Erythropoiesis

&
Kelainan bentuk eritrosit

dr. Muhammad Nur. MSc. SpPK

1
Erythropoiesis
Proses pembentukan sel darah merah (eritrosit) di dalam
sumsum tulang
Proses pembentukan sel darah merah oleh hormon eritropoetin

Fungsi utama eritrosit: sebagai transfort oxygen ke jaringan dan

carbon dioxida dari jaringan ke paru paru.

Urutan proses pembentukan sel eritrosit:

Proerythroblast  basophilic erytrhroblast  polychromatophilic
erythroblast  orthochromatic erythroblast  polychromatophilic
erythrocyt  erytrhocyte
 Eritropoeisis
 Eritropoeisis:
Pembentukan/produksi eritrosit (red blood cell
production)
 Hematopoetic stem-cell berdifrensiasi menjadi
proerythroblast
 Proerythroblasts  early erythroblasts
 Fase Perkembangan selanjutnya:
1. Ribosome synthesis
2. Hemoglobin accumulation
3. Ejection of the nucleus and formation of
reticulocytes
 Retikulosit  eritrosit matur
3
 Stem cell Committed Developmental pathway
cell Phase 1 Phase 2 Phase 3
Ribosome Hemoglobin Ejection of
synthesis accumulation nucleus

Proerythro- Early Late Reticulo- Erythro-

Hemocytoblast blast erythroblast erythroblast Normoblast cyte cyte

4
Figure 17.5
 Eritropoisis
Membutuhkan:
 Nutrisi :
Mineral ( Fe, mangan, cobalt ) Vitamin
( B12, C, B6, B1,asam folat, dll)
Asam amino

 Faktor perangsang :
Eritropoitin, tiroksin, androgen

 Keutuhan jaringan sumsum tulang (microenvironment )

Tiroksin:
meningkatkan kebutuhan jaringan terhadap oksigen

Androgen :
merangsang eritropoitin
meningkatkan sensitivitas stem cell terhadap eritropoitin.

mempengaruhi langsung eritropoisis

5
6
 Proerythroblast

 No hemoglobin

 Nucleus 12 um

 Contain nucleoli

7
 Basophil erythroblast

 Early normoblast
 Nucleoli disappear
 Show mitosis
 Cytoplasm deep blue
 Increase in RNA

 Hemoglobin starts
appearing – Little Hb
8
 Polychromatophil erythroblast

 Late normoblast

 Nucleus smaller

 Coarse Chromatin

 Hemoglobin increase
 Eosinophil Stain

 RNA – Basophil stain

9
 Orthochromatic Erythroblast
 Normoblast

 Nucleus smaller

 Pyknosis

 Nuclear lysis and

 Nuclear extrusion

10
 Reticulocyte

 Reticulum
 Remnant of ER
 Synthesize Hb
 Few Mitochondria
 Young RBCs (34% Hb)
 1 % of Red Cells

11
Proerytrhroblast/ pronormoblast
Sel paling awal dari seri erythrocyte
Sama dengan sel blast di seri sel yang lain

Sel paling besar di seri erythrocyte (14 -19 µm)

Nucleoli biasanya tampak jelas,chromatin tersusun

sejajar dan jelas, cytoplasma deep blue.

Normal di bone marrow : 0 – 1%.
Basophilic erytrhroblast
Dibanding proerythroblast Ukuran lebih kecil (12 -17 µm)
Chromatin agak kasar

Nucleoli (-)

Cytoplasma deep blue reddish karena RNA berkurang

dan mulai munculnya hemoglobine

Nilai normal di bone marrow : 1 – 4%.
Polychromatophilic erytrhroblast
Ukuran lebih kecil 12 -16 µm
Cytoplasma biru kemerahan

Pengaruh hemoglobine  kemerahan pada cytoplasma

Chromatin agak tebal dan tidak teratur, Nucleoli (-)

Normal di bone marrow : 10 – 20%.

Orthochromatic erytrhroblast
Sitoplasma predominant kemerahan
Lebih kecil dari polychromatophilic erytrhoblast

Struktur Chromatin nonlinier clumped, nucleus padat

dan berfragmen.
Nucleus keluar dari orthochromatic erytroblast di dalam

Bone Morrow di fagocyt oleh macrophage

polychromatophilic erythrocyte
Normal di BM : 5 – 10%
Polychromatophilic erythrocyte
 Nucleus (-), namun warna masih kebiruan
krn pengaruh ribosome.
 Ukuran lebih besar dari RBC.
 Dengan pewarnaan supravital terdapat titik
titik granulofilamentous (reticulum) 
reticulocyte
 Normal dalam darah perifer : 0.5 – 1.5%.
Erythrocyte
Erythrocyte normal: bentuk cakram biconcave,
diameter ± 7.2 - 7.9µm, tebal 1.5 - 2.5µm.
Bagian tengah eritrosit lebih cerah dari bagian tepi

(central pallor) ± 1/3 bagian dari eritrosit.

Eritrosit normal dalam darah ukuran, bentuk dan

warnanya tidak seragam.

