(10):2427–38.
53. DiVasta AD, Vitonis AF, Laufer MR, Missmer SA. Spectrum of symptoms in
women diagnosed with endometriosis during adolescence vs adulthood. Am J
Obstet Gynecol. 2018 Mar;218(3):324.e1-324.e11.
54. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Kennedy SH, Jenkinson C, Zondervan KT.
Developing symptom-based predictive models of endometriosis as a clinical
screening tool: results from a multicenter study. Fertil Steril. 2012 Sep;98(3):692-
701.e5.
55. Flores I, Abreu S, Abac S, Fourquet J, Laboy J, Ríos-Bedoya C. Self-reported
prevalence of endometriosis and its symptoms among Puerto Rican women.
International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2008 Mar;100(3):257–61.
56. Ballard K, Seaman H, de Vries C, Wright J. Can symptomatology help in the
diagnosis of endometriosis? Findings from a national case-control study-Part 1.
BJOG. 2008 Oct;115(11):1382–91.
57. Lafay Pillet MC, Huchon C, Santulli P, Borghese B, Chapron C, Fauconnier A. A
clinical score can predict associated deep infiltrating endometriosis before surgery
for an endometrioma. Human Reproduction. 2014 Aug;29(8):1666–76.
58. Saha R, Marions L, Tornvall P. Validity of self-reported endometriosis and
endometriosis-related questions in a Swedish female twin cohort. Fertil Steril.
2017 Jan;107(1):174-178.e2.
59. Heitmann RJ, Langan KL, Huang RR, Chow GE, Burney RO. Premenstrual
spotting of ≥2 days is strongly associated with histologically confirmed
endometriosis in women with infertility. Am J Obstet Gynecol. 2014
Oct;211(4):358.e1-358.e6.
60. Marasinghe JP, Senanayake H, Saravanabhava N, Arambepola C, Condous G,
Greenwood P. History, pelvic examination findings and mobility of ovaries as a
sonographic marker to detect pelvic adhesions with fixed ovaries. Journal of
Obstetrics and Gynaecology Research. 2014 Mar;40(3):785–90.
61. Fuldeore MJ, Soliman AM. Prevalence and Symptomatic Burden of Diagnosed
Endometriosis in the United States: National Estimates from a Cross-Sectional
Survey of 59,411 Women. Gynecol Obstet Invest. 2017;82(5):453–61.
62. Ashrafi M, Sadatmahalleh SJ, Akhoond MR, Talebi M. Evaluation of Risk
Factors Associated with Endometriosis in Infertile Women. Int J Fertil Steril.
2016;10(1):11–21.
63. Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis. New England Journal
of Medicine. 2020 Mar 26;382(13):1244–56.
64. Guerriero S, Saba L, Pascual MA, Ajossa S, Rodriguez I, Mais V, et al.
Transvaginal ultrasound vs magnetic resonance imaging for diagnosing deep

66
 infiltrating endometriosis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound in
Obstetrics & Gynecology. 2018 May;51(5):586–95.
65. Chamié LP, Ribeiro DMFR, Tiferes DA, Macedo Neto AC de, Serafini PC.
Atypical Sites of Deeply Infiltrative Endometriosis: Clinical Characteristics and
Imaging Findings. RadioGraphics. 2018 Jan;38(1):309–28.
66. Guerriero S, Condous G, van den Bosch T, Valentin L, Leone FPG, van
Schoubroeck D, et al. Systematic approach to sonographic evaluation of the pelvis
in women with suspected endometriosis, including terms, definitions and
measurements: a consensus opinion from the International Deep Endometriosis
Analysis (IDEA) group. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2016
Sep;48(3):318–32.
67. Scioscia M, Virgilio BA, Laganà AS, Bernardini T, Fattizzi N, Neri M, et al.
Differential Diagnosis of Endometriosis by Ultrasound: A Rising Challenge.
Diagnostics. 2020 Oct 20;10(10):848.
68. van Holsbeke C, van Calster B, Guerriero S, Savelli L, Paladini D, Lissoni AA, et
al. Endometriomas: their ultrasound characteristics. Ultrasound in Obstetrics and
Gynecology. 2010 Apr 20;n/a-n/a.
69. May KE, Conduit-Hulbert SA, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM.
Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review. Hum Reprod
Update. 2010 Nov 1;16(6):651–74.
