Lipid Metabolism

SAA
 Tujuan
• Memahami berbagai senyawa lipid yang penting secara
faali
• Memahami proses penggunaan lipid oleh tubuh melalui
metabolisme
• Memahami proses pembentukan asam lemak dan
eikosanoid
• Memahami proses pengangkutan dan penyimpanan
lemak tubuh
• Memahami keadaan ketosis
• Memahami sintesis kolesterol,hormon steroid dan lemak
tubuh lainnya
 POKOK BAHASAN
• Lipid yang penting secara faali
• Beta Oksidasi dan ketogenesis
• Biosintesis asam lemak dan eikosanoid
• Penyimpanan dan transport lipid
• Metabolisme Asilgliserol dan sfingolipid
• Sintesis, transport dan ekskresi kolesterol
 Lipid yang penting secara faali
BAB 15
• Peran biomedis
• Klasifikasi lipid
• Asam karboksilat alifatik
• Penamaan lemak jenuh dan tidak jenuh
• TGA sebagai simpanan utama
• Fosfolipid sebagai penyusun membran
• Peran steroid dan peroksidasi lipid
• Lipid amfipatik
BAB 15
 Beta oksidasi; Ketogenesis
BAB 22
• Peran biomedis
• Oksidasi asam lemak di mitokondria
• 5 rangkaian reaksi
• Jumlah ATP yang dihasilkan
• Peran peroksisom
• Oksidasi asam lemak tak jenuh
• Pembentukan benda keton
• Transport benda keton
• Fungsi benda keton
• Pengaturan ketogenesis
• Aspek klinis
 BAB 23: Biosintesis Asam
Lemak & Eikosanoid
• Peran biomedis
• Jalur utama lipogenesis di sitosol
• Status nutrisi mengatur lipogenesis
• Lipogenesis diatur oleh mekanisme jangka pendek dan panjang
• Adanya asam lemak tidak jenuh esensial
• Sistem delta2 Desaturase
• Sistesis asam lemak tidak jenuh ganda
• Defisiensi asam lemak esensial
• Sintesis eikosanoid
• Jalur siklooksigenase dan lipooksigenase
• Aspek klinis
 BAB 24; Metabolisme
Asilgliserol dan Sfingolipid
• Peran biomedis
• Hidrolisis mengawali katabolisme TGA
• TGA dan PGA dibentuk melalui asilasi
triosa fosfat
• Semua sfingolipid dibentuk dari seramid
• Aspek klinis
 BAB 25: Pengangkutan dan
Penyimpanan Lipid
• Peran biomedis
• Lipoprotein sebagai pengangkut lipid
• Asam lemak bebas cepat dimetabolisme
• Chilomikron dan VLDL sbg pengangut TGA dari
usus
• Chilomikron dan VLDL cepat dimetabolisme
• LDL dan HDL
• Peran sentral hati dalam transport lipid
• Aspek klinis
BAB 26: Sintesis, Transport dan
Ekskresi kolesterol
• Peran biomedis
• Berasal dari diet dan biosintesis sama
banyak
• Dikontrol oleh HMG KoA reduktase
• Keseimbangan kolesterol di jaringan
• Pengangkutan kolesterol
• Ekskresi melalui empedu
• Aspek klinis
Metabolisme LIPID
Metabolisme LIPID
– Degradasi Lipid  Oksidasi asam lemak
• Pencernaan, penyerapan dan transpot lemak
• -oksidasi asam lemak

– Biosintesis Lipid
• Biosintesis asam lemak
• Biosintesis triasilgliserol
• Biosintesis fosfolipid
• Biosintesis kolesterol dan steroid
Pencernaan, penyerapan, &
transport lemak
• Penggunaan lemak sebagai sumber energi erat
berhubungan dengan metabolisme lipoprotein
dan kolesterol.
• Mammal mempunyai 5 – 25% / lebih  lipid dan
90% dlm bentuk lemak (TAG) yg disimpan di
dalam jaringan adipose
• Hewan  lemak disimpan dalam adiposit
• Tumbuhan  biji  untuk perkembangan
embrio
• Sumber lemak :
– Makanan
– Biosintesis de novo
– Simpanan tubuh 
adiposit
• Masalah utama  sifatnya
yang tidak larut dalam air.
• Lemak  diemulsi oleh
garam empedu – disintesis
oleh liver & disimpan dlm
empedu  mudah dicerna &
diserap
• Transportasi  membentuk
kompleks dg protein 
lipoprotein
Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari
kolesterol
Garam empedu  bersifat amfifatik  mengemulsi lemak 
membentuk misel
Lemak  dipecah oleh lipase pankreas  hasil?
• Penyerapan oleh sel
mukosa usus halus
• Asam lemak yg diserap
 disintesis kembali
mjd lemak dalam 
badan golgi dan
retikulum endoplasma
sel mukosa usus halus
• TAG  masuk ke
sistem limfa
membentuk kompleks
dgn protein 
chylomicrons
Gliserol hasil hidrolisis TAG : dirubah mjd
DHAP oleh ensim :
1 Glycerol Kinase
2 Glycerol Phosphate Dehydrogenase.