Ukuran eritrosit setara dengan ukuran small lymphocyte.
Klasifikasi gangguan eritrosit
 Clinically significant red cell disorders can classified
into:
• Gangguan dimana massa eritr bertambah
(polisitemia)
• Gangguan dimana massa eritrosit berkurang
(anemia)
Pendahuluan

Oleh karena eritrosit dlm tubuh diukur lebih banyak

sbg hitung eritrosit, Hb atau hematokrit dari pada
sbg volume eritr dlm tubuh. Anemia & polisitemia
dpt dibagi menjadi:
• Relative, dimana massa eritrosit normal tapi jumlah
plasma berkurang (polisitemia relative) atau
bertambah (anemia relative)
• Absolut, dimana massa eritrosit bertambah
(polisitemia absolut) atau berkurang (anemia
absolut)
Pendahuluan
Initial laboratory approach to the diagnosis of anemia
 Hb, hematokrit, hitung eritrosit → derajat anemia; Hb → mengukur
kapasitas mengangkut oksigen
 Indeks eritr (MCV, MCH, MCHC) → eritrosit rata-rata: normosit-,
makrosit-, mikrositik & hipokhromik.
Redcell Distribution Wide (RDW) mengukur anisositosis
Nilai normal :
MCV (mean corpuscular volume) (hct x10) /hitung eritrosit: 80 -100 fl
(dewasa)
MCH (mean corpuscular hemoglobin) (hb x10) /hitung eritrosit: 26 -34 pg
MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) (Hb:Hct) x100% : 32
-36%
Pendahuluan
 Retikulosit atau indeks retikulosit → apakah
produksi eritrosit unadequat atau hemolisis
 Gambaran sediaan apus darah tepi: bentuk
eritrosit, ada tidaknya inclusion eritrosit, & disertai
kelainan leukosit & trombosit

Keempat test tsb sbg uji saring → utk menentukan

tes selanjutnya
Pendahuluan
Penting
 Ukuran eritr & kandungan Hb → penetapan terbaik dgn
indeks eritr, karena gambaran sediaan apus biasanya kasar.
 Dalam darah anemia makrositik biasanya mengandung banyak
sel mikrositik
 Dalam anemia mikrositik banyak sel normositik yg
mengakibatkan determinasi rata-rata vol eritrosit dari sediaan
apus sukar
 Sehingga di gunakan indek eritrosit
Pendahuluan
 Umumnya kelainan ukuran, bentuk eritr & kandungan Hb →
korelasi dengan beratnya anemia.
Bila anemia ringan sering perubahan lain tak kentara
 Anemia makrositik atau mikrositik → vol eritrosit dlm batas
normal; ok pada anemia sedang → vol eritr belum ber-deviasi
dlm batas normal atau pada anemia yg lebih berat yg
pengaruhnya dikacaukan oleh 2 kausa (misal anemia defisiensi
besi dan folat) atau alasan lain yg tak dpt dijelaskan (misal
anemia megaloblastik punya indeks normositik)
Classification of Anemia

A. Relative
1. makroglobulinemia
2. Pregnancy
3. Athletes
4. Postflight astronauts
B. Absolute
1. Decreased redcell production
a. Stem cell failure
(1) Aplastic anemia
(2) Anemia of leukemia & of MDS
b. Progenitor cell failure
(1) Pure red cell aplasia
(2) Anemia of renal failure
(3) Anemia of chronic disease
(4) Endocrine disorders ( e.g. hypothyroidism)
c. Precursor cell failure
(1) Megaloblastics anemia
(2) Iron deficiency anemia
(3) Thalassemia
(4) Hemoglobinopathies
(5) Hereditary enzyme deficiency
2. Increased red cell destruction or loss

a. Hereditary
(1) Membrane defect (sferositosis heriditer)
(2) Globin defect (sickle cell anemia)
(3) Enzyme defect (piruvatkinase deficiency)
b. Acquired
(1) macroangiopathic
(2) microangiopathic
(3) antibody mediated
(4) Hypersplenism
(5) Acute blood loss
(6) PNH (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)
KELAINAN BENTUK ERITROSIT
Anemia Aplastic
Ciri:
 Pansitopenia dg hiposeluler sumsum tulang mencolok
 Anemia aplastic berat bila kepadatan sumsum tulang < 25%
atau kepadatan sel < 50% dgn hematopoietic sel < 30% serta
minimal 2 tanda berikut:
- Hitung neutrofil absolut < 500 /µl
- Trombosit < 20.000 /µl
- Reticulosit 0 – 0.5%
- Retikulosit indeks terkoreksi <1
Etiology & pathogenesis
 Pathogenesis:
• Immune suppression of morrow
• Toxic injury to stem & /or progenitor cells
• Inherited intrinsic stem cell defect
Etiologic classification
• Acquired
• Idiopathic
* Lebih dari 2/3 kasus
• T lymphocytes mediated suppression of hemopoietic stem
cells and/or progenitor cells
- Chemicals, e.g. benzene & related compounds
- Drugs, e.g. chloramfenicol
- Viruses, e.g. EBV, non-A, non-B, non-C hepatitis
- Macam-macam misal: peny jar ikat, kehamilan
- Iatrogenic or accidental (e.g. intensive radiation to morrow bearing bones
• Hereditary
- Fanconi anemia
* Autosomal recessive
* Morrow hipocellulerity & pancytopenia may appear gradualy
after age 5 yr
• Abnormal skin pigmentation, skeletal abnormalities, heart
kidney & eye abnormalities, microcephaly, hypogonadism
* Chromosome fragility, especially after exposure to DNA
crosslinking agents
* Androgen may improve hematopoiesis
* Allogeneic stem cell transplantation can be curative
• Risk of AML
- Dyskeratosis congenital may evolve into aplastic anemia
Mucocutaneous & skin & nail abnormalities in childhood
Aplastic anemia in adulthood
Pancreatic insufficiency & neutropenia
Progression to multicytop[enia & hypoplastic morrow
Gambaran laboratorium
 Pancytopenia
 Low reticulocyte index
 Red cell macrocytic
 Markedly hypocelluler morrow
 Absolute neutrophil low Abnormal cytogenetic findings suggest
hypoplastic mds rather than aplastic anemia
 Acid hemolisis test or flow cytometry of CD55, CD59 on blood
cell to rule out PNH
 Diagnose banding pancytopenia & hypoplastic
morrow

