Definisi
Tablet sublingual adalah tablet yang penggunaannya diletakkan dibawah lidah dan zat aktif yang terkandung
di dalamnya dilepaskan untuk diabsorpsi secara langsung melalui mukosa mulut. Obat yang digunakan dengan
cara ini ditujukan untuk menghasilkan efek obat secara sistemik dan menghindari efek metabolisme awal dari
hati yang dapat merusak beberapa jenis zat aktif seperti hormon (misalnya metil testosteron, estradiol,
progesteron). Tablet ini harus terlarut dengan cepat, oleh karena itu biasanya tablet ini diformulasikan sebagai
tablet cetak.
[1]
Tablet bukal biasanya berbentuk datar, elips, atau kapsul karena untuk memudahkan peletakan tablet
diantara pipi dan gusi. Lokasi ini menyediakan media untuk melarutkan tablet dan untuk pelepasan zat aktif. [1]
Tujuan tablet bukal adalah sama dengan tablet sublingual yaitu absorpsi obat melalui lapisan mukosa di
mulut. [1]
Metil testosteron dan testostesron propionat merupakan zat aktif yang paling sering diberikan dalam bentuk
tablet bukal. [1]
Tablet sublingual dan bukal memiliki persamaan antara lain yaitu :
-
Diformulasi untuk zat aktif yang dapat terurai oleh enzim saluran cerna atau oleh mestabolisme lintasan
pertama oleh hati.
Formulasi dirancang khusus agar tidak menstimulasi salivasi akibat faktor rasa, iritasi, dll.
Tablet dirancang agar tidak mudah hancur, oleh karena itu tidak menggunakan penghancur.
Obat-obat yang digunakan secara bukal dan sublingual harus memiliki dosis kecil sebagaimana
permukaan absorpsi yang sangat terbatas serta waktu retensi di dalam rongga mulut dapat menjadi
masalah. [4]
Perbedaannya yaitu :
-
Tablet bukal dirancang agar terkikis atau terlarut perlahan untuk memberikan efek pelepasan lambat;
sedangkan tablet sublingual dirancang untuk melarut atau terdisolusi dengan sangat cepat untuk
menghasilkan efek obat yang cepat (mis: nitrogliserin menghilangkan rasa sakit angina dalam waktu
60-120 detik setelah menggunakan tablet sublingual).
[4]
TABLET SUBLINGUAL
Penggolongan (macam/jenis)
Berikut ini adalah nama-nama obat yang biasanya diberikan dalam bentuk sublingual :
Aksi yang cepat, obat langsung masuk ke peredaran darah karena membran mukosa yang disuplai
pembuluh darah dan pembuluh limfatik. [1][2]
Menghindari variasi bioavailabilitas dikarenakan pelintasan lambung, terutama untuk beberapa steroid
dan hormon (sensitivitas terhadap kondisi asam dan pengosongan lambung). [1][2]
Keuntungan tablet sublingual ini didukung oleh kondisi membran mukosa yang memiliki kelebihan
sebagai berikut:
Lebih toleran terhadap sensitizer dibandingkan dengan mukosa nasal dan kulit,
Merupakan peluang besar untuk pemberian obat dengan tujuan sistemik, dimana tidak memungkinkan
diberikan secara oral seperti peptida dan protein.
Obat-obat yang digunakan sublingual harus memiliki dosis kecil sebagaimana permukaan absorpsi yang
sangat terbatas serta waktu retensi di dalam rongga mulut dapat menjadi masalah. [4]
Dalam beberapa hal khusus tablet sublingual harus dapat hancur secara tiba-tiba jika mengandung
obat (nitrogliserin, eritroltetranitrat) yang bereaksi dalam pengobatan angina pektoris atau asma. [3]
Tablet sublingual sebaiknya kecil, tidak memiliki sisi-sisi tajam dan menunjukkan permukaan yang
datar, sehingga iritasi selaput lendir dan rangsangan saliva (sehingga transportasi bahan yang tidak
diinginkan ke dalam lambung) dapat dihindari.
