A.

RISKO AMALIA AGUSTUS

2012

SUPLEMENTASI KALSIUM DAN VITAMIN D

PADA PENDERITA SINDROM NEFROTIK

SINDROM NEFROTIK

Sindrom nefrotik (SN) adalah sekumpulan gejala yang terdiri dari proteinuria masif
(50mg/kgBB/24jam), hipoalbuminemia (2,5 gr/dl) yang disertai atau tidak dengan edema dan
hiperkolesterolemia. 1
Sindrom nefrotik merupakan penyakit ginjal anak yang paling sering ditemukan.
Umumnya orang memiliki dua buah ginjal, yang teletak di ruang retro peritoneal disamping
kanan dan kiri vertebra. Ginjal merupakan organ yang sangat penting dalam kehidupan
seseorang . Fungsi utama ginjal adalah sebagai penyaring zat-zat sisa hasil metabolisme yang
natinya akan dikeluarkan bersama air melalui urin. 1,2
Pada anak penyebab SN tidak jelas sehingga disebut Sindrom nefrotik Idiopatik, kelainan
histologis sindrom nefrotik idiopatik menunjukkan kelainan-kelainan yang tidak jelas atau
sangat sedikit perubahan yang terjadi sehingga disebut Minimal Change Nephrotic Syndrome
atau Sindrom Nefrotik Kelainan Minimal (SNKM).
Sindrom nefrotik dapat mengenai semua umur,tetapi sebagian besar (74%) dijumpai
pada anak usia 2-7 tahun. Rasio laki-laki : perempuan =2:1.
Etiologi SN dibagi 3 yaitu; kongenital, primer/idiopatik dan sekunder mengikuti penyakit
sistemik, antara lain lupus eritematosis sistemik (LES), purpura Henoch Schonlein dan lain-lain.
Pasien SN biasanya datang dengan edema palpebra atau pretibia, bila lebih berat akan
disertai dengan ascites, efusi pleura dan edema genitalia. Kadang-kadang disertai oligouria dan
gejala infeksi, nafsu makan berkurang dan diare. Bila disertai sakit perut hati-hati terhadap
kemungkinan terjadinya peritonitis atau hipovolemia.2
Pada anak, sebagian besar (80%) SN idiopatik mempunyai gambaran patologi anatomi
kelainan minimal (SNKM). Gambaran patologi anatomi lainnya adalah glomerulosklerosis fokal
segmental (GSFS) 7-8%, mesangial proliferatif difus (MPD) 2-5%, glomerulonefritis
membranoproliferatif (GNMP) 4-6%, dan nefropati membranosa (GNM) 1,5%. Pada pengobatan
kortikosteroid inisial sebagian besar SNKM (94%) mengalami remisi total (responsif) sedangkan
pada GSF 80-85% tidak responsif (resisten steroid) 2

Terdapat 2 teori mengenai terjadinya sindrom nefrotik pada anak yaitu 1

1. Soluble Antigen Antibody Complex (SAAC)
Antigen yang masuk ke sirkulasi menimbulkan antibodi sehingga terjadi reaksi antigen
antibodi yang larut dalam darah. SAAC ini kemudian menyebabkan sistem komplemen

1
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

dalam tubuh bereaksi sehingga komplemen C3 akan bersatu dengan SAAC membentuk
deposit yang kemudian terperangkap dibawa epitel kapsula bowman yang secara
imunofloresensi terlihat beberapa benjolan yang disebut HUMPS sepanjang membran
basalis glomerulus berbentuk granuler atau noduler. Komplemen C3 yang ada dalam
HUMPS inilah yang menyebabkan permeabilitas mbg terganggu sehingga eritrosit, protein,
dan lain-lain dapat melewati mbg sehingga dapat dijumpai didalam urin.
2. Perubahan elektrokemis
Selain perubahan struktur mbg, maka perubahan elektrokemis dapat juga menimbulkan
proteinuria. Dari beberapa percobaan terbukti bahwa kelainan terpenting pada glomerulus
berupa gangguan fungsi elektrostatik (sebagai sawar glomerulus terhadap filtrasi protein)
yaitu hilangnya fixed negatif ion yang terdapat pada lapisan sialo-protein glomeruli. Akibat
hilangnya muatan listrik ini maka permeabilitas mbg terhadap protein berat molekul
rendah seperti albumin meningkat sehingga albumin dapat keluar bersama urin.

