Diterjemahkan dari bahasa Prancis ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Can J Anesth/J Can Anesth (2020) 67:32–41
https://doi.org/10.1007/s12630-019-01494-6
LAPORAN INVESTIGASI ASLI
Efek midazolam sebagai premedikasi pada kualitas
pemulihan pasca operasi setelah laparotomi: uji klinis acak
Pengaruh midazolam premedikasi pada kualitas pemulihan
pasca operasi setelah laparotomi: uji klinis acak
Stefan van Beek, MD, MSc . Jeroen Kroon, MD, MSc. Koen Rijs, BSc. Hendrik-Jan Mijderwijk, MD, PhD.
Markus Klimek, MD, PhD. Robert J. Stolker, MD, PhD
Diterima: 24 Desember 2018 / Direvisi: 21 Juli 2019 / Diterima: 27 Juli 2019 / Diterbitkan online: 1 Oktober 2019
- Penulis 2019
Abstrak
TujuanMeskipun efek yang tidak pasti dari premedikasi
ansiolitik dengan benzodiazepin pada kualitas
pemulihan pasca operasi, pemberian benzodiazepin
perioperatif masih merupakan praktik umum di banyak
rumah sakit. Kami mengevaluasi efek premedikasi
dengan midazolam pada kualitas pemulihan pada
pasien rawat inap yang menjalani laparotomi.
MetodeKami melakukan uji klinis double-blinded
terkontrol plasebo acak pusat tunggal dari Juli 2014
hingga September 2015. Kami memasukkan 192 pasien
berusia 18 tahun yang dijadwalkan untuk laparotomi
elektif dengan rencana masa inap pasca operasiVStiga
hari. Peserta diacak menjadi dua kelompok untuk
menerima baik midazolam 3 mg atau natrium klorida
0,9% intravena sebagai premedikasi sebelum operasi.
Pasien ditindaklanjuti hingga satu minggu setelah
operasi. Hasil utama adalah skor Quality of Recovery-40
(QoR-40) pada hari pasca operasi (POD) 3. Hasil
sekunder termasuk skor QoR-40 pada POD 7, dan State-
Trait Anxiety Inventory, State-Trait Anger Scale ,
Inventarisasi Kelelahan Multidimensi, dan skor Skala
Kecemasan dan Depresi Rumah Sakit.
HasilRerata (standar deviasi) skor QoR-40 pasca
operasi pada POD 3 tidak berbeda nyata
S. van Beek, MD, MSc (&) - J. Kroon, MD, MSc -
K. Rijs, BSc - H.-J. Mijderwijk, MD, PhD -
M. Klimek, MD, PhD - RJ Stolker, MD, PhD Departemen
Anestesiologi, Pusat Medis Universitas Erasmus, PO
2040, 3000 CA Rotterdam, Belanda
email: s.vanbeek@erasmusmc.nl
123
pada kelompok midazolam dibandingkan dengan kontrol
[166,4 (17,0) vs 163,9 (19,8), masing-masing; perbedaan rata-
rata, 2,3; interval kepercayaan 95%, - 2,9 hingga 8,4; P = 0,35].
Tidak ada perbedaan antara kelompok di salah satu hasil
sekunder.
TemuanAdministrasi dari midazolam kartu as
premedikasi untuk pasien laparotomi tidak meningkatkan
kualitas pemulihan hingga satu minggu setelah operasi. Resep
umum midazolam sebagai premedikasi dapat dipertanyakan
dan mungkin hanya cocok untuk beberapa pasien.
Pendaftaran percobaanwww.clinicaltrials.gov(NCT01993459);
terdaftar 29 Oktober 2013.
Ringkasan
SasaranDi meskipun dari efek tidak pasti dari satu
premedikasi ansiolitik menggunakan benzodiazepin
pada kualitas pemulihan pasca operasi,
administrasi perioperatif dari benzodiazepin
tetap menjadi praktik umum di banyak rumah sakit.
Kami mengevaluasi efek midazolam premedikasi
pada kualitas pemulihan pasien rawat inap yang
menjalani laparotomi.
metodeKami melakukan studi klinis pusat tunggal
secara acak, double-blind, terkontrol plasebo antara
Juli 2014 dan September 2015. Kami memasukkan
192 pasien di atas usia 18 tahun yang menjalani
laparotomi elektif diikuti dengan masa inap pasca
operasi yang direncanakan setidaknya tiga hari. Para
peserta diacak menjadi dua kelompok, yang pertama
menerima pra-operasi premedikasi dengan larutan
intravena 3 mg midazolam dan yang kedua dengan
0,9% natrium klorida. Para pasien itu adalah
Midazolam dan kualitas pemulihan 33

Garis waktu studi. POD 0: penilaian awal sebelum operasi pada hari operasi (kuesioner yang dilaporkan sendiri); POD 1: hari pertama pasca operasi setelah operasi, (kuesioner yang dilaporkan sendiri); POD 3:
hari ketiga pasca operasi (kuesioner yang dilaporkan sendiri); POD 7: hari ketujuh pasca operasi (kuesioner yang dilaporkan sendiri); HADS, Skala Kecemasan dan Depresi Rumah Sakit; LKM, Inventarisasi
Kelelahan Multidimensi; QoR-40: Kualitas Pemulihan Skor-40; STAI, Inventarisasi Kecemasan Sifat-Negara; STAS, Skala Kemarahan Sifat-Negara.

Ara. 1Garis waktu studi. POD 0 = penilaian awal sebelum operasi pada
hari operasi (kuesioner yang dilaporkan sendiri); POD 1 = hari pertama
pasca operasi setelah operasi, (kuesioner yang dilaporkan sendiri); POD
3 = hari ketiga pasca operasi (kuesioner yang dilaporkan sendiri); POD 7
= hari ketujuh pasca operasi (dilaporkan sendiri
ulangan); HADS = Skala Kecemasan dan Depresi Rumah Sakit; LKM =
Inventarisasi Kelelahan Multidimensi; QoR-40 = Kualitas Pemulihan
Skor-40; STAI = Inventarisasi Kecemasan Sifat-Negara; STAS = Skala
Kemarahan Sifat-Negara.

