FARMAKOKINETIKA z Model farmakokinetik linier :

z parameter farmakokinetik tidak berubah dengan

NONLINIER peningkatan dosis atau pada pemberian berulang
z Model farmakokinetik nonlinier,
I M A GELGEL WIRASUTA z perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi
akibat perubahan enzimatis pada proses adsorpsi,
distribusi, atau eliminasi obat, yang menyebabkan
terbentuknya sistem jenuh (penjenuhan)
z umumnya farmakokinetik nonliner terjadi pada
peningkatan dosis, atau pemakaian secara kronis

Faktor Penyebab Farmakokinetik Beberapa Contoh Obat menyebab

Nonlinier farmakokinetika nonlinier
z Proses penjenuhan: z Absorpsi
z Riboflavin: kejenuhan transpor dalam dinding usus
z Transportransmembran terpasilitasi z Griseofulvin: obat secara komperatif tidak larut
Propanolol, Salisilamida: Kejenuhan “first pass” metabolisme
z Reaksi enzimatis/metabolisme berkapasitas
z
pada dinding usus dan hati
terbatas (konjugasi glisin dari salisilat, z Metoklopramida, Klorkuina: Efek farmakologik pada motilitas
kunjugasi sulfat dari salisilamid, saluran cerna
z Beberapa penisilin: Kejenuhan peruraian dalam lambung atau
z Perubahan patologik dalam proses: sal. cerna
z Distribusi
absorpsi, distribusi dan eliminasi z Femilbutazon, Salisilat: kejenuhan ikatan protein plasma /
jaringan
z Metotreksat: Kejenuhan transpor rmasuk dan keluar jaringan

Beberapa Contoh Obat menyebab Karakteristik farmakokinetik nonlinier pada obat dengan
farmakokinetika nonlinier reaksi penjenuhan

z Eliminas Ginjal
z Penisilin G: Sekresi aktif
z Eliminasi obat tdk mengikuti orde kinetika
z Asam askorbat: Reasorpsi aktif kesatu
z Asam salisilat: Perubahan pH urine, kejenuhan ikatan protein plasma
z Aminoglikosida: Efek nefrotoksik pada dosis yang lebih tinggi z t½ menjadi lebih besar dengan penaikan dosis
z Teifilina, Alkohol: Efek deuretik
z Eliminasi selain Ginjal z AUC tdk sebanding dengan Σobat dalam
z Fenitoin, Teofilina; Asam salisilat; Alkohol: Metabolisme kapasitas
terbatas; penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor, kejenuhan
sistem sistemik
ekskresi bilier
z Karbamazepin: Induksi enzim
z Reaksi penjenuhan dpt diakibatkan oleh
z Asetamonifen: Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi interaksi obat (induksi enzim, kompetisi enzim)
z Fenilbutazon: Kejenuhan ikatan protein
z Profanolol: Perubahan aliran darah hepatik z Komposisi metabolit dpt dipengaruhi oleh
Diazepam: Penghabatan metabolit
z
perubahan dosis

1
Pengimpangan kinetika Kinetika Michaelis-Meten
z Pada dosis obat yang rendah
Vm : laju eliminasi maksimum
(kurva B), perubahan dC p Vm C p
z
Km : tetapan Michaelis
konsentrasi dalam tubuh − = z
dt Km + C p
mengikuti model
farmakokinetika linier, namun
jika
z Dosis ditingkatkan pada
Cp << Km
sampai sekian kali lipat Cp >> Km
→ (Km + Cp) ∞ Km
perubahan tidak lagi
dC p VmC p
mengikuti model − = = Vm dC p VmC p Vm
farmakokinetika linier (kurva dt Cp − = = Cp
dt Km + C p Km
c) → melainkan menjadi Kinetika orde ke nol
Kinetika orde kesatu
nonlinier (kurva A).

Pengaruh Km dan Vm pada eliminasi obat Penentuan Km dan Vm

z Dengan peningkatan Vm dari 100 mg/jam menjadi
200 mg/jam untuk menurunkan konsentrasi z Pada percobaan invitro penentuan laju reaksi
menjadi 20 mg diperlukan waktu lebih singkat dari dilakukan pada berbagai rentang konsentrasi obat
4,93 jam menjadi 2,46 jam
z Terdapat hubungan terbalik dengan waktu yang C V (µM/ml
diperlukan menurunkan dosis menjadi suatu jumlah
tertentu obat dalam tubuh dengan Vm
OBS (µM/ml) min)
Vm C p
1 1 0,5 V=
2 6 1,636 Km + C p
3 11 2,062
1 Km 1 1
4 16 2,285 = +
z Pada Vm yang sama peningkatan Km dari 38 mg 5 21 2,423 V Vm C Vm
menjadi 76 mg akan menaikkan waktu yang
diperlukan untuk eliminasi obat dari tubuh 6 26 2,516
7 31 2,583
8 36 2,504
9 41 2,673
10 46 2,705

Penentuan Km dan Vm pada Penderita

C V (µM/ml 2,500 1/V = 1,6636(1/C) + 0,3358
OBS (µM/ml) min) 1/C 1/V 2
R = 0,9998 z Asumsi:
1 1 0,5 1,000 2,000 2,000
z Dianalogikan tubuh sebagai satu tabung, seperti pada kondisi
2 6 1,636 0,167 0,611 1,500 invitro → tubuh dianggap sebagai satu kompartemen tunggal
dengan obat terlarut didalamnya
1/V

3 11 2,062 0,091 0,485

4 16 2,285 0,063 0,438
1,000
z Laju metabolisme pada masing-masing individu bergantung:
5 21 2,423 0,048 0,413
0,500 z Cp, Km dan Vm individual
6 26 2,516 0,038 0,397 0,000 z Percobaan:
7 31 2,583 0,032 0,387
0,000 0,200 0,400 0,600
1/C
0,800 1,000 1,200
z Pasien diberikan dua dosis diberikan pada waktu berbeda,
8 36 2,504 0,028 0,399 sampai keadaan tunak (Css) tercapai,
9 41 2,673 0,024 0,374 z 1/Vm =0,33 z Css obat diukur kadarnya
10 46 2,705 0,022 0,370 z Vm = 3 µmol/ml min z Asumsi: Pada Css laju metabolisme obat (V) dianggap sama
z Slop = 1,66 = Km/Vm dengan laju masuknya obat R (dosis/hari)
Km = 3 x 1,66 = 5 µmol/ml
z
z Dalam percobaan diperoleh data:
z R dan Css

2
Penentuan Km dan Vm pada Penderita Gambar Css Vs Css/R
z Perhitungan
VmC ss
R=
K m + Css
1 Km 1 1
= +
R Vm C ss Vm
Pengalian − kedua − sisi − dengan − Css − dan − Vm
VmC ss V C
= K m + Css .........atau.......Css = m ss − K m
R R

Farmakokinetika Nonlinier yang

disebabkan Ikatan Obat-Protein
z Agar obat dapat difiltrasi di glumerulus ginjal, → ikatan
obat-protein harus berdisosiasi menjadi bentuk
bebasnya
z Sifat dan tingkat ikatan mempengaruhi besarnya
penyimpangan dari proses laju eliminasi linier (orde kesatu)

z Kurva plasma dua obat diberikan

pada dosis yang sama:
z A : 90% terikat protein plasma
z B : tidak terikat protein plasma