HOMEOSTASIS KALSIUM TUBUH DAN PERANAN VITAMIN D

Kalsium dan fosfat adalah mineral utama penyusun tulang,dan juga merupakan mineral
yang paling penting dalam fungsi seluler secara umum. Tubuh memiliki mekanisme kompleks
dalam mempertahankan homeostasis kalsium dan fosfat. Kira-kira 98% dari 1-2 kg kalsium dan
85 % dari 1kg fosfat dalam tubuh orang dewasa didapatkan pada tulang, yang merupakan
tempat utama kedua mineral ini. Tulang merupakan penunjang tubuh yang paling utama dan
merupakan tempat terjadinya proses hematopoesis. Gangguan mineral tulang selain akan
menyebabkan disfungsi seluler dengan berbagai bentuk (mis; kejang, koma, dan kelemahan
otot) juga akan menyebabkan gangguan stuktural penunjang tubuh (mis; osteoporosis yang
disertai dengan fraktur) dan berkurangnya kapasitas hematopoesis.
Kalsium dan fosfat masuk ke dalam tubuh melalui usus. Absorbsi kalsium paling besar
terjadi di duodenum dan jejunum bagian atas dan sekresi terjadi di ileum. Pada keadaan normal
ekskresi kalsium dan fosfat di ginjal akan menyeimbangkan absorbsi di usus. Pada umumnya
lebih dari 98% kalsium dan 85% fosfat yang telah disaring akan di reabsorbsi oleh ginjal.
Pergerakan kalsium dan fosfat melalui usus dan epitel ginjal sangat teratur. Penyakit intrinsik
pada usus maupun pada ginjal (misalnya, penyakit ginjal kronik) akan mengganggu homeostasis
mineral tulang. 3
Vitamin D ada 2 bentuk, yakni D2 (ergokalsiferol) dan D3 (kolekalsiferol). Vitamin D3
disintesis di kulit oleh paparan sinar matahari (radiasi ultraviolet) dan juga didapatkan dari
makanan, utamanya minyak hati ikan dan kuning telur. Di negar-negara maju, susu dan
makanan lain telah difortifikasi dengan vitamin D. vitamin D adalah prohormon dari beberapa
metabolit aktif yang berperan sebagai hormon. Vitamin D3 di metabolisme oleh hati menjadi

2
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

25(OH)D, yang nantinya akan dikonversi di ginjal menjadi 1,25(OH)2D (1,25-

dihydroxycholecalciferol, calcitriol, hormon vitamin D aktif). Bentuk 1,25(OH)2D merupakan
yang paling berperan dalam metabolisme. Defisiensi vitamin D akan menyebabkan gangguan
mineralisasi tulang.8

Gambar 1. Metabolisme Vitamin D

Ada 3 hormon utama yang berperan dalam pengaturan homeostasis kalsium dan fosfat,
yakni; hormon paratiroid (PTH), fibroblast growth factor 23 (FGF23), dan steroid vitamin D.
Vitamin D lebih condong merupakan prohormon daripada merupakan suatu hormon karena
vitamin D masih perlu dimetabolisme lebih lanjut baru akan berfungsi dalam aktifitas
biologisnya. PTH menstimulasi produksi metabolit aktif dari vitamin D, yaitu 1,25(OH)2D.
1,25(OH)2D di sisi lain akan menekan produksi PTH. 1,25(OH)2D menstimulasi absorbsi kalsium
dan fosfat di usus. 1,25(OH)2D dan PTH memicu pembentukan tulang dan resorbsi dengan cara
menstimulasi proliferasi dan diferensiasi osteoblast dan osteoklast. PTH dan 1,25(OH) 2D
meningkatkan retensi kalsium di ginjal, tapi PTH juga meningkatkan eksresi kalsium di ginjal.
FGF23 adalah hormon yang baru diketahui berfungsi untuk menstimulasi eksresi fosfat dan
menghambat produksi 1,25(OH)2D oleh ginjal. 3