Masuk ke dalam daur Glikolisis

 Chylomicron kmdn membawa TAG dari sel mukosa usus
halus ke organ lain seperti jantung, otot, dan jaringan
lemak.
 untuk TAG yg disintesis dr hati, akan dibawa oleh VLDL
ke organ lain
 setelah mencapai organ target  di kapiler  TAG akan
dihidrolisis menjadi gliserol dan asam lemak
 Asam lemak bebas diserap, sisanya dibawa oleh serum
albumin  ke sel lain
 Asam lemak yg telah masuk ke dalam sel
Diubah menjadi energi
Diubah menjadi TAG untuk disimpan di adiposa
 β oksidasi

Mengapa beta-
oksidasi?
• Oksidasi LCFA  jalur metabolisme penghasil
energi utama pada hewan, bbrp protista, dan
beberapa bakteri

• Elektron dr proses oksidasi FA  melewati rantai

respirasi mitokondria  menghasilkan ATP
(asetil ko A hasil oksidasi FA  dioksidasi
sempurna menjadi CO2 mll TCA  ATP sintesis)

• Pada bbrp vertebrata  Asetil ko A hsl β oksidasi 

diubah menjadi badan keton di hati (larut dlm air)
dan di transpor ke otak dan jaringan lain pd saat
gula tidak tersedia

• Pada tumbuhan  asetil koA berfungsi utama

sebagai prekursor biosintesis
 3 tahapan reaksi oksidasi FA dlm
mitokondria
• Oksidasi LCFA  molekul 2 C : asetil koA

• Oksidasi asetil Ko A  CO2 dg TCA

• Transfer elektron karier elektron yg tereduksi

ke rantai respirasi mitokondrial
 β oksidasi
• setelah memasuki sel 
FA masuk ke matriks
mitokondria  degradasi
lebih lanjut.

• FA diaktivasi dgn ensim

fatty acyl – CoA ligase
atau Acyl CoA synthase /
thiokinase

• Ensim ini spesifik utk tiap

jenis asam lemak (MCFA,
SCFA beda dgn LCFA)
Untuk masuk ke dalam matrik mitokondria, asam lemak
yg sudah diaktivasi  memerlukan karier  karnitin
-Karnitin asiltransferase I : membran luar
-Karnitin asiltransferase II : membran dalam
• LCFA membutuhkan garam empedu untuk penyerapan
 MCFA dan SCFA memasuki pembuluh darah dan
diikat oleh serum albumin untuk di transport ke hati.
 β oksidasi
• Terdiri dari 4 proses utama:
– Dehidrogenasi
– Hidratasi
– Dehidrogenasi
– Thiolisis

• Berapakah jumlah reaksi yang dibutuhkan untuk

menghidrolisis asam palmitat menjadi asetil Co A
semua?
Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi

• Berperan pada pembentukan rantai ganda antara atom

C2 – C3.
• Mempunyai akseptor hidrogen FAD+.
• Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda
enzimnya,
 Step2 : Hidratasi

• Mengkatalisis hidrasi trans

enoyl CoA
• Penambahan gugus hidroksi
pada C no. 3
• Ensim bersifat stereospesifik
• Menghasilkan 3-L-
hidroksiasil Co. A
Step 3 : dehidrogenasi