70. Socolov R, Butureanu S, Angioni S, Sindilar A, Boiculese L, Cozma L, et al. The
value of serological markers in the diagnosis and prognosis of endometriosis: a
prospective case–control study. European Journal of Obstetrics & Gynecology
and Reproductive Biology. 2011 Feb;154(2):215–7.
71. Mabrouk M, Elmakky A, Caramelli E, Farina A, Mignemi G, Venturoli S, et al.
Performance of peripheral (serum and molecular) blood markers for diagnosis of
endometriosis. Arch Gynecol Obstet. 2012 May 8;285(5):1307–12.
72. He RH, Yao WM, Wu LY, Mao YY. Highly elevated serum CA-125 levels in
patients with non-malignant gynecological diseases. Arch Gynecol Obstet. 2011
Mar 11;283(S1):107–10.
73. Fassbender A, Burney RO, F. O D, D’Hooghe T, Giudice L. Update on
Biomarkers for the Detection of Endometriosis. Biomed Res Int. 2015;2015:1–14.
74. Vodolazkaia A, Bossuyt X, Fassbender A, Kyama CM, Meuleman C, Peeraer K,
et al. A high sensitivity assay is more accurate than a classical assay for the
measurement of plasma CRP levels in endometriosis. Reproductive Biology and
Endocrinology. 2011 Dec 9;9(1):113.
75. Drosdzol-Cop A, Skrzypulec-Plinta V, Stojko R. Serum and Peritoneal Fluid
Immunological Markers in Adolescent Girls With Chronic Pelvic Pain. Obstet
Gynecol Surv. 2012 Jun;67(6):374–81.

67
76. Tuten A, Kucur M, Imamoglu M, Kaya B, Acikgoz AS, Yilmaz N, et al. Copeptin
is associated with the severity of endometriosis. Arch Gynecol Obstet. 2014 Jul
1;290(1):75–82.
77. Tuten A, Kucur M, Imamoglu M, Oncul M, Acikgoz AS, Sofiyeva N, et al. Serum
YKL-40 levels are altered in endometriosis. Gynecological Endocrinology. 2014
May 17;30(5):381–4.
78. Wölfler MM, Meinhold-Heerlein IM, Henkel C, Rath W, Neulen J, Maass N, et
al. Reduced hemopexin levels in peritoneal fluid of patients with endometriosis.
Fertil Steril. 2013 Sep;100(3):777-781.e2.
79. Prieto L, Quesada JF, Cambero O, Pacheco A, Pellicer A, Codoceo R, et al.
Analysis of follicular fluid and serum markers of oxidative stress in women with
infertility related to endometriosis. Fertil Steril. 2012 Jul;98(1):126–30.
80. Verit FF, Erel O, Celik N. Serum paraoxonase-1 activity in women with
endometriosis and its relationship with the stage of the disease. Human
Reproduction. 2007 Nov 16;23(1):100–4.
81. Sharma I, Dhaliwal LK, Saha SC, Sangwan S, Dhawan V. Role of 8-iso-
prostaglandin F2α and 25-hydroxycholesterol in the pathophysiology
of endometriosis. Fertil Steril. 2010 Jun;94(1):63–70.
82. Lambrinoudaki I v., Augoulea A, Christodoulakos GE, Economou E v., Kaparos
G, Kontoravdis A, et al. Measurable serum markers of oxidative stress response in
women with endometriosis. Fertil Steril. 2009 Jan;91(1):46–50.
83. Cho S, Ahn YS, Choi YS, Seo SK, Nam A, Kim HY, et al. Endometrial
Osteopontin mRNA Expression and Plasma Osteopontin Levels are Increased in
Patients with Endometriosis. American Journal of Reproductive Immunology.
2009 Mar 2;61(4):286–93.
84. Singh AK, Chattopadhyay R, Chakravarty B, Chaudhury K. Altered circulating
levels of matrix metalloproteinases 2 and 9 and their inhibitors and effect of
progesterone supplementation in women with endometriosis undergoing in vitro
fertilization. Fertil Steril. 2013 Jul;100(1):127-134.e1.
85. Malvezzi H, Aguiar VG, Paz CCP de, Tanus-Santos JE, Penna IA de A, Navarro
PA. Increased Circulating MMP-2 Levels in Infertile Patients With Moderate and
Severe Pelvic Endometriosis. Reproductive Sciences. 2013 May 30;20(5):557–62.
