JOURNAL

READING
RECURRENT PREGNANCY LOSS AND
VITAMIN D : A REVIEW OF THE
LITERATURE
Oleh: Sonya Ananda Ellya John (H1A320005)
Pembimbing: dr. Intan W Lasiaprillianty, Sp.OG
 Identitas
Jurnal

Isi
Jurnal
DAFTAR
ISI Analisis
Jurnal

Kesimpulan
0 IDENTITAS
1 Judul Jurnal Recurrent
JURNAL
pregnancy loss
and
vitamin D: A review of the Literature
Penulis Daniela Reis Gonçalves,
António
Braga, Jorge Braga, António Marinho
Tahun 2018
Penerbit John Wiley & Sons Ltd
Volume 80
DOI 10.1111/aji.13022
0 ISI
2
Abstrak: JURNAL
Abortus berulang (AB) memengaruhi sekitar 1-2% wanita reproduktif. Respon imun adaptif dan seluler tampaknya berkaitan dengan AB.
Vitamin D (VD) telah terbukti berperan dalam modulasi sistem imun. Efek defisiensi VD (DVD) pada kehamilan telah dikaitkan dengan
preeklampsia, diabetes gestasional, pertumbuhan janin terhambat (PJT), persalinan prematur, dan abortus spontan (AS) sporadis. Kami secara
sistematis meninjau artikel yang mempelajari wanita dengan ≥ 2 AS dan hubungannya dengan VD. Sebelas studi dimasukkan.

Studi melaporkan tingginya prevalensi insufisiensi vitamin D (IVD) atau defisiensi vitamin D (DVD) pada wanita dengan AB dan
menyarankan bahwa ini dapat dikaitkan dengan disregulasi imunologis serta memiliki konsekuensi terjadinya AB. Manfaat imunologis dilaporkan
pada darah tepi wanita dengan AB setelah pemberian VD. Dengan demikian, mungkin untuk berspekulasi terkait peran menguntungkan
suplementasi VD pada AB. Tampaknya tidak ada perbedaan dalam ekspresi reseptor vitamin D (RVD) dan CYP27B1 pada endometrium wanita
dengan AB tetapi terdapat perbedaan pada jaringan vili dan desidua, dimana wanita dengan AB mengalami penurunan ekspresi RVD dan,
mungkin, penurunan ekspresi CYP27B1. Studi terkontrol acak lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki hubungan antara DVD atau IVD dan AB.
Kata Kunci : 1,25-dihidroksivitamin D, 25-hidroksivitamin D, abortus habitual, abortus berulang, keguguran berulang, vitamin D
PENDAHULUA
N
Kematian spontan janin pada kehamilan sebelum janin
Abortus mencapai viabilitas (terhitung dari tahap konsepsi sampai 24 minggu
kehamilan)

Sponta AB tanpa adanya

Abortus
n Berulan
riwayat kehamilan yang
viabel diatas UK 24
g minggu sebelumnya
Abortus Didefinisikan sebagai
kehilangan ≥ 2 hasil
Primer
Berulan konsepsi dalam kehamilan.
Abortus Episode AB setelah adanya
g Berulang
≥ 1 kehamilan yang
berkembang lebih dari UK
24 minggu sebelumnya
Sekund
er
 Mekanisme Patogenik
abortus berulang
terjadinya
Sekitar 20% wanita dengan AB memiliki kondisi autoimun (seperti APA) dan dapat
juga
memiliki abnormalitas imun seluler seperti :
1. Peningkatan kadar sel NaturaKl Keilllaern i (NaKn),Uterus
2. Peningkatan Csioot nttoohk: spiosiiltpaesnNdoKm,etrium, mioma submukosa, perlengketan uterus)
3. Peningkatan rasio T helper (Th) 1/Th2.
Gangguan endokrin dan metabolisme.
jgCaomneot nhu:ngu
Beberapa penelitian u j aknkgagnu: an hormone
selama kehamilan, Anomali
2. dan
Peningkatan kadar sel Th17, yang tiroid, PCOS
berpartisipasi dalam reaksi inflamasi,
genetik
1. Penurunan kadar sel T regulator (Treg), yang berkontribusi
dalam darah perifer wanati TrdoemngbaonfilAiaB.yang didapat/diturunkan
pada toleransi imun

Faktor Imunologis atau kondisi autoimun

Namun, penyebab abortus berulang tidak dapat ditentukan pada 50%

kasus.
 VITAMIN
D
Vitamin larut lemak yang utamanya disintesis di kulit setelah terpapar
sinar matahari, dan lebih sedikit diperoleh dari makanan

Selama paparan sinar ultraviolet di bawah sinar matahari 7-dehydrocholesterol

diubah menjadi VD3 (cholecalciferol). Sedangkan pada tumbuhan, VD2
(ergocalciferol) dihasilkan dari radiasi ergosterol.

VD utamanya dikombinasikan dengan vitamin D binding protein (VDBP), tetapi

juga dengan albumin serum dan lipoprotein, untuk diangkut ke hepar.
 VITAMIN
D
Konversi enzimatik pertama
Terjadi di Hepar, menghasilkan 25 hidroksivitamin D atau 25(OH)D (kalsidiol), yang
merupakan bentuk VD utama dalam sirkulasi

Konversi enzimatik kedua

Terjadi terutama di ginjal oleh 1α hidroksilase (CYP27B1) dan 24α-hidroksilase (CYP24)
menghasilkan 1,25-dihidroksivitamin D atau 1,25(OH)2D (kalsitriol), yang merupakan
metabolit aktif VD.

- Aktivitas 1,25(OH)2D dimediasi melalui spesifisitas dan afinitas tinggi terhadap reseptor
vitamin D (RVD).

- RVD tidak hanya terdapat pada organ yang terlibat dalam regulasi kalsium fosfat tetapi
juga pada jaringan dan sel lain, seperti sel mononuklear, stroma endometrium, sel endotel
vaskular, sel pankreas, keratinosit, dan jaringan saraf
 VITAMIN D DALAM KEHAMILAN
VD baru-baru ini ditemukan memainkan peran penting dalam modulasi sistem
imun
dengan mengatur sekresi hormon, fungsi kekebalan, diferensiasi dan proliferasi sel.

