Sintesis Organik

BAB I
PENDAHULUAN
Salah seorang ahli kimia organik yang hidup pada abad lalu, Marcelin
Berthelot menulis: ”Ilmu kimia menciptakan subjeknya. Kemampuan kreatif ini,
serupa dengan seni, dan secara esensial berbeda dengan ilmu pengetahuan
alam lainya”. Demikian pula salah seorang ahli kimia organik abad ini, Jack E.
Baldwin menulis: ”Adalah keliru kalau menganggap bahwa ilmu kimia merupakan
cabang dari ilmu fisika, karena Ilmu kimia mempunyai filosofi yang sepenuhnya
berbeda. Ilmu kimia mempunyai suatu kemampuan kreatif yaitu bisa
menciptakan suatu molekul dan bahan yang tidak pernah diimpikan
sebelumnya”. Hal tersebut merupakan prestasi besar ilmu kimia sejak
kelahirannya dan sintesis memainkan peran yang sangat besar dalam
pengembangan ini khususnya dalam bidang kimia organik.
Sintesis organik merupakan pendorong perkembangan industri farmasi,
polimer, pestisida, pewarna, penyedap, parfum, detergen, desinfektan dan
hasilnya selalu digunakan setiap hari untuk menunjang proses kehidupan.
Meningkatnya kebutuhan umat manusia dalam bidang sandang, pangan dan
obat-obatan terutama pasca perang dunia ke dua memaksa pelaku sintesis
organik bekerja keras untuk mencukupi hal tersebut. Penemuan-penemuan baru
bermunculan baik untuk kepentingan kesehatan, pertanian, elektronika, material
dan lain sebagainya sehingga hampir di setiap belahan bumi pabrik-pabrik
senyawa karbon berkembang dengan pesatnya. Ada beberapa alasan kenapa
sintesis organik diperlukan antara lain adalah:
- Tidak ada material yang tersedia untuk keperluan sintesis
- Penentuan struktur senyawa bahan alam
- Senyawa intermediet untuk menguji mekanisme reaksi
- Studi penandaan untuk mempelajari biosintesis
- Membuat, polimer, pewarna, flavor, obat baru, material baru, pestisida
dan lain-lain.
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 1
Disamping itu, kebanyakan ahli kimia sintetik akademik sering termotivasi
oleh keindahan sintesis dari molekul yang rumit. Disamping itu, daya tarik lain
adalah dari potensi penggunaan bahan kimia yang bermanfaat dan digunakan
sehari-hari. Namun pada akhirnya pertimbangan ekonomi merupakan dasar
dalam persiapan produk industri dalam skala besar misalnya: singkat, mudah,
murah, dan kalau bisa reaksinya satu tahap. Hal ini kadang-kadang bisa
melibatkan kondisi reaksi yang drastis, dan seringkali tidak bisa diaplikasikan di
laboratorium, seperti metoda aliran-kontinyu dan temperatur reaksi yang
mencapai 500-7000C.
Perkembangan sintesis organik tidak lepas dari peningkatan pengetahuan
tentang mekanisme reaksi organik serta penemuan alat dan metoda baru untuk
penentuan struktur molekul seperti spektroskopi massa, NMR, IR, dll. Selain itu,
yang tidak kalah pentingnya adalah diperkenalkannya metodologi sintesis yang
logis oleh salah seorang pemenang Nobel kimia E. J. Corey juga turut
mempercepat perkembangan ilmu ini. Pengetahuan tersebut merupakan
perkakas penting dalam melakukan sintesis organik terutama untuk sintesis
senyawa bahan alam yang mempunyai struktur rumit
Sintesis organik merupakan suatu topik penting dalam kurikulum kimia
organik pada tingkat yang lebih tinggi. Secara umum akan membahas tentang
metodologi dan filosofi sintetik yaitu bagaimana cara merancang molekul
organik, memilih metodologi dan kriteria umum yang digunakan. Sintesis organik
merupakan subjek yang komplek dan karena itu penyampaiannya harus
dilakukan secara komprehensif dan menarik.
Sintesis dapat digambarkan seperti bangunan, untuk membuat bangunan
diperlukan seperangkat peralatan (toolkit). Jika alat sudah dipunyai maka
diperlukan ke ahlian untuk menggunakan alat tersebut. Dalam buku ini,
mahasiswa akan diperkenalkan dan dilatih untuk memahami dan menggunakan
toolkit tersebut terutama yang sering digunakan untuk membuat molekul organik.
Disamping itu, untuk melakukan sintesis juga diperlukan juga ilmu disain
molekul. Pengetahuan sangat diperlukan untuk lebih memudahkan dalam
merancang dan membagun molekul yang diiginkan.
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 2
Berdasarkan pemahaman diatas, maka buku ini disusun untuk membantu
pembaca memahami sintesis organik melalui pendekatan logis dengan
menggunakan teknik kerja mundur (retrosintesis). Secara umum buku ini dibagi
dalam lima bagian, bagian pertama adalah pendahuluan merupakan pengantar
bagi mahasiswa untuk mempelajari buku ini.
Bagian kedua merupakan suatu tinjauan ulang dari konsep dasar dan
mekanisme reaksi organik. Materi ini bertujuan untuk mengingat kembali konsep
dasar dan mekanisme reaksi organik seperti konsep asam dan basa lewis,
pengaruh resonansi terhadap reaktifitas, kimia karbokation, karbanion, dan jenis-
jenis reaksi kimia organik.
Bagian ketiga merupakan pengetahuan tentang teknik fungsionalisasi dan
interkonversi gugus fungsi yang merupakan pengetahuan pokok bagi pekerja
sintesis. Dalam bab ini akan dibahas cara pemasukan gugus fungsi dan cara
mengubah dari gugus fungsi satu ke gugus fungsi lainnya. Bab ini hanya
menampilkan resume dari reaksi tranformasi gugus fungsi. Untuk bisa
menguasai materi ini diperlukan kerja tambahan yaitu mencari dan melatih
memahami mekanisme dari masing-masing kelompok reaksi pada literatur yang
tertulis pada akhir bab.
Bagian ke empat berupa seperangkat reaksi organik (toolkit) yang sering
digunakan dalam sintesis seperti preparasi gugus fungsi, interkonversi gugus
fungsi dan reaksi pembentukan ikatan karbon-karbon. Karena merupakan
perkakas atau “toolkit” sintesis, maka diperlukan pemahaman dan keahlian yang
baik tentang cara penggunaan perkakas tersebut. Hal tersebut bisa diperoleh
melalui latihan, karena itu kerjakan dengan baik latihan-latihan yang diberikan
dalam bab ini.
Bagian ke lima merupakan bagian yang paling rumit tetapi menarik karena
di isi dengan pengetahuan cara-cara melakukan sintesis dengan pendekatan
diskoneksi termasuk seni membuat molekul. Dalam bab ini akan diperkenalkan
konsep-konsep dalam melakukan sintesis, ada dua konsep yang akan digunakan
pertama konsep sinton yang pertama sekali diusulkan oleh Corey tahun 1967.
Konsep kedua adalah berdasarkan pendekatan inversi polaritas dengan
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 3
menggunakan kata ”umpolung”. Disain sintetik sering dirasionalisasikan dan
disederhanakan melalui perbedaan antara reaktan dengan reaktifitas normal dan
yang tidak normal (inversi). Penggabungan ke dua konsep ini melahirkan suatu
konsep yang menyeluruh yaitu melalui analisis retrosintetik dengan pendekatan
diskoneksi. Dalam bab ini telah di urut secara baik masing-masing cara
diskoneksi yang sering dipakai untuk membuat perencanaan sintesis.
Untuk memahami buku ini, dibutuhkan pengetahuan yang baik tentang
kimia organik dasar. Karena itu, jika anda tidak mengerti pada suatu reaksi
khusus, maka buku tek umum kimia organik akan dapat membantu anda. Dalam
buku ini, kami juga mencoba memberikan penjelasan mekanisme reaksi untuk
memudahkan anda menggunakannya dalam sintesis organik. Sama seperti ilmu
pasti lainnya kata kunci untuk sukses memahami sintesis organik adalah latihan.
Karena itu, kerjakanlah semua soal latihan yang ada disetiap topik pembahasan
sesuai dengan contoh-contoh yang diberikan dan kerjakan terus sampai anda
benar-benar paham.
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 4
BAB II
KONSEP DASAR REAKSI DAN MEKANISME
PENDAHULUAN
Bab ini merupakan riview tentang pengetahuan kimia organik dasar dan
merupakan pengetahuan yang harus dipunyai sebelum mempelajari kimia
sintesis organik. Pembahasan dimulai dari pengenalan asam dan basa Lewis,
pengaruh resonansi terhadap reaktifitas, kimia karbokation, karbanion, dan jenis
reaksi kimia organik.
Standar Kompetensi
Memahami mekanisme reaksi dan penggunaannya dalam sintesis organik
Kompetensi Dasar dan Indikator
Menjelaskan mekanisme reaksi organik dengan menggunakan konsep
asam-basa Lewis, resonansi, karbokation, karbanion dan aplikasinya untuk
sintesis.
Indikator
Setelah anda mempelajari bab ini dan mengerjakan semua soal
latihannya, anda harus mampu:
1. Menuliskan struktur Lewis dari molekul organik dan mengenali gugus
yang dapat bersifat sebagai asam atau basa lewis
2. Mengambarkan mekanisme reaksi organik menggunakan anak panah
melengkung
3. Menuliskan struktur-struktur resonansi suatu molekul dan aplikasinya
untuk mengenali sisi aktif molekul
4. Menjelaskan tingkat kestabilan dari suatu karbokation dan aplikasi
sintesisnya
5. Menjelaskan tingkat kestabilan dari suatu karbanion dan aplikasi
sintesisnya
6. Menjelaskan mekanisme reaksi organik dan penggunaannya dalam
sintesis
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 5
2.1. Asam Lewis dan Basa Lewis
Untuk dapat memahami mekanisme reaksi organik dibutuhkan kecakapan
menulis struktur Lewis, tanpa itu maka akan ditemui banyak kesulitan dan
hambatan yang bisa-bisa menimbulkan efek negatif seperti frustasi dalam
mempelajari kimia organik. Mayoritas reaksi organik dapat dipandang sebagai
reaksi antara asam Lewis dengan basa Lewis.
Untuk diingat
”Basa Lewis adalah suatu senyawa yang dapat memberikan pasangan elektron
non-ikatannya atau elektron Pi untuk membentuk ikatan kovalen”.
Basa Lewis, biasanya kaya akan elektron, ada yang netral seperti O, N, S,
P atau ikatan C=C, atau bermuatan negatif seperti anion. Basa Lewis yang
bermuatan negatif lebih kuat kebasaannya dibanding dengan yang tidak
bermuatan. Contoh; CH3O- lebih basa dibanding CH3OH dan sebagai akibatnya
lebih mudah dan cepat bereaksi dengan asam Lewis dibanding dengan CH 3OH.
Kebasaan Lewis adalah berhubungan lansung dengan keberadaan pasangan
electron non-ikatan. Pasangan electron non-ikatan yang keelektronegatifan
atomnya kecil lebih bersifat donor dibanding pasangan electron atom yang
keelektronegatifannya tinggi. Karena itu, Amina lebih kuat kebasaannya
dibanding alkohol dan eter dan Amin alipatik lebih kuat kebasaannya dibanding
amin aromatik. Pasangan electron non-ikatan dari atom nitrogen dalam amin
aromatik dilokalisasikan keseluruh cincin melalui resonansi dan konsekuensinya
tidak bisa digunakan untuk donor elektron.
”Asam lewis adalah senyawa yang dapat menerima pasangan elektron untuk
membentuk ikatan kovalen”.
Asam Lewis umumnya adalah karbon yang kekurangan electron dan

biasanya bermuatan positif atau partial positif, seperti: H + atau Karbon yang
berikatan dengan gugus penarik elektron (C-X Halogen, C-O, C=O, C-S, C-N
atau C=N dll). Suatu atom dengan elektron oktetnya tidak lengkap juga bisa
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 6
bersifat sebagai asam Lewis seperti BF3, AlCl3, artinya mudah menerima
pasangan elektron dari basa Lewis.
Dalam menulis mekanisme reaksi, pendekatan umum yang dilakukan adalah

sebagai berikut:
1. Gambarkan jumlah pasangan elektron non-ikatan pada heteroatom (O, N, S dll)
pada penulisan struktur kimia, sehingga dengan mudah dapat diketahui pusat atau
atom yang dapat bertindak sebagai asam Lewis dan basa Lewis.
..
O O:
= ..
HO NH2
..
HO
..NH2
2. Tentukan pereaksi yang berfungsi sebagai basa Lewis (BL) dan Asam
Lewis (AL)
BL AL
.. BL
BL O ..
.. .. BL ..
HO H+
..
HO NH2 ..
 