3
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

Gambar 2. Interaksi hormonal pengaturan homeostasis tulang

4
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

Dalam tubuh, 1,25(OH)2D diproduksi di ginjal dibawah kontrol hormon paratiroid (PTH),
PTH meningkatkan pembentukan 1,25(OH)2D, dan FGF23 menekan pembentukan 1,25(OH)2D.
1,25(OH)2D nantinya akan menghambat produksi PTH oleh kelenjar paratiroid dan
meningkatkan pelepasan FGF23 dari tulang. 1,25(OH)2D adalah regulator utama absorbsi
kalsium dan fosfat di usus.
Di tulang PTH dan 1,25(OH)2D mengatur pembentukan dan resorbsi tulang, masing-
masing dapat menstimulasi kedua proses tersebut, PTH dan 1,25(OH)2Dmenstimulasi
proliferasi preosteoblast dan diferensiasinya menjadi osteoblast,sel-sel pembentuk tulang. PTH
dan 1,25(OH)2D menstimulasi ekspresi RANKL oleh osteoblast yang nantinya bersama MCSF
menstimulasi diferensiasi dan mengaktifasi osteoklas, sel-sel yang meresorbsi tulang.

Hormon lain seperti kalsitonin, prolaktin, hormon pertumbuhan , insulin , hormon tiroid,
glukokortikoid, dan sex steroid juga berperan dalam homeostasis kalsium dan fosfat dalam
batas-batas tertentu sehingga dapat disebut sebahai regulator sekunder. Defisiensi atau
kelainan dari regulator sekunder ini dalam batas fisiologis tidak akan menyebabkan gangguan
homeostasis kalsium dan fosfat seperti jika terjadi defisiensi atau gangguan PTH, FGF23, and
vitamin D. walaupun demikian regulator sekunder ini, khususnya kalsitonin, glukokortikoid dan
estrogen dapat berguna dalam pengobatan.3

GANGGUAN HOMEOSTASIS KALSIUM PADA SINDROM NEFROTIK

A. Akibat Kebocoran Metabolit

Gangguan metabolisme kalsium pada pasien sindrom nefrotik bukan merupakan hal
yang jarang. Hal- hal yang termasuk didalamnya yaitu; hipokalsemia, hipokalsiuria, gangguan
penyerapan kalsium di usus dan gangguan dalam metabolisme tulang.
Pasien pasien sindrom nefrotik kehilangan 25-hydroxyvitamin D3 (25OHD3) melalui urin
dan kandungan metabolit ini dalam darahnya juga rendah. Hal ini yang mungkin menyebabkan
hipokalsemia pada yakni rendahnya kalsium yang terionisasi dalam darah penderita sindrom
nefrotik. Mekanisme hipokalsemia belum jelas dimengerti. Mungkin saja bahwa akibat
rendahnya kadar 25OH dalam darah menyebabkan rendahnya kadar metabolit vitamin D yang
lain, seperti 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25-(OH)2D] dan 24,25-(OH)2D3; defisiensi dari
komponen ini dapat menyebabkan ganguan penyerapan kalsium (alfa) di usus dan resistensi
terhadap “calcemic action” hormon paratiroid (PTH) sehingga menyebabkan hipokalsemia 4
Denis dan Dobson adalah orang pertama yang menemukan bahwa terjadi hipokalsemia
pada pasien-pasien sindrom nefrotik, yakni pada tahun 1923, dan sejak saat itu banyak peneliti
lain yang menyelidiki hal ini. Hooft dkk, menemukan bahwa kadar kalsium serum menurun

