A.

DEFINISI
Dalam pembuatan sediaan farmasi sangat jarang hanya terdiri dari satu bahan,
kebanyakan terdiri lebih dari satu bahan, sehingga dalam proses produksi diperlukan tahap
pencampuran (mixing). Pencampuran dapat didefinisikan sebagai unit proses yang bertujuan
memberi perlakuan sedemikian rupa pada dua atau lebih dari dua komponen yang terpisah
atau belum tercampur sehingga tiap partikel dari suatu bahan terletak sedekat mungkin dan
kontak dengan bahan atau komponen lain (Aulton, 2002). Sedangkan menurut Lachman,
pencampuran didefinisikan sebagai proses yang cenderung mengakibatkan pengocokan
partikel yang tidak sama dalam suatu sistem. Pencampuran diperlukan untuk menghasilkan
distribusi dari dua atau lebih bahan sehomogen mungkin. Peristiwa elementer pencampuran
adalah penyisipan antar partikel jenis yang satu diantara partikel jenis lain (atau beberapa
jenis bahan yang lain) (Voigt,1989).

B. TUJUAN PENCAMPURAN (MIXING)

Proses pencampuran bertujuan antara lain untuk memastikan bahan aktif terdistribusi
secara homogen, memastikan penampilan campuran, memastikan bentuk sediaan melepaskan
obat pada organ atau jaringan yang dituju pada kecepatan yang diinginkan.
Pencampuran dapat dilakukan untuk alasan berikut:
• Untuk memastikan bahwa ada keseragaman komposisi antara bahan campuran yang dapat
ditentukan dengan mengambil sampel dari bahan curah dan menganalisis mereka, yang
harus mewakili keseluruhan komposisi campuran.
• Untuk memulai atau meningkatkan reaksi fisik atau kimia misalnya difusi, pembubaran
dan lain-lain.

Berikut ini produk atau sediaan yang memerlukan proses pencampuran :

- Tablet, kapsul, sachet, inhaler serbuk kering – campuran partikel padat (pencampuran
serbuk)
- Linctus (Campuran dari cairan yang saling bercampur)
- Emulsi dan krim (campuran dari cairan yang tidak saling bercampur)
- Pasta dan suspensi (dispersi partikel padat)

1
Umumnya pencampuran dilakukan untuk memperoleh jenis produk berikut:
• Ketika dua atau lebih dari dua cairan larut dicampur bersama, akan menghasilkan larutan
sejati.
• Bila dua cairan bercampur dicampur dengan adanya zat pengemulsi, dihasilkan sediaan
emulsi.
• Ketika sebuah padatan dilarutkan dalam pelarut, diperoleh larutan.
• Ketika sebuah padat tidak larut dicampur dengan cairan, diperoleh suspensi.
• Pada waktu padat atau cair dicampur dengan basis diperoleh sediaan semipadat, salep
atau supositoria
• Ketika dua atau lebih dari dua zat padat dicampur, diperoleh serbuk yang bila diisi ke
dalam cangkang kapsul dikenal sebagai kapsul dan ketika dikompresi disebut tablet.

C. TIPE CAMPURAN
Menurut Aulton, campuran dapat dibagi 3 tipe :
1. Campuran positif
Campuran positif terbentuk dari material seperti gas atau cairan yang saling
bercampur yang bercampur secara spontan dan ireversibel dengan difusi, dan
bertujuan untuk mencapai perfect mix. Tidak diperlukan pemasukan energi dalam
campuran positif jika waktu pencampuran tidak terbatas. Dalam pencampuran
material dengan pencampuran positif tidak ada permasalahan selama produksi
produk.
2. Campuran negatif
Campuran jenis ini terbentuk ketika padatan tidak terlarut dicampur dengan
pembawa untuk membentuk suspensi atau ketika dua cairan tidak saling larut yang
dicampur untuk membentuk emulsi. Pencampuran ini lebih sulit disiapkan dan
memerlukan tingkat pencampuran yang lebih tinggi dengan kekuatan eksternal karena
ada kecenderungan komponen campuran ini terpisah kecuali jika terus diaduk.
3. Campuran netral
Banyak produk farmasi seperti pasta, salep, dan serbuk tercampur adalah contoh
campuran netral. Produk tersebut statis dan komponennya tidak memiliki

2
 kecenderungan bercampur secara spontan tetapi sekali tercampur, mereka tidak akan
terpisah dengan mudah.

Perlu diperhatikan bahwa tipe campuran bisa berubah selama proses. Contohnya, jika
viskositas meningkat campuran bisa berubah dari tipe negatif menjadi netral. Sama
halnya, jika ukuran partikel, derajat pembasahan atau tegangan permukaan cairan
berubah maka tipe campuran juga bisa berubah.

D. PROSES PENCAMPURAN
Dari pengertian pencampuran sendiri, situasi ideal atau perfect mix akan dihasilkan ketika
setiap partikel bersentuhan dengan partikel dari komponen lainnya. Kondisi perfect mix,
gambarnya seperti sebuah papan catur (Gambar 1b), tetapi kondisi ini hampir tidak mungkin
terjadi, karena kemungkinannya sangat kecil untuk terjadi. Dalam prakteknya, jenis campuran
terbaik yang didapatkan akan seperti gambar 1c, yang disebut random mix, yang didefinisikan
sebagai campuran dimana probabilitas untuk mengambil satu tipe partikel sama pada setiap
posisi campuran, dan sama dengan proporsi dari setiap partikel tersebut dalam campuran total.