H2O ..
AL AL AL BL
3. Gunakan Anak panah melengkung untuk mengindikasikan pergerakan elektron
dari atom donor (pasangan elektron non-ikatan atau ikatan pi) ke atom penerima
yang kekurangan elektron.
.. H
..O + H+ O+
BL AL
4. Jika terdapat lebih dari satu gugus fungsi yang dapat menyumbangkan pasangan
elektron non-ikatannya, maka periksa gugus fungsi mana yang pertama
melakukan reaksi. Sebagai pertimbangan dalam menentukan prioritas reaksi
adalah kestabilan dari karbokation permulaan. Karbokation yang paling stabil
adalah yang paling mudah dibentuk. Sebagai gambaran dapat dilihat dari contoh
berikut: Karbokation benzilik lebih mudah terbentuk dari karbokation primer.
.. H H
+ +
..
O H+ O
H Kation Benzilik
..
OH OH ..OH
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 7
5. Kebanyakan mekanisme, khususnya yang melibatkan penataan ulang
bisa terjadi dalam beberapa tahap. Reaksi dari setiap tahap kebanyakan
adalah reaksi antara Basa Lewis dengan Asam Lewis baik antar molekul
atau intermolekul. Kekuatan penggerak pada tahap ini adalah tingkat
kestabilan karbokation. Contoh karbokation yang kurang stabil akan
melakukan penataan ulang membentuk karbokation yang lebih stabil.
Secara umum reaksi antara asam Lewis dan Basa Lewis dapat digambarkan
sebagai berikut:
Y: + X+ Y X
BL AL
Bilamana reaksi organik digambarkan secara demikian, maka produk reaksi bisa
dengan mudah diprediksi tanpa memerlukan daya ingat yang kuat. Sebagi ilustrasi dapat
dilihat pada contoh berikut:
H H H_ H
+
H B + :N H H B N H
H H H H
AL BL
BL AL
H H H
.. +
H C N H + H+ + Cl- H C N H + Cl
-
H H H H
2.2. Resonansi
Resonansi adalah penempatan relatif elektron non-ikatan dan elektron pi
ke seluruh cincin tanpa merubah posisi dari atom-atomnya. Penulisan struktur
resonansi molekul berguna dalam:
1. Memperkirakan stabilitas dari anion, kation, atau radikal
2. Memperkirakan stabilitas relatif dari dua spesies yang tidak jauh berbeda
stabilitasnya, dan bisa memprediksi arah reaksi yang disukai baik secara
kinetik atau termodinamik (spesies yang paling stabil mudah terbentuk)
3. Memperkirakan sisi aktif dari molekul.
Beberapa hal yang berkaitan dengan struktur resonansi adalah sebagai berikut:
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 8
1. Makin banyak struktur resonansi yang dapat digambarkan, maka makin
stabil spesies tersebut
2. Struktur resonansi dimana setiap atom mengikuti kaidah delapan
(hukum oktet) adalah lebih stabil
3. Struktur resonansi dimana muatan negatifnya berada pada atom
yang elektronegatif mempunyai kestabilan yang tinggi. Sebaliknya struktur
resonansi yang muatan positifnya berada pada atom yang kurang
elektronegatif adalah yang paling stabil.
4. Kestabilan maksimum dari spesies (anion atau kation) akan dapat
dicapai bilamana kontribusi struktur resonansinya adalah ekuivalen
(mempunyai kesamaan energi) seperti contoh dibawah ini.
Struktur resonansi yang melibatkan Anion

Dua struktur resonansi dapat ditulis untuk anion karboksilat berikut
Contoh 1.
_
O
..
:O:
..
R ..
O:
_
R O
Catatan: struktur ini adalah ekuivalen artinya mempunyai energi yang sama
(mempunyai muatan negatif pada atom yang sama). Dengan kata lain atom
hidrogen dari asam karboksilat (R-COOH) adalah bersifat asam dan mudah
di berikan ke basa.
Contoh 2.
_
O
..
:O:
R CH2 R CH2
_
Struktur resonasi diatas adalah non-ekuivalen, muatan negatif berada pada

dua atom yang berbeda (O dan C). Struktur resonansi dengan muatan negatif
pada atom yang lebih elektronegatif adalah lebih stabil.(F>O>N>Cl>C).
Contoh 3.
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 9
_
O
..
O: : O:
.._ C C C ..
N_
EtO N EtO N EtO
H
..
H H
I II III
Tingkat kestabilan dari struktur resonansi I-III pararel dengan tingkat
elektronegatifitas dari tiga atom yang terikat dengan muatan negatif. Jadi II >
III > I (O > N > C).
Makin banyak delokalisasi muatan negatif, makin besar kestabilan anion. Bila
dibandingkan kestablilan dua anion, maka yang paling banyak jumlah struktur
resonansinya adalah yang paling stabil. Anion yang distabilkan melalui
resonansi mempunyai tingkat kestabilan yang tinggi dan mudah dibentuk.
Oleh karena itu, keasaman relatif dari asam Bronsted ditentukan oleh
stabilitas dari anion yang berhubungan.
Contoh 4.
Bila etil asetat di perlakukan dengan suatu basa maka anion yang distabilkan melalui
resonansi mudah terbentuk, seperti gambar berikut:
_ _
O O O O O O O O
H3C OEt H3C _ OEt H3C OEt H3C OEt

H H H H H
BH
Struktur Resonansi yang Melibatkan Kation

Karbokation Allilik dan Benzilik, sama seperti karbokation yang mempunyai
heteroatom berikatan lansung dengan Karbon yang mempunyai muatan
positif dan distabilkan melalui resonansi.
Contoh:
____________________________________________________________________
_Sintesis Organik 10
+ + CH2
CH2
H3C H 3C
H 3C + H H 3C H
H 3C H 3C +
+ +
H3C O CH2 H3C O CH2
Vinil eter mempunyai resonansi kation yang kira-kira sama dan distabilisasi
oleh adanya Asam.
Contoh: Kation Vinilik
H H H
H+ H H
.. .. + H +
O H O O
.. H
.. ..
Contoh: Kation Benzilik
+ H
CH2 CH2 CH2
CH2
+
+
H H +
Struktur Resonansi yang Melibatkan Molekul Netral

_
O O
+
R NH2 R NH2
A B
Struktur A lebih stabil dari B, struktur B adalah kontributor signifikan yang
diperhitungkan untuk:
1. Mengamati rotasi terbatas dari ikatan C-N dalam ikatan amida dan peptida
2. Mengamati penurunan kebasaan amida dibanding amina (muncul dari
rendahnya keberadaan dari pasangan elektron non-ikatan pada nitogen
dari amida).
Pada Tiourea dan Tioamida, reaksi S N2 muncul pada atom S sebab adanya
kontribusi dari struktur resonansi seperti yang digambarkan dibawah ini, dan
tingginya kebasaan S.
____________________________________________________________________
_
_
S S S
+
H2N NH2 H2N NH2 H2N NH2
+
A B C
Struktur resonansi bisa digunakan untuk memprediksi sisi reaktif dari molekul
netral. Contoh, pada reaksi dari senyawa keton α,β tak jenuh dengan suatu
basa Lewis (Reaksi adisi Michael) bisa diprediksi melalui pertimbangan
struktur resonansi berikut. Struktur resonansi ini secara jelas
mengidentikasikan bahwa karbon β adalah kekurangan elektron (Asam
Lewis) dan dapat menerima pasangan elektron dari nukleofil (Basa Lewis).
_
O Sisi aktif untuk Asam Lewis
O
+
Sisi aktif untuk Basa Lewis
H
Struktur resonansi berikut memberikan gambaran tentang sisi aktif dari vinil eter dan
enamin serta memberi pemahaman yang baik tentang sifat kimia dari senyawa kelas
ini.
O CH2 O CH3
R C R + C _ N
+
N
H H
_
2.3. Karbokation
Reaksi dari suatu Alkena, Alkuna atau Alkohol (Basa Lewis) dengan H +
(Asam Lewis kuat) mengarah ke pembentukan karbokation. Karbokation adalah
suatu senyawa intermediet yang sangat kekurangan electron dan sangat reaktif.
Sekali terbentuk, akan segera bereaksi dengan basa Lewis.
Beberapa sifat khas dari karbokation adalah sebagai berikut:

1. Kestabilan karbokation sangat bervariasi dan tergantung pada strukturnya.
Karbokation yang paling stabil adalah paling mudah dibentuk.
Karbokation benzilik > CH2=CH-CH2+ (Allilik) > R- CH2+ > CH3+
____________________________________________________________________
Karbokation tersier > Sekunder > Primer.
Karbokation Vinil adalah sangat tidak stabil, karena itu tidak pernah
terbentuk.
2. Karbokation sering mengalami reaksi rearrangement melalui 1,2 hidrida atau
perpindahan 1,2, untuk membentuk karbokation yang lebih stabil.
Kadangkala, pembentukan karbokation awal diikuti dengan ekspansi cincin
untuk mebentuk karbokation yang lebih stabil. Jadi karbokation pada cincin 3
dan cincin 4 sangat mudah berekspansi.
Untuk diingat: makin besar tegangan cincin maka makin tinggi pula reaktifitas
molekulnya.
+ +
+ +
H+ +
3. Karbokation adalah planar (bidang datar), hibridisasinya adalah Sp 2. Sebagai
konsekuensinya karbokation yang awalnya optik aktif akan kehilangan sifat
optik aktifnya. Atau dengan perkataan lain bila senyawa dengan
konfigurasinya R diperlakukan dengan basa Lewis maka akan diperoleh
senyawa rasemik. Serangan pada C-Sp 2 oleh basa Lewis akan berjalan pada
sisi yang berlawanan sehingga diperoleh campuran R dan S 1:1.
Contoh: Bila (S)-2-butanol diperlakukan dengan sedikit asam, akan mengalami
rasemisasi.
H
H+
HO (R,S)-2-butanol
R
4. Reaksi Substitusi Elektrofilik Aromatik bisa digambarkan sebagai reaksi dua

tahap Asam lewis/Basa Lewis yang melibatkan senyawa aromatik (beraksi
sebagai basa Lewis) dan Asam Lewis yang bentuk secara temporer (disebut
elektrofil, berupa karbokation, NO2+, Br+, Cl+, dll).
____________________________________________________________________
H H
H H H H H
AL
+
H+ +
BL
+
Alkilasi Friedel Craft

 
RCH2 X + AlX3 RCH2 XAlX3
Aktivasi
H R
  Reaksi
RCH2 XAlX3 + R
Aromatisasi
Asilasi Friedel Craft

O O O
+ AlCl3 
R Cl R ClAlCl3 + ion asilium
R
O O
O
+ R R
+ H
R +
2.4. Karbanion (Nukleofil)

Sebelum mendiskusikan mengenai Anion (basa Lewis atau Nukleofil),
perlu diingat kembali kimia pelajaran tentang alkil halida, aldehida, keton, dan
turunan karboksilat (anhidrida asam, klorida asam, ester dan amida), seperti
digambarkan secara sederhana pada persamaan reaksi berikut. Tipereaksi untuk
alkil halida adalah SN2 (1), untuk aldehida dan keton adalah adisi nukleofilik (2),
sedangkan untuk turunan asam karboksilat tipenya adalah substitusi nukleofilik
(3).
____________________________________________________________________
_ _
Y: SN2
+ R L R Y + :L (1)
BL AL
O _
_ O OH
Y: + R H (R) R H (R) R H (R) (2)
Y Y
_
O O O _
_
Y: + R R L
+ :L (3)
L R Y
Y
Faktor yang dipertimbangan untuk mendapatkan anion adalah kekuatan asam

dari material dasar (HA) dan tipe basa (B) yang digunakan. Berikut harga pKa
dari beberapa senyawa organik.
Tabel 1. Harga pKa dari beberapa senyawa organik
Jenis Asam pKa Jenis Asam pKa
RSO3H -6,5 ROH 16-18
RCOOH 4-6 RCONH2 17
ArSH 6-8 RCH2CHO 19-20
RSH 10-11 RCH2COR 19-20
ArOH 8-11 RCH2COOR 25
Keasaman dari molekul dipengaruhi oleh adanya satu atau lebih gugus
fungsi yang dapat mendelokalisasikan muatan negatif (via resonansi). Gugus
fungsi yang umumnya sering terlibat NO2, COR, CN, COOR, SO2R dan fenil.
Kemampuan untuk mendelokalisasi muatan negatif berbeda antara gugus fungsi
satu dengan yang lainnya dan tergantung pada nature dan jumlah dari gugus
fungsi.
Seleksi Basa
Untuk pembuatan anion, kekuatan basa yang digunakan harus cocok
dengan gugus fungsi yang ada dalam molekul. Umumnya, untuk mendapatkan
anion secara cepat dan kuantitatif digunakan basa kuat secukupnya. Hal
tersebut sangat tergantung pada struktur dari molekul asam (HA), basa yang
digunakan harus non-nukleofil. Basa-basa yang sering digunakan untuk
membuatan anion adalah sebagai berikut.
____________________________________________________________________
1. Alkoksida (RO- M+ dimana M= Na atau K)
Alkoksida dapat dibuat dari logam Natrium atau Kalium dalam Metanol atau
Etanol kering. Catatan Alkoksida bisa berfungsi baik sebagai basa maupun
nukleofil. Bilamana molekul mempunyai hidrogen asam lebih dari satu, maka
hidrogen asam yang paling asam akan bereaksi pertama, sehingga mengarah
pada pembentukan anion yang lebih stabil.
O CN O SH pKa 6-8
H pKa <10
H3C N COOEt OH pKa 3
H
pKa 28 OH
pKa 17 pKa 10 OH
pKa 10
2. Amina. Kebasaan Amina mengikuti tingkatan 3 > 2 > 1 > NH3 > Ar-NH2
Trietilamina (TEA), Piridin dan N-metilmorfolin (NMM) adalah basa yang
sering digunakan dalam sintesis organik.
O
N
N N
TEA Piridin N-metilmorfolin