86. de Sanctis P, Elmakky A, Farina A, Caramelli E, Seracchioli R, Mabrouk M, et al.
Matrix Metalloproteinase-3 mRNA: A Promising Peripheral Blood Marker for
Diagnosis of Endometriosis. Gynecol Obstet Invest. 2011;71(2):118–23.
87. Nabeta M, Abe Y, Haraguchi R, Kito K, Kusanagi Y, Ito M. Serum anti-PDIK1L
autoantibody as a novel marker for endometriosis. Fertil Steril. 2010
Dec;94(7):2552-2557.e1.

68
88. Nabeta M, Abe Y, Takaoka Y, Kusanagi Y, Ito M. Identification of anti-syntaxin
5 autoantibody as a novel serum marker of endometriosis. J Reprod Immunol.
2011 Sep;91(1–2):48–55.
89. Yi YC, Wang SC, Chao CC, Su CL, Lee YL, Chen LY. Evaluation of serum
autoantibody levels in the diagnosis of ovarian endometrioma. J Clin Lab Anal.
2010 Sep 20;24(5):357–62.
90. Gajbhiye R, Sonawani A, Khan S, Suryawanshi A, Kadam S, Warty N, et al.
Identification and validation of novel serum markers for early diagnosis of
endometriosis. Human Reproduction. 2012 Feb 1;27(2):408–17.
91. Suryawanshi S, Vlad AM, Lin HM, Mantia-Smaldone G, Laskey R, Lee M, et al.
Plasma MicroRNAs as Novel Biomarkers for Endometriosis and Endometriosis-
Associated Ovarian Cancer. Clinical Cancer Research. 2013 Mar 1;19(5):1213–
24.
92. Wang WT, Zhao YN, Han BW, Hong SJ, Chen YQ. Circulating MicroRNAs
Identified in a Genome-Wide Serum MicroRNA Expression Analysis as
Noninvasive Biomarkers for Endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2013
Jan;98(1):281–9.
93. Khanaki K, Nouri M, Ardekani AM, Ghassemzadeh A, Shahnazi V, Sadeghi MR,
et al. Evaluation of the relationship between endometriosis and omega-3 and
omega-6 polyunsaturated fatty acids. Iran Biomed J. 2012;16(1):38–43.
94. Vouk K, Hevir N, Ribič-Pucelj M, Haarpaintner G, Scherb H, Osredkar J, et al.
Discovery of phosphatidylcholines and sphingomyelins as biomarkers for ovarian
endometriosis. Human Reproduction. 2012 Oct;27(10):2955–65.
95. Dutta M, Joshi M, Srivastava S, Lodh I, Chakravarty B, Chaudhury K. A
metabonomics approach as a means for identification of potential biomarkers for
early diagnosis of endometriosis. Mol Biosyst. 2012;8(12):3281.
96. Pascoal E, Wessels JM, Aas‐Eng MK, Abrao MS, Condous G, Jurkovic D, et al.
Strengths and limitations of diagnostic tools for endometriosis and relevance in
diagnostic test accuracy research. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2022
Sep;60(3):309–27.
97. Ahmad G, Baker J, Finnerty J, Phillips K, Watson A. Laparoscopic entry
techniques. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 Jan 18;2019(1).
98. Warren DK, Nickel KB, Wallace AE, Mines D, Tian F, Symons WJ, et al. Risk
Factors for Surgical Site Infection After Cholecystectomy. Open Forum Infect
Dis. 2017 Apr 1;4(2).
99. Mancini M, Righetto M, Dal Moro F, Zattoni F. Incidence and Treatment of
Incarcerated Trocar-Site Hernias After Robotic Surgery: Presentation of Three
Cases. J Endourol Case Rep. 2020 Dec 1;6(4):271–4.

69
100. Mak J, Leonardi M, Condous G. ‘Seeing is believing’: arguing for diagnostic
laparoscopy as a diagnostic test for endometriosis. Reproduction and Fertility.
2022 Jul 1;3(3):C23–8.
101. Gratton SM, Choudhry AJ, Vilos GA, Vilos A, Baier K, Holubeshen S, et al.
Diagnosis of Endometriosis at Laparoscopy: A Validation Study Comparing
Surgeon Visualization with Histologic Findings. Journal of Obstetrics and
Gynaecology Canada. 2022 Feb;44(2):135–41.