 Aplastic anemia
 Hypoplastic MDS or hypoplastic AML
 Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH)
 Hypoplastic antecedent phase of ALL
 Hypoplastic antecedent of hairy cell leukemia
Anemia of chronic renal failure
Etiology & pathogenesis
 Turunnya produksi eritropoietin → the most significant factor in
the development of anemia in uremia
 Vol plasma bervariasi luas dlm gagal ginjal, dg kensekuensi
variations in the hematocrit
 Dlm uremia terjadi reduksi red cell life span mungkin sbg akibat
rusaknya metaboilime dari eritr
 Terjadi defisiensi besi dari kehilangan darah dlm tabung
dialisis, pemeriksaan lab atau perdarahan eksternal kadang
sbg akibat uremia-induced platelet dysfunction
 As folat mungkin hilang dlm dialisis bath
Anemia of chronic renal failure
Gambaran klinik & laboratorium
 Anemia normositik normokhrom dg retikulosit normal atau
sedikit menurun
 Dlm sediaan tampak acanthocyte atau schistocyte
 Hitung leukosit, hitung jenis leukosit & trombosit normal
 Fungsi trombosit abnormal sesuai dg derajat uremia serta
keberhasilan dialisis
 Kepadatan & maturitas sms tl normal; meskipun tdp anemia
tapi tak ada hiperplasia eritroid
Anemia megaloblastik
Definisi
 Gangguan dg causa kerusakan sintesis DNA
 Anemia pernisiosa → def vit B12 dg causa
kekurangan intrinsic factor diperlukan utk absorpsi
 Karakteristik adanya megaloblas tdp dlm seri eritroid
 Juga tdp megaloblastic granulocytic precursor,
demikian juga megakaryocyt abnormal dg kelainan
inti
Anemia megaloblastik
Etiologi & patogenesis
 Kerusakan sintesis DNA
 Destruksi prekursor eritrosit intrameduler merupakan
gamb utama anermia megaloblastik. Granulopoiesis
inefektif & juga tdp trombopoiesis
 Hemolisis ekstrameduler; umur eritrosit berkurang
30-50%
Anemia megaloblastik
Gambaran laboratorium
 Anisositosis & poikilositosis yg mencolok, & banyak
makrosit oval, pd kasus berat basofilik stippling,
Howell Jolly bodies & Cabot ring; eritrosit dg inti
megaloblastik
 Retikulosit absolut rendah
 Anemia makrositik dg MCV 100-150 fl atau lebih, tapi
bila disertai dg defisiensi besi, talassermia atau
inflamasi mungkin makrositosis lebih ringan.
Anemia megaloblastik
 Leukopenia & trombositopenia
 Hypersegmentasi neutrofil sebagai gejala awal
anemia ini
 Trombosit lebih kecil dg PDW naik; fungsi trombosit
pada anemia yg berat abnormal
 Hyperplasia eritroid dg perubahan megalo-blastik
menco-lok
 Promegaloblas dg gamb mitosis pada kasus berat;
sidero-blas bertambah & kandungan besi makrofag
naik
Anemia megaloblastik
 Defisiensi besi yg ada mengurangi perubah-an
morfologi eritroid megaloblastik, tapi hyper
segmentasi neutrofil masih tetap ada dlm drh tepi,
sedang giant metamyelocyt & batang tetap dlm
sumsum tulang.
 Pemberian folat atau cobalamin > 12 jam sblm biopsi
sumsum tulang dpt menyembunyikan perubahan
megaloblstik
 Serum bilirubin, besi & ferritin agak bertambah
 Aktivitas LDH & muramidase bertambah mencolok
Anemia megaloblastik
Diagnosis banding
 Makrositosis terjadi tanpa anermia megaloblastik spt
pada : hepatitis; hypotiroidism; anemia aplastik;
myelodysplasia; kehamilan; retikulosis tapi MCVnya
jarang > 110 fl
 Pansitopenia dg retulositopenia sering tdp pada
megaloblastik anemia berat, harus dibedakan thd
anemia aplastik & AML
Anemia megaloblastik
Causes of megaloblastic anemias:
 Folat defisiency
 Gangguan absorpsi
 Penyakit lain dari small intestine
 Kebutuhan bertambah (kehamilan)
 Increased cell turnover
 Cobalamine deficiency
 Intestinal causes
 Intake berkurang
Anemia defisiensi besi
Developmental stages
 Iron depletion: berkurang atau absent
 Iron defisiency: cadangan besi berkurang atau absen
dg kadar besi serum & saturasi transferin rendah
 Iron deficiency anemia: cadangan besi berkurang
atau absen; besi serum & saturasi transferin rendah;
kadar Hb & hematokrit menurun
Anemia defisiensi besi
Causa
 Chronics blood loss
 Mengalihkan besi maternal ke janin selama
kehamilan atau laktasi
 Intake besi makanan inadequat terutama pada
bayi & anak
 Malabsortrion of iron
 Intravascular hemolysis dg hemoglobinuria
 Kombinasi diatas
Anemia defisiensi besi
Patogenesis
 Kekurangan besi mengganggu sintesis heme →
sintesis Hb berkurang → eritropoiesis defek
 Aktivitas enzim yg mengandung besi menurun spt
cytochrom & succinic dehydrogenase
 Terjadi dysfungsi neurologik
 Atropi oral & gastrointestinal mucose
 Gastric acid secretion berkurang & sering ireversible
Anemia defisiensi besi
Perubahan laboratorium
Sel-sel eritrosit:
 Perubahan awal anisositosis & RDW naik