Meningkatkan
imunitas
bawaan
Imunitas bawaan melibatkan aktivasi
Toll-like receptors (TLR) pada sel
monosit, makrofag dan sel epitel dari
jaringan dan organ yang berbeda
Menekan
imunitas adaptif
- VD menurunkan aktivitas sel Th1, dengan menurunkan
produksi INF-γ, IL 2, IL-12 dan TNF-α,
- Vit D meningkatkan aktivitas sel Th2,
meningkatkan produksi IL-4,5,6,9,10,13.
dengan
PERAN VITAMIN D DALAM FISIOLOGI REPRODUKSI

- Metabolisme VD pada kehamilan ditandai oleh peningkatan fisiologis

1,25(OH)2D pada ibu dan peningkatan kadar VDBP ibu.

- Ketersediaan 25(OH)D pada ibu diperlukan untuk memperoleh kadar

25(OH)D yang optimal pada neonates.

- Pada tubuh ibu, 25(OH)D melintasi plasenta dan merepresentasikan

sumber utama VD pada f e t u s → jadi, plasenta merupakan e
tmpat
penting metabolisme VD pada kehamilan.
DEFISIENSI VITAMIN D DALAM KEHAMILAN

DVD tampaknya menjadi Di seluruh dunia, DVD

masalah kesehatan terjadi pada lebih dari 1/2
masyarakat utama di wanita hamil dan bayi
seluruh dunia di semua baru lahir.
kelompok umur dan
etnis.

Efek DVD secara klasik ditandai

Efek DVD pada kehamilan :
oleh:
- Penyakit kardiovaskular, - Preeklampsia,
- Osteomalacia
- Multiple sklerosis, - Diabetes gestasional,
,
- Infeksi kronis, - Pertumbuhan janin
- Osteoporosis,
- Penyakit autoimun, terhambat,
- Patah tulang
- Kanker, dan Diabetes. - Infeksi ibu, dan
- Persalinan prematur.
PUBLIKASI PENELITIAN TENTANG HUBUNGAN DEFISIENSI VITAMIN
D DAN ABORTUS SPONTAN SPORADIS
Zhang dkk Hou
(2017) dkk
Tingkat 25(OH)D yang sangat Tingkat VD yang rendah (97%
rendah (<20 ng/mL) secara wanita dengan ≥ 1 AS memiliki
signifikan terkait dengan konsentrasi serum 25(OH)D di
peningkatan risiko AS di bawah 30 ng/mL) di antara wanita
trimester pertama. dengan riwayat kegagalan klinis
dalam kehamilan (khususnya pada
trimester 1) dapat menjadi
predisposisi peningkatan risiko
AS
Zhou
dkk
Satu dosis LPS menyebabkan
63% tikus mengalami aborsi
kehamilan tetapi tingkat aborsi
turun menjadi 14% ketika tikus
hamil diberi perlakuan awal
dengan V D 3 → pra-perawatan
VD3 melindungi terhadap
keguguran dini yang
disebabkan oleh LPS
BAHAN DAN
METODE
• Penelitian ini dirancang untuk mengikutkan artikel yang meneliti wanita dengan ≥ 2
AS (abortus berulang) dan hubungannya dengan VD.
• Pencarian literatur dilakukan menggunakan MEDLINE (Pubmed) dan database
Cochrane Library. Strategi pencarian menggunakan medical subject heading
(MeSH)
• Artikel yang diterbitkan antara Januari 1978 dan Januari 2018, yang tersedia
dalam bahasa Inggris atau Portugis disertakan.
• Referensi dari semua artikel utama dan ulasan yang disertakan diperiksa untuk
mengidentifikasi artikel relevan yang tidak ditangkap oleh pencarian elektronik.
• Tinjau artikel, surat, dan studi yang menyertakan wanita dengan abortus spontan
sporadis (<2 abortus spontan) dieksklusi.
HASI
L

Dari studi yang disertakan, 7 artikel adalah studi observasional dan

4 adalah uji klinis, semuanya diterbitkan antara 2011 dan 2017.
3.1 | ABORTUS BERULANG DAN VITAMIN D
Artikel-artikel yang termasuk dalam tinjauan dibahas di bawah ini
dibagi berdasarkan dimana metabolisme VD diteliti:

Darah Endometriu Fetal-

Maternal
Tepi m
Interface
 3.1.2 | DARAH
TEPI
Samimi dkk Rafiee dkk
Ota dkk
(2017) (2015)
(2014); (2015)
Ibrahim dkk
Chen dkk
(2013)
(2016)

