Thalidomide

UJIAN TENGAH SEMESTER

TOKSIKOLOGI LINGKUNGAN

Oleh
PUTRY APRIYANI
putryapriy4ni@gmail.com

Thalidomide
Rumus Kimia : C13H10N2O4
Massa molar: 258,23 g/mol
Nama sistematik (IUPAC):
(RS) -2 - (2,6-dioxopiperidin3-il)-1H-isoindole-1, 3 (2H)dion
Protein mengikat masingmasing 55% dan 66% untuk
(+)-R dan (-)-enansiomer S

Thalidomide
Thalidomide merupakan suatu obat sedative
hipnotik yang dikembangkan di Jerman Barat
sekitar tahun 1954 untuk mengatasi
insomnia. Namun dalam perjalanannya obat
ini banyak disalahresepkan pada ibu hamil
untuk mengatasi gejala mual dan muntah.
Karena popularitasnya, dalam waktu 3 tahun
setelah dipasarkan obat tersebut telah
dikonsumsi secara besar-besaran di 46
negara di dunia.

Bayi-bayi yang dilahirkan oleh ibu yang pada saat

hamil mengkonsumsi thalidomide ditemukan cacat
baik dalam bentuk Amelia (tidak memiliki tangan
dan kaki), fokomelia (lengan dan kaki tidak
lengkap), bibir sumbing (labioschisis), tanpa langitlangit (palatoschisis), tanpa mata (anophtalmus),
tanpa telinga (anotia), tanpa tempurung kepala
(anencephali), hingga abnormalitas berbagai organ
tubuh.

Pada
pertengahan
tahun
1962,
Thalidomide
dinyatakan
ditarik
dari peredaran di
seluruh dunia. Yang
paling tragis, untuk
menghentikan
tragedi
obat
ini
diperlukan
waktu
yang amat panjang,
yaitu
8
tahun

SEJARAH THALIDOMIDE
Thalidomide dikembangkan oleh perusahaan
farmasi Jerman Grnenthal di Stolberg dekat
Aachen, meski pernyataan ini baru-baru ini
ditentang. Sebuah laporan yang diterbitkan oleh Dr
Martin W Johnson, direktur Thalidomide Trust di
Inggris, bukti rinci yang menunjukkan bahwa obat
ini dikembangkan di Jerman pada tahun 1944,
sepuluh tahun sebelum Grnenthal memegang
patennya
pada
1954.
Sumber-sumber
lain
menyebutkan bahwa Thalidomide pertama kali
disintesis oleh para ilmuwan Inggris di University of
Nottingham pada tahun 1949.

Thalidomide, diluncurkan oleh Grnenthal pada

tanggal 1 Oktober 1957, diindikasikan untuk
sebagai penghilang rasa sakit yang efektif dan
tranquiliser dan dinyatakan sebagai "obat ajaib"
untuk insomnia, batuk, pilek dan sakit kepala
Thalidomide juga digunakan sebagai antiemetik
yang efektif yang memiliki efek menghilangkan
morning sickness, dan ribuan wanita hamil
menggunakan obat ini untuk meringankan
gejala mereka karena efeknya yang luar biasa.

Dokter kandungan Australia William McBride dan

dokter anak Jerman Widukind Lenz mencurigai
adanya hubungan antara bayi cacat lahir pada
periode itu (yang jumlahnya tidak wajar) dan obat
Thalidomide. Hal ini dibuktikan oleh Lenz pada
tahun 1961. McBride kemudian dianugerahi
sejumlah penghargaan termasuk medali dan hadiah
uang oleh L'Institut de la Vie di Paris. Dampaknya
pada perkembangan embrio atau teratogenik, tidak
ditemukan pada hewan eksperimen karena obat
tidak mempengaruhi tikus dengan cara yang sama.
Hal ini lah yang menyebabkan Thalidomide lolos uji.

Pada tahun 1962, Kongres Amerika Serikat

memberlakukan
peraturan
yang
mengharuskan uji keamanan obat yang
digunakan selama kehamilan. Pada tahun ini,
Thalidomide dilarang diresepkan atau dijual
selama beberapa dekade.

Mekanisme Teratogen
Embriogenesis adalah proses yang rumit yang
dapat dengan mudah terganggu dengan cara agen
teratogenik.Beberapa
agen
ini
menargetkan
"jendela kerentanan," periode embrio tiga sampai
delapan
minggu
setelah
terakhir
wanita
hamilmenstruasi, ketika tingkat tertinggi kepekaan
terhadap sel embriodiferensiasidan pembentukan
organ terjadi.Periode embrio atau periode kritis
adalah
ketika
kebanyakan
sistem
organ
membentuk, sedangkan periode janin, minggu
delapan
sampai
kelahiran,
melibatkan
pertumbuhan dan pemodelan sistem organ.

Mekanisme di balikcacat lahir yang disebabkan oleh

thalidomide
melibatkan
kemampuan
teratogenik
untuk
memotong sistem pertahanan embrio intrinsik penting yang
bertanggung jawab untuk mencegah zat beracun dari memasuki
sel-sel embrio serta mengawal racun ditandai keluar dari
sel.Fungsi-fungsi selular homeostasis penting dilakukan oleh
transporter
penghabisan
ditemukan
di
membran
sitoplasma.transporter penghabisan adalah anggota dari
keluarga protein ATP-binding cassette (ABC), yang menggunakan
transportasi aktif utama dengan cara hidrolisis ATP untuk
menyediakan energi untuk translokasi senyawa beracun dari
sel.Meskipun sistem transportasi biasanya cukup efektif, itu
sepenuhnya tergantung pada protein tersebut untuk mengenali
dan berinteraksi dengan bahan kimia diperkenalkan.