 Ovalositosis ringan, target cell

 Hypochromia progresif (MCHC rendah); anisositosis

(MCV rendah);
 Retikulosit normal atau berkurang
Anemia defisiensi besi
Leukosit
 Leukopenia pada bbp penderita; hitung jenis leukosit
normal

Trombosit:
 28% anak mungkin juga dewasa dg trombositopenia
 35% anak/dewasa trombositosis → akibat chronic
active blood loss
Anemia defisiensi besi
Morrow
 Kepadatan sel & M/E ratio bervariasi
 Sideroblas absen
 Hemosiderin berkurang/absen
 Eritroblas mengecil
Anemia defisiensi besi
SI & TIBC:
 Serum besi rendah, tapi normal bila defisiensinya
ringan
 TIBC bertambah, bisa normal bila defisiensi ringan
 Saturasi transferin 15% atau kurang, tapi tidak
spesifik utk defisiensi besi. Juga terjadi pada
inflamasi khronik
 Serum transferin reseptor mungkin berguna bila
kadar ferritin boderline
Anemia defisiensi besi
Serum ferritin
 < 10 µg/l karakterisitik utk anemia defisiensi besi
 Mungkin bertambah bila bersama dg peny inflamasi
(rhematoid arthritis), chronic renal disease,
malignancy, hepatitis atau pemberian besi
Free eritrosit portoporfirin (FEP):
 Meningkat

 Utk diagnosis terlalu sensitif

Anemia defisiensi besi
Diagnosis
 Iron deficiency dari blood loss wajib menentukan
letak & causa hemorrhage
 Bila susp perdarahan lambung → diperiksa occult
blood
 Perdarahan intermittent
 Tes thd blood loss 5-10 ml/hari → kurang sensitive
 Perdarahan aktif >0.5 ml/menit dg angiografi
 Endoscopi dpt mendeteksi sumber perdarahan
gastrointes-tinal
Anemia defisiensi besi
 Makrofag yg mengandung hemosiderin dlm sputum
bila diduga ada perdarahan intrapulmoner