102. Simedrea V, Margan MM, Dobrescu RP, Cioroianu I, Radu G, Nicolescu R.
Laparoscopic surgery for deep infiltrating endometriosis (DIE) - clinical
management and outcome in a multidisciplinary center. Semantic Scholar. 2016
Sep 20;12(3):118–25.
103. Xue RH, Li J, Huang Z, Li ZZ, Chen L, Lin Q, et al. Is tubal endometriosis an
asymmetric disease? A 17-year retrospective study. Arch Gynecol Obstet. 2020
Mar 29;301(3):721–7.
104. Hill CJ, Fakhreldin M, Maclean A, Dobson L, Nancarrow L, Bradfield A, et al.
Endometriosis and the Fallopian Tubes: Theories of Origin and Clinical
Implications. J Clin Med. 2020 Jun 18;9(6):1905.
105. Basta A, Brucka A, Górski J, Kotarski J, Kulig B, Oszukowski P, et al. [The
statement of Polish Society’s Experts Group concerning diagnostics and methods
of endometriosis treatment]. Ginekol Pol. 2012 Nov;83(11):871–6.
106. Horne A, Daniels J, Hummelshoj L, Cox E, Cooper K. Surgical removal of
superficial peritoneal endometriosis for managing women with chronic pelvic
pain: time for a rethink? BJOG. 2019 Nov 16;126(12):1414–6.
107. Donnez J, Dolmans MM. Endometriosis and Medical Therapy: From
Progestogens to Progesterone Resistance to GnRH Antagonists: A Review. J Clin
Med. 2021 Mar 5;10(5):1085.
108. Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA, Abrao MS, Kotarski J, Archer DF, et al.
Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix, an Oral GnRH
Antagonist. New England Journal of Medicine. 2017 Jul 6;377(1):28–40.
109. Shebley M, Polepally AR, Nader A, Ng JW, Winzenborg I, Klein CE, et al.
Clinical Pharmacology of Elagolix: An Oral Gonadotropin-Releasing Hormone
Receptor Antagonist for Endometriosis. Clin Pharmacokinet. 2020 Mar
21;59(3):297–309.
110. Abbas Suleiman A, Nader A, Winzenborg I, Beck D, Polepally AR, Ng J, et al.
Exposure‐Safety Analyses Identify Predictors of Change in Bone Mineral Density
and Support Elagolix Labeling for Endometriosis‐Associated Pain. CPT
Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020 Nov 8;9(11):639–48.
111. Nezhat C, Schipper. Video-assisted laparoscopy for the detection and diagnosis of
endometriosis: safety, reliability, and invasiveness. Int J Womens Health. 2012
Jul;383.

70
112. Roman H, Vassilieff M, Tuech JJ, Huet E, Savoye G, Marpeau L, et al.
Postoperative digestive function after radical versus conservative surgical
philosophy for deep endometriosis infiltrating the rectum. Fertil Steril. 2013
May;99(6):1695-1704.e6.
113. Spagnolo E, Zannoni L, Raimondo D, Ferrini G, Mabrouk M, Benfenati A, et al.
Urodynamic Evaluation and Anorectal Manometry Pre- and Post-operative Bowel
Shaving Surgical Procedure for Posterior Deep Infiltrating Endometriosis: A Pilot
Study. J Minim Invasive Gynecol. 2014 Nov;21(6):1080–5.
114. Mabrouk M, Raimondo D, Altieri M, Arena A, del Forno S, Moro E, et al.
Surgical, Clinical, and Functional Outcomes in Patients with Rectosigmoid
Endometriosis in the Gray Zone: 13-Year Long-Term Follow-up. J Minim
Invasive Gynecol. 2019 Sep;26(6):1110–6.
115. Agarwal N, Subramanian A. Endometriosis - Morphology, clinical presentations
and molecular pathology. J Lab Physicians. 2010 Jan 29;2(01):001–9.
116. Kapoor C, Vaidya S, Wadhwan V, Hitesh, Kaur G, Pathak A. Seesaw of matrix
metalloproteinases (MMPs). J Cancer Res Ther. 2016;12(1):28.
117. Ke J, Ye J, Li M, Zhu Z. The Role of Matrix Metalloproteinases in Endometriosis:
A Potential Target. Biomolecules. 2021 Nov 22;11(11):1739.