Setelah thalidomide menghindar sistem

transportasi
penghabisan,
ia
mampu
menginduksi stres oksidatif pada spesies
oksigen reaktif (ROS) jalur tergantung sinyal
di punggungan apikal ectodermal (AER),
yang bertanggung jawab untuk pertumbuhan
ekstremitas tunas, serta di zona aktivitas
polarisasi ( ZPA), yang bertanggung jawab
untuk
pembentukansumbu
anteriorposteriordi tunas anggota tubuh.

Mekanisme teratogenicity thalidomide ini diidentifikasi

melalui percobaan yang dilakukan oleh Jrgen Knobloch
dan Ulrich Rther pada tahun 2007 pada sel kulit
manusia danayamembrio.Percobaan terfokus pada
dua protein yang bertanggung jawab untuk pembelahan
sel dandiferensiasisel tetangga: bone morphogenetic
protein (BMP) danprotein Wnt.BMP bertanggung jawab
selama
perkembangan
embrio
untuk
menginduksiapoptosis, yang penting untuk pola spasial
dan terjadi ketika ekspresi faktor pro-apoptosis disebut
Dickkopf1 (Dkk1) dipromosikan.Berbeda dengan jalur
BMP, yang Wnt / -catenin jalur melindungi sel
dariapoptosisdengan menghalangi jalur apoptosis.

Knobloch dan Rther menunjukkan bahwa,

diayamembrio, stres oksidatif thalidomideinduced menyebabkan peningkatan regulasi
temporal dan spasial yang terbatas dari jalur
pensinyalan BMP, sehingga hyperexpression
dari BMPDkk1gen sasaran.Dkk1bertindak
sebagai antagonis Wnt menyebabkan Wnt / catenin
sinyal
jalur
untuk
menjadi
downregulated.Dari
downregulation
ini,
promosiapoptosisdiamati di AER serta ZPA,
yang menghasilkan ekstremitas pemotongan.

high oxidative stress

enchanced signalling of bmp (growth

stimulant)

induces Dkk1 gane expression

inhibts wnt gane expression (responsible for

deciding what stem cells will become)
apoptosis (cell suicide) and reduced
limb development

Karena bentuk molekul

thalidomide, itu mampu
mengikat dan kerusakan DNA
dan menghancurkan yang
baru terbentuk pembuluh
darah
Pemecahan obat juga
menyebabkan sangat tocix
froms oksigen yang terbentuk
Ini menyebabkan stres
oksidatif yang tinggi
(kematian sel oleh senyawa
oksigen berbahaya)

Penyebab Kecacatan
Efek klinis yang terjadi pada ibu hamil yang
mengkonsumsi Thalidomide bukan lah merupakan
efek samping dari obat. Hal ini terjadi karena
senyawa Thalidomide memiliki dua enantiomer
yaitu (R)-Thalidomide yang memiliki efek klinis
sebagai obat penenang dan (S)-Thaidomide yang
memiliki efek klinis mengganggu pertumbuhan
janin.

Dalam beberapa tahun terakhir telah ditemukan

bahwa individu non-hamil bisa mendapatkan
keuntungan dari obat tersebut.Salah satu aplikasi
medis dari thalidomide melibatkan kemampuannya
untuk membantu dalam pengobatan multiple
myeloma, dan itu disetujui untuk digunakan ini oleh
ASFood and Drug Administration pada tahun 2006.
Hal ini diyakini bahwa thalidomide mencegah
pertumbuhan
tumor
dengan
menghambatangiogenesis.Angiogenesis
adalah
proses pertumbuhan pembuluh darah, yang
diperlukan untuk tumor untuk tumbuh.

Pada
tingkat
molekuler,
thalidomide
menghambatangiogenesis oleh terinterkalasi
atau memasukkan dirinya ke dalam guaninsitosin (GC) daerah kaya DNA.Dengan
interkalasi ini, thalidomide merepresi daerah
promotor pertumbuhan insulin faktor-1 (IGF-1)
dan faktor pertumbuhan fibroblast-2 (FGF2),
baik
yang
bertanggung
jawab
untuk
merangsangangiogenesis.Interkalasi
juga
diterima sebagai hipotesis yang masuk akal
mengapa tunas anggota tubuh embrio berhenti
formulir.Hal ini karena pembentukan anggota
tubuh bud selama perkembangan embrio

Sumber
Gilbert,
Scott
F.Developmental
Biology,
8
ed.Sunderland, MA: Sinauer Associates, 2006, 666-67.
Knobloch, Jrgen, dan Ulrich Rther."Thalidomide
Menekan Persiapan kelangsungan hidup untuk
Menginduksi Cacat Limb."Siklus Sel (2008): 11211127.
Gilbert,
Scott
F.,
danDavid
Epel.EkologiPerkembangan Biologi: Mengintegrasikan
Epigenetik, Kedokteran dan Evolution.Sunderland, MA:
Sinauer Associates, 2009, 170-1.
Tausigg,
Helen
B.
"The
Thalidomide
Syndrome."Scientific American 207 (1962): 29- 35.