5
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

seiring menurunnya kadar albumin serum selama tahap awal perjalanan penyakit sindrom
nefrotik. 5
Kadar kalsium feses dapat meningkat pada pasien sindrom nefrotik, hal ini
membuktikan bahwa tardapat gangguan absorbsi kalsium di usus. Pengamatan keseimbangan
metabolisme pada beberapa pasien memperlihatkan terjadi gangguan absorbsi kalsium diusus
walaupun fungsi ginjal masih dalam batas normal. Jika terjadi remisi pada sidrom nefrotik akan
diikuti dengan peningkatan absorpsi kalsium usus, akan meningkatkan retensi kalsium dan
akan menyebabkan peningkatan kalsium serum. 5

Gambar 3. Efek remisi sindrom nefrotik terhadap kalsium serum, kalsium urin dan retensi
kalsium

6
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

Secara tidak langsung juga dapat dibuktikan bahwa pada sindrom nefrotik dapat terjadi
gangguan metabolisme tulang. Emerson dan Beckman melaporkan terjadi penipisan diafisis
pada dua orang dari tiga orang anak penderita sindrom nefrotik, namun epifisis tetap normal
dan kecepatan pertumbuhan tidak terganggu pada anak-anak ini. Gottfried, dkk dan Hooft dan
Vermassen juga menemukan bahwa sebagian dari anak-anak penderita sindrom nefrotik yang
mereka rawat memiliki bukti radiografi terjadinya demineralisasi tulang. 5

B. Akibat Penggunaan Steroid Jangka Panjang

Anak-anak penderita sindrom nefrotik idiopatik dapat beresiko menderita penyakit
tulang metabolik yang disebabkan gangguan biokimia akibat penyakit ginjal begitu pula akibat
terapi steroid jangka panjangnya (6) .Pada SN idiopatik, kortikosteroid merupakan pengobatan
awal, kecuali bila ada kontra indikasi. Jenis steroid yang diberikan adalah prednison atau
prednisolon.
Kortikosteroid mengganggu homeostasis mineral tulang dengan cara bersifat antagonis
terhadap transpor kalsium yang distimulasi oleh vitamin D, melalui peningkatan eksresi kalsium
ginjal dan menghalangi pembentukan tulang. Pemberian kortikosteroid jangka panjang adalah
penyebab yang sering osteoporosis pada orang dewasa dan gangguan pertumbuhan tulang
pada anak.6