[3]
Tablet berbentuk lensa dengan luas permukaan yang lebih besar, memungkinkan kontak yang baik
dengan selaput lendir mulut, akan berpengaruh positif pada resorpsi. [3]
Tablet bukal dan sublingual harus diformulasi dengan eksipien yang tidak menghasilkan rasa agar tidak
menstimulasi salivasi. [2]
Tablet ini juga harus didesain sedemikian rupa sehingga tidak terdisintegrasi tetapi melarut perlahan,
dengan durasi sekitar 15-30 menit supaya terjadi absorpsi yang efektif.
[2]
Formula Umum
R/ Zat aktif
Pengisi
Pengikat
Glidan
Formula untuk menyusun tablet sublingual dibedakan menjadi 2, yaitu formula untuk tablet cetak dan tablet
kempa.
Formula untuk tablet cetak sublingual hampir sama dengan tablet konvensional bahkan lebih sederhana
karena tidak menggunakan bahan-bahan yang bersifat tidak larut air. Tablet cetak sublingual biasanya disusun
dari bahan-bahan yang larut air sehingga obat melarut secara utuh dan cepat. Untuk meningkatkan kekerasan
tablet dan mengurangi erosi permukaan pinggir tablet selama penanganan, bahan-bahan seperti glukosa,
sukrosa, akasia, atau povidon ditambahkan pada campuran pelarut. [1]
Tablet kempa sublingual juga dirancang agar terdisintegrasi dengan cepat dan zat aktif melarut dengan
cepat pada saliva-serta mampu diabsorpsi tanpa membutuhkan larutan lengkap dari seluruh komponen
formula. Zat aktif yang biasa dibuat tablet kempa sublingual adalah erythrityl tetranitrat, isosorbid dinitrat, dan
isopreterenol HCL. Tablet kempa sublingual niitrogliserin memiliki formula yang
besar bahan yang terbuat dari selulosa dan juga mengandung lubrikan, glidan, perasa, pewarna, dan penstabil.
[1]
Dibandingkan dengan tablet cetak, tablet kempa biasanya memiliki lebih sedikit variasi bobot dan
keseragaman kandungan yang lebih baik. [1]
Formula Pustaka
# Tablet cetak
1.
Nitrogliserin (0,4mg)
[1]
4,4 mg
32,25 mg
0,35 mg
q.s.
ayak dan campur semua serbuk, basahkan dengan sejumlah alkohol-air (60:40) yang sudah
ditambahkan PEG 4000, cetak tablet.
2.
17,5 mg
Serbuk sukrosa
1,5 mg
Alkohol-air (60:40)
3.
30 mg
q.s.
ayak dan campur semua serbuk, basahkan dengan sejumlah alkohol-air (60:40), cetak tablet.
Skopolamin Hidrobromida (0,4 mg)[1] (monografi skopolamin hidrobromida tablet FI IV hlm 445)
Skopolamin hidrobromida
Laktosa (bolted)
Sukrosa (sebagai sirup 85%)
Alkohol-air (60:40)
0,4 mg
35 mg
0,3 mg
q.s.
ayak dan campur semua serbuk, basahkan dengan sejumlah alkohol-air (60:40) yang sudah
ditambahkan sirup sukrosa, cetak tablet.
# Tablet Kempa
1. Tablet nitrogliserin 0,3 mg, kempa-langsung
Nitrogliserin (10% dari mikrokristalin selulosa)
3 mg
Manitol
Mikrokristalin selulosa
2 mg
29 mg
Perasa
q.s.
Pemanis
q.s.
Pewarna
q.s.
21 mg
5,25 mg
3 mg
q.s.
0,3 mg
0,3 mg
0,15 mg
- campur eksipien dan pewarna, granulasi menggunakan larutan etanol dari povidon dan
nitrogliserin. Setelah granul dikeringkan dan diayak, dicampur dengan kalsium stearat kemudian di
kempa
Eksipien yang digunakan
Biasanya sebagai pengisi digunakan bahan-bahan yang larut seperti laktosa, dekstrosa, sukrosa, manitol. [1]
Laktosa yang tersedia di pasaran adalah bentuk atau monohidrat, merupakan eksipien yang paling umum
digunakan. -laktosa adalah bentuk anhidrat yang dihasilkan dari kristalisasi dengan suhu diatas 93,5 C, yang
juga digunakan sebagai eksipien yang lebih larut daripada -laktosa. [1]
Metode yang Digunakan
Metode yang digunakan untuk tablet sublingual terdiri dari dua cara yaitu membuat tablet cetak atau tablet
kempa.