3
Gambar 1. Tingkat pencampuran serbuk yang berbeda : a. Segregasi sempurna. b. Campuran
ideal atau perfect mix. c. random mix

- Skala Kecermatan (Scale of scrutiny)

Pada proses pencampuran sering menghasilkan campuran ‘bulk’ yang besar yang
kemudian dibagi menjadi unit dosis individual, seperti dalam pembuatan tablet, kapsul atau 5
ml sendok the, dan sangat penting untuk setiap unit dosis mengandung jumlah/konsentrasi
yang tepat dari bahan aktif. Berat/volume dari unit dosis yang menjadi penentu seberapa
cermat campuran harus dianalisis atau diperiksa untuk menjamin bahwa campuran
mengandung bahan obat dengan konsentrasi atau dosis yang tepat.
Berat atau volume unit dosis ini disebut skala kecermatan (scale of scrutiny) dan jumlah
ini sangat penting. Sebagai contoh, jika sebuah tablet unit dosisnya 200 mg, maka sebanyak
200 mg dari campuran diambil kemudian dianalisis untuk mengetahui apakah proses

4
 pencampurannya sudah memenuhi persyaratan, sehingga skala kecermatannya adalah 200
mg.
Jumlah partikel pada skala kecermatan bergantung pada berat sampel, ukuran partikel,
dan densitas partikel. Jumlah partikel meningkat dengan peningkatan berat sampel dan
penurunan ukuran partikel dan densitas. Jumlah partikel harus mencukupi agar deviasinya
minimal. Faktor penting lainnya yang perlu dipertimbangkan ketika melakukan proses
pencampuran adalah perbandingan dari bahan aktif dalam bentuk sediaan atau skala
kecermatan.
Ketika dilakukan pencampuran pada formulasi dimana perbandingan dari komponen aktif
tinggi, kemungkinan untuk mencapai variasi rendah yang dapat diterima dalam konten tanpa
memperoleh random-mix. Dengan demikian dimungkinkan untuk menghentikan proses
pencampuran sebelum random-mix tersebut dicapai, sehingga dapat mengurangi biaya
produksi.

E. EVALUASI TINGKAT PENCAMPURAN

Evaluasi Tingkat Pencampuran
Pabrik perlu melakukan pengawasan pada proses pencampuran karena berbagai alasan,
termasuk :
- Untuk mengetahui atau menyatakan tingkat atau jumlah pencampuran
- Untuk mengikuti proses pencampuran
- Mengetahui ketika pencampuran yang cukup telah terjadi
- Untuk melihat efisiensi dari mixer
- Untuk menentukan waktu pencampuran yang dibutuhkan

F. METODE PENCAMPURAN
1. Pencampuran Bahan Padat
Pencampuran bahan-bahan padat menimbulkan persoalan-persoalan yang sangat
berbeda dengan cairan yang dapat bercampur. Cairan yang dapat bercampur, ketika
dicampur tidak segera memisah dan dapat dituang atau dipompa dan pada penanganan
normal tidak akan memisah. Sebaliknya serbuk-serbuk yang telah dicampur dengan

5
baik sering mengalami pemisahan substansial selama penanganan rutin setelah
pencampuran. Pemisahan demikian dari partikel-partikel bahan padat dapat terjadi
juga selama pencampuran, dan ini mungkin masalah utama pada pencampuran dan
penanganan bahan-bahan ini (Lachman).
Ukuran partikel dan distribusi ukuran partikel penting karena sangat menentukan
besarnya gaya, gravitasi dan inersial yang dapat menyebabkan gerakan relatif
antarpartikel terhadap gaya permukaan yang menahan gerakan tersebut.
Agar serbuk dapat dicampur, partikel serbuk harus bergerak relatif satu sama lain.
Ada tiga mekanisme utama terjadinya pencampuran pada serbuk, yaitu konveksi
(convection), geser (shear), dan difusi (diffusion).
Pencampuran konvektif terjadi ketika ada transfer kelompok relatif besar pada
partikel dari satu bagian pada dasar serbuk kepada yang lainnya, yang mungkin terjadi
ketika pisau mixer atau pedal bergerak melalui campuran. Jenis pencampuran ini
memberikan kontribusi terutama untuk pencampuran makroskopik pada campuran
serbuk dan cenderung menghasilkan kadar yang besar pada pencampuran yang cukup
cepat. Namun, pencampuran tidak terjadi dalam kelompok partikel yang bergerak
bersama-sama sebagai satu unit, sehingga untuk mencapai random-mix dibutuhkan
perpanjangan waktu pencampuran.
Pencampuran geser terjadi bila lapisan bahan bergerak/mengalir di atas lapisan
yang lain. Hal ini mungkin disebabkan karena penghilangan massa oleh pencampuran
konvektif yang membuat shear yang tidak stabil / bidang yang lolos, yang
menyebabkan dasar serbuk hancur. Hal ini juga dapat terjadi pada high-shear mixer
atau tumbling mixer, di mana aksi mixer menyebabkan gradien kecepatan dalam dasar
serbuk, maka shear terjadi dari satu lapisan dari yang lain.
Untuk mencapai random-mix yang benar, dibutuhkan gerakan partikel individu.
Hal ini dapat terjadi dengan pencampuran difusi. Ketika dasar serbuk dipaksa untuk
pindah atau mengalir, maka akan terjadi pelebaran/pembesaran, yaitu volume yang
ditempati oleh dasar serbuk akan meningkat. Hal ini terjadi karena partikel serbuk
akan berkurang secara cepat dan ada peningkatan pada ruang udara atau
kekosongan/rongga di antara mereka. Dalam keadaan ini ada potensi partikel untuk
jatuh di bawah gravitasi, melalui rongga yang telah dibuat. Pencampuran partikel

6
 individu dengan cara ini disebut pencampuran difusi. Pencampuran difusi, meskipun
memiliki potensi untuk menghasilkan random-mix, umumnya menghasilkan
pencampuran dengan tingkat rendah.
Ketiga mekanisme pencampuran dapat terjadi dalam proses pencampuran. Mana
salah satu yang mendominasi dan sejauh mana masing-masing mekanisme terjadi akan
tergantung pada jenis mixer-nya, kondisi proses pencampuran (beban mixer,
kecepatan, dan lain-lain) dan sifat alir dari komponen serbuk.

