Farmakoterapi untuk infark miokard

Farmakoterapi untuk infark miokard diarahkan untuk repursi jaringan iskemik

mengurangi ukuran infark dan tingkat komplikasinya. Meskipun ukuran akhir
infark berkurang dengan repursi dini, repursi saja dapat menimbulkan cedera lebih
dari yang disebabkan iskemia saja. Fenomena ini disebut juga sebagai reperfusion
injury. Iskemia miokardium juga dapat merusak endotelium dan menyebabkan
gangguan aliran darah makrovaskular (obstruksi mikrovaskular – OM).
Dilingkungan klinis, OM adalah suatu prediktor outcome klinis yang buruk.
Akibatnya, diperlukan terapi kardioprotektif tambahan untuk menyelamatkan
miokardium lebih dari manfaat yan dihasilkan terapi perfusi saja.
Fisologi pembentukan fibrin-gumpalan darah sudah dipahami dengan relatif baik.
Darah beku atau trombus terdiri atas sel-sel darah yang beroklusi di dalam sebuah
matrik fibrin protein. Mencairnya gumpalan fibrin yang dimediasi enzim dikenal
dengan trombolisis atau fibrinolisis. Dalam sirkulasi mamalia, enzim yang
bertanggung jawab untuk fibrinolisis adalah plasmin (suatu protease serina yang
terlihat seperti tripsin). Plasmin dengan fibrinolisis aktif diproduksi dari
plasminogen protein nonaktif yag ada di dalam sirkulasi. Konversi plasminogen
nonaktif menjadi plasmin fibrinolisis melibatkan pembelahan proteolitik terbatas
yang dimediasi oleh sejumlah aktivator plasminogen. Dua aktivator plasminogen
yang muncul secara alamiah di dalam darah adalah tissue type (tPA) dan
urokinase type (uPA). Aktivitas fibrinolisis di dalam sirkulasi diatur oleh inhibitor
aktivator plasminogen (yaitu inhibitor aktivator plasminogen-1(PAI-1), inhibitor
tPA dan uPA kerja cepat) dan plasmin (yaitu al-antiplasmin,a2 makroglobulin).
Bentuk rekombinan aktivator plasminogen normal pada manusia yaitu tPA dan
uPA digunakan dalam intervensi klinis. Salah satu aktivator plasminogen lain
yang sering digunakan adalah streptokinase (sPA). Streptokinase adalah suatau
protein bakteri yang tidak muncul secara ilmiah di dalam sirkulasi manusia.
Streptokinase, tPA, dan uPA tidak memiliki aktivitas fibrinolisis langsung dan aksi
terapisnya terjadi melalui aktivasi plasminogen darah menjadi plasmin pelebur
gumpalan darah. Berbeda dari tPA dan uPA yang merupakan protease,
streptokinase tidak memiliki aktivitas enzim sendiri. Streptokinase memperoleh
khasiat pengaktif plasminogen dengan membentuk kompleks bersama
plasminogen sirkulasi atau plasmin. Kompleks stoikiometrik 1: 1 dengan afinitas
tinggi yang dihasilkan (yaitu aktivator kompleks streptokinase-plasminogen)
merupakan suatu protease dengan spesifikasi yang tinggi dan mengaktifkan
molekul plasminogen lain menjadi plasmin. Jadi, aksi pengaktifan plasminogen
oleh streptokinase pada dasarnya berbeda dari aktivasi protealitik yang disebabkan
oleh tPA dan uPA. Obat-obatan trombolisis digunakan untuk lisis gumapalan drah
yang telah terbentuk dilingkungan klinis, dimana iskemia bisa menjadi kondisi
yang fatal (infrak miokard, embolisme paru, stroke iskemia, dan trombosis arteri).
Indikasi yang tepat dapat mengatur penggunaan obat-obatan ini, karena tentu saja
obat-obatan ini tidak bebas dari efek samping yang serius (pendarahan).
Streptokinase
Streptokinase enzim eksternal (EC 3.4.99.22) diproduksi oleh sejumlah galur
streptokokus hemolitik ß. Enzim ini adalah polipeptida rantai tunggal yang
memberikan aksi fibrolitik secara tidak langsung dengan mengaktifkan
plasminogen sirkulasi. Streptokinase memiliki suatu massa molar sebesar kDa
dan terbuat dari 414 residu asam amino. Protein ini menunjukkan aktivitas
maksimum pada pH sekitar 7,5 dan pH isoelektrik sebesar 4,7. Protein ini tidak
mengandung sistina, sisteina, fosforous, karbohidrat terkonjugasi, dan lipid.
Streptokinase yang diproduksi oleh streptokokus dari kelompok yang berbeda
menunjukkan struktur yang berbeda-beda pula. Streptokinase terdiri atas domain
struktur yang beraneka ragam (domain a,h, dan g) dengan khasiat fungsional yang
berbeda-beda. Analisis kalorimetrik menunjukkan bahwa protein ini terdiri atas
dua dominan yang berbeda. Domain terminal N yaitu residu1-59 ditemukan
melengkapi kemampuan aktivasi plasminogen yag rendah pada 60-414 domain
residu asam amino protein. Streptokinase mengaktifkan plasminogen melalui
mekanisme yang bergantung pada fibrin. Streptokinase berinteraksi dengan
plasminogen melalui banyak domain. Setidaknya dua binding site plasminogen
independen yang telah ditemukan hingga tahun 1995. Domain streptokinase
terminal C terlibat dalam pengenalan dan aktivitasi substrat plasminogen.