diikuti selama maksimal satu minggu setelah operasi.
Titik akhir utama adalah skor QdR-40 (Kualitas
pemulihan – 40) pada 3thhari pasca operasi (JP3). Titik
akhir sekunder termasuk skor QdR-40 di JP7 serta
skor pada skala berikut: STAI (State-Trait Anxiety
Inventory – Chronic and Reactive Anxiety
Questionnaire), STAS (State-Trait Anger Scale – Anger-
State and Anger-Trait Scale , MFI (Multidimensional
Fatigue Inventory) dan HADS (Hospital Anxiety and
Depression Scale).
HasilRata-rata (standar deviasi) skor pasca operasi
pada skala QdR-40 di JP3 tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan antara kelompok
midazolam dan kelompok kontrol [166,4 (17,0) vs
163,9 (19,8), masing-masing; perbedaan rata-rata,
2,3; interval kepercayaan 95%, -2,9 hingga 8,4;
P=0,35]. Tidak ada perbedaan antarkelompok yang
diamati pada titik akhir sekunder.
KesimpulanAdministrasi dari midazolam
premedikasi pada pasien yang menjalani laparotomi
tidak meningkatkan kualitas pemulihan pada minggu
pertama pascaoperasi. Administrasi rutin midazolam
sebagai premedikasi mungkin dipertanyakan dan
mungkin hanya cocok untuk beberapa pasien.
Pendaftaran studiwww.clinicaltrials.gov
(NCT01993459); direkam pada 29 Oktober 2013.
Meskipun benzodiazepin digunakan secara luas sebagai
premedikasi berdasarkan efek ansiolitik, amnestik, dan sedatifnya,
masih ada perdebatan apakah mereka meningkatkan kualitas
pemulihan pasca operasi. Banyak pasien mengembangkan emosi
negatif ketika mereka dijadwalkan untuk prosedur pembedahan. Ini
mungkin termasuk kecemasan, depresi, agresi, kelelahan, dan
keluhan fisik. Kecemasan adalah keluhan pra operasi yang paling
terkenal dan menonjol.1-4
Kecemasan pra operasi dapat memiliki efek buruk pada
perjalanan perioperatif karena berkorelasi dengan kecemasan
pasca operasi yang tinggi, peningkatan nyeri pasca operasi,
peningkatan kebutuhan analgesik, mual dan muntah pasca
operasi (PONV), dan rawat inap yang berkepanjangan.5-7
Selain itu, telah ditunjukkan bahwa kecemasan sebelum
operasi memiliki efek negatif pada induksi anestesi dan
pemulihan.8,9
Premedikasi ansiolitik oleh benzodiazepin dapat menjadi
pengobatan yang berguna untuk pasien yang menderita kecemasan
praoperasi.10,11Selain itu, premedikasi dengan midazolam menurunkan
kejadian PONV, yang mungkin berkontribusi pada pengalaman pasca
operasi yang lebih baik untuk pasien.
di pasien.12,13Namun demikian, apakah midazolam membaik?
kualitas keseluruhan pemulihan pasca operasi tidak diketahui.14
Misalnya, dalam dua percobaan, satu pada pasien operasi rawat jalan
dan yang lainnya pada pasien yang menjalani operasi rawat inap
terjadwal, lorazepam tidak memiliki efek menguntungkan pada kualitas
pemulihan pasca operasi dan benar-benar menghasilkan pengurangan
kecemasan yang lebih lambat dan peningkatan agresi setelah operasi.15,
16Hasil ini tidak selalu menunjukkan bahwa semua premedikasi sedatif
tidak beralasan tetapi menunjukkan bahwa penggunaan lorazepam
mungkin tidak selalu tepat. Karena midazolam memiliki sifat ansiolitik
dengan durasi yang relatif lebih pendek, ini bisa menjadi pilihan yang
lebih tepat

123
34 S.van Beek dkk.

Pendaftaran
Dinilai untuk kelayakan (n=796)

Dikecualikan (n=604)
Memenuhi kriteria pengecualian (n=285)
Menolak untuk berpartisipasi (n=218)
Alasan logistik (n=101)

Acak (n=192)

Alokasi
Dialokasikan ke midazolam (n=97) Dialokasikan ke plasebo (n=95)
Menerima midazolam yang dialokasikan (n=95) Tidak Menerima plasebo yang dialokasikan (n=93) Tidak
menerima midazolam yang dialokasikan (n=2) menerima plasebo yang dialokasikan (n=2)
Kontraindikasi untuk partisipasi Kontraindikasi untuk partisipasi
per pesanan ahli anestesi (n=1) per pesanan ahli anestesi (n=1)
Kesalahan administrasi (n=1) Kesalahan administrasi (n=1)

menindaklanjuti

Data dasar (n=96) Data dasar (n=95)

Tidak ada data untuk analisis (n=1)
Tidak dapat menyelesaikan titik pengukuran
pertama. Kesalahan administratif (n=1)

mangkir (n=8) Kehilangan tindak lanjut (n=7)

Alasan medis (n=2) Alasan Medis (n= 4)

Pasien yang sudah meninggal (n=1) Pasien meninggal (n=1)
Pasien menolak (n=2) Pasien menolak partisipasi lebih lanjut
Alasan lain (n=3) setelah pengukuran awal (n=1)
Tidak ada kontak setelah keluar (n=2) Tidak ada kontak setelah keluar (n=1)
Formulir laporan hilang (n=1)

Analisis
Dianalisis (n=88) Dianalisis (n=88)

Ara. 2Diagram alir menunjukkan aliran pasien hingga satu minggu setelah niat untuk mengobati.

benzodiazepin untuk meningkatkan kualitas pemulihan pasca
operasi.
Oleh karena itu, tujuan utama dari penelitian ini adalah
untuk menentukan pengaruh premedikasi midazolam terhadap
kualitas pemulihan pasien hingga satu minggu setelah operasi.
Kami berhipotesis bahwa premedikasi dengan
midazolam untuk pasien yang menjalani operasi besar
(laparotomi) meningkatkan kualitas pemulihan pasca
operasi. Tujuan sekunder adalah untuk menilai efek
midazolam pada kecemasan, agresi, kelelahan, dan
depresi pada periode pasca operasi.