Melaporkan manfaat VD pada wanita dengan Manfaat VD pada wanita dengan

AB, AB dan IVD atau DVD.
terlepas dari kadar serum VD
Tabel 1. Karakteristik Studi yang Menggunakan Pemeriksaan Darah
Tepi
No. Penulis Tujuan Penelitian Desain Populasi Waktu Metode Batas Nilai Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penelitian Penilaia Pemeriksaan VD VD yang
lokasi n VD Digunaka
dan n
waktu
penelitia
n
1 Ota dkk Untuk menyelidiki Studi cross- 133 wanita Fase Liquid Rendah  Sekitar 47,4% wanita dengan  Proporsi wanita AB yang
(2014), USA apakah wanita sectional dengan ≥ 3 AS folikular chromatography (<30 AB memiliki tingkat VD yang
rendah
tinggi memiliki tingkat
01/2011- dengan AB yang retrospektif yang terjadi awal / tandem mass ng/mL)
12/2012 memiliki IVD atau (in vitro) spectrometry  Wanita dengan AB dan kadar VD yang rendah, yang
berturut turut Normal
DVD mengalami dengan (LC/ MS/MS) VD rendah memiliki dikaitkan dengan
(30ng/mL)
peningkatan penyebab yang prevalensi APA, antibodi peningkatan seluler dan
prevalensi antigen anti-nuklear autoimunitas.
belum
abnormalitas total, antibodi anti-
imun
diketahui:  Kadar VD yang adekuat
ssDNA, dan
seluler dan adaptif 70 wanita antibodi TPO yang lebih atau suplementasi
bila dibandingkan dengan AB
tinggi daripada wanita mungkin penting untuk
dengan wanita dengan kadar AB dan mempertahankan
memiliki kadar VDN
dengan AB VDN, dan  Wanita dengan AB dan kadar imunitas bawaan dan
dan memiliki didapat untuk
VD rendah memiliki % sel
VDN
63 wanita
B, keberhasilan
% sel NK dan sitotoksisitas
dengan AB kehamilan.
NK yang lebih tinggi
dengan kadar VD dibandingkan wanita AB  VD mungkin menjadi
yang rendah. dengan kadar VDN (tidak ada pilihan terapi baru pada
perbedaan dalam % sel T)
 VD3 in vitro mengurangi kasus-kasus kegagalan
sitotoksisitas NK, menekan reproduksi.
sekresi sitokin tipe 1 (TNF-
α, INF-γ) dan meningkatkan
sitokin tipe 2 (IL-10)
 VD3 in vitro menghambat
pelepasan perforin dan
mengganggu polarisasi
NK
Con’t. Tabel 1. Karakteristik Studi yang Menggunakan Pemeriksaan Darah
Tepi
No. Penulis Tujuan Penelitian Desain Populasi Waktu Metode Batas Nilai Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penelitian Penilaia Pemeriks VD yang
lokasi n VD aa n VD Digunaka
dan n
waktu
penelitian
2 Chen dkk Untuk menyelidiki Uji klinis (in 99 wanita Pengobatan Chemilumi- Defisiensi < • 64,6% wanita dengan AB memiliki • Sebagian besar wanita
(2016) efek modulasi VD vivo) dengan ≥ 2 AS VD nescent 20 ng/ml IVD atau DVD. yang mengalami AB
China terhadap respon dengan sebelumny Immun Insufisie • Jumlah keguguran lebih tinggi pada memiliki kondisi
01/2014- imun seluler darah penyebab yang a, pada
perifer pada wanita
o- nsi 20- kelompok IVD dan DVD. IVD atau DVD.
03/2016 belum fase luteal assay 30
dengan AB diketahui: tengah. • Wanita dengan AB dan IVD atau • Wanita dengan AB
ng/ml
DVD memiliki kecenderungan untuk
35 wanita Setelah mungkin
Cukup > 30 meningkatkan persentase sel B,
dengan AB yang perawata ng/ml sel Th yang memproduksi TNF-α memiliki
memiliki VDN, n VD, dan sitotoksisitas NK (tidak ada kekebalan adaptif
dan pada perbedaan dalam persentase sel T, inflamasi yang
fase luteal sel NK dan INF-γ) dibandingkan berlebihan.
64 wanita tengah. wanita dengan AB dan VDN.
dengan AB yang • VD mungkin memiliki
memiliki IVD • Suplementasi dengan 1,25(OH)2D
peran potensial yang
dan DVD mengurangi secara signifikan
persentase sel B, sel Th yang bermanfaat sebagai
memproduksi TNF-α dan terapi tambahan pada
sitotoksisitas NK pada wanita wanita dengan AB.
dengan AB dan IVD atau DVD.
 Con Ota dkk dan Chen
dkk
Ota dkk dan Chen dkk juga mengevaluasi dampak suplementasi VD
’t
pada
Ota sistem imunitas baik in vitro dan in vivo.
dkk Chen
- VD3 in vitro mengurangi sitotoksisitas NK, dengann - dkk
Merawat wanita dengan AB dan mengalami IVD atau
mendorong perubahan dari respon imunitas tipe 1 ke DVD yang diberikan 1,25(OH)2D selama 2 bulan.
tipe 2 yang dikaitkan dengan - Suplementasi secara signifikan mengurangi persentase
keberhasilan kehamilan
sel B, TNF-α yang memproduksi sel Th dan sitotoksisitas
- VD3 in vitro juga menunjukkan efek langsung VD pada
NK pada kelompok ini.
sitotoksisitas NK.

Kedua penelitian menunjukkan bahwa VD mungkin memainkan peran penting dalam modulasi persentase
dan fungsi subset limfosit darah perifer pada wanita dengan A B → mendorong kesuksesan kehamilan
Con’t. Tabel 1. Karakteristik Studi yang Menggunakan Pemeriksaan Darah
Tepi
No. Penulis Tujuan Desain Populasi Waktu Metode Batas Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penelitian Penelitian Penil Pemerik Nilai VD
lokasi dan ai an saan yang
waktu VD VD Diguna
penelitian k an
3 Ota dkk Untuk Studi case- 18 wanita X X X Wanita dengan AB Pemberian 1,25(OH)2D3 mungkin dapat:
(2015) USA menyelidiki control (in dengan ≥ 3 AS memiliki sitotoksisitas NK
- Menekan sitotoksisitas sel NK
efek VD vitro) yang terjadi yang secara signifikan
- Mengatur penghambatan reseptor
terhadap berturut turut lebih tinggi dan
sel NK dan pada gilirannya
imunitas sel dengan penurunan ekspresi
sitotoksisitas sel NK
NK penyebab AB CD107a pada sel NK
- Menurunkan sitotoksisitas NK dan
dibandingkan dengan
yang belum degranulasi sel NK melalui
kelompok kontrol.
diketahui reduksi ekspresi NKp30 dan
(kelompok Pemberian 1,25(OH)2D3 NKp44
studi) in vitro, pada wanita - Mengubah pola ekspresi reseptor
dengan AB memiliki sel
16 wanita banyak manfaaat NK (downregulasi reseptor pengaktif
dengan usia terutama dalam pembunuh dan upregulasi reseptor
yang serasi menghambat penghambat pembunuh) dan karena
tanpa riwayat sitotoksisitas sel NK. itu mengurangi sitotoksisitas sel NK
AB atau yang dimediasi perforin
infertilitas
(kelompok
kontrol)
 Con’
t
Ota → Meneliti efek in vitro 1,25(OH)2D3 pada imunitas sel NK pada wanita dengan
dkk AB dan
membandingkannya dengan kelompok kontrol terlepas dari kadar serum VD.
→ Sel NK dari kedua kelompok diberikan perlakuan berupa 1,25(OH)2D3 dan bahan
pembawa saja (tanpa VD.) Ketika terpapar bahan pembawa, wanita dengan AB memiliki
sitotoksisitas NK yang jauh lebih tinggi dan penurunan ekspresi CD107a pada sel NK
dibandingkan dengan kelompok kontrol.