• Mengkatalisis oksidasi -OH pada C no. 3 / C β 

menjadi keton

• Akseptor elektronnya : NAD+

 Step 4 : thiolisis

• β-Ketothiolase  mengkatalisis pemecahan ikatan

thioester.
• Acetyl-CoA  dilepas dan tersisa asam lemak asil ko A
yang terhubung dgn thio sistein mll ikatan tioester.
• Tiol HSCoA menggantikan cysteine thiol, menghasilkan
fatty acyl-CoA (yang telah berkurang 2 C).
 Degradasi asam
lemak tak jenuh
• Membutuhkan 2 ensim
tambahan yi
• Enoyl CoA
isomerase
• 2,4 dienoyl CoA
reduktase
• Degradasi FA dgn jumlah C ganjil  pd akhir
beta oksidasi  acetoacetil Co A  dipecah
akan menghasilkan propionil Co A dan Asetil
Co A

• Propionil Co A  diubah menjadi

metilmalonil Co A  suksinil Co.A  TCA
 Review Degradasi Asam Lemak
• Asam lemak merupakan bentuk simpanan energi metabolik
yang paling efisien.

• TAG terdiri dari 3 asam lemak dan gliserol

• TAG didegradasi oleh enzim lipase di dalam usus halus

menjadi asam lemak dan gliserol.

• Asam lemak melewati dinding usus halus, dan TAG kembali

disintesis dan ditransport di dalam darah oleh
chylomicrons.

• Chylomicrons terikat pada sel lemak (adipocytes) dan TAG

didegradasi lagi menjadi asam lemak dan gliserol
• Asam lemak masuk sel adiposa kmdn disintesis kembali mjd
TAG dan disimpan.

• TAG di dalam adiposa didegradasi menjadi asam lemak sebagai

respon terhadap sinyal hormon.

• Asam lemak bergabung dengan Co A terlebih dahulu sebelum

didegradasi.

• Degradasi asam lemak menjadi asetil Co A terjadi dalam matriks

mitokondria.

• Karnitine membawa asam lemak rantai panjang ke dalam

mitokondria untuk didegradasi

• 4 urutan reaksi degradasi asam lemak adalah : oxidation,

hydration, oxidation, thiolysis.
 Lemak Darah

• Kolesterol • Lipoprotein
• Kolesterol ester  Kilomikron

 VLDL
• Trigliserida
 LDL
• Fosfolipida
 HDL
• FFA
 Lipoprotein

Fosfolipid
KOL-
Ester
Kolesterol
non-ester TG

Berbentuk sferis
Dalam: Kolesterol ester, trigliserida
Luar: fosfolipid, kolesterol non-ester
 Density
Complex Source %Protein %TGa %PLb %CEc %Cd %FFAe
(g/ml)

Chylomicr
Intestine <0.95 1-2 85-88 8 3 1 0
on
0.95-
VLDL Liver 7-10 50-55 18-20 12-15 8-10 1
1.006
1.006-
IDL VLDL 10-12 25-30 25-27 32-35 8-10 1
1.019
1.019-
LDL VLDL 20-22 10-15 20-28 37-48 8-10 1
1.063
Intestine,
liver
*HDL2 1.063-
(chylomicr 33-35 5-15 32-43 20-30 5-10 0
1.125
ons and
VLDLs) 
Intestine,
liver
*HDL3 1.125-
(chylomicr 55-57 3-13 26-46 15-30 2-6 6
1.21
ons and
VLDLs) 
Albumin- Adipose
>1.281 99 0 0 0 0 100
FFA tissue