Bilamana tujuan membuat anion untuk reaksi asam basa, atau untuk
melakukan reaksi eliminasi, maka penggunaan basa yang mempunyai
halang rintang tinggi dan non-nukleofil sangat disarankan. Misalnya
Diisopropiletil amin (DIEA), 1,8-diazasiklo (5,4,0)undecen-7-ene (DBU),
atau 1,5-diazasiklo(4,3,0)non-5-ene (DBN). Basa non-nukleofil lain
adalah NaH, KH atau LDA (Litium Disopropil Amid).
N N
N
N N
DIEA DBU DBN
____________________________________________________________________
3. Alkil Litium (R-, Li +), merupakan basa kuat dan nukleofil dan harus
digunakan dalam kondisi bebas udara (dibawah Nirogen atau argon)
dan bebas air.
4. Basa Campuran, meliputi basa seperti Natrium bikarbonat, karbonat
atau hidroksida. Kekuatannya OH- > CO3- > HCO3-
2.5. Substitusi Nukleofilik (SN2) dan Eliminasi

a. Substitusi Nukleofilik SN2.
Reaksi SN2 adalah serempak, reaksi satu tahap melibatkan serangan dari
sisi belakang oleh suatu basa Lewis kuat (nukleofil) pada karbon sp 3 yang
mempunyai muatan positif parsial (d+) (asam Lewis) dan gugus lepas (L)
Reaksi terjadi adalah inversi konfigurasi. Reaksi S N2 dipengaruhi oleh
natur dari agen alkilasi (R-L), nukleofil (Y-), gugus lepas (L) dan pelarut.
: L-
SN2
Y :- + R L R Y +
BL AL
H H
H
HO:- C Br OH C H
H H
 Agen alkilasi. Tingkat reaktifitas dari alkil halida pada reaksi S N2
adalah:
Benzil halida > CH3X > 10 > 20 >30 > Vinil halida (tdk reaktif)
Catatan: Halida tersier cenderung ke E2, Vinil dan aril halida tidak
reaktif. Aril halida yang punya gugus penarik elektron cenderung
melalui reaksi substitusi nukleofilik aromatik
 Kekuatan dan natur dari basa Lewis (Nukleofil). Secara umum
kenukleofilikan bertambah seiring dengan bertambahnya kebasaan.
Nukleofil bermuatan negatif selalu lebih basa dari nukleofil netral. Kecuali
untuk amin dan fosfor, nukleofil yang digunakan dalam reaksi SN2 adalah
anion.
R – O- > HO- > Ar-O- > RCOO-
 Ukuran atom dari donor electron akan mempengaruhi sifat
nukleofilnya. Atom yang lebih besar, sifat nukleofilnya juga besar.
Karena itu : :PH3 > :NH3
____________________________________________________________________
R-Se- > R-S- > R-O- ; I- > Br- > Cl- > F-
 Nukleofil yang dapat bereaksi dengan lebih dari satu atom,
memberikan dua produk yang berbeda disebut nukleofil ambiden.
Contoh: O-alkilasi dan C-alkilasi.
_
O
..
:O:
R CH2 R CH2
_
.. _ ..
:O: :O O
.._H
.._
H
 Natur dari Gugus Lepas (L). Gugus lepas yang baik adalah anion
yang stabil (basa konjugasi) turunan asam kuat. Conton I - , Br- ,
dan Cl- kecuali F. Kebanyakan gugus lepas yang baik adalah
turunan asam organik yang kuat dan distabilkan oleh resonansi.
Contoh triflat, tosilat, mesilat dll.
O -
O
O S O
O -
F3C S O- > > H3C S O
O O
Triflat Tosilat Mesilat
 Natur dari pelarut. Pelarut yang digunakan adalah pelarut dipolar

aprotik seperti Dimetil sulfoksida (DMSO), Dimetil Formamida
(DMF) dan acetonitril.
b. Eliminasi (E2)
Seperti sudah diterangkan diatas bahwa reaksi S N2 terjadi bilamana alkil
halidanya adalah benzilik, alilik, dan metilik. Tapi bila alkil halidanya adalah
alkil halida tersier maka yang akan terjadi adalah reaksi eliminasi (E2) karena
disebabkan foktor sterik sehingga reaksi S N2 tdk terjadi. Reaksi eliminasi
menghasilkan ikatan rangkap 2, dan mekanismenya adalah serempak 1,2
atau beta eliminasi (anti). Alkil halida sekunder mengalami reaksi kompetisi
antara SN2 dan E2. Kecepatan reaksi E2 meningkat seiring dengan meningkatnya
____________________________________________________________________
kekuatan basa, kemampuan gugus lepas, dan stabilitas relatif produk. Basa yang
sering digunakan adalah HO-, RO-, dan basa organik besar seperti DBU dan DBN.
_ H
Y YH + :L
+
L
L = Halogen, OSO2R dll
Soal Latihan
1. Atur urutan senyawa dibawah ini sesuai dengan urutan peningkatan
reaktifitas SN2
a. 1-bromo-3-metilbutane, 2-bromo-2-metilbutane, 3-bromo-2-metilbutane
b. 1-bromopentane, 1-bromo-2,2-dimetilpropane, 1-bromo-3-metilbutane.
2. Dalam reaksi substitusi nukleofilik berikut, prediksi produk yang dihasilkan
dan usulkan mekanisme reaksinya.
Bu3P + EtI
PhMe2CCl + EtOH
Br
+ NaI
N
3. Lengkapi persamaan reaksi berikut dan jelaskan mekanismenya
NH3 1. NaOH C2H5ONa, 100 0C

Br A B C
2. 3 CH3I Eliminasi Hoffman
2.6. Adisi Nukleofilik pada Aldehid dan Keton

Jenis reaksi pada aldehid dan keton adalah adisi nukleofilik yang
melibatkan basa Lewis (Y- atau Y) dengan karbon yang kekurangan electron
(C=O, asam Lewis). Jenis nukleofil yang sering digunakan adalah reagen
Grignard (RMgX), alkyl litium (R-Li), ion sianida ( -CN), ion alkuna, dan agen
pereduksi seperti hidrida (H -). Contoh Reaksi: Kondensasi Aldol, Claisen dan
turunannya, atau Reaksi Wittig.
_
+ ..
.. :
O .. :
O
____________________________________________________________________
_
_ O O OH
Y: +
R H (R) R H (R) R H (R)
Y Y
Soal Latihan
Tuliskan hasil reaksi berikut dan jelaskan mekanismenya
O
Br PPh3 D NaOH E H F
Test Formatif 1
1.1. Urutkan kekuatan basa dari yang terkecil ke yang terkuat dari beberapa basa
berikut demikian juga sifat nukleofilnya
NH2 b. c. d. N
a. N N
H
1.2. Urutkan karbokation dibawah ini dari yang palin stabil ke yang kurang stabil:
+
+ +
a b. c. + d.
1.3. Ramalkan produk reaksi berikut dan tentukan mekanisme reaksinya

(SN1, SN2, E1 atau E2):
Br
N A
+
O
1.4. Dengan merujuk pada sifat keelektronegatifan tentukan pusat nukleofil

dan elektrofil dari senyawa berikut.
OH OH
Br NH2
Cl
Cl Cl
a. O
b. O
1.5. Tuliskan hasil reaksi berikut dan jelaskan mekanismenya
O O 1. NaOH, CH3 -I CH3 MgBr
H I
OH
2. SOCl2
Umpan Balik
____________________________________________________________________
Periksa hasil test formatif dengan cara memeriksa jawaban sesuai dengan kunci
jawaban.
Tindak lanjut
Hitung jawaban yang benar kemudian gunakan rumus dibawah ini untuk
mengetahui tingkat penguasaan anda dalam materi bab ini.
Rumus:
Tingkat Penguasaan: Jumlah Jawaban yang benar x 100%
Jumlah Soal
Jika tingkat penguasaan anda mencapai:
90-100%: Baik sekali
80-89 % : Baik
70-79% : Cukup
<69% : Kurang
Kalau anda mencapai tingkat penguasaan 80% atau lebih anda dapat
melanjutkan bab berikutnya. Kalau penguasaan anda dibawah 80% anda harus
mengulangi terutama bagian yang belum anda kuasai.
Daftar pustaka
Groutas, W. C. 2000. ”Organic reaction mechanisms, selected problems and
solutions”. John Wiley & Sons, New York.
Scudder P, H. 1992. ”Electron flow in organic chemistry”, John Wiley & Sons,
New York.
____________________________________________________________________
BAB III
FUNGSIONALISASI DAN INTERKONVERSI GUGUS
FUNGSI
Salah satu aspek penting dalam sintesis adalah memasukkan dan
melakukan pengubahan gugus fungsi. Bab ini akan membahas sejumlah cara
yang mudah untuk memasukkan gugus fungsi (fungsionalisasi) dan pengubahan
(interkonversi) gugus fungsi. Dalam bab ini kita juga akan mencoba mempelajari
bersama-sama garis besar dari sejumlah reaksi yang sering digunakan untuk
melakukan fungsionalisasi dan interkonversi gugus fungsi. Dalam bab ini hanya
digambarkan rangkuman dari reaksi fungsionalisi dan transformasi gugus fungsi
maka untuk lebih mendalami mekanismenya maka dapat dilihat pada buku-buku
atau referensi lain seperti yang ditulis dalam daftar pustaka.
Standar Kompetensi
Memahami cara melakukan fungsionalisasi dan interkonversi gugus fungsi
dalam sintesis organik.
Menjelaskan mekanisme reaksi organik dengan menggunakan teknik
fungsionalisasi, dan interkonversi gugus fungsi dan aplikasinya untuk sintesis.
Indikator
Setelah anda mempelajari bab ini dan mengerjakan semua soal latihannya, anda
harus mampu:
1. Mengenali cara memasukkan gugus fungsi dan mengambarkan
mekanisme reaksi fungsionalisasi alkana, alkena, dan alkuna, dan
hidrokarbon aromatik
2. Menjelaskan mekanisme reaksi tranformasi senyawa alkohol menjadi
senyawa lain yang berhubungan
3. Menjelaskan mekanisme reaksi tranformasi alkil halida menjadi senyawa
lain yang berhubungan
4. Menjelaskan mekanisme reaksi tranformasi senyawa nitro menjadi
senyawa lain yang berhubungan
____________________________________________________________________
5. Menjelaskan mekanisme reaksi tranformasi asam karboksilat menjadi
senyawa lain yang berhubungan.
3.1. Fungsionalisasi
 Fungsionalisasi Alkana
Secara umum alkana merupakan senyawa yang tidak reaktif terhadap
reaksi elektrofilik dan nukkleofilik. Namun demikian, alkana dapat beraksi
melalui reaksi radikal, khususnya halogenasi. Reaksi ini sangat terbatas
penggunaannya dalam sintesis, karena sulitnya mengontrol reaksi. Karena
tingginya reaktifitas radikal Cl . dibanding Br. maka klorinasi cenderung
kurang reaktif dibanding brominasi. Selain dengan Br2, brominasi juga bisa
dilakukan dengan N-bromosuksinimida (NBS), senyawa berbentuk kristal ini
lebih sering digunakan dibanding Br2 karena lebih praktis.
CH3 CH3
Br2
H3C H H3C Br
hv
CH3 CH3
Soal Latihan:
Tuliskan hasil reaksi berikut:
1 O
N Br UV
+
CCl4
O
2 O
N Br UV
+
CCl4
O
 Fungsionalisasi Alkena
Tidak seperti alkana, alkena mempunyai dua sisi dimana gugus fungsi
dapat dimasukkan dengan tingkat kekhususan yang tinggi, yaitu pada
ikatan C=C dan pada karbon yang terikat pada C=C allilik. Kimia alkena
secara umum berhubungan dengan reaksi dari elektrofil dan ikatan rangkap
dua (basa Lewis). Adisi elektrofil pada alkena tidak simetris melalui proses
____________________________________________________________________
pembentukan karbokation yang lebih stabil. Skema berikut merupakan
resume reaksi addisi yang melibatkan propena. Asam kuat seperti HCl, HBr,
HI, H2SO4, dan CF3CO2H ditambahkan lansung ke alkena. Tapi asam lemah
seperti CH3COOH, dan H2O, membutuhkan katalis berupa asam kuat
(H2SO4). Alternatif lain melalui adisi air melalui katalis asam ditunjukkan
oleh reaksi oksimerkurasi menggunakan Hg(II) asetat. Hg(II) bersifat
sebagai asam Lewis atau elektrofil, dan diikuti dengan penambahan
sodiumborohidrida dan hidrolisis. Metoda ini dapat mencegah penggunaan
asam kuat. Secara umum, reaksi adisi ini mengikuti aturan Markovnikov.
O OH
Br Br
Br
RCOOOH
Br
2 r
B
O
H OH
Hg(OAc)2
OH BH3, H2O2, NaOH
Hidroborasi NaBH4
Hidrolisis
si
na
HBr
e
HX
og
H2O2
at
dr
X
Hi
2,
H
Br
Soal Latihan
Tuliskan hasil dan Jelaskan mekanisme reaksi berikut:
1 BH3, H2O2, NaOH
2 HBr, H2O2
3 HBr
 Fungsionalisasi Alkuna
Kebanyakan kimia alkuna berhubungan dengan reaktifitasnya terhadap
elektrofil. Seperti alkena, reaksi dengan halogen, hidrogen halida, dan asam
____________________________________________________________________
banyak digunakan dalam sintesis. Asetilen terminal adalah asam lemah dan
anion yang diturunkannya adalah sangat penting dalam pembentukan
ikatan karbon-karbon. Reaksi bromine dengan alkuna menghasilkan trans-
dibromida dan penambahan litium bromida akan meningkatkan rendemen
produk. Reaksi dengan hidrogen halida lebih komplek, sering menghasilkan
stereokimia Cis.
R CH3
R R
O
H2O/H+
Reduksi
HgO Parsial
R C C H
Br2
Br -
B
R _
H R
Br
 Fungsionalisasi Hidrokarbon Aromatik

Reaksi karakteristik dari benzen adalah reaksi elektrofilik adisi –eliminasi.
Dibawah ini digambarkan resume dari reaksi introduksi gugus fungsi pada
senyawa aromatik yang banyak digunakan.
R
O
D
R
RCl,
D2SO4
AlCl3 RCOCl
Ar AlCl3 Reduksi
Ar.
HNO3 R
SO3 Cl2 H2SO4
SO3H H2SO4 FeCl3 NO2
Halogenasi
Cl
3.2. Interkonversi Gugus Fungsi

Gugus fungsi merupakan kunci dalam sintesis organik. Gugus fungsi bisa
diubah ke bentuk gugus fungsi lainnya sesuai dengan yang diinginkan. Hal tersebut
diperlukan untuk menyatukan molekul kecil menjadi molekul yang lebih besar atau
____________________________________________________________________
untuk membentuk dua molekul kecil dari suatu molekul besar. Misalnya gugus fungsi
alkohol bisa diubah ke bentuk aldehid atau ke bentuk alkil halida dan begitu juga
sebaliknya dari alkil halida bisa dibuat alkohol dan keton.
OH O Br
Berikut, ringkasan interkonversi gugus fungsi yang dapat dilakukan melalui

transformasi:
 Transformasi Alkohol
Alkohol merupakan senyawa antara untuk membuat gugus fungsi lain seperti
aldehid, keton, asam karboksilat, ester, eter dan alkil halida. Berikut digambarkan
resume resksi perubahan alkohol ke bentuk gugus fungsi lainnya.
O
H
DMSO, NaHCO3
O Br
OH Cr
O r3
3, H+ PB
OH
R
+
,H H+
H
O
O Na
C
R
O R
ONa
O
 Transformasi alkil halida

Alkil halida adalah salah satu gugus fungsi yang sangat penting
dalam sintesis karena merupakan gugus fungsi antara untuk
pembentukan gugus fungsi lain seperti alkohol, asam karboksilat, eter,
ester dan alkena. Berikut resume dari transformasi alkil halida ke
gugus fungsi lainnya.
____________________________________________________________________
OH
O NaOH OMe
OH CN -
, H+
e
OM
Na
Br
R
-H
Br
H )2
aO O
N (O C
R
O R
 Transformasi Senyawa Nitro