123
Midazolam dan kualitas pemulihan
Metode
Komite Etika Medis Pusat Medis Universitas Erasmus
(Rotterdam, Belanda) bersama dengan Komite Pusat
Belanda untuk Penelitian yang melibatkan Subjek Manusia
menyetujui protokol penelitian pada 18 Juni 2013. Uji coba
tersebut didaftarkan sebelum pendaftaran peserta di
clinicaltrials.gov (NCT01993459; tanggal pendaftaran: 29
Oktober 2013). Semua peserta memberikan persetujuan
tertulis sebelum pendaftaran dalam penelitian ini.
populasi studi
Antara 11 Juli 2014 dan 28 September 2015, 192
pasien berturut-turut direkrut dari departemen
bedah umum, ginekologi, dan urologi rumah sakit.
Kriteria inklusi adalah kebutuhan untuk laparotomi,
rencana rawat inap pasca operasiVStiga hari, dan
umurVS18 tahun Tidak ada batasan usia atas untuk
dimasukkan. Kriteria eksklusi untuk peserta adalah
kontraindikasi untuk pemberian midazolam, cacat
intelektual, penguasaan bahasa Belanda yang tidak
memadai, atau penggunaan obat psikofarmasi saat
ini (misalnya, antidepresan, antipsikotik,
antikonvulsan, dan benzodiazepin).
Desain studi
Peserta diacak dalam desain kelompok paralel dengan
berbagai ukuran blok (8-10-12). Rasio alokasi adalah 1:1,
baik untuk midazolam atau volume yang sama dari
natrium klorida (NaCl) 0,9% (plasebo). Seorang ahli
statistik independen melakukan pengacakan dengan
tabel yang dihasilkan komputer. Setelah dimasukkan,
pasien diberi nomor berurutan. Perawat independen
dengan akses ke tabel pengacakan menyiapkan obat
studi. Para peneliti, pasien, dan semua profesional
kesehatan lainnya tidak mengetahui alokasi
pengobatan.
Intervensi
angka1menunjukkan garis waktu dari semua prosedur studi.
Semua pasien operasi elektif menerima informasi tertulis
tentang penelitian setidaknya satu minggu sebelum operasi.
Setelah masuk di bangsal, seorang anggota kelompok
penelitian memperoleh persetujuan tertulis dari pasien yang
memenuhi syarat. Sambil menunggu operasi, pasien
menyelesaikan set kuesioner pertama (pra operasi, hari pasca
operasi [POD] 0). Di ruang tunggu pra operasi, perawat
pemulihan mandiri menyiapkan obat sesuai dengan dokumen
tugas kelompok. Membutakan untuk pasien dicapai dengan
persiapan berbagai cairan transparan di
35
jarum suntik identik. Midazolam diencerkan dalam NaCl
0,9% menjadi 1 mg-mL-1. Perawat lain yang tidak
mengetahui kondisi pengobatan menyuntikkan larutan
midazolam 3 mL dosis tunggal atau 3 mL NaCl 0,9%iv45-60
menit sebelum induksi anestesi. Tidak ada premedikasi
tambahan atau pemberian benzodiazepine lainnya yang
diizinkan. Perawatan pasca operasi dilakukan sesuai
dengan protokol institusi kami (Peningkatan Pemulihan
setelah Bedah [ERAS]). Pasien menyelesaikan kuesioner
setelah operasi pada hari pasca operasi (POD) 1, POD 3, dan
POD 7. Para profesional kesehatan yang memberikan
kuesioner tidak mengetahui alokasi pengobatan.
Penilaian hasil
Pengeluaran utama
Hasil utama, kualitas pemulihan setelah operasi,
diukur dengan 40-item Quality of Recovery Score-
40 (QoR-40) pada POD 3.17,18Qor-40 berisi lima
skala menilai kenyamanan fisik, keadaan emosional,
kemandirian fisik, dukungan psikologis, dan rasa sakit.
Semua item diberi skor pada skala Likert lima poin, dan
skor QoR-40 dihitung sebagai jumlah total skor: semakin
tinggi skor, semakin tinggi kualitas pemulihan (skor
minimum 40, skor maksimum 200). QoR-40 memiliki
konsistensi internal yang baik (Cronbach'sa =0.93).18
Hasil sekunder
Hasil sekunder termasuk QoR-40 pada POD 7, kecemasan,
kelelahan, suasana hati depresi, dan agresi. Semua kuesioner
divalidasi versi Belanda dengan konsistensi internal yang
tinggi.19-23Kecemasan diukur pada POD 1 dan 7 dengan
kuesioner State-Trait Anxiety (STAI) mengukur kecemasan sifat
(perasaan umum kecemasan) dan kecemasan negara
(perasaan kecemasan saat ini).19Kedua kuesioner memiliki dua
skala 20 item. Skor yang lebih tinggi berarti tingkat kecemasan
yang lebih tinggi (rentang skor 20-80). Kelelahan diukur dengan
Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) yang mengukur
kelelahan umum, kelelahan fisik, kelelahan mental,
berkurangnya motivasi, dan berkurangnya aktivitas.20Setiap
bagian memiliki empat item. Skor total yang lebih tinggi
menunjukkan peningkatan kelelahan (rentang skor 20-100).
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) digunakan untuk
mengukur suasana hati depresi dan terdiri dari dua skala 7
item, satu mengukur depresi dan satu mengukur kecemasan.21,
Skor total yang lebih tinggi menunjukkan tingkat suasana hati
22
depresi yang lebih tinggi (rentang skor 0-21). Agresi diukur
dengan State-Trait Anger Scale (STAS), mengukur agresi negara
(saat ini) dan agresi sifat (perasaan umum).23Kedua bagian
memiliki sepuluh-
123
36
timbangan barang. STAS yang tinggi menunjukkan tingkat agresi
yang tinggi (rentang skor 10-40).
Langkah-langkah demografis dinilai pada awal dan
selama waktu penelitian. Selama operasi, kami mencatat
sejumlah parameter perioperatif (misalnya, denyut
jantung, tekanan darah, suhu, saturasi, durasi operasi,
komplikasi).
Analisis statistik
Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada variabel hasil
utama, yaitu QoR-40 pada POD 3. Menurut Mylesdkk.dan
penelitian kami sebelumnya, rata-rata praoperasi (standar
deviasi [SD]) dari QoR-40 adalah 183 (17).15,18Kami berharap
bahwa efek klinis akan sama dengan setengah dari standar
deviasi (yaitu, 0,5917 = 8.5). Oleh karena itu, untuk
mendapatkan perbedaan yang relevan secara klinis, perbedaan
rata-rata positif antara kelompok midazolam dan plasebo
minimal 8,5 akan diperlukan. Tingkat alfa dua sisi ditetapkan
pada 0,05, dengan beta 0,10. Berdasarkan data ini, jumlah
minimal 86 di setiap kelompok diperlukan. Kami
mengharapkan tingkat putus sekolah 10% dan dengan
demikian meningkatkan jumlah total pasien yang diperlukan
untuk dimasukkan menjadi 192 (96 di setiap kelompok) sesuai.
Variabel hasil sekunder diharapkan berkorelasi,
dan dengan jumlah skala pengukuran independen
(dimensi) menjadi delapan, kami menerapkan koreksi
Bonferroni untuk menyesuaikan multiplisitas. Oleh
karena itu, untuk signifikansi statistik dari hasil
sekunder, variabel dinilai pada alpha dua sisi 0,05/8 (
P\0,006).
Data dianalisis menurut prinsip intention-to-treat.
Menurut pekerjaan sebelumnya,15kami menerapkan
analisis regresi yang kuat (estimasi MM) untuk data hasil
primer dan sekunder kami untuk memungkinkan distribusi
variabel hasil yang tidak normal dan untuk
heteroskedastisitas.24,25Untuk mengoreksi potensi bias,
kami menyesuaikan analisis kami untuk ketidakseimbangan
dasar dari variabel hasil yang sesuai dan jenis kelamin. Data
kategoris demografis diuji dengan uji Pearson Chi square.
Data demografis kontinu dianalisis dengan uji-t Student
untuk observasi independen.
Kami menggunakan SAS versi 9.2 (SAS Institute Inc, Cary,
NC, USA) untuk analisis regresi dan perangkat lunak SPSS versi
21.0 (SPSS Institute, Chicago, IL, USA) untuk semua analisis
lainnya.
123
S.van Beek dkk.
Hasil
populasi studi
Sebanyak 796 pasien dinilai kelayakannya, 192 di
antaranya diacak untuk midazolam (n =
97) atau NaCl 0,9% (n =95) kelompok (Gbr.2). Ada 285 pasien
yang memenuhi satu atau lebih kriteria eksklusi, 218 pasien
menolak untuk berpartisipasi, dan 101 pasien dikeluarkan
karena alasan logistik (misalnya, isolasi kontak atau interval
yang terlalu pendek antara penilaian kelayakan dan dimulainya
prosedur bedah).
Dalam retrospeksi, pengukuran dasar tidak terdaftar
dengan benar untuk satu pasien dalam kelompok
midazolam di mana data POD 0 kurang. Pada kelompok
plasebo, satu pasien menolak partisipasi lebih lanjut setelah
penilaian POD 0 karena hasil operasi (tumor yang tidak
dapat direseksi). Jadi, untuk analisis akhir, kelompok
midazolam memasukkan 96 peserta dengan data POD 0
yang tersedia, dan pada kelompok plasebo, data tersedia
untuk 95 peserta (Gbr. 2).2).
Selama masa studi pasca operasi, ada sedikit mangkir pada
POD 3 dan/atau pada POD 7, termasuk kedua kasus yang
disebutkan di atas. Perbedaan mangkir antara kelompok studi
untuk salah satu pengukuran tidak signifikan secara statistik.
Pada kelompok midazolam, kami kehilangan delapan peserta
selama masa tindak lanjut meninggalkan 88 peserta di POD 7
(yaitu, 96 - 8 = 88). Pada kelompok plasebo, kami kehilangan
tujuh peserta selama masa tindak lanjut meninggalkan 88
peserta di POD 7 (yaitu, 95
- 7 = 88).
Karakteristik umum
Meja1memberikan karakteristik pasien dasar. Secara
keseluruhan, tidak ada perbedaan karakteristik pasien umum
antara kedua kelompok studi (Tabel1). Kami tidak menemukan
perbedaan efek samping (misalnya, hipoksia, delirium, masuk
unit perawatan intensif yang tidak direncanakan, kematian)
antara kelompok. Semua titik akhir tidak terdistribusi secara
tidak normal dan semua kuesioner memiliki data yang outlier.
Pengeluaran utama
Rata-rata pasca operasi (standar deviasi) skor QoR-40 tidak secara
signifikan lebih baik pada kelompok midazolam pada POD 3
dibandingkan dengan kontrol [166,4 (17,0)vs.163,9 (19,8), masing-
masing; perbedaan rata-rata, 2,3; interval kepercayaan 95% [CI], -
2,9 hingga 8,4;P =0,35]. Meja2menunjukkan skor rata-rata QoR-40
untuk kedua kelompok pada POD 0 dan POD 3. Pada kedua
kelompok, skor rata-rata tinggi pada semua titik waktu. Setelah
operasi, nilai rata-rata menurun pada kedua kelompok.
Midazolam dan kualitas pemulihan 37