118. Zakiyanov O, Kalousová M, Zima T, Tesař V. Matrix Metalloproteinases in Renal
Diseases: A Critical Appraisal. Kidney Blood Press Res. 2019;44(3):298–330.
119. Bałkowiec M, Maksym R, Włodarski P. The bimodal role of matrix
metalloproteinases and their inhibitors in etiology and pathogenesis of
endometriosis (Review). Mol Med Rep. 2018 Jul 23;
120. Rai GP, Baird SK. Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-3 has both anti-
metastatic and anti-tumourigenic properties. Clin Exp Metastasis. 2020 Feb
1;37(1):69–76.
121. Fujii T, Duarte S, Lee E, Ke B, Busuttil RW, Coito AJ. Tissue Inhibitor of
Metalloproteinase 3 Deficiency Disrupts the Hepatocyte E‐Cadherin/β ‐Catenin
Complex and Induces Cell Death in Liver Ischemia/Reperfusion Injury. Liver
Transplantation. 2020 Jan 25;26(1):113–26.
122. Opdenakker G, Abu El-Asrar A. Metalloproteinases mediate diabetes-induced
retinal neuropathy and vasculopathy. Cellular and Molecular Life Sciences. 2019
Aug 10;76(16):3157–66.
123. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, Ramirez-Acuña JM,
Perez-Romero BA, Guerrero-Rodriguez JF, et al. The Roles of Matrix
Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020
Dec 20;21(24):9739.
124. Garcia-Fernandez, Jacobs-Cachá, Mora-Gutiérrez, Vergara, Orbe, Soler. Matrix
Metalloproteinases in Diabetic Kidney Disease. J Clin Med. 2020 Feb 8;9(2):472.

71
125. Lee HW, Lee SJ, Lee MY, Park MW, Kim SS, Shin N, et al. Enhanced cardiac
expression of two isoforms of matrix metalloproteinase-2 in experimental diabetes
mellitus. PLoS One. 2019 Aug 28;14(8):e0221798.
126. Kologrivova I v., Suslova TE, Koshel’skaya OA, Vinnitskaya I v., Trubacheva
OA. System of Matrix Metalloproteinases and Cytokine Secretion in Type 2
Diabetes Mellitus and Impaired Carbohydrate Tolerance Associated with Arterial
Hypertension. Bull Exp Biol Med. 2014 Mar 25;156(5):635–8.
127. Rohani MG, Parks WC. Matrix remodeling by MMPs during wound repair.
Matrix Biology. 2015 May;44–46:113–21.
128. Chang M. Restructuring of the extracellular matrix in diabetic wounds and
healing: A perspective. Pharmacol Res. 2016 May;107:243–8.
129. Pastar I, Stojadinovic O, Yin NC, Ramirez H, Nusbaum AG, Sawaya A, et al.
Epithelialization in Wound Healing: A Comprehensive Review. Adv Wound Care
(New Rochelle). 2014 Jul;3(7):445–64.
130. Kobusiak-Prokopowicz M, Krzysztofik J, Kaaz K, Jolda-Mydlowska B, Mysiak
A. MMP-2 and TIMP-2 in patients with heart failure and chronic kidney disease.
Open Medicine. 2018 Jun 14;13(1):237–46.
131. Tokito A, Jougasaki M. Matrix Metalloproteinases in Non-Neoplastic Disorders.
Int J Mol Sci. 2016 Jul 21;17(7):1178.
132. Brkic M, Balusu S, Libert C, Vandenbroucke RE. Friends or Foes: Matrix
Metalloproteinases and Their Multifaceted Roles in Neurodegenerative Diseases.
Mediators Inflamm. 2015;2015:1–27.
133. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, et al.
Parkinson disease. Nat Rev Dis Primers. 2017 Mar 23;3(1):17013.
134. Chung YC, Kim YS, Bok E, Yune TY, Maeng S, Jin BK. MMP-3 Contributes to
Nigrostriatal Dopaminergic Neuronal Loss, BBB Damage, and
Neuroinflammation in an MPTP Mouse Model of Parkinson’s Disease. Mediators
Inflamm. 2013;2013:1–11.
135. Kalani A, Kamat PK, Familtseva A, Chaturvedi P, Muradashvili N, Narayanan N,
et al. Role of MicroRNA29b in Blood–Brain Barrier Dysfunction during
Hyperhomocysteinemia: An Epigenetic Mechanism. Journal of Cerebral Blood
Flow & Metabolism. 2014 Jul 7;34(7):1212–22.