Senyawa nitro alipatik lebih sedikit digunakan dalam sintesis dibanding dengan
senyawa nitro aromatic. Namun demikian, karbanion stabil bisa diperoleh dari
karbon yang terikat dengan gugus nitro dan karbanion tersebut dapat digunakan
dalam berbagai reaksi. Senyawa nitro aromatik banyak sekali digunakan dalam
sintesis dan merupakan senyawa antara untuk mendapatkan senyawa lain seperti
tergambar dibawah ini.
NH2 NO2 NH4Cl NHOH

Zn
CF3CO3H
NaNO2 Zn
H2SO4 NaOH/metanol
+
N N
N N
 Transformasi Asam Karboksilat dan Turunannya

Asam karboksilat bisa diubah kebentuk esternya dengan alkohol dalam
suasana asam. Khusus untuk ester metilik dapat juga diibuat dari asam
karboksilat dan diazometan. Untuk ester yang lebih komplek dapat diperoleh dari
reaksi alkohol dengan asil klorida atau dengan anhidrid asam. Berikut ini resume
dari reaksi transformasi asam karboksilat dan turunannya.
____________________________________________________________________
R OR'
R OCH3 O
O3
CH2N2 AgN R'
O
1 . l H
O R'C
2.
R OH NH
R O R 3
-
O SO R'OH NH3
Cl O2
2 RC O O
R NH2
R'NH2 R Cl
R NHR' O
O NH3
O O4
H2 /BaS P2O5
P d
NaN3 R N
R H C
R N3
O
O
Test Formatif 2
2.1. Pada reaksi berikut, senyawa A merupakan produk mayoritas, Jelaskan

alasannya?
O Br
N Br UV Br
+ +
CCl4
O
A B
2.2. Tuliskan apa jenis reaktan yang dapat digunakan (A dan B) untuk
menghasilkan produk reaksi berikut dan jelaskan mekanisme reaksinya
Br
B Br
2.3. Tuliskan reagen yang dapat digunakan untuk reaksi transformasi berikut
jelaskan jawaban anda
O
O
? O
2.4. Tulis reagen yang digunakan (A, B, C, D) dan Gambarkan mekanisme

dari reaksi transformasi berikut
____________________________________________________________________
O O
A OH C Cl
B D
2.5. Tulis reagen yang digunakan dan Gambarkan mekanisme dari reaksi
transformasi berikut
O
A B C
Br CN
OH
Umpan Balik
jawaban tersedia pada akhir buku.
Tindak lanjut
Rumus:
5
80-89 % : Baik
70-79% : Cukup
<69% : Kurang
Daftar Pustaka
Mackie, R. K.; Smith, D, M and Aitken, R. A. 1990.”Guidbook to organic

synthesis” 2nd ed. Longman Scientific & Technical, UK.
Untuk memahami lebih lanjut mekanisme dari reaksi transformasi diatas dapat
dipelajari pada alamat website berikut:
____________________________________________________________________
1. http:www.cem.msu.edu/~parrill/
2. http://www.chem-is-try.org/?sect=database
____________________________________________________________________
BAB IV
PEMBENTUKAN KERANGKA KARBON
Tujuan dari sintesis adalah untuk mendapatkan senyawa yang diinginkan
melalui cara yang mudah dan efisien serta menguntungkan. Untuk maksud
diatas, diupayakan agar reaksi hanya memberikan produk tunggal dan
mencegah terjadinya reaksi lain yang dapat menghasilkan produk samping.
Selain itu, perlu diupayakan juga agar tahap reaksi seringkas mungkin melalui
perencanaan sintesis. Perencanaan sintesis yang baik akan menghasilkan
produk dengan waktu pengerjaan singkat dan rendemen tinggi. Sintesis 10 tahap
dengan rata-rata rendemen 80% per tahap akan memberikan produk dengan
total rendemen kira-kira 10,7 %.
Hal yang sangat esensial dalam sintesis adalah membentuk kerangka
karbon dari produk final yang diinginkan. Untuk molekul kecil yang mempunyai 6
atau 7 atom karbon, dapat disintesis dengan mudah dari produk komersial
melalui fungsionalisasi atau interkonversi gugus fungsi. Demikian juga senyawa
yang berupa cincin tertutup seperti benzene, sikloheksan, piridin dan lain-lain.
Namun untuk molekul yang lebih rumit seperti kolesterol dan penisilin tidak dapat
dilakukan dengan cara diatas tetapi memerlukan perencanaan dan teknik
sintesis yang khusus.
Standar Kompetensi
Memahami cara melakukan reaksi pembentukan ikatan karbon-karbon
dalam sintesis organik
Menjelaskan reaksi perpanjangan rantai dengan menggunakan nukleofil
oragnologam, alkuna, sianida, enolat, dan nukelofil lainnya serta penggunaan
reaksi Wittig dan Diels-alder.
Indikator
____________________________________________________________________
1. Mengenal sifat-sifat khas reaksi masing-masing organologam dan
penggunaanya dalam sintesis
2. Melakukan reaksi perpanjangan rantai karbon dengan menggunakan
nukleofil organologam
3. Mengenal sifat nukleofil alkuna dan sifat reaksinya dalam sintesis
4. Mengenal enolat dan penggunaannya dalam sintesis terutama dalam
reaksi kondensasi aldol
5. Mengenal dan menjelaskan mekanisme reaksi Wittig serta aplikasi
sintesisnya
6. Mengenal reaksi Diels-Alder dan penggunaannya dalam pembentukan
cincin 6
7. Mengenal sifat nukleofil ion sianida dan aplikasinya dalam sintesis
8. Mengenal penggunaan gugus-gugus pelindung dan sifat-sifatnya
9. Menjelaskan semua reaksi yang terlibat pada perpanjangan rantai karbon.
Dibawah ini, secara bertahap digambarkan bagaimana menggunakan

reagen yang sederhana untuk membuat molekul organik.
4.1. Organologam (Nukleofil karbon/basa Lewis)

1. Reagen Grignard
Victor Grignard adalah ahli kimia Perancis yang menemukan cara
membuat organomagnesium halida (RMgX) ketika sedang mengerjakan PH.D
nya. Pembimbingnya, Barbier, sudah mencoba usaha ini berkali-kali, tetapi Victor
lah yang menemukan penyelesaian masalahnya. Penemuannya pada tahun
1901 mengantarkannya menerima hadiah Nobel pada tahun 1912. Sekarang kita
menyebutnya sebagai Reagen Grignard – reaksi ini dilakukan dalam keadaan
kering (bebas air).
OEt2
Eter, kering
MeCH2Br + Mg MeCH2Br . Mg . Br MeCH2Br . Mg . Br
OEt2
____________________________________________________________________
Reaksi dilakukan dalam larutan (eter), gugus alkyl terpolarisasi negatif
(Karbanion) dan logam bermuatan positif. Karbanion bereaksi dengan
kebanyakan alkil Halida kecuali halida aromatik.
Pereaksi Grignard sangat reaktif dan dapat bereaksi secara cepat dengan senyawa
yang mempunyai Hidrogen Aktif seperti –OH, NH dan lain-lain. Itulah sebabnya reaksi
harus dilakukan dalam keadaan kering (bebas air).
H2O
MeCH2Br . Mg . Br MeCH2-H + HO-Mg . Br
ROH
MeCH2-H + RO-Mg . Br
Peraksi Grignard bereaksi baik dengan semua ikatan C=O
- +
MeCH2MgBr O CH3 C OMgBr
Karbanion ( R ) menyerang gugus karbonil yang kekurangan electron, contoh:

Reaksi dengan Karbon dioksida:
O O
Mg - + H+
R Br R MgBr + O C O R OMgBr R OH
Pembuantan asam karboksilat dari alkil bromida

Teknik diatas adalah cara yang baik untuk membuat asam karboksilat. Setelah
reaksi pereaksi Grignard dengan karbon dioksida, adisi asam mineral akan dapat
membebaskan asam karboksilat.
Reaksi dengan Aldehida and Keton

Semua peraksi Grignard adalah menyukai gugus karbonil: Karbanion (R)
menyerang C dari gugus karbonil dan logamnya akan terikat pada atom O.
Dengan demikian dari suatu aldehida atau keton, bisa dibuat suatu alkohol baik
primer, sekunder, maupun tersier. Perbedaannya hanya pada nature dari gugus yang
terikat pada C=O.
-  + H
H H+ H
Mg
MeCH2Br MeCH2MgBr + O CH3 C OMgBr CH3 C OH
Eter, kering H H H
Pembuatan alcohol primer dari alkil bromida dan formaldehida
____________________________________________________________________
- + H
H H+ H
Mg
Eter, kering CH3 CH3 CH3
Pembuatan alcohol sekunder dari alkil bromida dan suatu aldehid

- + CH CH3 H+ CH3
Mg 3
Eter, kering CH3 CH3 CH3
Pembuatan alkohol tersier dari alkil bromida dan suatu keton

Dan secara keseluruhan reaksi memberikan rendemen yang tinggi.
+ BrMg
(1) HO O
(2) (3)
Pembuatan 2-metilheksan dengan menggunakan reagen Grignard
Untuk membuat 2-metilheksan (1): bisa dilakukan melalui pembentukan

alkohol (2) dan kemudian diubah ke hidrokarbon (1). Dimulai dari reaksi aseton
dan reagen Grignard turunan n-butyl bromide, lalu diikuti dengan reaksi Eliminasi
dari alkohol tersier dan terakhir reaksi reduksi ikatan rangkap dua.
Soal Latihan: Tuliskan cara pembuatan molekul-molekul berikut:
CO2Et
Br
O (d)
(a) (b) (c)
Reaksi Reagen Grignard dengan Epoksida and Ester
Reagen Grignard juga dapat bereaksi dengan suatu epoksida dan ester:
H H
RMgBr
O R OMgBr
H H
Formaldehid
O RMgBr
OMgBr
R
Etilen oksida
Dengan menggunakan reagen Grignard kita dapat membuat alkohol primer,

sekunder dan tersier. Jika dua gugus pada alkohol tersier adalah sama, maka dengan
____________________________________________________________________
mudah dapat kita buat dari ester dengan 2 mol ekuivalen reagen Grignard melalui satu
tahap reaksi (seperti contoh berikut).
O Ph
+ OH
OEt 2 PhMgBr
Ph
PhMgBr H+
OMgBr O Ph
-EtMgBr PhMgBr
OEt Ph OMgBr
Ph Ph
Reaksi satu tahap pembuatan alkohol tersier melalui ester
Soal Latihan: Tuliskan cara pembuatan alkohol berikut dari ester:
OH OH
Ph
2. Organo Litium
Biasanya dibuat dari alkil halida dan logam litium. Reagen ini sangat
reaktif dan merupakan nukleofil sangat kuat dibanding dengan reagen Grignard.
Dapat digunakan dalam seluruh reaksi addisi, dalam hal tertentu sangat efisien
misalnya:
Konversi ion karboksilat ke keton :
O O
Li
- +
OLi Eter
+
5-6 jam
Konversi amida tersier ke aldehid dan keton,
O O
Li +
H N H
Adisi pada ikatan imina,
H
N N
Li +
Soal Latihan:
Tulis hasil reaksi berikut dan jelaskan mekanismenya
____________________________________________________________________
O
1. Li + H N
?
2. Li + ?
O
3. Organoseng dan Organokadmium

Nukleofil golongan ini kurang reaktif dibandig reagen Grignard, oleh
karena itu bisa disebut reagen yang lebih selektif dibanding senyawa
oraganologam lainnya.
a. Organoseng (Reaksi Reformatsky)

α- Bromoester bereaksi dengan aldehid dan keton dan logam seng
memberikan β-hidroksiester (reaksi Reformatsky). Pembuatan reagen
Reformatsky dilakukan secara insitu melalui reaksi senyawa α- Bromoester
dengan logam Seng. Senyawa ini berikutnya direaksikan dengan suatu aldehid
atau keton untuk memberikan senyawa yang berhubungan.
OH
Br ZnBr O
 OCH3 + Zn  OCH 
3 OCH3
O O O
b. Organokadmium
Organokadmium khusus digunakan untuk merubah asilklorida menjadi
keton tanpa menghasilkan alkohol. Cara membuatnya dari reagen
Grignard dengan CdCl2 .
O
O
Cd Cl
MgBr + CdCl2
Soal Latihan:
____________________________________________________________________
1. O O
Zn ?
+
H OEt
Br
2. +
Cl
Cl ?
Cd
O
4. Organotembaga (I)
Reaksi antara organolitium dengan CuI memberikan senyawa
organotembaga RCu atau R2CuLi, tergantung pada proporsi reagen yang
digunakan. Reaktifitas reagen ini relatif sama dengan organokadmium. Bila
direaksikan dengan asil klorida akan memberikan senyawa keton.
O O
+
CuLi Cl
Reagen secara khusus dapat bereaksi dengan senyawa keton α,β tak
jenuh, dimana serangannya pada sisi α,β dan bukan pada gugus karbonil.
Li
Cu + O O
Soal Latihan:
1.
+ I OCH3
S Cu
2.
H THF, 0 0C
CuLi + O ?
Br
4.2. Nukleofil Alkuna