Bagan 1Karakteristik pasien pada dasarnya perbedaan skor rata-rata QoR-40 (perbedaan rata-rata, 6,7; CI 95%
yang disesuaikan dengan Bonferroni, - 0,1 hingga 15,5; tidak
Intervensi
disesuaikan Pnilai = 0,007, yang tidak memenuhi tingkat signifikansi
Midazolam NaCl 0,9%
yang ditentukan sebelumnya dariP\0,006) (Tabel4).
(n =96) (n =95)
Setelah satu minggu, tidak ada perbedaan signifikan
Demografis antar kelompok dalam skor HADS-Anxiety pasca operasi
Seks,bukan (%)
(Tabel4). LKM (menilai kelelahan) juga tidak berbeda antar
Pria 58 (59.8) 62 (65.3) kelompok seperti skor Status STAS, Sifat STAS, dan HADS-
Usia, rata-rata (SD) 56.5 (15.0) 57,5 (12,9) Depresi. Sebelas pasien pada kelompok midazolam dan
Jenjang pendidikanmemiliki,bukan (%)
sepuluh pasien pada kelompok plasebo mengisi kuesioner
Rendah 25 (26.0) 33 (34,7)
POD 7 setelah keluar dari rumah sakit.
tingkat menengah 63 (65.6) 49 (51.6)
Tinggi 8 (8.3) 13 (13.7)
Diskusi
status pernikahanb,bukan (%)

Lajang 30 (31,3) 18 (18.9)