a. Pertimbangan Praktis dalam Pencampuran Serbuk

Ketika formulasi pencampuran berada pada perbandingan relatif rendah
komposisi bahan aktif, distribusi yang diperoleh lebih dari jumlah bahan dalam
mixer secara berurutan. Ini dapat diperoleh dengan mencampur bahan aktif
dengan volume pengencer yang kurang lebih sama jumlahnya. Jumlah pengencer
sama dengan jumlah bahan yang ada di mixer, maka dapat ditambahkan dan
dicampur, lalu proses dilanjutkan sampai semua bahan telah tercampurkan.
Mungkin lebih tepatnya sebelum proses pencampuran antara bahan aktif dengan
pengencernya terlebih dahulu dicampur dalam mixer kecil sebelum dipindahkan
ke mixer utama apabila jumlah bahan aktifnya sangat kecil.
Perawatan untuk memastikan bahwa volume serbuk dalam mixer telah
sesuai, karena jika terlalu penuh isinya atau terlalu sedikit secara signifikan dapat
mengurangi efisiensi proses pencampuran. Dalam kasus terlalu penuh isi
misalnya, cukup diratakan selebar mungkin agar tidak terjadi pencampuran yang
tidak diperlukan, atau materi mungkin tidak dapat mengalir dengan baik.
Demikian pula jika isinya terlalu sedikit, serbuk tidak bergerak sesuai dengan
mixer, atau peningkatan jumlah pencampuran mungkin diperlukan untuk
mengelompokkan material.
Mixer yang digunakan harus menghasilkan mekanisme pencampuran yang
sesuai untuk formulasi. Sebagai contoh, pencampuran difusi umumnya lebih baik
digunakan untuk obat-obatan yang penting, dan gaya geser yang berlebih
diperlukan untuk memecah agregat bahan kohesif dan memastikan pencampuran

7
pada tingkat partikulat. Dampak yang dihasilkan jika gaya geser yang digunakan
terlalu tinggi dapat merusak bahan sehingga rapuh dan menghasilkan kerugian.
Desain mixer harus sedemikian rupa sehingga debu kotoran dapat dengan
mudah dibersihkan tanpa sisa. Ini mengurangi risiko kontaminasi silang antar
produk dan melindungi pekerja dari bahaya produk. Untuk menentukan waktu
pencampuran yang tepat, proses tersebut harus diperiksa dengan menganalisis
sampel representatif setelah melakukan pencampuran lain. Hal ini juga dapat
menunjukkan apakah segregasi terjadi dalam mixer, dan apakah masalah terjadi
jika waktu pencampuran diperpanjang. Ketika satu sama lain partikel bergerak
dalam mixer, listrik statis akan diproduksi. Ini cenderung menghasilkan
'gumpalan' dan pengurangan pencampuran difusi, sebab material melekat pada
mesin atau wadah permukaan. Untuk menghindari hal ini, mixer harus mampu
menghilangkan listrik statis dan proses harus dilakukan pada kelembaban relatif
yang lebih besar dari 40 % .

2. Alat pencampur serbuk

a. Tumbling mixer / blender
Tumbling mixer biasanya digunakan untuk pencampuran /
campuran butiran atau bubuk yang mengalir bebas . Ada banyak desain
yang berbeda dari tumbling mixer, misalnya mixer double-cone , mixer
twin- shell , cube mixer , mixer Y – cone dan drum mixer , serta beberapa
yang ditunjukkan pada Gambar 2. Intermediate Bulk Containers (IBCs)
bisa digunakan sebagai mixer dan hopper untuk tablet dan kapsul. Bentuk
dari IBC diilustrasikan pada Gambar 3.

8
 Gambar 2. Jenis-jenis tumbling mixer (Aulton)

Gambar 3. Tipe Intermediate Bulk Container (Aulton)

Pencampuran wadah umumnya dipasang satu sumbu sehingga dapat

diputar. Ketika dioperasikan pada kecepatan yang benar dapat ditunjukkan pada
Gambar 4. Gerakan pencampuran pada kecepatan gradien produksi, lapisan atas
bergerak dengan kecepatan terbesar dan kecepatan penurunan sebagai jarak dari

9
kenaikan permukaan. Ketika melebar, memungkinkan partikel untuk bergerak ke
bawah sehingga terjadi difusi.

Gambar 4. Perpindahan serbuk dalam tumbling mixer (Aulton)

Terlalu tinggi kecepatan rotasi akan menyebabkan materi pada dinding

mixer memiliki kekuatan sentrifugal, dan kecepatan terlalu rendah akan
menghasilkan gerakan pencampuran yang rendah, misalnya pada V-mixer dengan
batang pengaduk pada Gambar 2. Tumbling mixer yang tersedia untuk campuran
sekitar 50 g digunakan untuk pengembangan skala laboratorium bekerja, dan
untuk yang lebih dari 100 kg digunakan pada skala produksi. Materi yang
menempati sekitar setengah sampai dua pertiga dari volume mixer . Tingkat di
mana produk campuran akan tergantung pada desain mixer dan kecepatan
putaran, karena ini mampu mempengaruhi pergerakan materi dalam mixer.
Tumbling mixer yang baik untuk serbuk yang mengalir bebas/butiran yang
kurang kohesif/serbuk yang daya alirnya buruk, karena gaya geser yang
dihasilkan biasanya tidak cukup untuk memecahkan setiap agregat. Perawatan
juga harus dilakukan jika terdapat perbedaan yang signifikan dalam ukuran
partikel ini, seperti segregasi yang mungkin terjadi. Penggunaan umum tumbling
mixer adalah dalam pencampuran pelumas, glidan atau disintegran eksternal
berbentuk butiran sebelum menjadi tablet. Tumbling mixer juga dapat digunakan
untuk memproduksi campuran, meskipun proses ini sering lambat karena
kekompakan partikel. Turbula shaker-mixer ( WAB , Swiss ) adalah bentuk yang
lebih canggih dari tumbling mixer yang menggunakan gerak inversional selain
rotasi dan gerak translasi mixer. Hal ini menyebabkan pencampuran lebih efisien

10
dan kecil kemungkinan bahwa bahan-bahan yang berbeda ukuran dan kepadatan
akan memisah.
 V-Cone Blender
Mixer jenis ini ada dua jenis yaitu tanpa pisau pencampur dan yang
memiliki pisau pencampur. Kapasitas mixer ini untuk yang kecil 20 kg
dengan kecepatan rotasi 35 rpm, sedangkan yang besar kapasitasnya bisa
mencapai 1 ton dengan kecepatan rotasi 15 rpm. Keuntungan dari mixer
jenis adalah mudah dibersihkan dan perawatannya, serta dapat dipakai
untuk produksi skala besar. Namun mixer jenis ini tidak sesuai untuk
partikel yang sangat halus dan untuk mencampur partikel-partikel yang
perbedaan ukuran partikelnya besar.