Gambar 4. Efek kortikosteroid pada metabolisme tulang

7
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

SUPLEMENTASI KALSIUM DAN VITAMIN D PADA SINDROM NEFROTIK

Berdasarkan penjelasan di atas, pasien-pasien sindrom nefrotik memerlukan

pencegahan untuk meminimalkan akibat hipokalsemia yang akan terjadi nantinya. Terutama
hipokalsemia dan gangguan metabolisme tulang akibat penggunaan steroid jangka panjang.
Pasien SN yang mendapat steroid jangka panjang (lebih dari 3 bulan) dianjurkan pemberian
suplementasi kalsium 250-500 mg/hari dan vitamin D(125-250 IU) 2
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Gulati S,dkk, yang melakukan follow up
longitudinal pada anak anak sindrom nefrotik idiopatik, yang mendapat terapi prednison dan
suplementasi kalsium dan vitamin D dan membandingkannya dengan yang tidak mendapat
suplementasi, berdasarkan hasil klinis, biokimia dan evaluasi radiologi. Dari penelitian ini
didapatkan bahwa densitas mineral tulang (BMD=bone mineral density) anak yang mendapat
suplementasi kalsium dan vitamin D membaik selama follow up (yang dilakukan ± 1,5 tahun),
disimpulkan bahwa anak dengan dosis steroid yang lebih tinggi akan memiliki densitas mineral
tulang yang rendah selama follow up dan suplementasi kalsium dan vitamin D akan membantu
memperbaki densitas mineral tulang pada anak sindrom nefrotik idiopatik. 7
Suplementasi kalsium dan vitamin D pada anak sindrom nefrotik juga didukung oleh
penelitian yang dilakukan oleh Bak M, dkk. Peneliti ini melakukan randomized prospective study
untuk melihat efek dari pemberian suplementasi kalsium dan vitamin D pada psien anak yang
mendapat terapi prednisolon. Semua pasien mendapat terapi prednisolon dan peneliti secara
random membagi pasien menjadi 2 kelompok, yang mendapat suplementasi kalsium (1 gram
perhari) dan vitamin D (400 iu), dan kelompok yang tidak mendapat suplementasi. Densitas
mineral tulang, kalsium serum, fosfat, alkali fosfatase, serta ekskresi kalsium dan fosfat urin di
analisa pada awal dan 2 bulan setelah pengobatan. Dari penelitian ini didapatkan terjadi
penurunan densitas mineral tulang yang bermakna pada kedua kelompok. Namun persentase
penurunan densitas tulang kelompok yang diberi suplemen kalsium dan vitamin D secara
bermakna lebih kecil dibandingkan dengan kelompok yang tidak diberi suplemen. Sehingga dari
penelitian ini disimpulkan, pengobatan dengan steroid menurunkan densitas mineral tulang
pada anak dengan sindrom nefrotik, pemberian kalsium dan vitamin D dengan dosis tersebut
akan menurunkan walaupun tidak sepenuhnya mencegah kerusakan tulang, dan tanpa disertai
efek samping.8

8
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

KESIMPULAN

1. Pada sindrom nefrotik akan terjadi hipokalsemia dan gangguan metabolisme mineral
tulang, yang disebabkan oleh :
a. Kebocoran metabolit
b. Penggunaan steroid jangka panjang
2. Pada pasien SN yang mendapat terapi steroid jangka panjang, dianjurkan untuk diberi
suplementasi kalsium dan vitamin D selama menjalani terapi steroid.

9
 A.RISKO AMALIA AGUSTUS
2012

DAFTAR PUSTAKA

1. Rauf, Syarifuddin. Sindrom Nefrotik. Catatan Kuliah Nefrologi Anak. 2009.

2. Unit kerja koordinasi Nefrologi IDAI. Konsensus Tatalaksna Sindrom Nefrotik Idiopatik
Pada Anak. 2008
3. Agents that Affect Bone Mineral Homeostasis. http://basic-clinical
pharmacology.net.htm.Goldstein DA, Haldimann B, Sherman D, Norman AW, Massry SG.
Vitamin D metabolites and calcium metabolism in patients with nephrotic syndrome and
normal renal function. http://www.ncbi.nlm.nih.gov /pubmed
4. Massry, Shaul G., Goldstein, DA. Clasium metabolism in patient with nephrotic
syndrome. A state with vitamin D deficiency. The American Journal of Clinical Nutrition.
5. Gulati S, Godbole M, Singh U, Gulati K, Srivastava . Are children with idiopathic
nephrotic syndrome at risk for metabolic bone disease? http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed
6. Benninger,Michael S . The safety of intranasal steroids. Department of Otolaryngology–
Head and Neck Surgery. 2003
7. Gulati S, Sharma RK, Gulati K, Singh U, Srivastava A. Longitudinal follow-up of bone
mineral density in children with nephrotic syndrome and the role of calcium and vitamin
D supplements. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. 2005
8. Bak M, Serdaroglu E, Guclu R,Prophylactic calcium and vitamin D treatments in steroid-
treated children with nephrotic syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. 2005
9. Chemical Structure of Vitamins and Minerals available at http: //www. scientificpsychic.
Com /health /vitamins.html

10