→ Hasil ini menunjukkan bahwa wanita dengan AB memiliki berbagai disfungsi sel NK
dan 1,25(OH)2D3 dapat mengatur fungsi sel NK melalui berbagai mekanisme.

→ Hal ini meningkatkan kemungkinan bahwa VD dapat digunakan pada wanita dengan
AB dan disregulasi imunitas sel NK.
Con’t. Tabel 1. Karakteristik Studi yang Menggunakan Pemeriksaan Darah
Tepi
1 Penulis Tujuan Desain Populasi Waktu Metode Batas Nilai Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun Penelitian Penelitian Penelitian Penilaia Pemeri VD yang
), n VD ks aan Digunaka
lokasi VD n
dan
waktu
penelitia
n
4 Rafiee Untuk Double blind 44 wanita Pengobatan Enzyme- Defisiensi < • Rerata persentase • Terapi kombinasi dengan
dkk menyelidiki placebo- dengan ≥ 3 AS sebelumny linked 20 ng/ml Th17, Treg, dan rasio VD3 dan LIT mungkin
(2015) efek VD3 controlled yang terjadi a, pada Th17/Treg menurun memainkan peran yang
Immun
, terhadap clinical trial berturut turut fase secara signifikan lebih penting daripada
e-
Iran, keseimba (in vivo) tanpa penyebab folikular pasca terapi LIT saja dalam
sorbent
10/2013- ng an sel yang tidak LIT pada kelompok
Tiga bulan assay pengurangan rasio
09/2014 Th17 dan diketahui dan studi dan kontrol.
setelah Th17/Treg.
Treg (ELISA)
DVD: pengobata • Penurunan frekuensi
sel Th17 dan rasio
• Penurunan Th17 setelah
22 wanita n
Th17/Treg secara konsumsi VD3 lebih
diobati dengan , dan pada
fase signifikan lebih penting dalam perubahan
LIT dan VD3 rasio Th17/Treg,
folikular banyak pada
(kelompok studi), kelompok studi sedangkan frekuensi sel
22 wanita dibandingkan pada Treg tidak menunjukkan
diobati women kelompok kontrol bila perubahan signifikan
dengan LIT saja dibandingkan dengan setelah pemberian VD3.
(kelompok nilai dasar (tidak
kontrol) ada perbedaan
dalam persentase
Treg)
 Con’
t
Rafiee → Meneliti efek VD3 pada keseimbangan sel Th17 dan Treg.
dkk → Dua kelompok dibandingkan yaitu 22 wanita dengan AB yang diobati dengan
lymphocyte immune therapy (LIT) dan VD3 (kelompok studi) dan 22 wanita dengan
abortus berulang yang diobati dengan LIT saja (kelompok kontrol).

→ Hasil menunjukan penurunan frekuensi sel Th17 dan rasio Th17/Treg secara signifikan
lebih banyak pada kelompok studi dibandingkan pada kelompok kontrol bila
dibandingkan dengan nilai awal.

→ VD menunjukkan efek terapeutik yang menguntungkan pada wanita dengan

AB.
Con’t. Tabel 1. Karakteristik Studi yang Menggunakan Pemeriksaan Darah Tepi
No. Penulis Tujuan Penelitian Desain Populasi Penelitian Waktu Metode Batas Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penil Pemerik Nilai VD
lokasi a ian saan yang
dan VD VD Digunak
waktu an
penelitia
n
5 Ibrahim Untuk menyelidiki Randomized 40 wanita hamil X X X - Tidak ada perbedaan yang signifikan IFN-γ menurun secara
dkk peran Controlled dengan secara statistik antara kedua kelompok signifikan
(2013) VD3 sebagai Trial usia pada minggu ke-6 dan ke-8 kehamilan setelah
, imunomodulator (in vivo) kehamilan ≤ 6 minggu sementara pada minggu ke-10, 12, dan 14 pengobatan
Egypt dalam mencegah dengan riwayat ≥ 2 kelompok kontrol ditemukan memiliki dengan suplementasi VD3
09/2010- abortus AS yang terjadi kadar IFN-γ yang lebih tinggi secara oral.
03/2012 pada kasus AB berturut signifikan.
turut Penurunan regulasi IFN-γ
- Terjadi penurunan kadar IFN-γ yang
(penyebab tidak dikaitkan secara signifikan
signifikan pada minggu ke-10, 12, dan 14
diketahui): dengan
pada kelompok studi dibandingkan
20 ibu hamil yang dengan nilai pra-perawatan pada minggu keberhasilan kehamilan
diobati dengan asam ke-6 (tidak seperti pada kelompok kontrol). sementara
folat, aspirin dosis - Setelah pengobatan dengan VD3, nilai keguguran dikaitkan dengan
rendah, progesteron batas IFN-γ 57,3 dianggap menunjukkan kegagalan penurunan regulasi
dan VD3 (kelompok potensi kehamilan yang sukses (sensitivitas IFN-γ.
studi) 88,2%, spesifisitas 93,1%). Pengaruh VD3 pada hasil
- Meskipun secara statistik tidak signifikan, kehamilan saat ini tidak
20 ibu hamil yang
suplementasi oral VD telah menghasilkan berbeda secara statistik
diobati dengan asam
pengurangan risiko AS hingga 15% pada antara kedua kelompok
folat, aspirin
wanita dengan AB. tetapi studi skala besar
dosis rendah
- Membandingkan gejala yang menunjukkan dengan ukuran sampel yang
dan satu
progesteron
efek samping VD3 tidak menunjukkan lebih besar dapat
(kelompok kontrol) perbedaan yang signifikan pada kedua menghasilkan hasil yang lebih
kelompok. signifikan.
 Con’
t → Mengevaluasi peran imunomodulator VD3 dalam pencegahan AS dalam kasus AB. Kadar
Ibrahim FIN-
dkk γ dievaluasi sampai 14 minggu.
→ Setelah 10 minggu kehamilan, kelompok kontrol ditemukan memiliki tingkat IFN-ƴ yang secara
signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok studi.