Penelitian ini menunjukkan bahwa midazolam sebagai premedikasi
Bersama 66 (68.8) 77 (81.1)
tidak meningkatkan kualitas pemulihan pasca operasi pada minggu
Agama (apakah Anda beragama?),bukan (%)
pertama setelah laparotomi. Meskipun kami mengamati perbedaan
Ya 45 (46.9) 49 (51.6)
rata-rata skor QoR-40 sebesar 6,7 pada POD 7, pada saat penelitian
Pekerjaan,bukan (%)
ini dirancang, perbedaan penting secara klinis minimal (MCID)
Ya 38 (39.6) 50 (52.6)
untuk skor QoR-40 tidak ditentukan. Dalam perhitungan ukuran
Klinis
sampel kami, kami telah mengasumsikan perbedaan yang relevan
Bobotvs, mean (SD) Tinggid, mean 79,7 (16,3) 79,8 (16,1)
secara klinis ketika perbedaan rata-rata adalahVS8.5. Kami
(SD) Detak jantungdan, mean (SD) 174.4 (9.6) 175.0 (10.1)
mendasarkan nilai ini pada penelitian sebelumnya yang
Pernah menjalani operasi 79,6 (17,0) 75.9 (14.1)
menggunakan QoR-40.15,18Setelah menyelesaikan studi kami, Myles
sebelumnya,bukan (%)
dkk.menerbitkan MCID baru untuk QoR-40 yang menyatakan
Ya 89 (91.8) 84 (88,4)
bahwa perubahan 6,3 poin harus dianggap sebagai peningkatan
SAAf,bukan (%)
penting secara klinis.26Kami mengamati CI 95% yang disesuaikan
ASA I 8 (8.2) 8 (8.4) dengan Bonferronia dari - 0,1 hingga 15,5 untuk perbedaan rata-
ASA II 43 (44.3) 46 (48.4) rata, yang mencakup nilai MCID baru, dan oleh karena itu mungkin
ASA III 43 (44.3) 41 (43.2) ada peningkatan yang relevan secara klinis dalam kualitas
ASA IV 3 (3.1) 0 (0) pemulihan pada kelompok midazolam di POD 7. Namun demikian,
jenis pembedahan,bukan (%) kami ragu untuk menghubungkan temuan kami dengan MCID baru
Operasi umum 88 (90.7) 89 (93,7) ini karena penelitian kami tidak dirancang berdasarkan POD 7 atau
Ginekologi 10 (6.2) 4 (4.2) nilai MCID baru ini. Penelitian masa depan harus dirancang dan
Urologi 5 (3.1) 2 (2.1) didukung untuk tindak lanjut yang lebih lama menggunakan nilai
Bedah onkologi,bukan (%) MCID baru sebesar 6,3.
Ya 44 (45,4) 53 (55.8) Saat merancang percobaan ini setelah penelitian kami
sebelumnya pada pasien operasi sehari,15kami berhipotesis bahwa
NaCl = natrium klorida; SD = simpangan baku. Nilai mewakilibukan (%) atau
mean (SD) seperti yang ditunjukkan. pasien rawat inap yang menjalani laparotomi akan memiliki skor
memilikiRendah: tidak ada pendidikan; sekolah dasar; pendidikan kejuruan tingkat awal yang lebih tinggi untuk kecemasan, depresi, kelelahan, dan
menengah persiapan. Tingkat menengah: pendidikan kejuruan tingkat menengah; agresi dan akan memiliki kualitas dasar skor pemulihan yang lebih
pendidikan lanjutan umum yang lebih tinggi; pendidikan kejuruan yang lebih tinggi.
rendah. Namun demikian, skor awal sebanding dengan pasien
Tinggi: pendidikan universitas persiapan; pendidikan Universitas.
operasi hari. Selain itu, tidak ada efek menguntungkan yang
bLajang: belum menikah; bercerai; janda. Bersama: menikah; hidup bersama.
vsBerat: berat badan dalam kg.dTinggi: panjang badan dalam cm. relevan secara klinis dari premedikasi pada depresi pasca operasi,
danDenyutjantung: denyut per menit.fKlasifikasi risiko menurut agresi, dan kelelahan. Kami memang melihat penurunan skor
American Society of Anesthesiology (ASA). QoR-40 yang lebih besar setelah laparotomi dibandingkan dengan
operasi sehari.15Hasil ini diharapkan karena operasi dengan
Hasil sekunder laparotomi dianggap lebih melemahkan daripada operasi hari.
Setelah hari pertama pasca operasi, kualitas pemulihan meningkat
Baik STAI-State maupun STAI-Trait tidak menunjukkan untuk semua pasien. Ini mungkin karena pasien laparotomi (52% [
perbedaan yang signifikan antara kelompok pada POD 1 bukan = 99] di antaranya menderita kanker) melihat operasi mereka
(Tabel3). Pada POD 7, tidak ada antar kelompok bukan sebagai