Hidrogen Alkuna bersifat asam sehingga dapat direaksikan dengan suatu
basa untuk membentuk suatu karbanion atau nukleofil. Basa yang sering
digunakan adalah basa kuat sperti RMgX, NaNH 2, Rli dan lain-lain. Tahap reaksinya
____________________________________________________________________
pertama pembentukan karbanion melalui penambahan basa, kemudian diikuti reaksi
adisi, substitusi dll.
O
OH
H NaNH2 Na
Soal Latihan:
Tuliskan produk reaksi berikut dan jelaskan mekanismenya:
NaNH2, NH3
HC CH
1. CH3(CH2)3Br
2.
NaNH 2, NH 3
CH 3CH2Br
3. Br
NaNH2, NH3
+ HC CH
4.3. Enolat
Enolat merupakan molekul yang paling sering digunakan dalam sintesis
untuk membuat keton dan asam serta turunannya. Molekul kunci adalah etil
asetoasetat dan dietil malonat, namun demikian dapat pula dikembangkan pada
system lain yang berhubungan. Alasannya adalah karena keduanya mempunyai
Hidrogen “aktif” atau dengan kata lain Hidrogen tersebut sangat asam. Dengan suatu
basa seperti sodium etoksida (NaOEt), hydrogen asam (α dari C=O) mudah dilepaskan.
O H O O H O
CH3 OEt EtO OEt
H H
Etil asetoasetat Dietilmalonat
Cara membuatnya, etil asetoasetat dibuat dari 2 molekul etil asetat melalui
kondensasi Claisen. Perlu diingat bahwa tahap pertama adalah penghilangan hidrogen
asam untuk membentuk karbanion lalu diikuti dengan penyerangan karbanion pada C=O
dari molekul etil asetat yang lain dan kehilangan OEt. Disini NaOEt hanya dibutuhkan
sebagai katalis.
H - O CH2CO2Et CH2CO2Et
H CO2Et
NaOEt
H
.. CO Et H3C
2 EtO CH3 H3C OEt
H H - O
O
____________________________________________________________________
Kondensasi Claisen – metoda simpel untuk membuat etil asetoasetat
Dietil malonat dibuat dari asam acetate melalui beberapa tahap reaksi yang sederhana.
+
Cl2 NaOH HO CH CO H EtOH, H
CH3CO2H ClCH2CO2H NaCN NCCH2CO2H 2 2 2 EtO2CCH2CO2Et
Fosforus
Sintesis dietil malonat

Enol berasal dari kata ene (alkena) dan ol (alkohol). Resonansi yang
menstabilkan anion dari etil asetoasetat melibatkan dua ion yang diturunkan dari enol
seperti dapat dilihat di bawah ini.
O O O O -O O O O-
NaOEt
..
Me OEt Me - OEt Me OEt Me OEt
H H H
Ion enolat
Karbanion (struktur resonansi pertama) akan bereaksi dengan dengan berbagai
elektrofil dan khususnya alkil halida. Sebagai contoh: Etil Asetoasetat yang diperlakukan
pertama dengan satu mol NaOEt dan kemudian dengan etil bromida untuk menghasilkan
alkilasi dari etil asetoasetat.
O O O O O O
NaOEt EtBr
.. + NaBr
Me OEt Me - OEt Me OEt
H H Et
Jika hanya sampai disini yang bisa dikerjakan, ilmu kimia tidak akan menjadi
menarik. Tetapi bila ester di atas dihidrolisa dengan asam atau basa maka molekul
menarik akan diperoleh:
H H
O O O O O O
H + -CO2
Et H
Me OEt Me OEt Me Me
Et
H Et H H
Catatan: Pelepasan karbon dioksida melalui ikatan hydrogen pada cincin 6.
Perpindahan proton pada tahap terakhir merupakan contoh dari dari
tautomerisasi.
____________________________________________________________________
Asam dari beta-carbonil adalah sangat tidak stabil dan mudah kehilangan karbon
dioksida. Karena itulah kita tidak dapat membuat etil asetosetat melalui esterifikasi dari
asamnya, yang juga mudah kehilangan karbon dioksida seperti contoh berikut.
O O O
Mudah kehilangan
-
OH
- -CO2
Dengan demikian kita punya metoda total untuk merubah asam asetat menjadi suatu
metal keton.
O O O O O O O
EtOH NaOEt NaOEt
OH H+ OEt OEt EtBr OEt
Pembuatan pentan-2-one dari asam asetat

Reaksi bisa diulang dengan membuat berbagai enolat lain dengan NaOEt dan
mereaksikannya dengan berbagai alkil halida misalnya BrCH 2CO2Et. PhCH2Cl
atau BrCH2COMe.
Soal Latihan. Tuliskan cara membuat keton berikut dari etil asetoasetat?
Pembuatan as
am dari Ester Malonat.
Pada prinsipnya asam karboksilat dapat juga dibuat dari etil asetoasetat tapi cara
yang paling baik adalah melalui ester malonat. Lagi, ester ini bisa di alkilasi baik mono
atau di-alkilasi secara lansung. Satu hal yang berbeda, asam malonat mempunyai unit
karbonil-beta yang cukup stabil sehingga untuk reaksi dekarboksilasi membutuhkan
pemanasan (disukai dengan asam). Dengan cara ini kita bisa merubah asam asetat melalui
ester malonat menjadi asam asetat mono atau di subtitusi.
2 NaOEt NaOEt
(n-Bu)2C(CO2Et)2 CH2(CO2Et)2 n-BuCH(CO2Et)2
2 n-BuBr n-BuBr
H+
H+ Panaskan
Panaskan
(n-Bu)2CHCO2H n-BuCH2CO2H
Mono and dialkilasi dietil malonat
____________________________________________________________________
Keuntungan lain dari penggunaan ester malonat adalah kita bisa membuat senyawa siklik
melalui penambahan dibromoalkana pada garam disodiumnya. Contoh, jika digunakan
1,5-dibromopentane maka akan diperoleh asam sikloheksananekarboksilat dan dengan
1,2-dibromoethane akan didapatkan asam siklopropankarboksilat. Metoda ini adalah yang
terbaik untuk membuat semua asam siklik dan turunannya.
2 NaOEt
CH2(CO2Et)2 (CH2)n C(CO2Et)2 (CH2)n CHCO2H
2 Br(CH2)nBr
Pembuatan asam karboksilat siklik dari ester malonat
Sebagaimana reaksi antara enolat dengan alkil halida, hal yang sama juga dapat
dilakukan dengan elektrofil lain seprti aldehid. Cara ini dapat digunakan untuk mebuat
asam tidak jenuh (tetapi aldehid tidak mengandung proton-alfa kalau tidak condensasi
aldol akan muncul). Contoh asam sinamat, dapat dicatat bahwa dekarboksilasi selalu
muncul bila menggunakan asam malonat, oleh karena itu harus menggunakan basa amin
sederhana.
basa
PhCHO + CH2(CO2H)2 PhCH=CHCO2H
Sintesis asam sinamat
Berdasarkan contoh-contoh reaksi diatas, sekarang bisa dibuat semua

metil keton dan juga kebanyakan asam karboksilat paling tidak dengan
menggunakan asam asetat. Dan juga dengan mudah bisa merubah keton
menjadi alkohol (reduksi dengan NaBH4, atau sodium borohidrid) dan dari
alkohol menjadi alkil halida etc.
Soal Latihan. Tuliskan cara pembuatan molekul berikut?
4.4. Reaksi WITTIG

Georg Wittig memperoleh hadiah nobel pada tahun 1979, dimana
penemuan yang paling terkenal adalah penggunaan fosfor untuk reaksi
pembentukan alkena. Fosfor merupakan elemen dalam grup 5 seperti nitrogen,
tetapi tidak seperti nitrogen yang bisa mengekspansi valensi 3 ke 4, 5, atau 6.
Valensi yang paling stabil adalah 5 seperti PCl 5. Wittig menemukan bahwa
____________________________________________________________________
phosphine (the P equivalent of amines) mudah membentuk garam phosphonium
dengan alkil halide dan garam ini mudah kehilangan HX dengan basa kuat.
Produknya disebut, Ilida atau fosforan. Ilida adalah molekul sangat polar dengan
karbon karbanionik.
PhLi - +
PH3P + CH3CH2Br CH3CH2-+PPH3 + Br- CH3CH=PPh3 CH3CH-PPh3
Pembuatan ilida fosforus
Ilida bereaksi dengan baik dengan aldehida atau ketone untuk memberikan alkena.
- +
CH3CH-PPh3 + PhCHO CH3CH=CHCH3 + PH3PO
H3C H3C
_ +
PPH3 PPH3
H O H O
Ph Ph
Pembuatan alkena menggunakan reaksi Wittig

Perlu dicatat bahwa reaksi melibatkan pembentukan cincin 4 intermediet dan
membentuk fosfin oksida yang stabil sebagai produk samping. Pembuatan alkena melalui
penggantian O dari keton dan aldehid untuk membentuk ikatan rangkap dua.
Catatan panah khusus digunakan untuk menunjukkan retrosintesis
Reaksi ini menjadi menarik karena melibatkan pembentukan ikatan P-O

yang kuat sehingga pelepasan oksigen lebih mudah. Basa kuat yang digunakan
untuk membuat ylide bisa sodium hidrida (NaH) atau sodamida (NaNH 2). Untuk
yang H sangat asam, basa lemah bisa digunakan seperti NaOEt atau Na 2CO3 .
Variasi lain dari reaksi Wittig yang lebih mudah dan murah adalah reaksi
Wittig-Horner reaction dengan menggunakan ester phosphite ester untuk
menggantikan phosphine:
____________________________________________________________________
Reaksi Wittig-Horner
Bagaimana dengan stereokimia? Cis/trans, E/Z etc. Trifenilfosfin
bertendensi secara normal memberikan isomer Z- (or cis-). Trialkilfosfin atau
dengan adanya gugus penstabil ylide bertendensi memberikan geometri E- (atau
trans-). Alkena bisa dirubah menjadi alkana, alkil halida, dihaloalkana, epoksida
dll. Toolnya adalah Grignard, enolata and reaksi Wittig.
Soal Latihan. Tuliskan cara membuat senyawa berikut dengan menggunakan reaksi
Wittig?
4.5. Reaksi DIELS-ALDER
Penerima Nobel lain di bidang kimia adalah Diels-Alder yang berjasa dalam
merancang pembentukan cincin 6, dimana bila suatu diena konjugasi dipanaskan dengan
suatu dienofil akan membentuk suatu cincin.
4 4
3 5 3 5
2 6 2 6
1 1
CO2Et CO2Et
+
Diena Dienofil
Dieneofil dapat berupa alkena atau alkuna baik rantai lurus maupun rantai
tertutup yang berikatan dengan satu atau dua gugus penarik electron seperti
CHO, COR, COOH, NO2, CN, SO2R. Diena yang sama juga dapat berupa senyawa
siklik.
____________________________________________________________________
O CO2Et
CHO
O
CO2Et
O
Beberapa contoh dienofil Beberapa contoh diena
Dengan metoda ini dapat dibuat turunan siklopentan dan

sikloheksena. Jika dilihat contoh berikut, Diels-Alder dapat digunakan
sebagai opsi dan kita mempunyai senyawa alcohol tersier, ingat Grignard
first!
OH
CO2Et
+ EtMgBr
CO2Et CO2Et
Stereokimia Reaksi Diels-Alder

Bagaimana dengan stereokimia reaksi Diels-Alder? Jika dienofilnya
terdisubstitusi (tersubstitusi dua kali), ada kemungkinan stereokimia pada produknya.
Pada reaksi Diels-Alder stereokimia akhir merupakan stereokimia awal. Dengan kata
lain, jika substituennya dimulai dengan dienofil cis (pada sisi yang sama), produk
akhirnya juga cis. Jika produk awal dienofil trans (sisi yang berlawanan), produk
akhirnya juga trans.
NO2 NO2
NO2 NO2
Tersubstitusi cis Produk cis
O2N
NO2 NO2
Tersubstitusi trans Produk trans
Pembentukan produk bisiklik
Jika dienanya merupakan cincin, produk reaksi Diels-Alder adalah cincin bisiklik
(sebaiknya digambarkan terlebih hahulu). Cincin bisiklik merupakan senyawa dimana
____________________________________________________________________
dua cincin membagi lebih dari dua karbon. Ada dua cincin bisiklik utama yang harus
anda perhatikan, salah satunya berasal dari diena cincin lima dan dari diena cincin enam.
Diena cincin lima
Diena cincin enam

Jika ingin membuat produk bisiklik (dienanya merupakan sebuah cincin)
dan memiliki dienofil tersubstitusi, ada dua kemungkinan yang dapat terbentuk
yaitu produk endo (substituennya terdapat dibawah puncak molekul bisiklik), dan
produk ekso ( substituennya searah dengan puncak molekul bisiklik). Secara
umum, akan terbentuk produk endo yang dominan daripada produk ekso.
H R
H R
R H
R H
Produk Endo Produk Ekso
Contoh Reaksi Diels-Alder
Pada contoh ini, karena dienanya merupakan cincin enam, maka akan terbentuk
produk bisiklik. Karena dienofilnya terdisubstitusi cis, maka anda akan mendapatkan
stereokimia endo dengan dua substituen siano (CN) yang menjauhi puncak senyawa
bisiklik.
CN H
H
CN
CN CN
Diena Dienofil Stereokimia endo
Retro Diels-Alder:
Retro Diels-Alder adalah suatu pendekatan dalam melakukan penyederhanaan

molekul untuk molekul cinci 6: Berikut beberapa contoh Retro Diels-Alder
4 4
5 CN 5 CN
3 3
2 2
CN 6 CN
1 6 1
____________________________________________________________________
O O
4 3 4
3 5 5
O O
2 6 2
1 1 6
O O
4 CO2Me
3 4 5 CO Me 5
2 3
2
2 1 6 CO2Me 6
1 CO2Me
4
3 4 5 CO Me 5 3 CO2Me
2
2 1 6 CO2Me 6 2 CO2Me
1
Soal Latihan:
Tuliskan hasil reaksi Diels-Alder berikut dan jelaskan mekanismenya
1. 2.
O O OCH3
H3C
+ O ? + ?
O
O OCH3
3. 4.
H O
O + ?
2 +
?
O
4.6. Nukleofil Sianida (-CN)

Ion sianida merupakan salah satu nukleofil yang banyak digunakan dalam
sintesis organic terutama ditujukan untuk memperpanjang rantai karbon (satu
atom karbon) dan membuat asam karboksilat dan turunannya seperti amida dan
asam hidroksi.
Contoh:
Hidrolisis
R R R OH
I + -CN CN
O
O
R R CN Hidrolisis R
R R
+
H CN OH
OH
O OH R
Soal Latihan:
____________________________________________________________________
1. O + KCN ?
2. O + HCN ?
4.7. Penggunaan Gugus Pelindung