1. tablet cetak
Tablet cetak dibuat dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah ke dalam lubang
cetakan
(FI IV, 4)
.pencampuran serbuk harus hati-hati untuk memastikan terbentuk campuran yang homogen.
- Pada skala yang sangat kecil, pencampuran biasanya dilakukan di mortar. Campuran pelarut (air-alkohol)
yang ditambahkan ditujukan untuk membuat massa yang bersatu namun tidak terlalu membasahi serbuk.
Cetakan tablet diletakkan diatas alas yang mulus atau di atas kaca, kemudian massa cetak ditekan ke dalam
cetakan dengan tekanan secukupnya, dan berikan secara seragam untuk memastikan semua tablet memiliki
bobot yang sama. Hal ini dapat dilakukan dengan menggunakan spatula. Cetakan dapat terdiri dari 50 hingga
ratusan lubang cetak yang terbuat dari logam, karet keras, atau plastik. Kemudian tablet dikeluarkan dari
cetakan dengan menggunakan pasak.
- pada skala besar menggunakan mesin. Pencampuran serbuk kering dapat dilakukan dengan jenis pencampur
apapun yang mampu menghasilkan campuran homogen serbuk kering. Berdasarkan ukuran lot, keseluruhan lot
atau sebagian dari campuran serbuk kering dapat dilembabkan sekaligus untuk pencetakan. Mesin cetak yang
biasa digunakan diproduksi oleh Colton. Massa cetak yang lembab diletakkan di dalam hopper yang dilengkapi
dengan bilah yang berputar, dan massa cetak di jatuhkan ke salah satu dari empat bagian bundar yang berada
pada alas pengisi bundar yang berputar. Alas penegisi diletakkan diatas cetakan atau alas pencetak, tetapi
mereka berada di pusat yang berbeda sehingga hanya 30% dari alas pencetak ditutupi oleh alas pengisi. Alas
cetak terdiri dari 4 set lubang cetak. Pada tahap pertama pencetakan, massa cetak yang dijatuhkan pada alas
pengisi dipindahkan ke salah satu set cetakan dimana bagian bawah dari pemintal pengepak secara bersamaan
mendorong massa tablet. Pemintal pengepak memiliki pegas yang dapat disesuaikan untuk menentukan
tekanan yang diberikan ke massa tablet (dan juga jumlah massa tablet yang diisikan ke dalam cetakan), dan
hal ini dapat dilakukan untuk mengontrol massa tablet. Alas cetak kemudian bergerak ke posisi set kedua,
dimana permukaan atas tablet di licinkan oleh bagian bawah pemintal pelicin. Sisa-sisa serbuk dibersihkan dari
alas cetak oleh suatu bagian di posisi ketiga. Pada posisi keempat atau posisi terakhir, tablet dikeluarkan ke ban
berjalan oleh sebuah penampung punch yang disesuaikan dengan hati-hati yang telah dicocokkan dengan
lubang cetakan. Tablet jadi kemudian dikeringkan di udara pada suhu kamar sambil dipindahkan sepanjang
sabuk berjalan hingga ditampung pada baki penampung. Berdasarkan ukuran tablet dan jumlah lubang cetakan
yang telah diatur, hasil produksi bervariasi dari 100.000-150.000 tablet per jam. Sabuk pengering dapat
dipercepat dengan alat pemanas elektrik, arus udara hangat, atau lampu pemanas infra merah yang diarahkan
langsung ke sabuk berjalan.
Pada bagian akhir sabuk berjalan, tablet ditampung pada baki pengering dimana akan dilanjutkan proses
pengeringan. Pada saat ini diambil cuplikan untuk mengecek bobot tablet. Penimbangan tablet yang masih
lembab pada saat tsb memberikan perkiraan berat kering yang akan dihasilkan setelah pengeringan dan dapat
digunakan untuk menentukan penyesuaian pemintal pengepak untuk mendapatkan bobot tablet yang tepat.
Sisa pelarut pada tablet dapat dihilangkan dengan pengeringan udara, diletakkan diatas baki dan dimasukkan
ke dalam rak pengering atau oven dengan aliran udara pada suhu 100-120 F selama kurang lebih 1 jam.