a
Triacylglycerols, bPhospholipids, cCholesteryl esters, dFree cholesterol, eFree fatty acids
*HDL2 and HDL3 derived from nascent HDL as a result of the acquisition of cholesteryl esters
 Lipoprotein
Apoprotein - MW(Da) Function and Comments
Association
Chylomicron
apo-A-I - 29,016 major protein of HDL, activates LCAT
s, HDL
Chylomicron
apo-A-II - 17,400 primarily in HDL, enhances hepatic lipase activity
s, HDL
Chylomicron
apo-A-IV - 46,000 present in triacylglycerol rich lipoproteins
s and HDL
exclusively found in chylomicrons, derived from apo-B-100 gene by RNA
Chylomicron
apo-B-48 - 241,000 editing in intestinal epithelium; lacks the LDL receptor-binding domain of
s
apo-B-100
VLDL, IDL major protein of LDL, binds to LDL receptor; one of the longest known
apo-B-100 - 513,000
and LDL proteins in humans
Chylomicron
s, VLDL,
apo-C-I - 7,600 may also activate LCAT
IDL and
HDL
Chylomicron
s, VLDL,
apo-C-II - 8,916 activates lipoprotein lipase
IDL and
HDL
Chylomicron
s, VLDL,
apo-C-III - 8,750 inhibits lipoprotein lipase
IDL and
HDL
apo-D - 20,000; also
called cholesterol ester HDL exclusively associated with HDL, cholesteryl ester transfer
transfer protein, CETP
 Kilomikron
(chylomicron)
• Protein 2%
• Lemak 98%
 Trigliserida 84%
 Kolesterol 7%
 Fosfolipid 7%
 VLDL
Very Low Density Lipoprotein
• Protein 8%
• Lemak 90%
 Trigliserida 51%
 Kolesterol 20%
 Fosfolipid 9%
 FFA 2%
 LDL
(Low Density Lipoprotein)
• Protein 21%
• Lemak 78%
 Trigliserida 11%
 Kolesterol 45%
 Fosfolipid 22%
 FFA 1%
 HDL
(High-density Lipoprotein)
• Protein 30%
• Lemak 48%
 Trigliserida 4%
 Kolesterol ester 18%
 Kolesterol bebas 4%
 Fosfolipid 23%
 FFA 1%
 Disorder
Type I (familial LPL deficiency,
familial hyperchylomicronemia)
Type II (familial
hypercholesterolemia, FH)
Type III (familial
dysbetalipoproteinemia,
remnant removal disease,
broad beta disease,
apolipoprotein E deficiency)
Type IV
(familial
hypertriacylglycerolemia)
Type V familial
Familial
hyperalphalipoproteinemia
Type II
Familial
hyperbetalipoproteinemia
Familial ligand-defective apo-B
Familial LCAT deficiency
Defect
(a) deficiency of LPL;
(b) production of abnormal LPL;
(c) apo-C-II deficiency
4 classes of LDL receptor defect
hepatic remnant clearance impaired due
to apo-E abnormality; patients only
express the apo-E2 isoform that interacts
poorly with the apo-E receptor
elevated production of VLDL associated
with glucose intolerance and
hyperinsulinemia
elevated chylomicrons and VLDLs due to
unknown cause
increased level of HDLs
increased LDL production and delayed
clearance of triacylglycerols and fatty
acids
2 different mutations: Gln for Arg (amino
acid 3500) or Cys for Arg (amino acid
3531); both lead to reduced affinity of
LDL for LDL receptor
absence of LCAT leads to inability of
HDLs to take up cholesterol
Comments
slow chylomicron clearance, reduced LDL and HDL
levels; treated by low fat/complex carbohydrate diet;
no increased risk of coronary artery disease
reduced LDL clearance leads to
hypercholesterolemia, resulting in athersclerosis and
coronary artery disease
causes xanthomas, hypercholesterolemia and
athersclerosis in peripheral and coronary arteries due
to elevated levels of chylomicrons and VLDLs
frequently associated with type-II non-insulin
dependent diabetes mellitus, obesity, alcoholism or
administration of progestational hormones; elevated
cholesterol as a result of increased VLDLs
hypertriacylglycerolemia and hypercholesterolemia
with decreased LDLs and HDLs
a rare condition that is beneficial for health and
longevity
strongly associated with increased risk of coronary
artery disease
dramatic increase in LDL levels; no affect on HDL,
VLDL or plasma triglyceride levels; significant cause
of hypercholesterolemia and premature coronary
artery disease
decreased levels of plasma cholesteryl esters and
lysolecithin; abnormal LDLs (Lp-X) and VLDLs;
 Disorder
Abetalipoproteinemia
(acanthocytosis, Bassen-
Kornzweig syndrome)
Familial
hypobetalipoproteinemia
Familial alpha-lipoprotein
deficiency (Tangier disease,
Fish-eye disease, apo-A-I
and -C-III deficiencies)
Defect Comments
rare defect; intestine and liver accumulate,
no chylomicrons, VLDLs or LDLs malabsorption of fat, retinitis pigmentosa,
due to defect in apo-B expression ataxic neuropathic disease, erythrocytes
have &quotthorny" appearance
at least 20 different apoB gene
mutations identified, LDL
mild or no pathological changes
concentrations 10-20% of normal,
VLDL slightly lower, HDL normal
all of these related syndromes
tendency to hypertriacylglycerolemia; some
have reduced HDL concentrations,
elevation in VLDLs; Fish-eye disease
no effect on chylomicron or VLDL
characterized by severe corneal opacity
production
 Triacylglycerol
Triglycerides