→ IFN-γ mengalami penurunan secara signifikan setelah pemberian V D 3 → Hal ini dkka
itain
dengan keberhasilan kehamilan.

→ Suplementasi oral VD telah menghasilkan pengurangan risiko abortus hingga 15% di

ana
tra wanita dengan AB tetapi hasilnya tidak signifikan secara statistik
Con’t. Tabel 1. Karakteristik Studi yang Menggunakan Pemeriksaan Darah Tepi
No. Penulis Tujuan Desain Populasi Penelitian Waktu Metode Batas Nilai Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penelitian Penilaia Pemeri VD yang
lokasi n VD ks aan Digunaka
dan VD n
waktu
penelitia
n
6 Samimi Untuk Double- 77 wanita hamil Awal Tidak X - Sebelum penelitian dimulai, kadar Kadar serum
dkk menyelidiki Blind dengan 2 AS yang penelitian Dijelaskan serum VD3 dan IL-23 tidak IL-23 menurun
(2017), efek Randomi terjadi berturut turut (perlakuan berbeda secara statistik pada ketika Kadar
Iran suplementasi ze d atau setidaknya 3 sebelumny kedua kelompok. serum VD3
11/2013- VD3 pada Controlled - Pada akhir penelitian, kadar meningkat.
terjadinya AB AS yang tidak a)
03/2015 Trial (in terjadi berturut turut serum VD3 meningkat pada kedua
dan kadar Akhir VD pada
vivo) kelompok tetapi lebih banyak
serum IL-23 (penyebab tidak wanita dengan
penelitian pada kelompok studi.
dalam sel diketahui): AB dapat
(waktu - Pada akhir penelitian, kadar
Th17 menurunkan
39 ibu hamil yang aborsi pada serum IL-23 menurun pada
kadar IL-23
diobati dengan wanita kelompok studi dan meningkat
dan
progesteron dan pada kelompok kontrol.
dengan AS, selanjutnya
VD3 (kelompok - VD3 dan IL-23 menunjukkan
minggu ke- menurunksn
studi) hubungan yang terbalik.
20 pada - kejadian SA.
Terdapat hubungan yang signifikan
38 wanita hamil wanita lain) antara tingkat serum IL-23 dan
yang diobati kejadian AS.
dengan progesteron - Terdapat lebih banyak kejadian AS
dan plasebo pada kelompok kontrol tetapi efek
(kelompok kontrol) VD3 dan kejadian AS tidak
signifikan secara statistik ketika
menerapkan faktor perancu.
 Con
’t
Samimi → Meneliti efek suplementasi VD pada terjadinya abortus beruang dan kadar serum
dkk LI2
-3 pada sel Th17
→ Sekitar 70 Wanita hamil dengan riwayat AB secara acak dibagi menjadi 2 keo
l mpok:
kelompok studi yang menerima VD3 oral (400 IU/hari) dan progesteron vagina (400
mg setiap hari), dan kelompok kontrol yang menerima tablet yang mirip dengan VD3
tanpa bahan aktif dan progesteron vagina (400mg setiap hari).
→ Sebelum penelitian dimulai, kadar serum VD3 (rata-rata 12 ng/mL) dan IL-23 ditak
berbeda secara statistik. Pada akhir peneliti an → kadar serum VD3 meningkat
pada kedua kelompok, tetapi lebih banyak pada kelompok studi, dan kadar serum IL-
23 menurun pada kelompok penelitian dan meningkat pada kelompok kontrol.
→ VD3 dan IL-23 menunjukkan hubungan terbalik dan terdapat hubungan yang signifkan
antara kadar serum IL-23 dengan kejadian AS. VD dapat mengurangi kadar IL-23 dan
selanjutnya kejadian AS pada wanita dengan AB
3.1.2 |
ENDOMETRIUM
No. Penulis Tujuan Desain Populasi Penelitian Tipe Waktu dan Parameter Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penelitian Sampel Teknik
lokasi dan Pengambila
waktu n Sampel
penelitian
Sitokin
1 Tavakoli dkk Untuk Studi cross- 8 wanita dengan ≥ AS Endomet Kuretase - Seluruh sel endometrium (SSE) dari kelompok AB VD mungkin memiliki
(2011), Iran menyelidiki efek sectional yang terjadi berturut turut rium biopsi setelah CYP27B1 menghasilkan sejumlah besar IFN-γ sebelum efek imunologi positif
imunomodulat
dengan penyebab yang histerektomi (1α-hydroxylase) paparan VD3 (berlawanan dengan kelompok kontrol). dalam
or -RVD - Seluruh sel endometrium dari kedua kelompok mengendalikan
1,25(OH)2D3 tidak diketahui (kelompok
memiliki kecenderungan perubahan produksi sitokin respon inflamasi.
terhadap studi)
yang sama setelah perlakuan dengan 1,25(OH)2D3,
produksi sitokin kecuali IL-8 yang meningkat pada kelompok AB dan VD mungkin memiliki
8 usia wanita yang serasi efek terapeutik
oleh sel-sel tertekan pada kelompok kontrol.
dengan setidaknya 1
endometrium - Pengobatan dengan VD3 in vitro dari seluruh sel potensial untuk
kelahiran hidup yang
wanita dengan endometrium dari wanita dengan AB secara mengendalikan
AB sehat, tanpa AS atau
signifikan menurunkan rasio IFN-γ dan IL-10. kehilangan kehamilan
infertilitas (kelompok
- Baik AB maupun kelompok kontrol mengubah yang dimediasi
kontrol)
25(OH)D3 kekebalan
menjadi 1,25 (OH)2D3 pada tingkat yang
sebanding.
.