123
38
Bagan 2Perubahan hasil primer (skor QoR-40)memilikitiga hari setelah operasi
Midazolam
Rata-rata (SD) [bukan]
Penilaian awal POD 0 Hari 179,9 (15,9) [96]
ketiga setelah operasi POD 3 166,4 (17,0) [91]
CI = selang kepercayaan; NaCl = natrium klorida; POD = hari pasca operasi.
memiliki Kualitas Pemulihan-40 skor min-maks: 40-200.bPerbedaan rata-rata, kondisi diberi kode 0 (plasebo) dan 1 (midazolam). *Pnilainya dibulatkan ke atas. Diuji
dengan analisis regresi yang kuat (disesuaikan dengan baseline dan jenis kelamin).
melumpuhkan tetapi sebagai obat yang potensial. Satu minggu
setelah operasi, kualitas pemulihan bahkan lebih tinggi
menunjukkan bahwa pasien pulih dari operasi (protokol ERAS)
dan hampir siap untuk dipulangkan.
menganugerahkandkk.12Ahndkk.13dan Mijderwijkdkk.27
menggambarkan penurunan PONV setelah pemberian
midazolam perioperatif. Efek ini dapat meningkatkan kualitas
pemulihan. Maurice Szamburskidkk.tidak ditemukan
peningkatan pengalaman yang dilaporkan sendiri setelah
premedikasi dengan lorazepam oral sebelum operasi elektif.16
Juga, Mijderwijk dkk. menunjukkan bahwa premedikasi dengan
lorazepam dalam pengaturan operasi sehari tidak memiliki efek
menguntungkan pada kualitas pemulihan.15Pasien yang diobati
dengan lorazepam menunjukkan lebih banyak kecemasan dan
agresi pasca operasi. Di samping efek rebound,28hasil mereka
dapat dijelaskan oleh fakta bahwa operasi sehari menyebabkan
lebih sedikit kecemasan daripada prosedur utama. Kami
memilih untuk mempelajari populasi dengan pemulihan pasca
operasi yang lebih lama di rumah sakit. Dengan hanya
memasukkan orang-orang yang menjalani masa inap pasca
operasi setidaknya tiga hari, semua obat perioperatif
kehilangan efek farmakologisnya selama tinggal di rumah sakit,
dan semua pasien harus menghadapi gejala psikologis mereka
dalam kondisi yang sama.29Kami tidak menemukan gejala efek
paradoks atau fenomena rebound karena midazolam.
Indikasi premedikasi untuk pengaturan pra operasi
mungkin kurang penting untuk non-operasi sehari.30
Studi yang menunjukkan efek positif berasal dari tahun 1980 hingga
2000. Perawatan kesehatan telah berubah secara signifikan dari waktu
ke waktu. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa premedikasi sedatif sebelum
operasi tidak lebih efektif daripada plasebo, karena tingkat kecemasan
sedang yang dialami oleh pasien.31Tingkat kecemasan pra operasi yang
rendah pada pasien mungkin menjelaskan perbedaan kecil dalam
kualitas pemulihan pasca operasi dalam penelitian ini.31
Temuan kami harus ditafsirkan dalam konteks metodologi
penelitian kami dan keterbatasannya. Kami melakukan uji klinis
kami dalam pengaturan pusat tunggal dan hanya berfokus
pada hasil pasca operasi. Hasil pra operasi tidak dimasukkan
dalam penelitian ini.
123
S.van Beek dkk.
NaCL 0,9% Rata-rata (perbedaan)b 95% CI X2 P*
Rata-rata (SD) [bukan]
Lebih rendah Atas
179,7 (17,6) [95] T/A T/A T/A T/A T/A
163,9 (19,8) [91] 2.3 - 2.9 8.4 0.9 0.35
Kualitas pemulihan pasca operasi diukur dengan menggunakan
kuesioner QoR-40.32QoR-40 (versi Belanda) adalah kuesioner yang
diterjemahkan dan divalidasi dengan baik tetapi tetap sulit untuk
memperkirakan hasil kami ke populasi lain. Mengekspresikan
emosi negatif dapat ditentukan secara budaya, yang membuat sulit
untuk membandingkan aspek-aspek ini antara kelompok etnis yang
berbeda.33Mempertimbangkan perbedaan dalam kecemasan dan
emosi sebelum dan
setelah operasi untuk pria dan wanita, kami telah menyesuaikan
hasil untuk seks.34Salah satu keterbatasan studi yang
menggunakan kuesioner seperti QoR-40 adalah kemungkinan
efek lantai/langit-langit.35Sementara kami tidak memiliki pasien
yang mencetak skor QoR-40 tertinggi dan terendah, kami tetap
mencoba membatasi dampak fenomena ini dengan
mengoreksi pengukuran dasar. Kami tidak mengukur skor
QoR-40 pada POD 1. Menurut pendapat kami, POD 3 lebih tepat
waktunya untuk pasien operasi besar. Lebih lanjut, kami
berpikir bahwa kualitas pemulihan pada POD 3 adalah
prediktor yang baik dari total lama perawatan setelah operasi
besar, yang mungkin juga menarik secara ekonomi dan logistik.
Meskipun tidak ada bukti efek pelatihan untuk kuesioner yang
digunakan dalam penelitian ini, hal itu secara teoritis dapat
membiaskan data hasil.
Kami memilih midazolam karena sifat ansiolitiknya yang
terbukti, durasi kerja yang relatif singkat, efek positif pada
anestesi, dan menjadi obat premedikasi yang paling banyak
diresepkan.4,11Karena kami menggunakan midazolam dalam
situasi yang dipantau, kami dapat menjelaskan kemungkinan
efek tak terduga atau reaksi paradoks.36
Idealnya pemberian midazolam, atau premedikasi apapun,
harus bergantung pada berat badan. Dosis standar untuk
premedikasi dengan midazolam oral di Erasmus Medical Center
adalah 7,5 mg. Dengan bioavailabilitas 40% dari dosis oral, oleh
karena itu kami memberikan 3 mg midazolam secara intravena
pada kelompok penelitian kami.37Dosis yang lebih tinggi
mungkin memiliki efek samping, yang akan berdampak negatif
pada periode pra operasi. Biasanya premedikasi diberikan
secara oral. Dengan pemberian intravena, kami ingin
menghindari variasi dalam kinetika dan efektivitas resorpsi
obat.38Secara keseluruhan, waktu premedikasi dan
Midazolam dan kualitas pemulihan 39

Bagan 3Perubahan variabel hasil sekunder satu hari setelah operasi

Midazolam NaCl 0,9% Rata-rata (perbedaan)memiliki 95% CIb X2 Pb*

PO 0 PO 1 PO 0 PO 1 Lebih rendah Atas
Sedang (SD) Rata-rata (SD) Rata-rata (SD) Rata-rata (SD)

n=96 n=94 n=95 n=93

Kecemasan

STAI-Negara 38.0 (9.1) 32.1 (9.0) 40.7 (9.7) 34.7 (8.9) 0.1 - 3.6 1.4 0,78 0.38
STAI-Sifat 31.1 (7.1) 29.8 (8.8) 32.0 (7.1) 28.6 (6.8) 2.2 - 0,7 2.8 1.4 0.24
CI = selang kepercayaan; NaCl = natrium klorida; POD = hari pascaoperasi; SD = simpangan baku; STAI = Inventarisasi Kecemasan Sifat-Negara.
memiliki Perbedaan rata-rata, kondisi diberi kode 0 (plasebo) dan 1 (midazolam).bInterval kepercayaan danPnilai belum disesuaikan untuk beberapa perbandingan. *
Pnilainya dibulatkan ke atas. Diuji dengan analisis regresi yang kuat (disesuaikan dengan baseline dan jenis kelamin) menggunakan estimasi MM.