136. Roth GA, Johnson C, Abajobir A, Abd-Allah F, Abera SF, Abyu G, et al. Global,
Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to
2015. J Am Coll Cardiol. 2017 Jul;70(1):1–25.
137. Hopps E, Caimi G. Matrix metalloproteases as a pharmacological target in
cardiovascular diseases. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(14):2583–9.
138. Gao L, Zheng YJ, Gu SS, Tan JL, Paul C, Wang YG, et al. Degradation of cardiac
myosin light chain kinase by matrix metalloproteinase-2 contributes to myocardial

72
 contractile dysfunction during ischemia/reperfusion. J Mol Cell Cardiol. 2014
Dec;77:102–12.
139. Onal IK, Altun B, Onal ED, Kırkpantur A, Gul Oz S, Turgan C. Serum levels of
MMP-9 and TIMP-1 in primary hypertension and effect of antihypertensive
treatment. Eur J Intern Med. 2009 Jul;20(4):369–72.
140. Samadian F, Dalili N, Jamalian A. Lifestyle Modifications to Prevent and Control
Hypertension. Iran J Kidney Dis. 2016 Sep;10(5):237–63.
141. Halade G v., Jin YF, Lindsey ML. Matrix metalloproteinase (MMP)-9: A
proximal biomarker for cardiac remodeling and a distal biomarker for
inflammation. Pharmacol Ther. 2013 Jul;139(1):32–40.
142. Godbole G, Suman P, Gupta SK, Modi D. Decidualized endometrial stromal cell
derived factors promote trophoblast invasion. Fertil Steril. 2011 Mar;95(4):1278–
83.
143. Fauser BCJM, Tarlatzis BC, Rebar RW, Legro RS, Balen AH, Lobo R, et al.
Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the
Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group.
Fertil Steril. 2012 Jan;97(1):28-38.e25.
144. Dambala K, Vavilis D, Bili E, Goulis DG, Tarlatzis BC. Serum visfatin, vascular
endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-9 in women with
polycystic ovary syndrome. Gynecological Endocrinology. 2017 Jul 3;33(7):529–
33.
145. Gomes VA, Vieira CS, Jacob-Ferreira AL, Belo VA, Soares GM, Fernandes JBF,
et al. Imbalanced circulating matrix metalloproteinases in polycystic ovary
syndrome. Mol Cell Biochem. 2011 Jul 25;353(1–2):251–7.
146. Barišić A, Dević Pavlić S, Ostojić S, Pereza N. Matrix metalloproteinase and
tissue inhibitors of metalloproteinases gene polymorphisms in disorders that
influence fertility and pregnancy complications: A systematic review and meta-
analysis. Gene. 2018 Mar;647:48–60.
147. Schatz F, Guzeloglu-Kayisli O, Arlier S, Kayisli UA, Lockwood CJ. The role of
decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse
pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding. Hum Reprod Update. 2016
Jun;22(4):497–515.
148. Nissi R, Talvensaari-Mattila A, Kotila V, Niinimäki M, Järvelä I, Turpeenniemi-
Hujanen T. Circulating matrix metalloproteinase MMP-9 and MMP-2/TIMP-2
complex are associated with spontaneous early pregnancy failure. Reproductive
Biology and Endocrinology. 2013;11(1):2.
149. Chen J, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases in Normal Pregnancy and
Preeclampsia. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;148(1):87–165.
150. Yi YC, Chen MK, Chen LY, Ho ESC, Ying TH, Wang PH, et al. Genetic
polymorphism of the tissue inhibitor of metalloproteinase-1 is associated with an

73
 increased risk of endometrial cancer. Clinica Chimica Acta. 2009 Nov;409(1–
2):127–31.
151. He J, Qin M, Chen Y, Hu Z, Xie F, Ye L, et al. Epigenetic regulation of matrix
metalloproteinases in inflammatory diseases: a narrative review. Cell Biosci. 2020
Dec 18;10(1):86.
152. Menou A, Duitman J, Crestani B. The impaired proteases and anti-proteases
balance in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Matrix Biology. 2018 Aug;68–69:382–
403.
153. Chow YY, Chin KY. The Role of Inflammation in the Pathogenesis of
Osteoarthritis. Mediators Inflamm. 2020 Mar 3;2020:1–19.