Gambar 6. V-cone blender

 Double cone blender

Mixer jenis ini kecepatannya 30-100rpm dan pencampuran terjadi
dengan prinsip tumbling. Jenis ini bisa digunakan untuk menghasilkan
campuran homogeny serbuk dan granul. Mixer tipe ini memiliki
konstruksi ‘jacket’ untuk pemanasan dan pendinginan. Double cone
blender mudah dibersihkan dan perawatannya mudah juga bisa digunakan
untuk produksi skala besar. Namun mixer jenis ini tidak sesuai untuk
partikel yang sangat halus dan untuk mencampur partikel-partikel yang
perbedaan ukuran partikelnya besar.

11
 Gambar 7. Double cone blender

b. Mixer–granulator kecepatan tinggi

Dalam pembuatan produk farmasi lebih baik menggunakan satu peralatan untuk
lebih dari satu fungsi. Contoh dari hal ini adalah penggunaan mixer – granulator (satu
desain yang ditunjukkan diagram pada Gambar 8) yang baik digunakan untuk
mencampur produk, sehingga proses pencampuran produk akan hilang dan terjadi
pemisahan. Pisau impeller dipasang terpusat di bawah mixer dan berputar dengan
kecepatan tinggi. Bahan tersebut kemudian masuk ke atas sebelum menurun kembali
ke bawah menuju pusat mixer . Gerakan partikel cenderung untuk mencampur
komponen dengan cepat karena tingginya gaya geser ( yang timbul dari kecepatan
tinggi ) dan Ekspansi volume yang memungkinkan difusi pencampuran. Setelah
dicampur, agen granulasi dapat ditambahkan dan butiran yang terbentuk in situ
menggunakan impeller yang lambat kecepatannya lalu sisi pisau mulai bekerja .

Gambar 8. Presentasi diagramatik dari Mixer-Granulator Kecepatan Tinggi

12
a. Fluidized-bed mixer
Penggunaan utama fluidized-bed mixer adalah untuk pengeringan granul atau penyalutan
multi partikulat. Mixer jenis ini juga bisa digunakan untuk mencampur serbuk untuk
granulasi dalam wadah atau bejana yang sama.

b. Agitator Mixers (Mixer Agitator)

Tipe mixer ini bergantung pada pergerakan pisau atau dayung (paddle) pada produk,
sehingga mekanisme utamanya adalah konveksi. Contoh mixer ini termasuk ribbon mixer
(Gambar 9), planetary mixer (Gambar 10), dan Nautamixer (Gambar 11).

Gambar 9. Ribbon mixer

Gambar 10. Planetary mixer

13
 Gambar 10. Nautamixer

Pencampuran dilakukan dengan rotasi pisau helical secara hemispherical. Namun

mixer ini memiliki kelemahan yaitu ada “dead spots” yang sulit untuk dihilangkan
kemudian aksi shearing yang disebabkan oleh pergerakan pisau bisa tidak cukup untuk
menghancurkan agregat-agregat obat.
Mixer tipe ini digunakan untuk mencampur bahan yang sulit mengalir dan sedikit
menyebabkan segregasi dibandingkan dengan tumbling mixer. Nautamixer terdiri dari
bejana kerucut yang pada bagian dasarnya ada sekrup yang memutar, yang dikaitkan
pada lengan pemutar di ujung atas alat. Sekrup ini akan membuat bahan naik ke atas,
kemudian setelah itu jatuh kembali ke bawah. Mixer tipe ini menggabungkan mekanisme
konveksi dan shear dan mekanisme difusi.
 Ribbon mixer
Mekanisme pencampuran mixer jenis ini adalah shear (geser) oleh pisau
yang bergerak. Kecepatan shear yang tinggi efektif dalam menghancurkan
gumpalan dan agregat. Mekanisme konveksi juga terjadi ketika alas serbuk naik
dan dan serbuk tercurah ke bagian bawah wadah. Ribbon mixer terdiri dari pisau
(blades) yang memiliki lipatan kiri dan kanan. Yang terhubung dengan pengatur

14
 kecepatan. Bahan bisa dimasukkan dari bagian atas kemudian dikosongkan atau
dikeluarkan melalui lubang bawah.
Ribbon mixer digunakan untuk mencampur padatan yang sangat halus,
massa padat yang basah, padatan yang lengket dan plastis. Biasanya digunakan
untuk pencampuran cair-padat dan pencampuran padat-padat. Keuntungan dari
mixer jenis ini adalah memiliki baffle yang bisa meningkatkan shear, sehingga
agregat-agregat akan bergesekan dan hancur. Namun aksi shearing mixer ini lebih
rendah bila dibandingkan dengan planetary mixer.

Gambar 11. Ribbon mixer

c. Barrel type mixer

Mixer tipe ini digunakan untuk pencampuran serbuk kering atau granul dalam
jumlah yang kecil. Keuntungan dari mixer tipe ini adalah adanya baffle yang berguna
untuk pencampuran kering dan basah. Rentang daya shearing yang luas bisa
digunakan dengan agitator yang mengizinkan pencampuran yang sangat baik dari
partikel sangat halus maupun partikel serbuk kasar. Mixer tipe ini mudah
dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi skala besar. Tetapi mixer ini
membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya sulit.