Diagnosis banding
 Iron deficiency anemia
 Talassemia
 Anemia of chronic disease
Anemia of chronic disease
Definisi
 Anemia yg menyertai infeksi khronik, peny inflamasi
atau neoplastic disease
 Diperlukan 1-2 bl berlangsungnya penyakit tsb untuk
anemia bisa berkembang
 Anemia sedang dg hb 7-11 g/dl tanpa symptome
Anemia of chronic disease
 Gambaran umumnya termasuk
• Kadar besi serum rendah
• Tibc rendah
• Cadangan besi sms tl bertambah
• Umur eritr berkurang
• Kecepatan produksi eritr berkurang
Anemia of chronic disease
Patogenesis
 Umur eritr berkurang 20-30%
 Defek pelepasan besi dari makrofag → besi serum & saturasi
transferin rendah. Perubahan ini terjadi awal
 Produksi eritropoietin (epo) berkurang sbg respon thd anemia
& kemampuan prekursor eritroid thd epo defek
Anemia of chronic disease
Gambaran klinik & laboratorium
 Anemia tertutup gejala peny primer
 Diagnosis tergantung hasil lab:
• Initially normocytic normochromic, selanjutnya berkembang
menjadi mikrocytic hypochromic
• Besi serum rendah, serum transferin agak berkurang &
saturasi transferin berkurang
• Ferritin serum pada fase akut tidak tepat naik sbg repon thd
cadangan besi
• Cadangan besi sms tlg naik; M/E ratio normal & prosentase
sideroblas turun
Anemia of chronic disease
Diagnosis banding
 Dilution anemia pada penderita dg peny neoplastik lanjut
 Drug-induced morrow suppression
 Defisiensi besi dg karakteristik kadar besi serum rendah,
transferin bertambah, cadangan besi berkurang, feritin
berkurang
 Anemia gagal ginjal khronik
Anemia of endocrine disorders
Anemia of pituitary deficiency
 Dysfungsi atau ablasi hipofise diikuti dg anemia
normositik normokhrom kadang disertai leukopenia
 Replacement therapy dg kombinasi hormon tiroid,
adrenal & gonade biasanya memperbaiki anemianya
Anemia of endocrine disorders
Anemia of thyroid dysfunction
 Beberapa penderita myxedema mempunyai
anemia normositik normokhrom dari mild sampai
moderate sbg akibat produksi eritr berkurang
 Volume plasma pada myxedema berkurang,
kadang menutupi derajat anemia yg sebenarnya
 Causa yg paling banyak dlm myxedema →
defisiensi besi, ok sering terjadi menorrhagi pada
wanita dg hipotiroidism
Anemia of endocrine disorders
 Dlm myxedema juga sering ditemukan macrositosis
→ ok disertai defisiensi as folat
 Defisiensi B12 sbg akibat anemia pernisiosa juga
terjadi
 Pada hyperthyroidism vol eritr bertambah tapi tidak
muncul polisitemia ok vol plasma juga bertambah
Anemia of endocrine disorders
Anemia of adrenal dysfunction
 Seseorang dgn insufisiensi adrenal punya anemia
normositik normokhrom disertai berkurangnya vol
plasma → anemia yg sebenarnya tak tampak dari
kadar Hb atau hematokrit
 Pada Cushing sindrom terjadi eritrositosis
Anemia of endocrine disorders
Anemia of gonadal dysfunction
 Androgen memacu eritropoiesis dg menaikkan
produksi eritropoietin & menambah pengaruh
eritropoietin thd morrow progenitor cell
 Kadar Hb laki dewasa normal 1-2 g/dl lebih tinggi
dari wanita, tapi kadar Hb pada gangguan fungsi
gonade pada laki sama dg wanita normal
 Estrogen dlm dosis besar → anemia berat yg
mekanismenya belum diketahui
Anemia of endocrine disorders
Anemia of pregnancy
 Jumlah vol eritr meningkat 20% selama hamil, tapi
vol plasma juga meningkat 30% → dilutional anemia
 Pada wanita normal anemia berkembang kira-kira
pada hamil 8 minggu, bertambah perlahan sampai
umur kehamilan 32-34 minggu, kmd stabil sampai
lahir. Pada akhir trimester 3 kadar Hb kira-kira 10
g/dl
 Anemia pd kehamilan disebabkan oleh defisiensi
besi atau tapi jarang defisiensi as folat
Anemia of endocrine disorders
Anemia of parathyroid dysfunction
 Hyperparatyroidism primer kadang disertai anemia;
& paratyroidectomy dlm uremia dpt memperbaiki
anemia
 Hyperparatyroidisme muncul sbg causa anemia, baik
dengan mengganggu produksi eritropoietin maupun
oleh sclerosis sumsum tulang dg menurunkan
produksi eritrosit
Anemia of pancreatic dysfunction
 Anemia pada DM tapi muncul sbg akibat dari
komplikasi penyakitnya dari pada defisiensi insulin
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
Manifestasi klinik defisiensi enzim defect
eritrosit heriditer:
 Hemolisis pasca pemaparan thd oksidan atau infeksi
 Anemia hemolytic chronica
 Methemoglobinemia
 Ikterus neonatorum
 Tak ada manifestasi hemolitik
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect

Mekanisme hemolisis pada kelainan

enzim eritrosit
 Oksidan → mendorong pembentukan hb rusak &
Heinz bodies → eritr kurang dseformable & liable thd
destruksi lien
 Penyimpangan metabolism → hemolisis dg
mekanisme yg belum diketahui
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
Glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD)
deficiency
 Sex-linked disorder
 Suatu enzim mutant dg aktivitas enzim (g6pd A)
normal
 Enzim normal dg simbol g-6-pd B
 Aktivitas enzim dpt dideteksi dlm eritrosit, tapi tanpa
manifestasi klinik kecuali thd oxidative drug & infeksi
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect

Ikterus neonatorum
 Dpt terjadi pada neonatus dg defisiensi ensim ini,
bila tak diobati dpt → kernicterus & retardasi mental
 Varian A jarang dijumpai pada neonatus tapi lebih
banyak di Mediterranian & Asian
 Bukan karena hemolisis tapi lebih karena defek
konjugasi pada hepar
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
Anemia hemolitik nonsferositik heriditer
 Pada kasus yg berat dpt terjadi bersama ensim
eritrosit lainnya
 Anemia bisa berat dg hb 5 g/dl sp hb normal ( fully
compensated state)
 Chronic jaundice, splenomegaly b& gallstone biasa
terjadi
 Manifestasi nonhemolitik bisa terjadi seperti cataract
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
 Defisiensi piruvat kinase
• Causa yg yg paling banyak penyebab anemia
hemolitik non sferotik, 50/1.000.000
• Dapat berat sp perlu transfusi chronik
• Sebag respon thd splenectomi
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
 Glucosephosphat isomerase deficiency:
causa kedua terbanyak anemia ini
• Anemia relatif ringan, tapi fetal hydrops telah
diamati beberapa kali dg defisiensi enzym ini
• Respons thd splenectomy bagus
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
 Triosephosphate isomerase defisiensi:
• Perusak terbesar dari defect ensim eritrosit
• Kebanyakan penderita meninggal ok
neuromusculer complication sebelum
berumur 5 th
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
 Pyrimidine 5’ nucleotidase deficiency:
• Dg karakteristik stippled red cells
• Terjadi deficiency partial pada penderita dg
eritropoiesis berkurang terutama pada anak
dg transient erythroblastopenia anak
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
Gambaran laboratorium
 Eritr dg defisiensi ensim, morfologi eritr normal tanpa
hemolisis
 Kadar bilirubin serum naik, haptoglobin turun &
aktivitas LDH naik semuanya terrjadi bila hemolisis
 Leukopenia bisa terjadi penderita dg splenomegali
Hemolytic anemia related to red cell
enzyme defect
Diagnosis banding
 Tgt pada demonstration of the enzyme deficiency
 Mulai dg uji-saring g5pd & pyruvat kinase kmd
isopropanol stability test utk Hb yg tak stabil
 Uji-saring g6pd deficiency paling dapat dipercaya
pada laki sehat yg menderita
 Diagnosis mungkin sukar selama periode hemolisis
ok eritrosit kadar g6pdnya normal
 Riwayat keluarga mungkin bermanfaat
 Adanya basophilic stippling → keracunan Pb atau
dfisiensi pirimidin 5’ nukleotidase defisiensi
Talassemia
Definisi
 Sekelompok gangguian yg masing-masing sbg
akibat dari defek heriditer sintesis satu atau lebih
rantai globin
 Ketidakseimbangan produksi rantai globin
mengakibatkan hemolisis & anemia dg berbagai
derajat
Talassemia
Etiologi & patogenesis
Genetic control & synthesis of hemoglobin
 Setiap molekul Hb terdiri dari 2 pasang rantai globin
identik yg terpisah
 Hb dewasa 96% HbA (α2β2) & 2.5% HbA2(α2δ2)