2 Tavakoli dkk Untuk Studi case- 8 wanita dengan ≥ AS Endomet Kuretase RVD
- Tidak ada perbedaan ekspresi RVD, CYP27B1, dan Ekspresi RVD dan
(2015) Iran menyelidiki control berturut-turut dengan rium biopsi setelah CYP27B1 CYP24A1 pada endometrium yang terlihat pada enzim endometrium
NA ekspresi RVD, penyebab yang tidak histerektomi (1α-hydroxy-lase) kelompok AB dan kontrol. yang terlibat dalam
CYP27B1 CYP24A1 metabolisme VD
diketahui (kelompok studi) - Tidak ada perbedaan signifikan dalam pola ekspresi
dan sebanding pada
CYP24A1
(24-hydroxy-lase)
RVD dan CYP27B1 yang ditemukan pada kelompok AB kelompok AB dan
8 wanita dengan usia
endometriu dan kontrol. kontrol.
yang serasi dengan
m pada setidaknya 1 kelahiran
wanita hidup, tanpa AS
dengan AB (kelompok kontrol)
 Con’
t
Tavakoli
dkk
→ Meneliti metabolisme VD di endometrium wanita dengan abortus berulang.

→ Hipotesis ( 2 0 1 1 ) → sel-sel endometrium wanita dengan AB memiliki gangguan

kapatsi
untuk memproduksi atau merespons hormon ini.

→ Kedua kelompok, AB dan kontrol, mengubah 25(OH)D3 menjadi 1,25(OH)2D3 pada tingkat
yang sebanding, menunjukkan bahwa keduanya memiliki kapasitas yang sebanding untuk
menghasilkan bentuk aktif V D 3 . → Dengan demikian, sel-sel endometrium wanita dengan
AB tampaknya tidak mengalami gangguan kapasitas untuk memproduksi atau merespon VD.

→ Pada tahun 2015, menggunakan kelompok studi yang sama, Tavakoli dkk menerbitkan sebuah
artikel tentang perbedaan ekspresi endometrium RVD, CYP27B1 dan CYP24A1 antara wanita
dengan AB dan kelompok kontrol.
3.1.3 | FETAL-MATERNAL
INTERFACE
 3.1.3 | FETAL-
Penulis lain menyelidiki ekspresi RVD dan CYP27B1 di vili korionik dan desidua.
MATERNAL
INTERFACE
No. Penulis Tujuan Desain Populasi Penelitian Tipe Sampel Waktu dan Teknik Paramete Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penelitian Pengambil r
lokasi an Sampel
dan
waktu
penelitian
3 Yan dkk. Uji hipotesis Studi 40 wanita dengan ≥ Villi korionik Vili korionik dan RVD - Jaringan vili korionik - Terdapat bukti gangguan
(2016) menunjukan case- AS berturut-turut dan desidua desidua: evakuasi dan jaringan desidua homeostasis
China ekspresi RVD contr dengan penyebab bedah rahim mengekspresikan metabolisme RVD pada
10/2013- menurun pada ol yang tidak diketahui mRNA dan protein keguguran di masa
10/2014 fetal-maternal Pada kelompok RVD. kehamilan awal tetapi
(kelompok studi)
interface wanita studi dalam 24 jam - Tingkat ekspresi RVD konsekuensinya tidak
dengan AB 40 usia kehamilan pertama setelah berkurang pada vili diketahui.
yang serasi dengan diagnosis korionik dan desidua
- Penurunan ekspresi RVD
wanita yang pada kelompok AB
- Darah: hari yang selama trimester pertama
menjalani dibandingkan dengan
sama dengan kehamilan mungkin
kontrol.
terminasi kehamilan evakuasi bedah terkait dengan AB.
sukarela dan memiliki rahim
setidaknya satu
kehamilan yang
berhasil, tanpa AS
(kelompok kontrol)
 Con’
t
Yan →Berhipotesis bahwa ekspresi VDR menurun pada fetal-maternal interface wana
ti
dkk dengan AB
→ J a r i n g a n vili dan desidua korionik bersama-sama mengekspresikan mRNA VDR
dan protein yang mengonfirmasi bahwa metabolisme VD dan regulasi sinyal otokrin
atau parakrin lokal terjadi pada fetal-maternal interface pada awal kehamilan
manusia.
→ N a m u n , tingkat ekspresi VDR berkurang pada vili korionik dan desidua pada
kelompok abortus berulang dibandingkan dengan kontrol.
→ Dengan demikian, terdapat bukti gangguan homeostasis metabolik RVD pada
abortus awal yang konsekuensinya tidak diketahui.
Con’t Tabel 2. Karakteristik Studi terkait Endometrium, Vili Korionik, dan Sel
Desidua
No. Penulis Tujuan Desain Populasi Penelitian Tipe Waktu dan Parameter Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penelitian Sampel Teknik
lokasi Pengambil
dan an Sampel
waktu
penelitian
4 Wang dkk Untuk Studi 20 wanita dengan ≥ Villi Operasi CYP27B1 - CYP27B1 secara signifikan - Jaringan vili dan
(2016) menyelidiki case- AS berturut-turut korioni evakuasi rahim menurun pada jaringan vili dan desidua adalah situs
(1α-
China ekspresi dan control dengan penyebab k dan desidua dari kelompok AB ekstrarenal dari
Dalam hydroxy
10/2013- lokalisasi yang tidak diketahui desidu dibandingkan dengan kelompok sintesis VD dan target
kelompok studi - lase)
10/2014 CYP27B1 (kelompok studi) a kontrol. fungsi VD.
pada fetal- langsung pada - CYP27B1 menurun secara
20 wanita dengan 1 terdiagnosis - CYP27B1 adalah
maternal signifikan pada vili trofoblas dan
AS dengan atau hari kedua pengatur lokal kadar
interface di sel epitel kelenjar desidua pada
diagnosis AS 1,25(OH)2D3.
kehamilan penyebab yang kelompok AB.
trimester tidak diketahui - IL-10 menurun secara nyata dan - Penurunan CYP27B1
pertama (kelompok kontrol 1) TNF-α, IL-2, dan IFN-γ meningkat mungkin terkait
secara nyata pada jaringan vili dengan AB.
20 wanita dengan dan desidua dari kelompok AB
usia yang serasi dibandingkan dengan kelompok - Tidak jelas apakah
yang menjalani kontrol. peningkatan TNF-α, IL-
terminasi kehamilan - Tidak ada perbedaan yang 2, dan IFN-γ dan
sukarela dan signifikan dalam lokalisasi penurunan ekspresi IL-
memiliki setidaknya ekspresi CYP27B1, IL-10, INF-γ, 10 pada AB
1 kehamilan yang TNF-α, dan IL-2 yang disebabkan oleh
berhasil (kelompok diidentifikasi antara 2 kelompok. penurunan ekspresi
kontrol) RVD.
 Con’
t
Wang → Menyelidiki ekspresi dan lokalisasi CYP27B1 pada efat-l
dkk maetn
ral interface wanita
kehamilan trimester pertama.
di

