HUBUNGAN STRUKTUR,

KELARUTAN DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT

Oleh:

Dwi Susiloningrum. S.Farm.,Apt

 Hubungan struktur Kelarutan dan Aktivitas
Biologis Obat

• Struktur molekul obat yang

bertanggungjawab menembus lemak dan
kelarutan.

Setiap gugus ada polar  Kelarutan

Setiap gugus non polar  Menembus Membran

 Sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan
dalam air, sedang sifat lipofilik atau hidrofobik berhubungan
dengan kelarutan dalam lemak.
Gugus yang meningkatkan kelarutan senyawa
Dalam air  gugus hidrofilik (polar)
Dalam lemak  gugus lipofilik (nonpolar)

SIFAT GUGUS
Kuat -OSO2 ONa, -COONa, -SO2 Na, -OSO2 H
Hidrofilik Sedang -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2 , -NH2 , -NHR, -
NR2 , -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3 H2 , -
OS 2 O2 H
Ikatan takjenuh -Cº CH, -CH=CH2
Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril,
hidrokarbon polisiklik
Sifat kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis
dari senyawa seri homolog. Sifat kelarutan
berhubungan berhubungan erat dengan proses
absorpsinya.
Overton (1901)  kelarutan senyawa organik dalam
lemak berhubungan dengan penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut dalam lemak
 nilai koefisien partisi lemak/air besar  mudah
menembus membran sel secara difusi pasif  jumlah
obat yang akan berinteraksi dengan reseptor
meningkat  mempengaruhi intensitas aktivitas
biologis obat.
Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas
antivirus turunan isatin-b-tiosemikarbason

4
3
5 N NH C NH2
R
6 1 S
2 N O
7 H

Substituen (R) Kelarutan dalam Aktivitas antivirus

kloroform relatif
7-COOH 0 0
5-OCH3 3 0,03
4-CH3 8 3,4
4-Cl 10 8,6
6-F 16 39,8
7-Cl 29 85
Tidak tersubstitusi 32 100
 Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap
absorpsi bentuk tak terionisasi Turunan Barbiturat

100 Heksetal
Sekobarbital

50
Pentobarbital
P
(CH 3Cl/H 2O)
Siklobarbital
10 Butetal
Asam alilbarbiturat

5
Aprobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
Persen (%) obat yang diabsorpsi
 Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog
Pada seri homolog senyawa sukar terdisosiasi  perbedaan struktur hanya
menyangkut perbedaan jumlah dan panjang rantai atom C, intensitas
aktivitas biologisnya tergantung pada jumlah atom C.
Makin panjang rantai samping atom C  bagian molekul yang non polar ,
titik didih , kelarutan dalam air , koefisien partisi lemak/air , tegangan
permukaan dan kekentalan   aktivitas biologis  sampai tercapai
aktivitas maksimum.
Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkan  aktivitas  secara drastis.
 atom C , kelar. dalam air , kelarutan dalam cairan luar sel ,
transpor obat ke tempat aksi/reseptor   aktivitas (-).
Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air  sifat fisik penting senyawa seri
homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis.
Contoh senyawa seri homolog :
 n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol (antibakteri).
 Ester asam p-aminobenzoat (anestesi setempat).
Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n-alkohol
primer terhadap B. typhosus (A) dan S. aureus (B)
C Garis Kejenuhan

B S. aureus
6,2
A B. typhosus

5,4
Log kadar toksik
-6 Butanol
( x 10 grl/l )
4,6
Amilalkohol
Heksanol
3,8 Heptanol
Oktanol

3,0

3,2 4,0 4,8 5,6 6,4

-6
Log Kelarutan ( x 10 grl/l )
 Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas antibakteri
seri homolog n-alifatis alkohol

 Atom C , Aktivitas  ad maks.

Staphylococcus aureus  Atom C  , Aktivitas  

Aktivitas
Pengaruh percabangan dan ikatan
rangkap  Kelarutan air 
Bacilus typhosus

Kuadran kiri  Aktivitas 

Aktivitas n-heksanol > heksanol
sekunder > heksanol tersier
2 4 5 6 8 10 terhadap B. typhosus
Jumlah atom C Kuadran kanan  Aktivitas 
Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol
terhadap Bacillus typhosus

60

50
Koefisien
Fenol 40

30

20

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Jumlah atom karbon pada rantai samping

Terhadap S. aureus   atom C maks = 9

 Hubungan struktur ester asam p-hidroksibenzoat
dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas
antibakteri terhadap Staphylococcus aureus

O
HO C
OR
Ester (R) P (Koef. Partisi) Koefisien Fenol thd
CH3Cl/H2O S. aureus
-CH3 1,2 2,6
-CH2CH3 3,4 7,1
-CH2CH2CH3 13 15
-CH(CH3)2 7,3 13
-CH2CH=CH2 7,6 12
-CH2CH2CH2CH3 17 37
-C6H5 119 83
Hubungan Koefisien Partisi & Efek Anestesi Sistemik

Overton dan Meyer (1899)  tiga postulat yang berhubungan dengan

efek anestesi suatu senyawa (teori lemak), sbb.:
1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak,
seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat
memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan
kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung
lemak, seperti sel saraf.
3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air atau
distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.
 ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan P lemak/air.
• Hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi
dan tidak menunjukkan mekanisme kerja biologisnya
• Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai P
lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek anestesi.
 Prinsip Ferguson
Fuhner (1904)  untuk mencapai aktivitas sama, anggota seri homolog
yang lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret
ukur sbb. : 1/31, 1/32, 1/33, 1/34, ....... 1/3n