 Fetal life: HbF (α2γ2) predominan

Talassemia
Defferent forms of talassemia
 β talassemia:

• β talassemia dg tanpa produksi rantai β

o

• β talassemia dg produksi sebagian rantai β

+

• Tanda keduanya kenaikan HbA2 pd heterozygote

βδ talassemia adalah heterogen
• dlm bbp kasus tak ada produksi rantai δ & β
• Kadar HbF bukan HbA2 meningkat pada heterozygote
Talassemia
Heriditery persistent of fetal hemoglobin
 Genetik heterogen

 Ditandai HbF persisten in adult life

 Talasemia ringan tanpa gejala klinik

Α talassemia biasanya disebabkan oleh hilangnya satu

atau lebih 4 rantai α
Talassemia
Patofisiologi
Homozygous β talassemia
 Sintesis β globin absen atau berkurang banyak
→mikrositik hipokhromik eritrosit
 Kelebihan rantai α mengendap dlm sel prekursor
eritrosit → destruksi intrameduler sel eritroid
abnormal & hemolisis
 Manifestasi klinik muncul ssd neonatal berubah dari
γ chain ke β chain produktion
Talassemia
Heterozygous β talassemia
 Anemia mikrositik hipokhrom ringan dg
kenaikan HbA2
 Bbp lebih berat ok poor heme & tidak
stabil dg inclusion eritr mengandung
endapan rantai β sebanyak kelebihan
rantai α → hyperunstable hemoglobin
Talassemia
 talassemia :
 Defek produksi rantai α manifestasi pada
kehidupan fetal & dewasa
 Pada neonatus kelebihan rantai γ menjadi larut

 Defek sintesis hb → mikrositik hipokhromik

eritrosit
 Eritropoiesis less ineffective d/p β talassemia
talassemia
Gambaran klinik
 β-talassemia major: klinis berat perlu
transfusi
 β talassemia intermedia : lebih ringan
transfusi bbp kali bahkan tak perlu
 β talassemia minor: heterozygous carrier
Talassemia
Gambaran laboratorium
 β talassemia major

• Anemia berat Hb 2-3 g/dl; gamb darah tepi:

anisopoikilositosis mencolok, hipokhromik,
target cell, basophillic stippling, large
poikilosit, eritrosit berinti banyak, reikulosit
meningkat sedang, inclusion of Hb in
hypochromic red cell; ssd splenectomy
inclusion lebih banyak
talassemia
• Hitung lekosit & trombosit normal/naik ringan
• Morrow: hyperplasia eritroid mencolok;
eritroblas abnormal dg stippling; sideroblas
naik; cadangan besi meningkat mencolok.
• Eritropoiesis inefektif mencolok; umur eritrosit
memendek
• Hemoglobin: HbF naik, dari < 10% sp > 90%.
Pada βotalassemia HbA absen. Kadar HbA2
rendah, normal atau tinggi;
Talassemia
β talassemia minor:
• anemia sedang 9-11 g/dl
• Mikrositik hipokhrom dg mcv 50-7- fl, mch
20-22 pg
• Hemoglobin: HbA2 mungkin tertekan menjadi
normal oleh defisiensi besi
Talassemia
Diagnosis banding
 Pendekatan diagnosis talassemia syndrome
lihat skema
 Anemia sideroblastik heriditer pada anak
menyerupai talassemia, tapi pemeriksaan
sms tl tidak menunnjukkan deferensiasi
 Kadar HbF tinggi tdp juvenile chronic
myelomonocytic lekemia, hasil sumsum tl
tertentu
Hasil Laboratorium
Homozigot Heterozigot
Hemoglobin 2-5 g/dl 9-11 g/dl
Morfologi eritrosit Poikilositosis, sel target Mikr. Hipokhrom
Basofilik stippl., Heinz bodies MCV 50-70 fl
Eritrosit berinti MCH 20-22 pg
Retikulositosis > 15 % Naik ringan
Trombosit/leukosit Bila splenomegali rendah Normal
Sumsum tulang Hiperplasia eritroid mencolok Hiperplasia eritroid ringan
Shg deformasi tulang Sp sedang
HbA2 variable 3.5-7 %
HbF 10-90 % total Hb Naik sedikit
Cadangan besi Naik sp hemosiderosis Normal/sedikit naik
Hemoglobinopathies
Difinisi:
 Unstable Hb berasal dari mutasi yg
mengubah asam amino salah satu rantai
globin yang mengakibatkan molekul Hb
tidak stabil & presipitasi
 Homotetramer rantai β normal (HbH)
atau rantai  (Hb Bart’s) juga tidak stabil
Hemoglobinopathies
Etiologi & patogenesis
 Molekul tetramer Hb mempunyai banyak noncovalent
forces yg menjaga struktur setiap subunit & mengikatnya
satu sama lain
 Substitusi/ deletions as amino melemahkan noncovalent
forces mengakibatkan Hb mengalami denaturasi &
presipitasi sbg insoluble globin yg melekat pada cell
membrane membentuk Heinz bodies
 Heinz bodies mengurangi deformabilitas eritrosit,
kemampuan negosiate sinus lienalis; mengakibatkan sel
eritr kehilangan membrane & kerusakan eritrosit
Hemoglobinopathies
Gambaran laboratorik
 Kadar Hb normal/menurun; MCV menurun ok
banyak Hb yg mengalami denaturasi
 Sediaan apus: hipokhromia, poikilositosis,
polikhromasia, anisositosis & basophlic
stippling
 Pasca splenectomi → dlm eritrosit sirkulasi
banyak ditemukan Heinz bodies
 Retikulositosis tidak proporsional thd beratnya
anemia terutama bila Hb abnormal mempunyai
afinitas tinggi thd oksigen
Hemoglobinopathies
 Diagnosis di konfirmasi dg menunjukkan
adanya unstable Hb berupa:
• Isopropanol stability test
• Heat stabily test
• Incubation with & staining by brilliant cresyl blue
• Hb electrophoresis mungkin bermanfaat, tapi normal
pattern doesn’t rule out an unstable Hb
• Penetapan P50O2 yg mengukur afinitas Hb thd Oksigen
mungkin bermanfaat
• Unstable Hb can be detected by DNA analysis
Hemoglobinopathies
Defferential Diagnosis
 Anggaplah unstable dlm semua penderita dg hereditary
nonspherocytic hemolytic anemia, terutama hypochromic
red cell & reticulositosis diluar proporsi derajad anemia
 Tidak semua penderita mempunyai positive test utk
unstable Hb: false positive isopropanol stability test
mungkin tampak pada penderita dg sickl3e Hb atau yg
mempunyai kadar methb meningkat atau HbF
 HbH & Hb Bart’s are unstable; dpt didewteksi dg
elektroforesis dan tdp pada penderita dg -thalassemia
 Acute blood loss anemia
Major effect of rapid hemorrhage
 Massa eritr yg beredar dikosongkan & trans oksigen
jaringan defek
 Vol darah turun mendadak → cv kolap, shock irreversible
shock, meninggal

Manifestasi klinik
 Pada acute blood loss → hmt normal tapi ssd 2-3 hari
turun perlahan, selama itu menurunnya vol plasma
disembuhkan dg cairan ekstravaskuler
 Massa eritr dg digantinya vol plasma yg hilang menjadi
berkurang
Acute blood loss anemia
 Suplai oksigen jaringan dijaga dg
vasokonstriksi di area yg tak peka thd oksigen
& vasidilatasi didaerah yg peka oksigen
 Plasma eritropoietin naik selama
perkembangan anemia ssd perdarahan akut
hitung leukosit naik sp 10.000-30.000/µl
selama beberapa jam
 Trombosit bisa meningkat sp 1.000.000/µl
 Metamyelosit, myelosit & nucleated red cell
tampak pada darah tepi ssd perdarahan berat
Acute blood loss anemia
Respons eritropoietik
 Epo initiate proliferasi & maturasi
eritroblas dini. Eritroid mulai hyperplasia,
dpt dideteksi ssd 5 hari
 Epo juga menyebabkan pelepasan
retikulosit prematur ke sirkulasi,
kenaikan retikulosit dpt dideteksi 6-1`21
jam ssd perdarahan
Acute blood loss anemia
 Produksi eritr harian dpt diperkirakan
dari hitung retikulosit absolut, dikoreksi
dg retikulosit prematur dibagi retikulosit
absolut X 2
 Bila iron suplemen/oral tersedia →
produksi eritrosit dpt naik 4-5 kali normal
Polisitemia
 Polisitemia has two major forms: ggn klonal,
polisitemia vera, dimana produksi darah naik tanpa
dipengaruhi regulasi cytokine & kelompok polisitemia
sekun-der dimana hanya produksi eritrosit yg naik
sbg respons to appropriate atau inappropriate
elevation in eritropoiesis
Polisitemia
Polisitemia vera
 Ggn clonal dari multipotensial hemo-
poietic cell → proliferasi & akumulasi
berlebihan dari eritrositik, granulositik, &
megakaryositik sel. Dpt menjadi syndro-
me stimulating idiopathic myelofibrosis &
acute leukemia
Polisitemia
Etiology & patogenesis
 Transformasi onkogenik dari single
multipotential hemopoietic cell
 Causa mutasi gene tak terbukti