Pengeringan dalam microwave selama 1-3 menit dapat digunakan untuk mengurangi waktu pemaparan selama
proses pengeringan. Tablet harus dihilangkan dari debu dengan menempatkan pada ayakan atau dengan
melewatkan pada kasa penahan tablet terhadap alat pembuangan sebelum dilakukan evaluasi akhir dan
pengepakan.
2. tablet kempa
Tablet kempa dibuat dengan memberikan tekanan tinggi pada serbuk atau granul dengan menggunakan
cetakan baja
(FI IV, 4)
tidak melebihi 7,8%. Tablet kempa juga biasanya lebih keras dan kurang rapuh, dengan demikian dapat
dicegah kehilangan bobot atau kadar oleh pengikisan pada pinggiran tablet. [1]
Tablet kempa sublingual nitrogliserin dilaporkan memiliki waktu hancur yang singkat yaitu 3-7 detik
dengan menggunakan metode yang ditetapkan USP, juga secepat respon yang muncul yang diukur dengan
peningkatan kecepatan denyut jantung 10-13 denyut/menit selama 3 menit pada sukrelawan. [1]
Tablet tidak mudah hancur ketika digunakan, oleh karena itu formula tidak menggunakan penghancur
tetapi zat aktif dapat terabsorpsi dengan baik. [1]
Dapat diabsorpsi sempurna pada waktu yang cukup lama (sekitar 8 jam), namun tidak terlalu diinginkan
kecepatan absorpsi yang terlalu tinggi. [4]
Menggunakan eksipien yang nyaman (tidak berpasir), tidak mengiritasi mukosa, serta tidak menggunakan
bahan peningkat cita rasa supaya tidak merangsang pengeluaran saliva.
[1]
Eksipien yang digunakan sebaiknya bersifat mukoadhesif seperti Na-poliakrilat dan carbapol 934. [1]
Formula Umum
R/
Zat aktif
Pengisi
Pengikat
Glidan / anti adheren
Beberapa formulasi dirancang untuk menghasilkan tablet bukal kerja panjang telah diterbitkan di beberapa
pustaka paten. Dasar formulasi ini adalah penggunaan gum kental yang alami maupun sintetik atau campuran
beberapa gum yang jika digunakan dalam formula dapat dikempa menjadi tablet yang menyerap lembab
perlahan untuk membentuk lapisan permukaan terhidrasi dimana zat aktif akan berdifusi secara perlahan dan
akan diabsorpsi melalui mukosa bukal. Jika tablet tetap terjaga di tempatnya maka absorpsi dapat memakan
waktu sekitar 8 jam. [1]
Beberapa formula paten menyertakan penggunaan hidroksi propil metil selulosa (HPMC) secara tunggal atau
dalam bentuk campuran dengan hidroksi propil selulosa (HPC), etil selulosa (EC), atau karboksi metil selulosanatrium (CMC-Na) sebagai pembawa yang sinkron. [1]
Formula Pustaka
Contoh formula: [1]
# Tablet bukal metiltestosteron 10 mg (monografi metiltestosteron tablet FI IV hlm 552).
Metiltestosteron
10 mg
Laktosa, USP
86 mg
Sukrosa, USP
87 mg
Akasia, USP
10 mg
Talk, USP
6 mg
1 mg
Air
-
q.s.
ayak zat aktif dan eksipien pada ayakan mesh 60 kemudian campurkan. Basahkan dengan air untuk
membentuk massa yang lengket. Lewatkan pada ayakan mesh 8 dan keringkan pada suhu 40 C.
Perkecil ukuran partikel dengan melewatkan granul yang kering pada ayakan mesh 10. campur dengan
lubrikan dan kemudian dikempa.
[1]
20 mg
HPMC E50
16 mg
HPMC E4M
10 mg
HPC
2 mg
Asam stearat
Laktosa anhidrat spray-dried
-
0,4 mg
q.s. 70 mg
Eter selulosa di campur dengan laktosa dan kemudian cairan nitrogliserin dan lubrikan ditambahkan dan
dicampur. Campuran serbuk ini kemudian dikempa menjadi tablet.