R-COO-CH2
R-COO-CH
R-COO-CH2
• Triglycerides found in seeds and
animal adipose.
• Diglycerides found in plant leaves,
one fatty acid is replaced by sugar
(galactose).
 Most Common Fatty Acids in Di- and Triglycerides

Fatty acid Carbon:Double bonds Double bonds

Myristic 14:0
Palmitic 16:0
Palmitoleic 16:1 Cis-9
Stearic 18:0
Oleic 18:1 Cis-9
Linoleic 18:2 Cis-9,12
Linolenic 18:3 Cis-9,12,15
Arachidonic 20:4 Cis-5,8,11,14
Eicosapentaenoic 20:5 Cis-5,8,11,14,17
Docosahexaenoic 22:6 Cis-4,7,10,13,16,19

CH3(CH2)nCOOH
Triglyceride Containing Linoleic Acid
Omega-6
Linolenic Acid
Omega-3
Fatty Acid Isomers
 Atherosclerosis Timeline

Foam Fatty Intermediate Fibrous Complicated

Cells Streak Lesion Atheroma Plaque Lesion/Rupture

Endothelial dysfunction
From first decade From third decade From fourth decade
Smooth muscle Thrombosis,
Growth mainly by lipid accumulation and collagen haematoma

Adapted from Stary et al. 1995 Circulation 92: 1355-74

Early Atherosclerosis (I) – Endothelial
Dysfunction
Lipid accumulates
in the intimal space
and is associated
with abnormal
endothelial cell
function

Lipid
Early Atherosclerosis (II) – The Consequences of
Endothelial Dysfunction

Activated endothelial
cells express adhesion
molecules and recruit
inflammatory cells,
predominantly
monocytes
Lipid
Early Atherosclerosis (III) – Formation of Fatty
Streak

Monocytes migrate
into the intima,
differentiate into
macrophages
and ingest lipid to
form foam cells

Lipid
T-lymphocytes
accompany the
monocytes on
migration into
the intima
 Gliserol Steroid
FFA

Lipolisis

TGA
Kolesterol
Fosfolipid

Esterifikasi
Gliserol P

Asil Ko-A
Spingolipid

Asetil Ko-A
Triosa P Piruvat

TCA

Glukosa Benda
Keton
Fatty acid + ATP + CoA -------> Acyl-CoA + PPi + AMP

Enzyme : Thiokinase or Acyl Co A Synthetase

Eico
sano Major site(s) of synthesis Major biological activities
id
inhibits platelet and leukocyte aggregation, decreases T-cell proliferation and
PGD2 mast cells lymphocyte migration and secretion of IL-1 and IL-2; induces vasodilation and
production of cAMP
increases vasodilation and cAMP production, enhancement of the effects of
bradykinin and histamine, induction of uterine contractions and of platelet
PGE2 kidney, spleen, heart aggregation, maintaining the open passageway of the fetal ductus arteriosus;
decreases T-cell proliferation and lymphocyte migration and secretion of IL-1
and IL-2
PGF2 increases vasoconstriction, bronchoconstriction and smooth muscle
kidney, spleen, heart
a
contraction

precursor to thromboxanes A 2 and B2, induction of platelet aggregation and

PGH2 -
vasoconstriction
inhibits platelet and leukocyte aggregation, decreases T-cell proliferation and
PGI2 heart, vascular endothelial cells lymphocyte migration and secretion of IL-1 and IL-2; induces vasodilation and
production of cAMP

TXA2 induces platelet aggregation, vasoconstriction, lymphocyte proliferation and

platelets
bronchoconstriction
TXB2 platelets induces vasoconstriction

monocytes, basophils, neutrophils, induces leukocyte chemotaxis and aggregation, vascular permeability, T-cell
LTB4
eosinophils, mast cells, epithelial cells proliferation and secretion of INF- , IL-1 and IL-2

monocytes and alveolar macrophages,

LTC4 component of SRS-A, induces vasodilation, vascular permeability and
basophils, eosinophils, mast cells,
bronchoconstriction and secretion of INF- 
epithelial cells

LTD4 monocytes and alveolar macrophages, predominant component of SRS-A, induces vasodilation, vascular permeability
eosinophils, mast cells, epithelial cells and bronchoconstriction and secretion of INF-

LTE4 mast cells and basophils component of SRS-A, induces vasodilation and bronchoconstriction