15
 Gambar 12. Barrel type mixer

d. Zigzag type Mixer

Mixer tipe zigzag digunakan untuk pencampuran serbuk atau granul.
Application For homogeneous mixing of dry powder or granules. Mixer tipe ini
mudah dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi skala besar. Tetapi mixer
ini membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya
sulit. Mixer ini tidak cocok untuk sistem partikulat yang sangat halus atau bahan
tambahan dengan perbedaan distribusi ukuran partikel yang besar karena tidak
cukup shear yang ada.

Gambar 12. Zigzag type Mixer

16
2. Pencampuran Cairan dan Semipadat
a. Dasar-dasar
- Sifat-sifat aliran
Secara umum cairan digolongkan dalam cairan Newtonian dan non-
Newtonian, tergantung pada hubungan antara shear rate dan tekanan yang
diterapkan. Gaya shear dihasilkan oleh interaksi secara cairan yang bergerak dan
permukaan dimana cairan itu mengalir selama pencampuran. Untuk cairan
Newtonian, shear rate sebanding dengan tekanan yang diberikan, dan cairan
demikian mempunyai viskositas dinamis yang tidak tergantung dari laju aliran.
Sebaliknya cairan non-Newtonian menghasilkan viskositas dinamis nyata yang
merupakan fungsi dari shear stress.
Sifat aliran dan sifat pencampuran dari cairan diatur oleh tiga hukum atau
dasar-dasar utama, yaitu : konservasi massa, konservasi ketetapan energi, dan
hukum-hukum klasik dari gerakan.
- Masalah dalam pencampuran
Cairan dengan viskositas rendah mudah bercampur satu dengan lainnya.
Demikian pula, partikel padat yang mudah tersuspensi dalam cairan, meskipun
partikel padat cenderung mengendap dengan cepat ketika proses pencampuran
dihentikan. Cairan kental lebih sulit untuk diaduk dan dicampuran, tetapi proses
pengendapannya lebih lama.
Masalah dalam pencampuran sering didapati pada sediaan semi padat (salep
dan pasta). Hal ini dikarenakan, tidak seperti cairan dan padatan, bahan semipadat
sukar mengalir. Dengan demikian pada proses pencampuran harus dipilih mixer
yang sesuai dan tepat yang memiliki elemen pemutar kemudian kemampuan
pembersihan bahan dan dinding bejana pencampuran, juga harus menghasilkan
shear pencampuran yang tinggi.

b. Mekanisme pencampuran
Mekanisme pencampuran cairan secara esensial masuk dalam empat
kategori : transport bulk, aliran turbulen, aliran laminar, dan difusi molecular.

17
Biasanya lebih dari satu dari proses-proses ini yang dilakukan pada situasi
pencampuran.

- Transpor bulk/Transpor massal

Transportasi massal sejalan dengan pencampuran konvektif serbuk dan
melibatkan pergerakan jumlah yang relatif besar pada bahan dari satu posisi
dalam proses pencampuran ke posisi yang lain, misalnya karena pedal mixer.
Hal ini cenderung menghasilkan kadar yang besar pada pencampuran yang
cukup cepat, tapi meninggalkan cairan dalam bahan bergerak yang tidak
tercampur.
- Pencampuran turbulen
Pencampuran turbulen muncul dari pergerakan molekul yang tidak
beraturan ketika dipaksa untuk bergerak dan pindah secara turbulen.
Perubahan konstan dalam kecepatan dan arah gerakan yang berarti bahwa
turbulensi menyebabkan mekanisme yang sangat efektif untuk pencampuran.
Namun, dalam pergerakan fluida ada kelompok partikel kecil yang bergerak
bersama-sama sebagai satu unit, disebut sebagai pusaran. Pusaran ini
cenderung mengurangi ukuran dan akhirnya hilang/memisah, digantikan oleh
pusaran yang baru. Pencampuran turbulen yang paling memungkinkan oleh
karena itu meninggalkan daerah kecil yang tidak tercampur di dalam pusaran
dan di daerah dekat permukaan wadah yang akan menunjukkan efisien aliran.
- Aliran laminar
Garis lurus atau aliran laminar sering terjadi jika cairan yang sangat kental
diproses. Jika dua cairan yang tidak sama dicampur melalui aliran laminar,
shear yang timbul dapat meregangkan antarpermukaan di antara keduanya.
Jika mixer yang digunakan melipat lapisan kembali ke atasnya, jumlah
lapisan-lapisan dan juga luas antar permukaan di antara mereka meningkat
secara eksponensial dengan waktu. Mixer juga dapat bekerja dengan hanya
merentang lapisan-lapisan cairan tanpa suatu aksi pelipatan yang nyata.
Dengan proses ini saja diperlukan waktu yang panjang agar lapisan-lapisan
dari cairan-cairan yang berbeda dapat mencapai dimensi molecular.

18
 - Difusi Molekular
Pencampuran molekul individu di wilayah ini akan terjadi dengan
mekanisme yang keempat, yaitu difusi molekul (sejalan untuk pencampuran
difusi dalam serbuk). Hal ini akan terjadi dengan cairan yang larut dimanapun
gradien konsentrasi ada dan pada akhirnya akan menghasilkan produk
tercampur dengan baik, meskipun dibutuhkan waktu yang cukup lama jika ini
adalah satu-satunya mekanisme pencampuran. Kebanyakan mixer dapat
berlangsung dan terjadi ketiga mekanisme tersebut, curah transportasi dan
turbulensi yang timbul dari gerakan dari pengaduk atau pedal mixer
ditetapkan pada kecepatan yang sesuai.

c. Pemilihan Mixer
Pertimbangan pertama dan yang paling penting pada segala masalah
pencampuran adalah pemilihan peralatan. Faktor-faktor yang harus
dipertimbangkan meliputi :
1. Sifat fisik dari bahan yang akan dicampur
2. Pertimbangan ekonomi yang bersangkutan dengan proses, misalnya waktu
yang dibutuhkan untuk mencampur dan tenaga pelaksana yang diperlukan
3. Biaya peralatan dan perawatannya.