→ Hipotesis : bahwa abortus berulang mungkin berkaitan dengan ekspresi

menyimpang dari CYP27B1 pada fetal-maternal interface.

→ Dalam penelitian ini, mRNA dan protein untuk CYP27B1 secara signifikan menurun pada
jaringan vili dan desidua dari kelompok AB yang kemudian meningkatkan kemungkinan bahwa
enzim ini memainkan peran lokal dalam implantasi embrio.

→ Pada kelompok AB, IL-10 menurun secara nyata dan TNF-α, IL-2, dan INF-γ meningkat
secaa
r nyata pada jaringan vili dan desidua dibandingkan dengan kelompok kontrol.

→ Dengan demikian, CYP27B1 → berperan mengendalikan ekspresi 1,25(OH)2D3

pada fetal- maternal i n terface. → penurunan ekspresi CYP27B1 mungkin berkaitan
dengan AB
Con’t Tabel 2. Karakteristik Studi terkait Endometrium, Vili Korionik, dan Sel
Desidua
No. Penulis Tujuan Penelitian Desain Populasi Tipe Waktu dan Parameter Rangkuman Hasil Kesimpulan
(tahun), Penelitian Penelitian Sampel Teknik
lokasi Pengambi
dan la n
waktu Sampel
penelitian
5 Li dkk Untuk menyelidiki Studi case- 30 wanita Desidua Operasi RVD - Konsentrasi 25(OH)D dan TGF-β - Konsentrasi 25(OH)D
(2017) konsentrasi control dengan ≥ AS evakua dan ekspresi RVD secara yang rendah dan
China 25(OH)D, ekspresi berturut-turut si CYP27B signifikan menurun pada wanita penurunan ekspresi
01/2016- RVD dan dengan rahim dengan AB dibandingkan RVD pada fetal-
1 (1α-
12/2016 CYP27B1 dalam penyebab yang hydroxy- dengan kelompok kontrol. maternal interface
jaringan desidua tidak diketahui lase) - Konsentrasi IL-17 dan IL-23 mungkin terkait
wanita dengan meningkat secara signifikan dengan risiko AB
(kelompok
AB 25(OH)D pada wanita dengan AB yang lebih tinggi.
studi)
dibandingkan dengan kelompok
TGF- - VD mungkin
30 wanita kontrol.
β IL- - Ekspresi CYP27B1 tidak memainkan peran
yang menjalani
menunjukkan perbedaan yang penting dalam
terminasi 17 mempengaruhi IL-
kehamilan signifikan antara kelompok studi
IL-23 dan kontrol. 23/IL-17.
sukarela dan
memiliki - AB berkorelasi negatif secara - Penurunan
setidaknya 1 signifikan dengan 25(OH)D. konsentrasi VD
- 25(OH)D menunjukkan mungkin menjadi
kehamilan yang
korelasi salah satu penyebab
berhasil, tanpa
negatif yang signifikan ketidak-seimbangan
AS (kelompok dengan Treg/Th17 yang
kontrol) IL-23. menyebabkan
- IL-23 menunjukkan korelasi terjadinya aborsi.
positif yang signifikan dengan
IL-17.
Con’
t
Li
dkk →Mengevaluasi konsentrasi 25(OH)D, ekspresi VDR dan CYP27B1 dalam a
j rn
i gan
desidua wanita dengan abortus berulang.

→Konsentrasi 25(OH)D dan TGF-β dan ekspresi VDR secara signifikan menurun dan
konsentrasi IL-17 dan IL-23 meningkat secara signifikan pada wanita dengan
abortus berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol.

→ 25(OH)D menunjukkan korelasi negatif yang signifikan dengan IL-23

dan L
I2
-3
menunjukkan korelasi positif yang signifikan dengan IL-17.
Con’
t

- Ekspresi RVD secara signifikan menurun pada kelompok AB, seperti yang ditemukan
oleh Yan dkk, tetapi ekspresi CYP27B1 tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan
antara 2 kelompok, bertentangan dengan apa yang dilaporkan oleh Wang dkk.

- Oleh karena itu, tampaknya tidak ada perbedaan dalam ekspresi RVD dan CYP27B1
pada endometrium wanita dengan AB.

- Namun, pada jaringan vili dan desidua, wanita dengan AB tampaknya mengalami
penurunan ekspresi RVD (2 studi yang sesuai) dan, mungkin, penurunan ekspresi
CYP27B1 (1 studi yang sesuai dan 1 studi yang bertentangan).
 KESIMPULAN
- Tinjauan ini mengidentifikasi 7 studi observasional dan 4 uji klinis yang menyelidiki
hubungan antara AB dan VD → hanya 2 uji klinis yang merupakan uji acak
terkontrol.

- Diseluruh dunia, defisiensi VD selama kehamilan lazim terjadi dan

penelitian
terbaru melaporkan hubungan antara kadar VD yang rendah dan AB.