154. Alamgeer A, Hasan UH, Uttra AM, Qasim S, Ikram J, Saleem M, et al.
Phytochemicals targeting matrix metalloproteinases regulating tissue degradation
in inflammation and rheumatoid arthritis. Phytomedicine. 2020 Jan;66:153134.
155. Ahn JH, Choi YS, Choi JH. Leptin promotes human endometriotic cell migration
and invasion by up-regulating MMP-2 through the JAK2/STAT3 signaling
pathway. Mol Hum Reprod. 2015 Oct;21(10):792–802.
156. Shu C, Shu Y, Gao Y, Chi H, Han J. Inhibitory effect of AQP1 silencing on
adhesion and angiogenesis in ectopic endometrial cells of mice with
endometriosis through activating the Wnt signaling pathway. Cell Cycle. 2019
Sep 2;18(17):2026–39.
157. Chen S, Wu RF, Su L, Zhou WD, Zhu MB, Chen QH. Lipoxin A4 regulates
expression of the estrogen receptor and inhibits 17β-estradiol induced p38
mitogen-activated protein kinase phosphorylation in human endometriotic stromal
cells. Fertil Steril. 2014 Jul;102(1):264–71.
158. Wu R, Zhou W, Chen S, Shi Y, Su L, Zhu M, et al. Lipoxin A suppresses the
development of endometriosis in an ALX receptor-dependent manner via the p38
MAPK pathway. Br J Pharmacol. 2014 Nov;171(21):4927–40.
159. Wu RF, Huang ZX, Ran J, Dai SJ, Lin DC, Ng TW, et al. Lipoxin A4 Suppresses
Estrogen-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition via ALXR-Dependent
Manner in Endometriosis. Reproductive Sciences. 2018 Apr 1;25(4):566–78.
160. Qiu XM, Lai ZZ, Ha SY, Yang HL, Liu LB, Wang Y, et al. IL-2 and IL-27
synergistically promote growth and invasion of endometriotic stromal cells by
maintaining the balance of IFN-γ and IL-10 in endometriosis. Reproduction. 2020
Mar;159(3):251–60.
161. Lin K, Ma J, Peng Y, Sun M, Xu K, Wu R, et al. Autocrine Production of
Interleukin-34 Promotes the Development of Endometriosis through
CSF1R/JAK3/STAT6 signaling. Sci Rep. 2019 Nov 14;9(1):16781.
162. Pitsos M, Kanakas N. The Role of Matrix Metalloproteinases in the Pathogenesis
of Endometriosis. Reproductive Sciences. 2009 Aug 30;16(8):717–26.

74
163. Salata IM, Stojanovic N, Cajdler-Łuba A, Lewandowski KC, Lewiński A.
Gelatinase A (MM-2), gelatinase B (MMP-9) and their inhibitors (TIMP 1, TIMP-
2) in serum of women with endometriosis: Significant correlation between MMP-
2, MMP-9 and their inhibitors without difference in levels of matrix
metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in relation to the
severity of endometriosis. Gynecological Endocrinology. 2008 Jan 7;24(6):326–
30.
164. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler
J, et al. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood
Pressure in Adults. JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507.
165. Kharroubi AT. Diabetes mellitus: The epidemic of the century. World J Diabetes.
2015;6(6):850.
166. Lim JU, Lee JH, Kim JS, Hwang Y il, Kim TH, Lim SY, et al. Comparison of
World Health Organization and Asia-Pacific body mass index classifications in
COPD patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Aug;Volume 12:2465–75.
167. Chen D, Shen J, Zhao W, Wang T, Han L, Hamilton JL, et al. Osteoarthritis:
toward a comprehensive understanding of pathological mechanism. Bone Res.
2017 Jan 17;5(1):16044.
168. Chauhan K, Jandu JS, Brent LH, Al-Dhahir MA. Rheumatoid Arthritis. 2022.
169. Ndefo UA, Eaton A, Green MR. Polycystic ovary syndrome: a review of
treatment options with a focus on pharmacological approaches. P T. 2013
Jun;38(6):336–55.
170. Alves C, Rapp A. Spontaneous Abortion. 2022.
171. Fox R, Kitt J, Leeson P, Aye CYL, Lewandowski AJ. Preeclampsia: Risk Factors,
Diagnosis, Management, and the Cardiovascular Impact on the Offspring. J Clin
Med. 2019 Oct 4;8(10):1625.

75