Bagan 4Perubahan variabel hasil sekunder selama satu minggu

Skor (min-maks) Midazolam NaCl 0,9% Rata-rata (perbedaan)memiliki 95% CIb X2 Pb*
PO 0 PO 7 PO 0 PO 7 Lebih rendah Atas
Sedang (SD) Sedang (SD) Sedang (SD) Sedang (SD)
n =96 n =88 n =95 n =88

QoR-40 40-200 179,9 (15,9) 172,9 (15,5) 179,7 (17,6) 166 (18.4) 6.7 2.1 13.3 7.32 0.007#
Kecemasan

STAI-Negara 20-80 38.0 (9.1) 31.6 (8.8) 40.7 (9.7) 34.8 (10.6) - 0,5 - 4.9 1,2 1,43 0,23
STAI-Sifat 20-80 31.2 (7.1) 29.1 (7.6) 32.0 (7.1) 30.0 (7.9) 0.1 - 1.4 2.0 0.13 0.72
HADS 0-21 4.0 (3.3) 2.4 (2.7) 4.8 (3.4) 3.6 (3.6) - 0,3 - 1.4 - 0.1 4.0 0,05
Kelelahan

LKM 20-100 53.8 (18.2) 56,6 (16,5) 49,9 (17,5) 60,1 (16,6) - 7.4 - 10.3 0.1 3.71 0,05
Agresi
STAS-Negara 10-40 10.5 (2.2) 10.8 (3.1) 10.3 (0.9) 10.7 (1.8) - 0.1 - 0.1 0.1 0,59 0,44
STAS-Sifat 10-40 13.6 (4.3) 13.2 (4.1) 13.0 (2.8) 13.4 (3.1) - 0.8 - 1.3 0.1 2.72 0,10
Depresi
HADS 0-21 3.4 (2.7) 3.5 (3.3) 3.6 (3.3) 4.6 (4.3) - 0.8 - 1.4 0.4 1.22 0.27
CI = selang kepercayaan; HADS = Skala Kecemasan dan Depresi Rumah Sakit; LKM = Inventarisasi Kelelahan Multidimensi; NaCl = natrium klorida; POD = hari
pascaoperasi; QOR-40 = kualitas pemulihan 40; SD = simpangan baku; STAI = Inventarisasi Kecemasan Sifat-Negara; STAS = Skala Kemarahan Sifat-Negara.

memiliki Kondisi perbedaan rata-rata dikodekan sebagai 0 (plasebo) dan 1 (midazolam).bInterval kepercayaan danPnilai belum disesuaikan untuk beberapa
perbandingan *Pnilai dibulatkan ke atas.#Tidak ada perbedaan yang signifikan,Puntuk signifikansi setelah koreksi Bonferroni =P\0,006. Diuji dengan analisis
regresi yang kuat (disesuaikan dengan baseline dan jenis kelamin) menggunakan estimasi MM.

awal induksi anestesi dalam penelitian kami mencerminkan
praktik umum.11
Teknik anestesi tidak standar untuk semua pasien.
Membutakan untuk ahli anestesi yang merawat sulit dilakukan
pada beberapa pasien karena efek sedatif midazolam. Hal ini
mungkin menyebabkan mereka kurang memberikan anestesi
hipnotis (yaitu, propofol) pada pasien yang sudah dibius.
Namun demikian, kami tidak menemukan perbedaan dalam
rejimen anestesi dan percaya bahwa perbedaan hasil paling
baik dijelaskan dengan penggunaan midazolam. Kami tidak
cocok dengan peserta kami. Dengan mengacak, diasumsikan
bahwa semua pembaur adalah
didistribusikan secara merata pada kedua kelompok. Oleh karena itu,
kami tidak mengoreksi jenis laparotomi, teknik anestesi, atau faktor
bedah lainnya yang berbeda. Kecemasan mungkin dipengaruhi oleh
faktor-faktor seperti tingkat pendidikan, status perkawinan, dan status
pekerjaan. Oleh karena itu, kami menganalisis dua kelompok kami untuk
kemungkinan perbedaan setelah pengacakan. Meskipun distribusinya
agak tidak seimbang, kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan
secara statistik antara kedua kelompok. Kami tidak dapat memasukkan
101 pasien karena alasan logistik. Kami tidak memiliki alasan untuk
percaya bahwa ini menyebabkan bias seleksi karena kami memasukkan
pasien yang berurutan.