- Vitamin D mungkin memainkan peran imunoregulasi, mendorong implantasi dan

keberhasilan kehamilan. Wanita dengan AB tampaknya memiliki lebih banyak
kelainan pada sistem imunitas bawaan dan adaptif terutama jika mereka
memiliki tingkat VD yang rendah .

- VD telah terbukti secara positif mengatur kelainan imunitas ini, baik in vitro dan
in vivo. Namun, masih belum jelas terkait manfaat suplementasi VD pada wanita
dengan AB dengan kadar VD rendah, wanita dengan kelainan imunologis ataupun
 KESIMPULAN
- Masih belum jelas apakah perubahan laboratorium yang diinduksi oleh VD pada wanita dengan AB
dikaitkan dengan sedikitnya kejadian AS, karena uji coba terkontrol acak yang dilaporkan gagal
menunjukkan korelasi ini.

- VD bukan satu-satunya agen imunomodulator yang dilaporkan dalam AB. Imunoglobulin intravena
(IVIG) tampaknya bekerja melalui banyak mekanisme.

- Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan IVIG pada pasien AB dapat
meningkatkan hasil kehamilan melalui efek imunologi. Namun, penelitian ini kurang memiliki kekuatan
untuk menetapkan kesimpulan definitif dan Pedoman ESHRE menganggap bahwa IVIG tidak dapat
direkomendasikan untuk penggunaan klinis saat ini.

- Oleh karena itu, studi terkontrol acak lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki terapi imunomodulator
pada AB, hubungan antara DVD, IVD, dan kejadian AB, manfaat suplementasi VD pada wanita dengan
AB dan bagaimana penggunaan suplementasi ini harus diimplementasikan

No.
1 Did the review address a
clearly focused question?
2 Did the authors look for the
right type of papers?
3 Do you think all
important, relevant studies
were included?
4 Did the review’s authors do
enough to assess quality of the artikel melalui alur proses peninjauan artikel PRISMA (Gambar 1). Strategi pencarian menghasilkan 29 artikel, 4 di antaranya
included studies?
5 If the results of the review
have been combined, was it
reasonable to do so?
ANALISA JURNAL
Pertanyaan Komentar
Section A: Are the results of the study valid?
Ya. Jurnal ini fokus terhadap 1 topik utama yaitu membahas mengenai hubungan vitamin D terhadap kejadian
abortus berulang pada wanita.
Ya. Literatur yang digunakan dalam penelitian ini memiliki pertanyaan studi yang sesuai dengan topik pada jurnal
ini. Selain itu, jenis penelitian yang terpilih sebagai literatur cukup sesuai dengan topik jurnal ini yang mengarah ke evaluasi
intervensi (penggunaan vitamin D). Literatur yang digunakan pada jurnal ini berupa randomized controlled trial, studi case
control, clinical trial, dan studi retropektif tipe cross sectional.
the Ya. Pencarian literatur telah dilakukan dengan metode yang baik sehingga seharusnya semua literatur yang
relevan sudah dilibatkan dalam jurnal ini. Peneliti menggunakan MEDLINE (Pubmed) dan database Cochrane Library yang
memiliki cakupan literatur yang luas. Strategi pencarian menggunakan MeSH. Peneliti melakukan pencarian artikel melalui alur
proses peninjauan artikel PRISMA sehingga semua studi yang relevan sudah pasti digunakan dalam jurnal ini (Gambar 1).
Ya, kualitas studi yang digunakan pada jurnal ini telah dinilai secara teliti karena peneliti melakukan pencarian
dikeluarkan karena tidak memenuhi kriteria seleksi. Diperoleh 25 artikel naskah lengkap namun sebanyak 14 artikel
dikeluarkan karena 1 berupa tinjauan, 1 surat, dan 12 tidak khusus membahas AB. Oleh karena itu, jumlah total studi yang
termasuk dalam tinjauan adalah 11 (7 artikel adalah studi observasional dan 4 adalah uji klinis).
Ya, hasil penelitian pada semua literatur yang digunakan ditunjukkan secara jelas melalui tabel 1 dan 2. Perbedaan
kriteria penilaian dan teknik pemeriksaan yang digunakan juga dijelaskan dan dikelompokan secara terperinci. Hasil penelitian
pada setiap literatur saling mendukung dan sesuai dengan hipotesis pada jurnal ini.
 ANALISA JURNAL
Section B: What are the results?
6 What are the overall Studi ini melaporkan tingginya prevalensi insufisiensi vitamin D (IVD) atau defisiensi vitamin D (DVD)
results of the review? pada wanita dengan abortus berulang dan menyarankan bahwa kondisi ini dapat dikaitkan dengan
disregulasi imunologis serta memiliki konsekuensi terjadinya abortus berulang. Manfaat imunologis
dilaporkan pada darah tepi wanita dengan abortus berulang setelah pemberian vitamin D. Dengan
demikian, diasumsikan bahwa suplementasi dapat memberi dampak positif dalam pencegahan abortus
berulang.

7 How precise are the Presisi hasil penelitian pada jurnal ini tidak dapat dinilai karena jurnal ini bersifat tinjauan
results? sistematis.
8 Can the results be Ya, hasil pada jurnal ini dapat diterapkan pada populasi lokal karena sebagian besar literatur yang
applied to the local digunakan berasal dari Asia (73%) sehingga kondisi geografis terkait paparan sinar matahari yang terkait
population?
dengan vitamin D cukup serupa. Selain itu, kejadian defisiensi vitamin D pada ibu hamil di Indonesia juga
cukup tinggi sehingga jurnal ini cukup relevan.

9 Were all important Ya, sebagian besar luaran penting telah dipertimbangkan dan dijelaskan pada jurnal ini.
outcomes considered?
10 Are the benefits worth Ya, manfaat jurnal ini cukup besar terutama apabila dikaitkan dengan pencegahan abortus
the harms and costs? berulang dan luaran kehamilan yang tidak baik. Adapun penelitian ini tidak menimbulkan kerugian apapun
apabila diterapkan sebagai referensi.
Special

Thank
s