- Sistem monofase
Sifat kental dan kerapatan dari cairan yang akan dicampur dapat
menentukan sifat/tipe aliran yang akan dihasilkan, dan juga keadaan dari
mekanisme pencampuran yang tercakup. Cairan yang relative rendah
viskositasnya paling baik dicampur dengan metode yang menimbulkan
turbulensi yang berderajat tinggi dan pada waktu yang sama mensirkulasikan
seluruh massa dari bahan. Persyaratan ini dipenuhi oleh semburan udara,
semburan cairan dan berbagai pendorong berkecepatan tinggi.
Krim yang kental, salep, dan pasta memiliki viskositas yang tinggi
sehingga sukar dicampur menggunakan mekanisme tranpor bulk, turbulensi,

19
 bahkan aliran laminar sehingga harus menggunakan mekanisme difusi
molecular dan menggunakan mixer turbin yang berpisau datar.

- Sistem Polifase
Pencampuran sistem terdiri dari beberapa fase cair dan padat terutama
meliputi pembagian atau deagregasi satu atau lebih dari fase yang ada, dengan
urutan pendispersian ke seluruh masaa dari bahan yang akan dicampur.
Pencampuran dua macam cairan yang tidak bercampur memerlukan
pembagian dari salah satu fase ke dalam bulatan-bulatan yang kemudian
didistribusikan ke seluruh bulk dari cairan. Proses ini biasanya terjadi tahap
demi tahap, dan selama itu bulatan yang besar terpecah-pecah menjadi
bulatan-bulatan yang kecil.
Pemilihan peralatan terutama bergantung pada viskositas cairan, dan
dibuat sesuai dengan mekanisme dari mana daya shearing yang kuat akan
ditimbulkan. Pada sistem viskositas rendah diperlukan shear rate yang tinggi,
dan biasanya dihasilkan dengan melewatkan cairan di bawah tkanan tinggi
melalui lubang-lubang kecil atau dengan membawanya bersentuhan dengan
permukaan yang bergerak cepat.
Cairan dengan kekentalan tinggi seperti salep sebaiknya memakai mixer
dayung, dimana pisau-pisaunya membersihkan dinding wadah . Mixer tipe ini
relatif efisien karena tidak hanya menimbulkan shear yang cukup untuk
mengurangi ukuran bulatan-bulatan, tetapi jika dibentuk dengan tepat akan
menghasilkan sirkulasi bahan yang cukup untuk memastikan disperse yang
merata ke seluruh campuran yang sudah jadi.
Sedangkan untuk sediaan suspense, pencampurannya bergantung pada
pemisahan agregat (kumpulan) ke dalam partikel utama dan distribusi dari
partikel-partikel ini ke seluruh cairan. Pencampuran sediaan suspense sering
menggunakan turbin berkecepatan tinggi yang biasanya ditahan dengan stater
untuk meningkatkan aksi shearing.

20
d. Alat pengaduk Cairan
- Propeller Mixer
Pengaduk ini terdiri atas sebuah propeller yang mirip dengan baling-baling
pendorong kapal dengan dua atau tiga daun yang dipasang miring , yang
menyebabkan cairan untuk beredar secara aksial dan arah radial. Biasanya alat
pengaduk propeller dibuat dalam dua bagian dan berputar dengan cepat.
Pengaduk propeller digunakan untuk mengaduk bahan dengan viskositas rendah
(pada viskositas yang tinggi, biasanya bahan tidak dapat digerakkan atau
dicampur oleh propeller). Ukuran diameter pengaduk baling-baling umumnya
berkisar 1:10-1:20 , dan beroperasi pada kecepatan 1-20 rps .

Gambar 13. Propeller

21
- Turbine mixer
Jenis sederhana dari pengaduk ini terdiri atas sebuah cakram yang sisi
bawahnya mempunyai beberapa sudut vertical yang disusun secara radial.
Pengaduk ini sering kali digunakan untuk berbagai jenis keperluan, misalnya
untuk campuran bahan dengan viskositas yang lebih tinggi. Impeller ini memiliki
empat bilah datar yang bagian dalam dan luarnya dikelilingi lubang cincin difusi.
Mixer ini bisa digunakan untuk proses pencampuran larutan, emulsi dan krim,
tetapi tidak cocok digunakan untuk cairan dengan viskositas yang sangat tinggi
karena bahannya tidak akan bisa masuk ke dalam mixer head.

Gambar 14. Turbin

22
- Paddles (Dayung)
Biasanya terdiri dari 2 atau 4 pisau, sehingga memiliki luas area
permukaan yang besar. Kecepatan rotasinya 100 rpm dan digunakan untuk
sediaan semisolid dan kental.

Gambar 15. Mekanisme dayung

- Air jet mixer

Prinsip kerja dari mixer jenis adalah udara jet yang dikompresi melewati
bagian bawah bejana, gelembung udara terbentuk pada fase cair. Kegunaan mixer
jenis ini untuk pencampuran cairan yang viskositasnya rendah, tidak berbusa, dan
tidak bereaksi dengan gas.

Gambar 16. Air Jet Mixer

23
e. Alat pengaduk Cairan Tidak Bercampur (Emulsi)
- Silverson mixer-emulsifier
Prinsip kerja mixer jenis ini adalah memproduksi daya shearing intens dan
turbulensi dengan menggunakan rotor kecepatan tinggi. Sirkulasi bahan memastikan
pemecahan yang cepat dari cairan terdispersi menjadi globul yang lebih kecil. Pisau
mixer dikelilingi oleh mesh. Mixer jenis ini digunakan untuk sediaan emulsi dan
krim dari partikel yang ukurannya sangat halus.
Keuntungan dari mixer ini adalah tersedianya dalam berbagai ukuran sehingga
bisa digunakan dalam skala produksi kecil maupun besar. Mixer ini juga bisa
digunakan untuk operasi batch juga berkelanjutan (continuous). Namun terdapat
kemungkinan ada bahan yang tersumbat di mesh.