Kebanyakan sintesis dari produk farmasi melibatkan molekul dengan
jumlah gugus fungsi lebih dari satu. Gugus fungsi ini membuat kimia menjadi
lebih sulit. Sebagai contoh, Sintesis 5-ketohexanol, MeCOCH 2CH2CH2CH2OH
melalui pendekatan reagen Grignard:
O O Br
? O
+
Me OH Me
Tetapi masalahnya gugus keton menganggu dalam reaksi dan
memberikan produk samping yang sulit dipisahkan. Jadi gugus keton harus
diproteksi dan ini mudah dengan menggunakan gugus asetal. Dapat dibuat
melalui reaksi keton dengan alcohol seperti methanol dan sedikit asam.
Me Me
O Br
MeOH O O
Me H+ Me Br
H2O H+
Penghilangan gugus pelindung dapat dilakukan dengan menambahkan

asam. Bromoketon yang sudah diproteksi bisa digunakan sebagai reagen
Grignard.
Gugus pelindung yang baik mempunyai sifat antara lain:
1. Mudah dimasukkan
2. Stabil selama proses reaksi berikutnya
3. Mudah dilepaskan
Proteksi gugus alkohol bisa berupa pembentukan eter, ester, misalnya
proteksi gugus fenol dengan metil iodida menghasilkan eter atau dengan suatu
turunan asam karboksilat membentuk ester.
Proteksi gugus amina dapat dilakukan dengan gugus asetil,
benziloksikarbonil atau tert-butoksikarbonil. Proteksi gugus karboksilat dengan
membentuk ester, sedangkan proteksi gugus keton dengan membentuk asetal
atau ketal. Pemilihan gugus pelindung harus diperhitungkan secara seksama,
____________________________________________________________________
yang paling baik adalah pemasukan gugus pelindung cukup di awal reaksi dan
dilepaskan pada akhir reaksi. Namun kadang-kadang kita juga terpaksa
menggunakan dua gugus pelindung untuk satu gugus fungsi, dan hal ini sering
terjadi karena kondisi reaksi memaksa harus berbuat demikian.
4.8. Ringkasan
Berikut ditampilkan contoh-contoh sinton negatif (neukleofil) dan sinton
positif (elektrofil) beserta reagennya yang sering digunakan dalam sintesis.
Sinton negatif tersebut diperoleh dari reaksi antara reagen yang berhubungan
dengan suatu basa. Pembentukan masing-masing sinton dapat dilihat pada bab
2.
Tabel 2. Nukleofil dan elektrofil yang sering ditemukan dalam reaksi
Nukleofil Reagen Elektrofil Reagen

Sinton Negatif Sinton Positif
R-CH2- Organo logam R-CH2 –X (X =halogen) Alkil Halida

(Grignard,
Reformatsky dll)
N C- NaCN, CuCN, C=O (Karbonil), Keton, aldehid

HCN dll dan turunan
karboksilat
R C C
- R C CH (Alkuna O Epoksida
+basa)
O Enolat (α – Keton α, β tak

C - karbonil + basa) jenuh
O
Ph3+P - Ilida Fosfor

C
Test Formatif 3
3.1. Tuliskan hasil reaksi berikut dan jelaskan mekanismenya
Br
Mg CO2
A B
Eter
3.2. Jelaskan mekanisme reaksi pembentukan turunan Calkon berikut, dan
____________________________________________________________________
sebutkan apa nama reaksinya
O H H
N O N
O H O
S O KOH, EtOH 95% S
+ OH
O
H O
Jung, H. S, dkk, 2006. Chem. pharm. Bull, 54, 368-371

3.3. Jelaskan mekanisme reaksi pembentukan senyawa berikut
O
O
Ti (IV)
+
48 h
87%
O O
Litz, K. E. 2007, Molecules, 12, 1674-1678

3.4. Tulis produk reaksi dan jelaskan mekanismenya
BH3, NaOH p-TsCl, Piridin
A K+, CN-
B C
H2O2
p-TsCl = para Kloro-toluensulfonat

3.5. Tulis produk reaksi dan jelaskan mekanismenya
O
BH3, NaOH PBr3 H Na
+ CH2=P(Ph)3 A B C D
H2O2
Umpan Balik
jawaban tersedia pada akhir buku.
Tindak lanjut
Rumus:
Jumlah Soal
80-89 % : Baik
70-79% : Cukup
<69% : Kurang
____________________________________________________________________
Daftar Pustaka
Mackie, R. K.; Smith, D, M and Aitken, R. A. 1990.”Guidbook to organic
synthesis” 2nd ed, Longman Scientific & Technical, UK.
Carruthers, W. 1978.”Some modern methods of organic synthesis”. 2 nd ed,
Cambridge University Press.
____________________________________________________________________
BAB V
RETROSINTESIS DAN DISKONEKSI
Untuk memudahkan dalam melakukan sintesis, maka digunakan teknik
bekerja secara mundur (retrosintesis), yaitu dimulai dari produk akhir (molekul
target) dan kemudian diurut ke depan sampai ditemukan produk awal. Tujuannya
adalah untuk menghubungkan produk akhir dengan material awal yang ada
secara komersial melalui suatu seri reaksi yang sebisa mungkin menghasilkan
produk tunggal dengan rendemen tinggi. Untuk alasan ini, pada umumnya
pekerja sintesis mempunyai pengetahuan yang baik tentang tipe dari material
awal yang tersedia di pasaran.
Standar Kompetensi
Memahami cara merancang sintesis molekul organik menggunakan
analisis retrosintesis dan pendekatan diskoneksi.
Menggunakan pendekatan dikoneksi untuk merencanakan sintesis
molekul target
Indikator
1. Mengenal polaritas tersembunyi dari suatu molekul
2. Mengenal sinton positif dan negatif beserta padanannya yang sering
dipakai dalam merancang sintesis
3. Mengenal konsep ”umpolung” dan aplikasinya dalam sintesis
4. Mengenali material awal sederhana yang sering digunakan dalam sintesis
organik
5. Mengenal gugus fungsi dan sisi-sisi aktif dalam molekul target
6. Melakukan analisis retrosintesis suatu molekul target sederhana
7. Menerapkan konsep pendekatan diskoneksi untuk disain sintesis molekul
target
____________________________________________________________________
Dalam melakukan analisis retrosintesis diperlukan pengetahuan tentang
diskoneksi, yaitu cara melakukan penyederhanaan molekul melalui pemutusan
pada titik-titik lemah molekul. Pemecahan ini menghasilkan fragmen positif dan
fragmen negative yang disebut “sinton” (sintetik ion). Sinton yang merupakan
fragmen khayal ini dapat dicari padanannya berupa molekul ril tersedia di
pasaran. Bila hal tersebut belum memungkinkan, maka diperlukan suatu seri
diskoneksi sampai didapatkan molekul awal yang diiginkan. Jadi, untuk dapat
memahami bagaimana merancang sintesis maka pengetahuan tentang cara
dikoneksi adalah mutlak diperlukan. Untuk itu di dalam bab ini akan digambarkan
dan dilatih cara melakukan sintesis molekul menggunakan analisis retrosintesis
dan pendekatan diskoneksi.
Beberapa Definisi
Beberapa definisi yang sering digunakan dalam merancang sintesis
adalah:
 Analisis Retrosintesis: proses pemecahan molekul target (MT) ke
material awal yang tersedia melalui diskoneksi dan/atau interkonversi
gugus fungsi (IGF)
 Sinton : suatu fragmen khayal yang diidealkan (biasanya anion atau
kation) yang dihasilkan dari diskoneksi pada analisis retrosintesis.
 Ekuivalen Sintetik: suatu reagen ril yang berasal dari sinton
 ”Umpolung”: atau inversi polaritas adalah suatu modifikasi kimia dari
gugus fungsi yang bertujuan untuk membalikkan polaritas suatu gugus
(misal dari polaritas positif menjadi negatif)
 Panah Retrosintetik : panah mundur (dibawah), digunakan untuk
menggambarkan langkah retrosintetik:
5.1. Polaritas Molekul Tersembunyi

Polaritas molekul tersembunyi adalah pola khayal dari muatan alternatif
positif dan negatif yang berguna untuk membantu memilih diskoneksi dan sinton.
Pendekatan pada polaritas molekul tersembunyi ini biasanya memberikan pilihan
____________________________________________________________________
yang baik dari sinton. Misalnya pada molekul turunan karbonil berikut polaritas
molekul tersembunyi menggambarkan bahwa muatan posistif ada pada karbonil
(1) dan (3) dikenal sebagai sinton akseptor disingkat a 1 dan a3, sedangkan
posisi 2 dan 4 disebut sinton donor disingkat d 2 dan d4.
O O O
- 3
Nu 1 2
atau Jadi + + 4
R
-
Nu a1 dan a3 adalah
sinton akseptror
Pembentukan Enolat, yaitu deprotonasi suatu H- karbonil menghasilkan

suatu enolat dimana pada posisi 2 bermuatan negative dan kemudian mengalami
resonansi ke posisi 4.
O O- O O-
Atau
R R
H - H
- B
B O
1 3
O
O
1 3 -
1 3 Jadi 2 4
2 4
2
R - - -
2 4
d dan d adalah sinton donor
Polaritas tersembunyi yang normal umumnya menunjukkan distribusi

muatan positif dan negatif selalu selang-seling dan bila tidak demikian maka ini
menunjukkan pola tidak normal.
O OH Br
1 3 1 3
1 3 2 4 Ph 2 4 Ph
2 4 Ph + + + +
+ - + - - - - -
Polaritas tersembunyi Keduanya didapat dari ggs karbonil
dari karbonil
a1, d2, a3, dan d4
5.2. Sinton dan ”Umpolung” serta Reagen Padanannya

Diskoneksi dari suatu ikatan menghasilkan sinton positif dan sinton
negatif. Fragmen khayal ini yang harus dicarikan ekuivalen sintetiknya atau
reagen padanannya. Sinton positif atau sinton donor (disingkat ”d”) sedangkan
sinton negatif atau sinton akseptor (disingkat ”a”). Misalnya untuk sinton karbon
negatif (R- atau Ar-) reagen padanannya adalah senyawa organologam RM atau
____________________________________________________________________
ArM (M= logam). Sering juga ditemukan hasil diskoneksi tidak sesuai dengan
aturan yang umum misalnya untuk senyawa karbonil biasanya menghasilkan
sinton + tapi tidak menutup kemungkinan ditemukan sinton -. Bila demikian,
maka digunakan teknik ”umpolung” yaitu merubah sinton positif menjadi negatif
misalnya menggunakan reagen padanan –CN atau turunan ditian (tabel 3).
Bila dalam suatu kasus teknik diskoneksi sulit ditemukan padanan
reaksinya maka kita bisa melakukan interkonversigugus fungsi (IGF) terlebih
dahulu. Misal, untuk mempermudah melihat sinton + dan sinton – pada molekul
target dibawah ini, ikatan rangkap dua diubah lebih dulu ke turunan alkohol
melalui IGF. Pengubahan ini memudahkan kita untuk memperkirakan polaritas
molekul sehingga membantu untuk menentukan tempat melakukan diskoneksi.
Perlu diingat bahwa kita harus selalu berusaha mengarahkan ke pola reaktifitas
normal. Pada senyawa dibawah ini penempatan gugus hidroksil lebih tepat pada
posisi β dari gugus hidroksil karena mengarah pada polaritas normal.
O O OH O OH
IGF
d2 a1
Ph Ph Ph Ph Ph - +
Ph
O OH
Ph H Ph
Benzofenon Benzaldehid
Bila diletakkan pada posisi α, maka hal tersebut tidak cocok dengan pola reaktifitas
normal, tetapi dapat dilakukan dengan ”umpolung”.
O IGF O
tidak cocok dengan pola
Ph Ph Ph Ph reaktifitas normal
OH
Untuk lebih mengenal sinton-sinton donor atau basa Lewis (nukleofil)

yang sering dipakai dalam sintesis organik dapat dilihat pada tabel 3 berikut.
Tabel 3. Ringkasan Sinton Donor yang sering digunakan (Nukleofil)

Sinton Reagen Sinton Reagen
____________________________________________________________________
d, Normal, Ar- AR-H, AR-M d2 , enolat “normal” NR2
R=MgBr, Li, CuR R
H
C=O Terlindung
d,
O
R1 R1 MgBr
R H
R2 - R2 M H -
R3 R3
d, M d2, O O
O CO2Et
- R R R
R R -
d, d2 O
Br
R - R M O R
(Reformatsky)
H - M = MgBr, Li, Na EtO - O
R CO2Et
EtO
d1, umpolung
O -C N C=O terlindungi
RO -
MgBr
3
d umpolung
d1 NO2
OMe
S S O
MeO MgBr
O
R Li R -
H
- R M
R=H atau Alkil, d dan d2 = Sinton donor, d1 dan d3 Sinton Umpolung
Begitu pula untuk sinton akseptor (sinton +) atau asam Lewis (elektrofil)
juga dapat dicarikan padanannya. Contoh untuk sinton akseptor R+ atau Ar+,
reagen padanannya adalah R-X (X= halogen) dan Ar-N 2+. Bila dalam diskoneksi
ditemukan sinton yang berlawanan dengan polaritas normal, contoh senyawa
aromatik normalnya menghasilkan sinton – atau untuk karbon α-karbonil
menghasilkan sinton -. Bila ditemukan sebaliknya maka digunakan teknik
“umpolung” misalnya menggunakan reagen Ar-N 2+ untuk sinton Ar+.
Selengkapnya dapat dilihat pada tabel 4 berikut.
Tabel 4. Ringkasan Sinton Akseptor yang sering digunakan (Elektrofil)
Sinton Reagen Sinton Reagen
____________________________________________________________________
a, umpolung Ar-N2+ a2
Ar+ OH O
R
+ R
a,
R1 R1 O
R2 + R2 Hal a2, umpolung Hal
R
R3 R3 Hal
O O R
1
a , normal O
Hal
OH R + R Br
+ R1 R2 R
R1 R2
a1, O a2 O
O O Br
R1 X RO
R + + OR
X = Cl , OEt
a1, O a3, normal O
O O
X OR R
+ + Akseptor Michael
OR CO2 R
MeO OMe
R Br
2 1 3
R=H atau Alkil, a dan a = Akseptor umpolung donor, a dan a Sinton natural
5.3. Material Awal