Urokinase
Aktivator plasminogen tipe urokinase terdiri atas suatu famili molekul endogen
yang disintesiskan oleh sel-sel endotelium dan mononuklir. Molekul induknya
adalah rantai tunggal urokinase-tipe aktivator plasminogen (scu-PA), yang juga
dikenal dengan prourokinase (puk). Protein ini memiliki bobot molekul 54.000
dalton dan memiliki aktivitas enzim intrinsik, namun jumlahnya jauh lebih kecil
daripada derivat proteoletiknya, yaitu urokinase rantai ganda dengan berat
molekul besar (HMW-tc-UK). Akibat dari pembelahan ikatan Lys 158-lle 159
pada scu-PA, maka HMW-tc-UK kemudian membelah sendiiri menjadi produk
konvensional 33.000 dalton, yaitu urokinase dengan berat rendah (LHW-tc-UK).
Aktivator plasminogen tipe urokinase juga mengandung suatu dominan
karboksiterminal protease serina serta suatu dominan aminoterminal kringle.
HMW-tc-UK dan LMW-tc-UK memiliki waktu paruh 10 menit didalam plasma,
sementara, scu-PA memiliki waktu paruh 5 menit didalam plasma. Konsentrasi
scu-PA yang bersirkulasi di dalam plasma adalah sekitar 5-10 ng/ml.
APSAC
HMW-tc-UK maupun LMW-tc-UK tidak bersikulasi dalm konsentrasi yang
terukur di dalam plasma pada situasi normal. Aktivator plasminogen tipe jaringan
(t-PA) juga disintesiskan oleh sel-sel endotelium sebagai sebuah rantai tunggal
polipeptide dengan bobot molekul 72.000 dalton. Pembelahan proteolitik ikatan
Arg 275-lle 276 oleh plasmin, kalikrein, dan faktor Xa mengubah bentuk rantai
tunggal ini (sct-PA) menjadi spesies dua rantai (tct-PA). keduanya memiliki
aktivitas enzim yang cukup besar. Menurut analogi dan protease serina fibrinolisis
lainnya, t-PA memiliki suatu dominan karboksiterminal protease serina dan dua
dominan aminoterminal kringle. Selain wilayah kringle ini, bagian aminiterminal
molekul mengandung suatu domain “finger” seperti fibronektin yang menjadi
sumber khasiat pengikatan fibrin pada molekul. T-PA bersirkulasi dengan
konsentrasi plasma sekitar 5-10 ng/ml dengan waktu paruh sekitar 4 menit.
Obat obatan antiplatelet menurunkan trombosis dengan menghambat
agreasi platelet
Obat antiplatelet yang paling banyak digunakan adalah aspirin. Aspirin
menghambat siklooksigenase secara nonreversibel dengan cara menimbulkan
asetilisasi lokasi aktif sikloolsigenase. Inaktivasi ini bersifat permanen dan
berlaku seumur hidup platelet. Jadi meskipun aspirin memiliki waktu paruh hanya
beberapa jam, efek antiagreasi aspirin terhadap fungsi platelet bisa dideteksi
selama beberapa hari. Sensitivitas platelet dan sel endotelium terhadap inhibisi
siklooksigenase berbeda-beda karena sel endotelium memiliki suatu nukleus dan
dapat berlanjut untuk mensintesiskan siklooksigenase baru untuk menggantikan
siklooksigenase yang telah dihambat secara nonreversibel oleh aspirin. Namun,
platelet tidak memiliki suatau nukleus sehingga tidak memiliki mekanisme yang
membantu produksi enzim sikloorgenase baru. Aspirin diteliti untuk mencegah
infark miokard (325 mg sekali dua hari). Aspirin juga digunakan pada angina
tidak stabil (325 mg setiap hari) serta mencegah infark miokard sekunder dan
stroke (150-325 mg setiap hari). Dengan dosis ini, aspirin relatif nontoksik kecuali
untuk resiko pendarahan dan gastritis. Namun, aspirin dapat menyebabkan
pendarahan jika dikombinasikan dengan antikoagulan lain seperti heparin dan
warfarin atau digunakan pada subjek yang menderita penyakit perdarahan
(penyakit von Willebrand’s dan hemofila).
Tromboksan A2 (yang merupakan suatu produk metabolisme asam arakidonat)
menjadi penengah vasokontriksi serta agregasi dan pelepasan platelet. Asam
arakidonat dilepaskan intrasel oleh berbagai stimulus dari fosfolipid membran sel
endotelium dan platelet melalui aksi fosfolipase. Sintase PGG/H mengontrol
siklooksigenasi enzim untuk arakidonat intrasel bebas didalam platelet dan sel sel
endotelium. Sistem sintase ini memiliki dua aktivitas: suatu bis-oksigenase
(siklooksigenase-COK)yang mengatalisasi pembentukan PGG2 dari sintesis PGH2.
PGG2 dan PGH2 adalah endoperoksidase siklis. PGH2 dikonversi didalam platelet
menjadi tromboksan A2. Aktivitas enzim COX dihambat oleh aspirin dan
nonsteroidal antiinflamasi drugs (NSAIDs) lainnya. Setelah ingesti aspirin, residu
serina COX diasetilisasi oelh baguan asetil pada molekul aspirin. Efektivitas
aspirin sepertinya bergantung pada kemampuannya untuk menghambat
pembentukan tromboksan A2 secara tak reversibel dengan menghambat aktivitas
COX pada sistem sintase PGG/H. NSAIDs lainnya menghambat fungsi dan
agregasi platelet. Namun, NSAIDs berbeda dari aspirin karena efeknya tidak
reversibel (tidak bisa diubah) dalam beberapa jam, sehingga diperlukan dosis
multipel harian untuk mempertahankan inhibisi tromboksan A2 secara fungsional.