Gambar 17. Silverson mixer-emulsifier

e. Alat pengaduk Semi Padat

- Planetary Mixer
Planetary mixer digunakan untuk pencampuran dan mengaduk bahan kental dan
seperti bubur, planetary mixer tersebut masih sering digunakan untuk operasi dasar

24
 pencampuran dalam industri farmasi. Planetary mixer digunakan dengan kecepatan
rendah untuk pencampuran kering dan kecepatan lebih cepat untuk peremasan yang
diperlukan dalam granulasi basah. (Bhatt & Agrawal, 2007).
Keuntungan: planetary mixer bekerja pada berbagai kecepatan. Hal ini lebih berguna
untuk granulasi basah dan lebih menguntungkan dibandingkan sigma mixers.
Namun, planetary mixer membutuhkan daya tinggi, panas mekanik dibangun dalam
campuran serbuk, dan penggunaan terbatas hanya pada pekerjaan batch (Bhatt &
Agrawal, 2007).

Gambar.18. Planetary mixer

- Sigma Mixer
Sigma mixer berisi pencampuran elemen (blades) dari dua tipe sigma dalam
jumlah yang kontra berputar ke dalam untuk mencapai sirkulasi ujung ke ujung serta
menyeluruh dan pencampuran yang seragam di pembersihan dekat atau tertentu dengan
wadah. Produk campuran dapat dengan mudah diberhentikan dengan memiringkan
wadah dengan tuas tangan secara manual baik dengan sistem roda gigi yang dioperasikan
secara manual atau bermotor. Mixer yang lengkap dipasang pada baja dibuat dari
kekuatan yang sesuai untuk menahan getaran dan memberikan performance (Bhatt &
Agrawal, 2007).

25
 Gambar 19. Sigma mixer

Gambar 20. Sigma mixer

Sigma mixer digunakan untuk proses granulasi basah dalam pembuatan tablet,
massa pil dan salep. Hal ini terutama digunakan untuk pencampuran padat-cair meskipun
bisa digunakan untuk campuran padat - padat juga.
Keuntungan: Bilah sigma mixer menciptakan ‘dead spots’ minimal selama pencampuran.
Ada toleransi dekat antara bilah dan dinding samping maupun bawah mixer shell.
Kerugian: Sigma mixer bekerja dengan kecepatan tetap (Bhatt & Agrawal, 2007).

7. SEGREGASI (PEMISAHAN) KOMPONEN SERBUK

Pemisahan adalah efek berlawanan dari pencampuran, yaitu komponen cenderung
memisah. Hal ini sangat penting dalam olahan produk farmasi, karena jika itu terjadi,

26
campuran dapat berubah dari acak menjadi non-acak, atau campuran acak (random-mix)
mungkin tidak pernah tercapai. Perawatan harus diambil untuk menghindari segregasi
selama penanganan setelah serbuk telah dicampur, misalnya selama transfer ke mesin
pengisian, atau hopper dari mesin pengisi tablet/kapsul/sachet.
Pemisahan akan menyebabkan peningkatan variasi konten dalam sampel yang
diambil dari campuran dan dapat menyebabkan batch gagal dalam uji keseragaman
kandungan. Jika segregasi granul terjadi dalam hopper, maka dapat dihasilkan variasi
berat yang tidak dapat diterima.
Pemisahan muncul karena campuran serbuk ditemui hampir tidak tersusun dari
satu ukuran partikel berbentuk bola, tetapi mengandung partikel yang berbeda dalam
ukuran, bentuk, dan kepadatan. Variasi ini berarti bahwa partikel akan cenderung
berperilaku berbeda ketika dipaksa untuk bergerak dan dapat cenderung untuk berpisah.
Partikel cenderung menunjukkan sifat yang mirip untuk berkumpul bersama-sama,
memberikan daerah di dasar serbuk yang memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dari
komponen tertentu. Pemisahan ini lebih mungkin terjadi, atau mungkin terjadi pada
tingkat yang lebih besar, jika dasar serbuk terkena getaran dan ketika partikel memiliki
sifat alir yang lebih besar.

a. Efek Ukuran Partikel

Perbedaan dalam ukuran partikel pada komponen dari formulasi
merupakan penyebab utama dari segregasi di campuran serbuk dalam praktek.
Partikel yang lebih kecil cenderung jatuh melalui rongga antara yang lebih besar
dan pindah ke bagian bawah massa. Hal ini dikenal sebagai perkolasi segregasi
(percolation segregation). Ini dapat terjadi pada dasar serbuk yang diam jika
penyerapan partikel begitu kecil sehingga mereka dapat jatuh ke dalam rongga
antara partikel yang lebih besar, tetapi terjadi pada tingkat yang lebih besar seperti
pada peleberan dasar serbuk yang terganggu. Di dalam negeri, perkolasi segregasi
sering diamati dalam paket sereal atau stoples kopi, di mana partikel yang lebih
kecil berkumpul menuju ke bagian bawah wadah.
Perkolasi dapat terjadi setiap kali dasar serbuk mengandung partikel
dengan ukuran yang berbeda yang terganggu sedemikian rupa sehingga terjadi

27
 penyusunan ulang pada partikel, misalnya selama getaran, pengadukan atau
penuangan.
Selama pencampuran, partikel yang lebih besar akan cenderung memiliki
energi kinetik yang lebih besar yang diberikan kepada mereka (karena memiliki
massa yang lebih besar) dan karena itu pergerakan jarak yang lebih besar dari
partikel yang lebih kecil sebelum mereka datang untuk beristirahat. Hal ini dapat
mengakibatkan pemisahan partikel ukuran yang berbeda, Efek tersebut disebut
sebagai lintasan segregasi (trajectory segregation). Efek ini bersama dengan
perkolasi segregasi, menyumbang terjadinya partikel yang lebih besar pada tepi
tumpukan serbuk ketika dituangkan dari wadah.
Selama pencampuran, atau ketika bahan habis dari wadah, partikel yang
sangat kecil ('debu') dalam campuran mungkin cenderung 'ditiup' ke atas oleh
turbulen arus udara sebagai massa yang jatuh, dan tetap ditangguhkan di udara.
Ketika mixer dihentikan atau aliran partikel selesai, partikel-partikel ini akan
mengendap dan kemudian membentuk lapisan di atas partikel kasar. Ini disebut
“segregasi elutriasi” dan juga disebut sebagai 'dusting out '.