5 mg
1,5 mg
Xanthan gum
1,5 mg
Povidon
Serbuk sukrosa
Mg-stearat
Talk
-
[1]
3 mg
47,5 mg
0,5 mg
1 mg
campuran proklorperazin maleat, gum, dan sukrosa digranulasi dengan larutan povidon dalam cairan
alkohol. setelah granulasi dibentuk dan dicampurkan dengan lubrikan, kemudian dikempa menjadi tablet.
laktosa, mikrokristalin selulosa, dan manitol. Gum alami seperti locust bean gum, xanthan, dan guar gum juga
dapat digunakan. [1]
Beberapa polimer mempunyai sifat mukoadhesif yang dapat membantu tablet bertahan dalam posisi pada
tempat absorpsi diantara gusi dengan pipi atau bibir. PANA dan karbapol 934 telah terbukti memiliki sifat
seperti ini. Tablet dua lapis telah tersedia dalam permukaan adhesif dan non adhesif. Metoda in vitro untuk
mengukur keadhesifan dari beberapa bahan terhadap mukus telah dikembangkan berdasarkan kebutuhan
tekanan untuk melepaskan plat kaca yang disalut dengan bahan uji dari gel mukus yang diisolasi. Waktu harus
diperhatikan untuk menghidrasi bahan supaya mendapatkan evaluasi yang baik. Carbapol 934, CMC-Na,
tragakan, dan Na-Alginat memiliki adhesivitas yang baik terhadap mukosa, namun povidon dan akasia
mempunyai profil yang lemah jika diukur dengan metode ini. [1]
Metode yang Digunakan
Tablet kempa bukal dapat dibuat baik itu dengan prosedur yang digunakan untuk granulasi atau dengan
kempa langsung. Formula yang tidak menggunakan penghancur akan melarut perlahan. [1]
Evaluasi dan Penyimpanan
Variasi bobot, ketidakseragaman kandungan, kekerasan, dan friabilitas ditentukan dengan prosedur yang
sama untuk tablet kempa. Evaluasi disintegrasi tablet berbeda dengan uji untuk tablet bukal yang dilakukan
dalam air pada suhu 37 C, berdasarkan metode dari USP untuk tablet tidak bersalut menggunakan disk.
Persyaratannya adalah sebanyak 16 dari 18 tablet harus hancur dalam waktu 4 jam. Waktu disolusi yang
panjang diakibatkan karena tablet bukal secara normal didesain untuk melepaskan zat aktif secara perlahan.
Waktu hancur untuk tablet kempa biasanya antara 30-60 menit. [1]
Daftar eksipien yang digunakan untuk tablet sublingual dan bukal:
Laktosa, laktosa anhidrat, laktosa anhidrat spray-dried (HOPE 4, h. 323)
PEG 4000 (HOPE 4, h. 454)
Sukrosa (HOPE 4, h.622)
Manitol (HOPE 4, h.373)
Mikrokristalin selulosa (HOPE 4, h.108)
Starch = amilum (HOPE 4, h.603)
Povidon (HOPE 4, h.508)
Kalsium stearat (HOPE 4, h.80)
Hidroksi propil metil selulosa = HPMC = hipromellose (HOPE 4, h.297)
Hidroksi propil selulosa (HOPE 4, h.289)
Etil selulosa (HOPE 4, h.237)
Akasia (HOPE 4, h.1)
Talk (HOPE 4, h.641)
Mg-stearat (HOPE 4, h.354)
Asam-stearat (HOPE 4, h.615)
Locust-bean gum = ceratonia (HOPE 4, h.123)
Xantan gum (HOPE 4, h.691)
10
PUSTAKA
[1]
Lachman, L., Lieberman, H.A., Schwartz, J.B., 1989, Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd ed., Vol. 1, Marcel Dekker, INC.,
Lachman, L., Lieberman, H., 1986, The Theory and Practise of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lea & Febiger, Philadelphia,
333.
[3]
Voigt, R.,1995, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Terj. Dr. Sundani N.S., Ed. Ke-5, Gadjah Mada University Press,
Jogjakarta, 216-217.
[4]
Banker, G.S., Rhodes, C.T., 1990, Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, INC., New York and Basel, 427-432.
11