 Clonal dominance of hemopoiesis

 Koloni eritroid sms tl berkembang tanpa

epo
Polisitemia
 25% penderita dg kelainan karyotypic →
perkembangan selanjutnya transformasi
kedlm myelofibrosis idiopathic atau
myelogenous lekemia
 Insidens 5-26 per 1.000.000 populasi
Polisitemia
Hasil laboratorium
 Hitung eritr meningkat

 Massa eritr naik proporsional dg kenaikan

hematokrit
 Eritr berinti tak ada pada awal penyakit

 Retikulosit naik ringan

Polisitemia
 Neutrophilia absolut terjadi pada 2/3
penderita, kadang disertai myelocyte &
metamyelocyte, juga basofilia ringan
 pO2 arteri sedikit rendah, dg saturasi O2
normal rendah saat diagnosis, ssd terapi
massa eritr akan naik normal sebanding
penurunan viscositas
Polisitemia
 Hitung trombosit naik dlm >50%
penderita serta mencapai > 1,000,000
dlm 10% penderita
 Defek fungsi trombosit
 PT & APTT memanjang bila
antikoagulan yg digunakan tidak
disesuaikan dg penurunan plasma
proportional
Polisitemia

Diagnosis
Gambaran diagnostik terpenting
 Eritrositosis (kenaikan hematokrit)

 Leukositosis (terutama neutrofilia)

 Trombositosis

 Splenomegaly
Polisitemia
Gambaran klinik yg membantu
 Pruritus

 Kenaikan kadar cobalamin serum

 Kenaikan as urat serum

 Saturasi oksigen arteri normal atau

hampir normal
Polisitemia
Test lain yg berguna
 Epo assay
 Colony eritroid tumbuh invitro tanpa epo
 Ada pendapat bahwa pengukuran massa eritr
→ diagnosis PV, tapi pendapat lain bhw hal
tsb hanya pada keadaan khusus seperti
eritrositosis tanpa leukositosis, trombositosis,
atau splenomegaly. Hmt > 60% → prima facie
evidence utk bertambahnya massa eritrosit
Polisitemia
Diagnosis banding
 Lihat tabel perbandingan klinik/laboratorik pada
penderita polisitemia vera, secunder & apparent
 Penderita hypoxia &/ kenaikan epo, nyata
menyebabkan cardiopulmonary. Yg tak jelas pada
penderita eritrositosis nonhypoksia yg punya cyste
renalis, hydronefrosis, & carsinoma hati atau ginjal
dpt disingkirkan
Polisitemia
 Perokok dg eritrositosis harus diperiksa
carboxyhemoglobin
 Diagnosis banding sukar pada keadaan
berikut
• Pv yg bersamaan dg peny paru
khronik
• Eritrositosis murni → eritrositosis
primer atau familial
Polisitemia

• Patients who abuse both cigarettes &

alcohol. Cigarettes → absolut
polisitemia; alkohol → bisa disertai
lekositosis, splenomegaly,
trombositosis, kenaikan kadar
cobalamin & aktivitas alkali fosfatase
lekosit bertambah
 Polisitemia
finding Polisitemia vera Polisit sekunder Apparent polisitemia

splenomegaly present absen Absen

lekositosis present absen Absen
trombositosis present absen Absen
Rbc vol increased increased normal
Arterial oxygen normal Berkurang/normal normal
saturation
Kadar increased normal Normal
cobalamin
Ap lekosit increasede normal Normal
marrow panhyperplasia Eritroid hyperplasia Normal

Kadar epo berkurang bertambah Normal

Endogen cfu-e present absen absen
growth
Myelodysplasias
Difinisi:
 Istilah yg digunakan meliputi bbg kelompok
neoplasma yg biasanya berasal dlm somatic
mutation dlm multipotensial hemopoietic cell
 Hemopoiesis ineffectife, sitopenias, qualitatife
disorders of blood cell & their precursor; a
variable of predelution to evolve into AML
 Oligoblastic/sub acute myelogenous leukemia
& with morrow countaining more than 20% blas
Etiologi & patogenesis
 Perubahan fundamental: somatic
mutation in a multipotential hemopoietic
cell→ kelainan 3 jalur sel-sel darah
 Exposure to benzene, chemotheura-
peutic agent, radiasi → MDS → AML
Gambaran laboratorium:
 Anemia, 85% makrositik dg nrbc/eritrosit
berinti
 Kadar HbF naik, HbH jarang, enzim
eritrosit abnormal
 Neutropenia 50%, chromatin kasar, inti
hiposegmentasi, granulasi neutrofil
menurun
 Monositosis
Gambaran laboratorium
 Trombositopenia/sis
 Trombosit besar dg agregasi trombosit
abnormal
 Sms tl hiperseluler, maturasi inti terlambat,
maturasi sitoplasma abnormal, ring sideroblas,
megakariosit berlobi ½, mikromegakariosit,
myeloblas meningkat
 5% kasus hiposesuler → aplastik
 Kelainan khromosom terjadi dlm 80% kasus