b. Efek kerapatan partikel

Jika komponen terdiri dari kerapatan yang berbeda, bahan yang lebih
rapat memiliki kecenderungan untuk bergerak ke bawah bahkan jika ukuran
partikel hampir sama. Aliran segregasi juga dapat terjadi dengan partikel dari
ukuran yang sama tetapi memiliki kerapatan yang berbeda, termasuk perbedaan
massa partikel. Pengaruh kerapatan pada segregasi perkolasi dapat lebih besar
jika kerapatan partikel lebih kecil atau efek kerapatan tidak berhubungan satu
sama lain, jika partikel yang lebih besar yang lebih rapat. seringkali bahan
digunakan dalam formulasi farmasi memiliki nilai kerapatan yang sama dan efek
kerapatan umumnya tidak terlalu penting. Pengecualian untuk ini adalah dalam
fluidized bed , di mana perbedaan kerapatan sangat lebih penting daripada
perbedaan ukuran partikel.

28
c. Efek bentuk partikel
Partikel berbentuk bola menunjukkan segi terbesar dan oleh karena itu
lebih mudah dicampur , tetapi mereka juga lebih mudah memisah daripada
partikel non - bulat .partikel dengan bentuk yang tidak beraturan atau berbentuk
jarum dapat menjadi saling bertautan , yang mengurangi kecenderungan partikel
untuk memisah setelah pencampuran terjadi.
Partikel non-bulat memiliki luas permukaan yang lebih besar dan rasio
berat (luas permukaan spesifik) yang akan cenderung menurunkan segregasi
dengan meningkatkan efek kohesif (kontak dengan luas permukaan yang lebih
besar ), tetapi juga akan meningkatkan kemungkinan 'dusting out '. Perlu diingat
bahwa distribusi ukuran partikel dan bentuk partikel dapat berubah selama proses
(karena gesekan , agregasi dan lain-lain), oleh karena itu kecenderungan untuk
pemisahan partikel mungkin berubah.
Campuran yang tidak memisah dapat diperbaiki dengan menambahkan
waktu pencampuran. Hal ini bagaimanapun tidak terjadi pada campuran yang
memisah, karena adanya waktu pencampuran yang optimum. Ini karena faktor
penyebab pemisahan umumnya membutuhkan waktu yang lebih lama untuk
memberi efek daripada waktu yang dibutuhkan untuk menghasilkan tingkat
pencampuran yang wajar. Pada tahap awal proses, laju pencampuran lebih besar
dari tingkat pemisahan. Setelah jangka waktu tertentu, kemungkinan tingkat
pemisahan mungkin lebih sering terjadi sampai akhirnya situasi keseimbangan
akan tercapai dimana dua efek tersebut seimbang.

29
Gambar 21. Efek yang terjadi dari waktu pencampuran yang diperpanjang pada isi
standar deviasi sampel yang diambil dari campuran bahan yang mengendap . S ACT
merupakan standar isi deviasi sampel yang diambil dari campuran, SE estimasi yang
dapat diterima dari deviasi standar dan SR deviasi standar yang diharapkan dari
campuran acak.

Hal ini digambarkan pada Gambar 21 , yang menunjukkan bahwa , jika faktor-
faktor yang ada mungkin menyebabkan pemisahan , random mix tidak akan tercapai dan
akan ada waktu pencampuran optimum dan rentang waktu untuk menghasilkan campuran
yang dapat diterima.
Jika pemisahan merupakan masalah dengan formulasi ada beberapa pendekatan
yang dapat digunakan untuk memperbaiki situasi . Ini termasuk :
o Pemilihan fraksi ukuran partikel ( misalnya dengan pengayakan untuk
menghaluskan atau menghilangkan gumpalan ) untuk membuat obat dan bahan
tambahan dalam rentang ukuran partikel yang sama.
o Penghalusan komponen ( pengurangan ukuran ) baik untuk mengurangi rentang
ukuran partikel ( ini mungkin perlu diikuti oleh tahap pengayakan untuk
menghaluskan bahan ) atau untuk memastikan bahwa semua partikel di bawah
sekitar 30 µm atau di mana pada ukuran ini tidak menyebabkan masalah serius
(tapi mungkin dapat menimbulkan agregasi (pengumpulan ).
o Mengontrol proses kristalisasi selama produksi obat / bahan tambahan untuk
memberikan komponen bentuk partikel kristal tertentu atau dalam ukuran partikel
rata-rata

30
o Pemilihan eksipien yang memiliki kepadatan yang hampir sama dengan
komponen aktif , biasanya ada berbagai eksipien yang akan menghasilkan produk
dengan sifat yang diperlukan
o Granulasi dari campuran serbuk ( perbesaran ukuran ) sehingga sejumlah besar
partikel yang berbeda akan merata di setiap pemisahannya menjadi 'unit' / granul.
o Mengurangi getaran atau perpindahan serbuk setelah pencampuran
o Gunakan mesin filling yang menggunakan hopper agar waktu tinggal serbuk
diminimalkan
o Gunakan peralatan di mana beberapa proses dapat dilakukan tanpa memindahkan
campuran, misalnya fluidized-bed drier atau high speed granulator mixer untuk
pencampuran dan granulasi;
o Membuat campuran “ordered mixing”.

31
 DAFTAR PUSTAKA

Aulton, M. 2002. Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design, (2nd Edition). Churchil
Livingstone.

Bhatt B, Agrawal SS. 2007. Pharmaceutical Engineering. New Delhi: Delhi Institute of
Pharmaceutical Science and Research.

Lachman, L. Lieberman, H. Kanig, J. 1986. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy.
Lea & Febiger, Philadeplhia.

Voigt, R.1989. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Universitas Gajah Mada. Yogyakarta.

32