Mengenal material awal adalah salah satu aspek yang penting dalam
sintesis, karena dengan mengenal molekul awal maka kita dapat merancang rute
sintesis yang paling baik dan ekonomis. Secara umum adalah sangat sulit untuk
mengetahui semua molekul awal yang digunakan, hanya dengan rajin membuka
catalog kita akan banyak mengenal molekul awal yang ada di pasaran. Berikut
ini diberikan sedikit gambaran kelompok senyawa yang dapat digunakan sebagai
molekul awal dalam sintesis.
 Senyawa Alipatik
Rantai lurus : C1-C8 ; Alkohol, alkil halida, asam karboksilat, aldehida, amina
Rantai bercabang : C1-C8
X
X X X
X
Alkohol siklik dan keton: C4-C8
____________________________________________________________________
O O O O O
CO2Et
Etil asetoasetat
 Monomer yang digunakan untuk membuat plastik:

H (or Me)
Ph CN
Butadiena Isoprena Stirena Metilakrilat Akrilonitril
 Senyawa Khiral
Asam Amino Asam Hidroksi
NH2 OH HO OH
CO2H CO2H HO2C CO2H
Valina Asam Laktat Asam Tartarat
Terpen: Gula:
H OH
HO
O HO
H H
H OH
OH OH
Kamfer Glukosa
5.5. Analisis Retrosintesis dan Diskoneksi

Analisis retrosintesis merupakan teknik bekerja mundur untuk melihat
hubungan sintetik suatu molekul target (MT) dan molekul awal. Tujuannya
adalah untuk mempermudah dalam melakukan rekaan ulang jalur sintesis
molekul target melalui pendekatan yang logik. Analisis ini membutuhkan
pemahaman tentang reaksi-reaksi kimia organik, pengetahuan tentang polaritas
molekul, pengetahuan tentang sinton dan ”umpolung” serta reagen padanannya,
dan pengetahuan tentang interkonversi gugus fungsi. Dalam sub bab ini, secara
sistematik akan diberikan pengertian dan contoh-contoh penggunaan analisis
retrosintesis dalam sintesis molekul organik.
Contoh. Sintesis molekul target turunan 1,5 difungsi

Analisis Retrosintesis
____________________________________________________________________
O O O Sinton O
Bekerja mundur dari
3 molekul target + + -
1 1 3 1 OEt
5 OEt 2 2
2 4 Panah retrosintetik
Molekul Target
mengambarkan "diskoneksi" Sinton akseptor Sinton donor
misal IGF (interkonversi
gugus fungsi) (elektrofil) (Nukleofil)
dihitung dari a3 dihitung dari d2
Ekuivalen sintetik atau reagen padanan dari sinton akseptor dan sinton donor
diatas adalah: suatu senya keton α, β tak jenuh dan suatu ester α-bromo
karboksilat.
O O
Br
EtO
Reagen untuk Reagen untuk

Sinton a3 Sinton d2
(elektrofil) (nukleofil)
Sintesis
O O O O
Zn; ))) 3
Br + 1
EtO 5 OEt
2 4
Reaksi Reformatksky Molekul Target
Contoh: Disain sintesis suatu senyawa parfum
Analisis Retrosintesis.
O O
(C-O di X)
O + HO
OH
Pertama, putuskan Asetilen dan asam Alkohol bercabang

ester menghasilkan (terlalu komplek) (boleh jadi tersedia)
diskoneksi pada pusat -tetapi bisa disederhanakan
molekul dan pendekatan
konvergen
Pemutusan
(1,2 di X) pd titik (1,2 di X)
percabangan
Sinton
O
+ -
- + HO
d a1
OH a1
Gunakan CO2 Reagen
O Br
+ -
(gunakan reagen
tdk ada karbonil jadi a1 Grignard)
Reagen Br
Sintesis:
____________________________________________________________________
Br 1) Mg, Et2O HO
2) CH2O
3) H3O+
O
1) BuLi 1. NaNH2
2). CH2O OH
Br
3). H3O+
Menggambungkan Asam dan Alkohol

O H+(kat)
OH Ester (MT)
HO
Sebelum dan selama sintesis berlansung ahli sintesis organik seringkali

harus bolak-balik memeriksa dan mengoreksi rencana sintesis yang sudah
dibuat. Jalur-jalur yang mungkin diperiksa kembali dan dikritisi, dimodifikasi atau
bahkan di buang sampai diperoleh jalur yang cocok. Jalur yang sudah dipilih
dicobakan, dan kalau perlu dimodifikasi lagi bila hasilnya tidak seperti yang
direncanakan hingga diperoleh hasil yang memuaskan. Untuk memudahkan
dalam melakukan analisis retrosintesis tersebut diperlukan pengetahun tentang
“diskoneksi”. Diskoneksi adalah suatu cara untuk melakukan tahap sintetik
mundur dan hanya dilakukan sesuai dengan berpedoman pada reaksi yang
logis. Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam melakukan diskoneksi adalah
sebagai berikut:
1. Melakukan diskoneksi diantara dua gugus misalnya dua gugus karbonil
2. Putuskan (diskoneksi) di bagian tengah molekul, buat terpisah menjadi
dua bagian
3. Putuskan di titik percabangan, untuk memudahkan pengontrolan lebih
disukai yang memberikan material awal
4. Putuskan ke material awal yang dikenal
5. Gunakan simetri jika memungkinkan, hal ini akan sangat menolong
6. Pilih strategi konvergen dari pada linear (kecuali pada sintesis peptida
yang diautomisasi)
Berikut ditampilkan contoh-contoh pendekatan diskoneksi yang sering dilakukan

dalam sintesis organik yang di dasarkan pada polaritas molekul.
1. Prinsip Dasar Diskoneksi Senyawa Aromatik
____________________________________________________________________
Sebelum kita mempelajari retrosintesis molekul yang rumit maka kita awali
dengan mempelajari pendekatan diskoneksi yang paling mudah yaitu pada
senyawa aromatik. Diskoneksi pada senyawa aromatik selalu terjadi pada ikatan
yang berhubungan lansung dengan cincin aromatik. Dalam sub bab ini kita akan
menggunakan istilah diskoneksi, interkonversi gugus fungsi (IGF) dan sinton.
Dalam disain sintesis senyawa anastetik lokal benzokain, kita tahu bahwa ester
dibuat dari alkohol dan asam jadi diskoneksi bisa dilakukan pada ikatan C-O.
Analisis retrosintesis: Benzokain
O O O
OEt Disk C-O OH IGF OH
H2N H2N O2N
MT + EtOH
IGF
O2N
Sintesis:
O O
HNO3 KMnO4 OH H2/Pd OH EtOH

MT
H2SO4 O2N O2N H 2N H+
Contoh lain adalah sintesis senyawa parfum berikut melalui diskoneksi yang
berhubungan dengan reaksi Friedel-Crafts. Diskoneksi pada gugus asetil
menghasilkan sinton negatif (donor, d) dan sinton positif (akseptor, a). Sinton
donor – berhubungan dengan reagen anisol dan sinton akseptor berhubungan
dengan asetilklorida.
Analisis retrosintesis:
O
- O
C-C
+
MeO MeO
Sinton - Sinton +
Sintesis:
O
+ AlCl3
Cl MT
MeO
____________________________________________________________________
Soal Latihan: Dengan menggunakan teknik diskoneksi diatas, usulkan disain sintesis
untuk molekul berikut:
CHO O
OMe
O
O
2. Diskoneksi Senyawa 1,3-Difungsi

Untuk senyawa 1,3-difungsi, diskoneksi dilaukan diantara posisi 1 dan 2
atau antara 2 dan 3 sehingga menghasilkan suatu keton dan suatu ester.
Contoh 1. Senyawa 1,3-difungsi non siklik
Analisis Retrosintesis:
O O O OH O
(-H2O)
1 1 3
2 3 2
1, 3-Diketon
O O O O
1,3- di X 1 +
2
Ph 1 2 3 Ph d2 - a1
O O
Ph EtO
Sintesis (Kondensasi Claisen)
O O- O O O-
NaOEt
H
Ph Ph EtO Ph
H3O+
O O
Ph
Hal yang sama juga berlaku untuk senyawa siklik, diskoneksi dapat
dilakukan pada dua tempat yaitu a dan b.
Contoh 2. Senyawa siklik 1,3 difungsi
____________________________________________________________________
a
O O d2
b 1,3-di X a1
CO2Et - +CO Et gunakan: CO2Et
2
a diskonek
cabang dekat cincin OEt
b dietil karbonat
1,3-di X
O
+- gunakan: 1 1,6-diester simetrik
CO2Et 2 OEt 6
5 CHO2Et - mudah didapatkan
3 4
Sintesis:
O
EtO- MT
OEt (kondensasi Claisen)
CHO2Et
Contoh 3. Senyawa β-Hidroksiketon
Analisis Retrosintesis : diskoneksi pada tingkat oksidasi rendah
O OH O
1,3-di X OH
- +
diskonek pd
ttk percabangan
d2 a1
O
gunakan:
Sintesis:
O EtO-
MT
Contoh 4. Senyawa karbonil α,β-takjenuh

O OH O
asam/basa
(-H2O)
(eliminasi)
H terkonjugasi; lebih disukai
hidrogen  cat: prosesnya melalui
bersifat asam pembentukan enolat
O OH 1,3-di-X O
O IGF
2
H
Soal Latihan: Dengan menggunakan pendekatan diskoneksi diatas, coba

usulkan rute sintesis senyawa berikut:
____________________________________________________________________
O O O O
OEt CHO
Pendekatan diskoneksi untuk senyawa 1,4-difungsi akan mengarah pada

”umpolung”. ”Umpolung” adalah suatu sinton yang mempunyai polaritas
berlawanan dari kondisi normal: Misal atom C-2 karbonil normalnya bermuatan
negatif, pada diskoneksi menghasilkan sinton positif, untuk itu biasa digunakan
senyawa -bromo karbonil sebagai reagen ”umpolung”.
O O d2 O a2
OEt - +
1 1 OEt
R1 2 2
normal
O diskonek di reaktivitas; 'umpolung'
tengah enolat digunakan sinton
Akseptor untuk a2 dapat digunakan senyawa halokarbonil.

+ R2
a2 gunakan: R2
Br
O -halokarbonil
O
Akseptor untuk a2 .
a. Penggunaan Senyawa turunan α-Halokarbonil
- Strategi yang baik untuk gugus C=O, tapi hindari penggunaan α-
haloaldehida (tidak stabil)
- Dibutuhkan satu ekivalen enolat lemah yang lebih suka menyerang
halogen dari pada gugus karbonil C=O
contoh:
4
O CO2Et 1,4-di X O
1 3 - d2 + CO2Et a2
2 1 2
TM
gunakan enolat
Sintesis: Gunakan suatu enamin sebab reaktifitas karbonil: aldehida>keton>ester
____________________________________________________________________
O
O Br CO2Et
N i) O CO2Et
H
N O
ii) H3O+
enamin hidrolisis amina
(nukleofil lemah)
b. Penggunaan Epoksida
Epoksida juga akseptor yang baik untuk sinton akseptor a 2
R2
+
a2 gunakan epoksida
OH O
Contoh:
1
CO2H
2 1,4-di X
3 a2 CO2H
diskonek
4 OH dekat cincin OH d2
gunakan: EtO2C CO2Et metoda bagus untuk

O membuat anion enolat
Sintesis:
CO2Et
i) EtO-
EtO2C CO2Et CO2Et
i). NaOH
ii) MT
O OH ii). H3O+, panas
enolat menyerang pada
sisi yang berlawanan (-CO2)
Donor (Nukleofil/basa Lewis)

Tidak banyak reaktan d1 yang bias digunakan pada adisi Michael, berikut
ditampilkan dua nukleofil yang sering digunakan untuk maksud tersebut.
1). Ion Sianida –CN
2). basa O
R NO2 R NO2 R N
O
proton asam distabilkan oleh resonansi
pKa ~ 10
Contoh:
____________________________________________________________________
O
O 1 1,4-di X a3 O d1
IGF 2
hidrat 3 O
ikatan rangkap dua 4 O
- aldol
gunakan:
O2N
O
Sintesis:
O O -
i). iPr2NH TiCl3 OH
MT
ii). siklisasi memberikan
NO2 H2O O ik, rangkap dua yang
O banyak tersubsitusi
Soal Latihan:
Dengan menggunakan pendekatan diskoneksi diatas, coba usulkan rute sintesis senyawa
berikut:
O O CHO O
Br OH CO2Et
O

Untuk senyawa 1,2-difungsi pemutusan dilakukan diantara kedua gugus
fungsi tersebut menghasilkan sinton + dan sinton -, sinton normal adalah sinton +
jadi untuk sinton – (d1) harus digunakan teknik ”umpolung”.
X Y 1,2-di X X Y
gunakan: RCHO
R1 R2 R1 d 1 R2
a1
Masalah: kereaktifan tidak biasa, dapat menggunakan d 1 (sinton umpolung)
Anion Asil Ekuivalen
HO O 1,2-di X HO O
a1 + d1
R1 R1
gunakan: RCHO gunakan: a), b), atau c)
a). Anion asetilida
____________________________________________________________________
O Hg2+, H2O OH
i). H Li+ OH
R H R
R oksimerkurasi asetilen H
ii). H3O+ H menghasilkan keton O
b). Tioasetal
O OH
i). BuLi HgCl2, HgO, H2O
HS SH S S Me MT
Me H R
-H2O Me ii). RCHO S S
c). Nitrometana
O
H3C NO2 anion formil ekuivalen
H
Strategi diskoneksi untuk turunan asam karboksilat:
CO2H 1,2-di X CO2H
+
1
OH a OH d1
-
gunakan: aldehida CN
Sintesis:
2 tahap hidrolisis
H i). NaCN i). NaOH
CN
CO2H
ii). H+, EtOH
O OH II). H3O+
OH
Soal Latihan:
berikut:
O OH
MeO
O
1 2
Untuk senyawa 1,5-difungsi diskoneksi dapat dilakukan antara C3 dan C4
sehingga menghasilkan sinton a 3 dan d2. Sinton a3 menghasilkan senyawa
karbonil α, tak jenuh dan sinton donor d 2 mengarah pada reagen Reformatsky.
Reaksi kedua senyawa ini dikenal dengan reaksi adisi Michael.
____________________________________________________________________
O a
3 d2 O
O O (1,5-di X)
3
R1 1 3 1 R2
R 1
1
R2 2
2 4 5 2
O - menggunakan enolat lemah
gunakan: - menggunakan gugus pengakrif
untuk menjamin enolisasi dan
R1
adisi Michael - lihat dibawah
- sering dibuat insitu
Contoh: β-Dikarbonil (digunakan bila dibutuhkan gugus aktifasi)
O O
(1,5-di X) a3
1 2
3 5 CO2H
CO2H
4
membutuhkan gugus pengaktif
diskonek pada cabang memerlukan -H yang lebih asam
O
gunakan: EtO2C CO2Et

gunakan:
dietil malonat
Sintesis:
O O
EtO- 1). KOH

EtO2C CO2Et MT
+ CO2Et 2). H3O+
CO2Et
Contoh: Enamin (nukleofil lemah)

a3
CO2Me (1,5-di X) CO2Me
CHO d2 CHO
diskonek pada terlalu reaktif gunakan: CO2Me

percabangan bisa selh-condense metakrilat
Sintesis:
O 1). CO2Me
H+
+ O N MT
+
CHO N 2). H3O
H
Soal Latihan:
____________________________________________________________________
berikut:
O O O
CO2Me
1 2