Perubahan sifat fisik suatu seri homolog, seperti tekanan uap, kelarutan
dalam air, tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling
tidak campur  juga sesuai dengan deret ukur.
1. Kelarutan dalam air (mol x
7,8
10-6/l).
7,0 2. Kadar toksis vs Bacillus
typhosus (mol x 10-6/l).
6,2 1
Log nilai 3. Kadar untuk menurunkan
2 tegangan permukaan air
5,4
3 menjadi 50 dynes/cm (mol x
4 10-6/l).
4,6
4. Tekanan uap pada 25o C
3,8 (mm x 10 4).
5
3,0 5. Koefisien partisi air/minyak
1 2 3 4 5 6 7 8 biji kapas ( x 10-3).
Jumlah atom karbon (C)
Ferguson  kadar molar toksik ditentukan oleh keseimbangan distribusi
pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan
kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal
adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas
termodinamik.

molekul obat

cairan ekstra sel

(fasa eksternal)
cairan dalam sel
(biofasa)
inti sel

dinding sel
Model kerja obat  Senyawa berstruktur tidak
spesifik dan Senyawa berstruktur spesifik.

1. Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik

 Struktur kimia bervariasi
 Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
 Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi oleh sifat-sifat
kimia fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan,
aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan
redoks potensial
 Efek biologis terjadi karena akumulasi obat pada
daerah yang penting dari sel sehingga menyebabkan
ketidakteraturan rantai proses metabolisme.
Karakteristik senyawa berstruktur tidak spesifik

1. Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas

termodinamik ( a = 0,01-1)  dosis relatif besar.
2. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal
aktivitas termodinamik hampir sama akan
memberikan efek yang sama.
3. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan
fasa eksternal  aktivitas termodinamik
masing-masing fasa harus sama.
4. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa
eksternal mencerminkan aktivitas termodinamik
biofasa.
5. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai
aktivitas termodinamik sama sehingga derajat efek
biologis sama pula  larutan jenuh senyawa dengan
struktur berbeda dapat memberikan efek yang sama.
Penentuan Aktivitas Termodinamik

Aktivitas termodinamik (a) obat yang berupa gas atau uap :

a = Pt/Ps
Pt : tekanan parsial senyawa untuk menimbulkan efek biologis
Ps : tekanan uap jenuh senyawa.

Untuk obat yang berupa larutan :

a = St/So

St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan efek biologis

So : kelarutan senyawa.
Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau
gas) dengan aktivitas termodinamik (a), pada manusia (37oC)

Nama Gas/Uap P uap P parsial (a) Kadar Anestesi

(Ps ) mm. (Pt) mm. (Pt/Ps ) (% vol)

Nitrogen oksida 59,300 760 0,01 100
Etilen 49,500 610 0,01 80
Asetilen 51,700 495 0,01 65
Etil klorida 1,780 38 0,02 5
Etil eter 830 38 0,05 5
Vinil eter 760 30 0,01 4
Etil bromida 725 14 0,02 1.9
Kloroform 324 4 0,01 0,5
 Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap
terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik (a)

Nama Kadar Kelarutan (a)

Insektisida Bakterisid
(S t), molar (S o ) molar, 25oC (S t/S o )
Timol 0,0022 0,0057 0,38
Oktanol 0,0034 0,004 0,88
o-Kresol 0,039 0,23 0,17
Fenol 0,097 0,90 0,11
Anilin 0,17 0,40 0,44
Sikloheksanol 0,18 0,38 0,47
Metilpropilketon 0,39 0,70 0,56
Metiletilketon 1,25 3,13 0,40
Butiraldehid 0,39 0,51 0,76
Propaldehid 1,08 2,88 0,37
Resorsinol 3,09 6,08 0,54
Aseton 3,89 ~ 0,40
Metanol 10,8 ~ 0,33
 Senyawa Berstruktur Spesifik
 Senyawa yang memberikan efek dengan mengikat reseptor spesifik.
Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01) 
lebih tergantung pada struktur kimia yang spesifik.
Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia
molekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi,
distribusi elektronik dan interaksi dengan reseptor  berperan
menentukan untuk terjadinya aktivitas biologis.

Karakteristik :
1. Efektif pada kadar rendah.
2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofasa dan fasa eksternal,
pada keadaan ini  aktivitas biologis maksimal.
3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding senyawa
berstruktur tidak spesifik.
4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis.
5. Mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab
terhadap efek biologis senyawa analog.
Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi
aktivitas biologis obat
O
+
R C O CH2 CH2N (CH3)3
Senyawa kolinergik R
CH3 : Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek
NH2 : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

HO CH CH2NH R
OH
Turunan feniletilamin HO
R
CH3 : Epinefrin - menaikkan tekanan darah
CH(CH3)2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah

OH R
R
N CH3 : Timin
Turunan pirimidin - metabolit normal
HO F : 5-Fluorourasil - antimetabolit
 Pada obat tertentu  struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan
perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan merkuri
organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton)  masing-
masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda 
mekanisme aksi diuretiknya berbeda.
H3COCHN S SO2NH2
OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl
N N

Klormerodrin Asetazolamid

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase)

O

CH3 O
H
Cl N
CH3
NH
H2NO2S S
O2 O SCOCH3

Hidroklorotiazid Spironolakton
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal) (Aldosteron antagonis)