Pendekatan diskoneksi untuk senyawa 1,6-difungsi menghasilkan
senyawa sinton d3 yang biasanya bermuatan + sehingga sulit dicari reagen padanannya.
O 1,6-di X O 2
3 5 1 3 1
6 a3
1 3
2 4 2 O
O gunakan:
- sinton yang sulit
karbonil adalah elektrofil
O
- punya dua sisi penyerangan
membutuhkan kontrol adisi Michael
Untuk itu digunakan teknik rekoneksi seperti contoh berikut:
O
1,6-di X
O
Pemutusan ikatan rangkap dapat dilakukan dengan ozonolisis.
Ozonolisis – O3 (ozon)
O penataulangan cepat
O- O O
O+ O O
O O
ozonida
trioksolan
Intermediet ozonida dapat diperlakukan dalam berbagai cara:
____________________________________________________________________
O
i). MeBr, Mg, EtO2 i). O3, -78oC
ii). H3O+, panas
i). O3, -78oC reduksi: menghasilkan diol

OH
ii). NaBH4
OH
i). O3,-78oC
i). O3, -78 oC ii). Me2S
ii). KMnO4
reduksi sedang: keto-aldehida
O
CHO
O oksidasi: keto-asam
CO2H
Contoh:
IGF, dan O
O 3
1,3-di X 4 2 rekoneksi
1
CHO
5 6
MT
IGF
Me
OH
Grignard OH
CH3 +
d
a1
O
reagen: CH3Br
Sintesis:
O O
i). MeBr, Mg, EtO2 OH-
i). O3, -78oC MT
ii). H3O+, panas ii). Me2S CHO - pembentukan cincin 5
stabil secara termodinamik
Soal Latihan:
berikut:
____________________________________________________________________
O
O OH
HO
CO2Et O
7. Diskoneksi Senyawa dengan Cincin 6

Strategi efektif untuk sintesis senyawa cincin 6 adalah sebagai berikut:
a. Pembentukan cincin Robinson:
O
Contoh:
O O O O O O
OEt , OEt 1,5-diCO OEt

O
Ph Ph Ph Ph
O
MT Ph Ph
Sintesis:
O O O -
EtO
+ MT
OEt Ph Ph
Soal Latihan:
berikut:
O O
CO2H
1 2
b. Diels-Alder
X X
dipengaruhi oleh: stereospesifik,
stereoselektif dan regioselektif
reversible
Contoh:
____________________________________________________________________
+
O +
EtO2C
O O
+
MT -
O
Sintesis:
+ Panas + HO
OEt MT
EtO2C
O
Soal Latihan:
berikut:
O
Test Formatif 4
Dengan menggunakan pendekatan diskoneksi, rancang dan usulkan rute sintesis
senyawa berikut:
OMe O O O O
CO2Et Br
O
CO2Et
O
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5

Umpan Balik
jawaban tersedia pada lampiran.
Tindak lanjut
Rumus:
Jumlah soal
____________________________________________________________________
80-89 % : Baik
70-79% : Cukup
<69% : Kurang
Daftar Pustaka
Warren, S. 1996.” Organic Synthesis the disconnection approach”. John Wiley &
Sons. Chichester
Ap Simon. 1983.”The total synthesis of natural products.” Wiley-interscience.
New York.
KUNCI TEST FORMATIF

1.1. Kebasaan, a<b<c<d; Kekuatan nukleofil, d<c<b,a
1.2. Urutan kestabilan karbokation; b>d>a>c
1.3. Produk A hasil Eliminasi E2
O
1.4. Nu
Nu
OH
Nu OH
El NH2
El Br
El Cl Cl
Cl
O El
a. O b.
____________________________________________________________________
1.5. 1. Pengambilan proton a karbonil oleh basa (pembentukan nukleofil)
2. Reaksi SN2 (alkilasi)
3. Pembentukan asil klorida (H)
4. Reaksi adisi nukleofilik melalui reagen grignard (I)
O O O O O O O
S
OH OH- - OH CH3-I ..OH Cl Cl
H H H
O O O O
O O SO2
O
Cl O S
CH3MgBr Cl
I -
H Cl
2.1. Produk A mayoritas, karena karbokation benzilik intermediet distabilkan
oleh cicncin benzene sedang produk B tidak
2.2. A= HBr, H2O2, mekanisme adisi radikal produknya anti Markovnikov. B =
HBr, mekanisme ionik mengikuti aturan Markovnikov
2.3. H2O2, NaOH. Ada dua cara pempentukan epoksida dari alkena dengan
RCOOOH atau dengan H2O2, NaOH. Peroksida asam RCOOOH tidak
cukup kuat dengan keton α, β tak jenuh karena ikatan rangkap dua tidak
terlalu nukleofil karena ditarik oleh keton. Jadi disini lebih cocok
digunakan NaOH dengan H2O2 yang lebih aktif.
2.4. A=1.BH3, 2. H2O2 dan NaOH (hidroborasi, produknya anti
markovnikov) membentuk alkohol primer. B=Cr2O3, H2SO4, (oksidasi
alkohol menjadi asam). C=
2.5 O
A Br B CN C
KCN H3O+ OH
HBr, H2O2
1. Adisi HBr dengan bantuan peroksida menghasilkan produk anti

Markovnikov
2. 2Substitusi nukleofilik sianida (SN2)
3. Hidrolisis nitril menjadi asam karboksilat dengan katalis asam
3.1 O
Br Mg MgBr H2O
O C O OH
Eter
A B
1. Pembentukan reagen Grignard
____________________________________________________________________
2. Reaksi antra reagen Grignard dengan karbondioksida
menghasilkan asam karboksilat
3.2. Pembentukan senyawa turunan Calkon melalui reaksi suatu aldehid
aromatik dengan turunan asetofenon melalui reaksi kondensasi
Claisent-Schmidt.
O O
H
CH2 _
H - O
OH S
OH OH O
N O
H
KOH, EtOH
O O OH
-H2O
H
OH OH
- O S
O S OH
HN HN
O O
1. Pembentukan karbanion asetofenon dengan penambahan basa

2. Reaksi adisi nukleofilik antara nuleofil asetofenon dengan aldehid
aromatik, yang kemudian dikuti dengan reaksi eliminasi. Reaksi
eliminasi dipermuda karena adanya senyawa keton dan cincin
aromatik sehingga memungkin pembentukan senyawa yang lebih
stabil
3.3 Reaksi Diels-Alder antara sikloheksadiena dengan turunan benzokuinon
menghasilkan produk endo. Hal tersebut disebabkan jembatan 1,4
sikloheksadiena yang menyebabkan serangan dari bawah (produk
Endo) lebih diuntungkan
O
O
Ti (IV)
48 h
87%
O
O
Produk Endo
____________________________________________________________________
3.4. BH3, NaOH p-TsCl, Piridin O O
S
H2O2 OH O CN
A B C
K+, CN-
1. Reaksi hidroborasi menghasilkan alkohol anti Markovnikov

2. Pengaktifan alkohol menjadi gugus lepas yang baik melalui
pembentukan turunan tosilatnya
3. Reaksi SN2 terhadap turunan tosilat dengan nukleofil sianida
3.5. Ph PhPh
O P OH
_
O
Br
BH3, NaOH
+ CH2=P(Ph)3 P Br
H2O2 Br
A B
Br- O Br
Br P
Br
H Na
SN2
D C
1. Reaksi Wittig, pembentukan ikatan rangkap dua

2. Hidroborasi menghasil alkohol (anti Markovnikov)
3. Transformasi alkohol ke alkil bromida melalui PBr 3
4. Reaksi SN2 suatu nukleofil alkuna terhadap alkil bromida
4.1. Analisis Retrosintesis
Retro Diels-Alder
+
O
O
Sintesis
+
O O
Adanya ikatan rangkap dua γ dari gugus karbonil mengarah pada reaksi
Diels-Alder
OMe O
Wittig EtO OEt
+ EtO P
O O O
____________________________________________________________________
Sintesis
O
H - O P OEt
MeO EtO - OEt O OEt
EtO OEt P OEt
EtO P EtO O
O O O O O
1. Pembentukan nukleofil ilida
2. Reaksi ilida forfor dengan karbonil menghasilkan ikatan rangkap dua
O O O
CO2Et 1,5 Di CO CO2Et
+ CH2O
CO2Et CO2Et
Sintesis
O O CO2Et O
O
O Me H3C I + CO2Et CO2Et
N N N
H
H H Me CO2Et
1. Reaksi Mannich
2. Metilasi amin tersier menjadi amin kuarterner (gugus lepas yang baik)
3. Reaksi substitusi nukleofilik dari ester malonat terhadap amin tersier
4.4 Analisis Retrosintesis
O O 1,4 di CO O
Br IGF OH O
CO2Et
Sintesis
O O O PBr3 O
O EtO- OH OH Br
CO2Et
O O-
O O O EtO O O O
1,3 IGF NC IGF Br
IGF
O O O
O IGF HO
CO2Et
OEt
CO2Et
____________________________________________________________________
Sintesis
O O
O O
CO2Et O HO OH O
H+
OEt OEt
CO2Et
1. LiAlH4
2. TsCl, piir
3. KCN
O O O
O O COOH NC
1. HCl, EtOH HCl
2. EO-
____________________________________________________________________

Sintesis Organik

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Sintesis Organik

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

BAB I

Asam Lewis umumnya adalah karbon yang kekurangan electron dan

Dalam menulis mekanisme reaksi, pendekatan umum yang dilakukan adalah

Struktur resonansi yang melibatkan Anion

Struktur resonasi diatas adalah non-ekuivalen, muatan negatif berada pada

H3C OEt H3C _ OEt H3C OEt H3C OEt

Struktur Resonansi yang Melibatkan Kation

Struktur Resonansi yang Melibatkan Molekul Netral

Beberapa sifat khas dari karbokation adalah sebagai berikut:

4. Reaksi Substitusi Elektrofilik Aromatik bisa digambarkan sebagai reaksi dua

Alkilasi Friedel Craft

Asilasi Friedel Craft

2.4. Karbanion (Nukleofil)

Faktor yang dipertimbangan untuk mendapatkan anion adalah kekuatan asam

TEA Piridin N-metilmorfolin

DIEA DBU DBN

2.5. Substitusi Nukleofilik (SN2) dan Eliminasi

 Natur dari pelarut. Pelarut yang digunakan adalah pelarut dipolar

3. Lengkapi persamaan reaksi berikut dan jelaskan mekanismenya

NH3 1. NaOH C2H5ONa, 100 0C

2.6. Adisi Nukleofilik pada Aldehid dan Keton

1.3. Ramalkan produk reaksi berikut dan tentukan mekanisme reaksinya

1.4. Dengan merujuk pada sifat keelektronegatifan tentukan pusat nukleofil

 Fungsionalisasi Hidrokarbon Aromatik

3.2. Interkonversi Gugus Fungsi

Berikut, ringkasan interkonversi gugus fungsi yang dapat dilakukan melalui

 Transformasi alkil halida

 Transformasi Senyawa Nitro

NH2 NO2 NH4Cl NHOH

 Transformasi Asam Karboksilat dan Turunannya

2.1. Pada reaksi berikut, senyawa A merupakan produk mayoritas, Jelaskan

2.4. Tulis reagen yang digunakan (A, B, C, D) dan Gambarkan mekanisme

Mackie, R. K.; Smith, D, M and Aitken, R. A. 1990.”Guidbook to organic

Dibawah ini, secara bertahap digambarkan bagaimana menggunakan

4.1. Organologam (Nukleofil karbon/basa Lewis)

Karbanion ( R ) menyerang gugus karbonil yang kekurangan electron, contoh:

Pembuantan asam karboksilat dari alkil bromida

Reaksi dengan Aldehida and Keton

Pembuatan alcohol primer dari alkil bromida dan formaldehida

Pembuatan alcohol sekunder dari alkil bromida dan suatu aldehid

Pembuatan alkohol tersier dari alkil bromida dan suatu keton

Untuk membuat 2-metilheksan (1): bisa dilakukan melalui pembentukan

Soal Latihan: Tuliskan cara pembuatan molekul-molekul berikut:

Reaksi Reagen Grignard dengan Epoksida and Ester

Dengan menggunakan reagen Grignard kita dapat membuat alkohol primer,

Adisi pada ikatan imina,

3. Organoseng dan Organokadmium

a. Organoseng (Reaksi Reformatsky)

4.2. Nukleofil Alkuna

Sintesis dietil malonat

Pembuatan pentan-2-one dari asam asetat

am dari Ester Malonat.

Pembuatan asam karboksilat siklik dari ester malonat

Berdasarkan contoh-contoh reaksi diatas, sekarang bisa dibuat semua

4.4. Reaksi WITTIG

Pembuatan alkena menggunakan reaksi Wittig

Catatan panah khusus digunakan untuk menunjukkan retrosintesis

Reaksi ini menjadi menarik karena melibatkan pembentukan ikatan P-O

4.5. Reaksi DIELS-ALDER

Dengan metoda ini dapat dibuat turunan siklopentan dan

Stereokimia Reaksi Diels-Alder

Diena cincin lima

Diena cincin enam