123
40
Berdasarkan beberapa publikasi baru-baru ini, beberapa
pasien (terutama yang lebih tua) mungkin memiliki lebih
banyak manfaat dari anestesi bebas benzodiazepin untuk
menghindari delirium pasca operasi dan disfungsi kognitif
pasca operasi.39-41Kedua keadaan tersebut terkait dengan
morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi setelah operasi.42
Oleh karena itu, diperlukan indikasi yang jelas kapan
pemberian benzodiazepin sebagai premedikasi karena
mungkin tidak cocok untuk semua pasien. Dalam penelitian ini,
tidak ada kesimpulan yang dapat dibuat mengenai kausalitas
pemberian benzodiazepin dan kejadian delirium karena
kejadian delirium terlalu rendah.n =1). Berdasarkan bukti yang
sekarang tersedia, penelitian masa depan harus fokus pada
pasien dengan QoR-40 pra operasi rendah atau tingkat
kecemasan tinggi untuk menyelidiki apakah premedikasi akan
meningkatkan kualitas pemulihan pasca operasi mereka.
Parameter hasil untuk diukur harus dikaitkan dengan tonggak
ERAS (misalnya, mobilisasi, asupan oral). Lebih lanjut, efek
sedatif (samping) dari benzodiazepin perlu mendapat perhatian
lebih (misalnya, waktu untuk ekstubasi, delirium pascaoperasi).
Kesimpulan
Penelitian kami tidak menemukan peningkatan kualitas pemulihan
setelah premedikasi dengan midazolam pada pasien dewasa yang
dirawat di rumah sakit yang menjalani laparotomi. Temuan ini
sejalan dengan yang lain, dan menimbulkan pertanyaan tentang
penggunaan umum midazolam untuk premedikasi anestesi.
pendanaanDepartemen Anestesiologi Erasmus University
Medical Center Rotterdam, Belanda.
Dukungan finansial dan sponsorPekerjaan ini didukung oleh
Departemen Anestesiologi, Erasmus Medical Centre,
Rotterdam, Belanda. Presentasi: tidak ada, data awal tidak
disajikan sebelumnya.
Semua penulis telah melengkapi formulir pengungkapan seragam ICMJE dan
menyatakan: tidak ada dukungan dari organisasi mana pun untuk karya yang
dikirimkan; tidak ada hubungan keuangan dengan organisasi mana pun yang
mungkin berkepentingan dengan karya yang dikirimkan dalam tiga tahun
sebelumnya; dan tidak ada hubungan atau aktivitas lain yang tampaknya
memengaruhi karya yang dikirimkan.
Deklarasi transparansiPenulis utama menegaskan bahwa naskah ini adalah
laporan yang jujur, akurat, dan transparan dari penelitian yang dilaporkan;
bahwa tidak ada aspek penting dari penelitian yang dihilangkan; dan bahwa
setiap perbedaan dari penelitian seperti yang direncanakan (dan, jika relevan,
terdaftar) telah dijelaskan.
Konflik kepentinganTidak ada yang dinyatakan.
Tanggung jawab redaksiPengajuan ini ditangani oleh Dr. Hilary
P. Grocott, Pemimpin Redaksi,Jurnal Anestesi Kanada.
Kontribusi penulisStefan van Beek, Markus Klimek,danRobert J.
Stolkerberkontribusi pada semua aspek naskah ini, termasuk
konsepsi dan desain studi; akuisisi, analisis, dan interpretasi
123
S.van Beek dkk.
data; dan penyusunan artikel.Jeroen KroondanKoen Rijs
berkontribusi pada akuisisi, analisis, dan interpretasi data.
Hendrik-Jan Mijderwijkberkontribusi pada analisis dan
interpretasi data, dan penyusunan artikel.
Akses terbukaArtikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Creative
Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), yang mengizinkan
penggunaan, distribusi, dan reproduksi nonkomersial dalam media apa
pun, asalkan Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli
dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan
menunjukkan jika ada perubahan.
Referensi
1.Norris W, Baird WL.Kecemasan pra-operasi: studi tentang
insiden dan etiologi. sdr. J Anaesth 1967; 39:503-9.
2.Johnson M.kecemasan pada pasien bedah. Med Psikologi 1980; 10:
145-52.
3.Ramsay MA.Sebuah survei ketakutan pra-operasi. Anestesi 1972; 27:
396-402.
4.Maranet I, Kain ZN.Kecemasan sebelum operasi dan kebutuhan
anestesi intraoperatif. Anestesi Analg 1999; 89: 1346-51.
5.Caumo W, Schmidt AP, Schneider CN, dkk.Faktor risiko kecemasan
pasca operasi pada orang dewasa. Anestesi 2001; 56:720-8.
6.Badner NH, Nielsen WR, Munk S, Kwiatkowska C, Gelb AW.
Kecemasan sebelum operasi: deteksi dan faktor yang berkontribusi.
Can J Anaesth 1990; 37:444-7.
7.Ray A, Fitzgibbion G.Gairah stres dan mengatasi operasi.
Med Psikologi 1981; 11:741-6.
8.Kindler CH, Harms C, Amsler F, Ihde-Scholl T, Scheidegger D.
Skala analog visual memungkinkan pengukuran kecemasan pra
operasi yang efektif dan deteksi masalah anestesi pasien.
Anestesi Analg 2000; 90: 706-12.
9.Gras S, Servin F, Bedairia E, dkk.Pengaruh denyut jantung pra operasi dan
kecemasan pada dosis propofol yang diperlukan untuk kehilangan
kesadaran. Analg Anestesi 2010; 110: 89-93.
10.Olkkola KT, Ahonen J.Midazolam dan benzodiazepin lainnya.
Handb Exp Pharmacol 2008; 182: 335-60.
11.Kain ZN, Sevarino F, Pincus S, dkk.Redaman respon stres pra
operasi dengan midazolam: efek pada hasil pasca operasi.
Anestesiologi 2000; 93: 141-7.
12.Grant MC, Kim J, Halaman AJ, Hobson D, Wick E, Wu CL.Efek
midazolam intravena pada mual dan muntah pasca operasi:
meta-analisis. Anal anestesi 2016; 122: 656-63.
13.Ahn EJ, Kang H, Choi GJ, Baek CW, Jung YH, Woo YC.
Efektivitas midazolam untuk mencegah mual dan muntah
pasca operasi: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Anal
anestesi 2016; 122: 664-76.
14.Kain ZN, Sevarino FB, Rinder C, dkk.Ansiolisis pra operasi dan
pemulihan pasca operasi pada wanita yang menjalani
histerektomi perut. Anestesiologi 2001; 94: 415-22.
15.Mijderwijk H, van Beek S, Klimek M, Duivenvoorden HJ, Grüne
F, Stoker RJ.Lorazepam tidak meningkatkan kualitas
pemulihan pada pasien operasi kasus sehari: uji klinis
terkontrol plasebo acak. Eur J Anestesi 2013; 30:743-51.
16.Maurice-Szamburski A, Auquier P, Viarre-Oreal V, dkk.Pengaruh
premedikasi sedatif pada pengalaman pasien setelah anestesi
umum: uji klinis acak. JAMA 2015; 313: 916-25.
17.Myles PS, Hunt JO, Nightingale CE, dkk.Pengembangan dan pengujian
psikometri kualitas skor pemulihan setelah anestesi umum dan
operasi pada orang dewasa. Anestesi Analg 1999; 88: 83-90.
Midazolam dan kualitas pemulihan
18.Myles PS, Weitkamp B, Jones K, Melick J, Hensen S.Validitas dan
reliabilitas kualitas skor pemulihan pascaoperasi: QoR-40. sdr. J
Anaesth 2000; 84:1-5.
19.Defares PB, van der Ploeg HM, Spielberger CD.Menangani bij de
Zelf beooordelings Vragenlijst ZBV. Een Nederlandsstalige
bewerking van de Spielberger State-Trait Anxiety Inventory.
Halus: Permen & Zeitlinger; 1980: 1-35.
20.Smets EM, Garssen B, Bonke B, de Haes JC.Kualitas
psikometrik Inventarisasi Kelelahan Multidimensi (MFI) dari
instrumen untuk menilai kelelahan. J Psikosom Res 1995;
39: 315-25.
21.Zigmond AS, Snaith RP.Skala kecemasan dan depresi rumah
sakit. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: 361-70.
22.Spinhoven PH, Ormel J, Sloekers PP, Kempen GI, Speckens AE, Van
Hemert AM.Sebuah studi validasi Skala Kecemasan dan Depresi
Rumah Sakit (HADS) di berbagai kelompok mata pelajaran Belanda.
Med Psikologi 1997; 27: 363-70.
23.Van der Ploeg HM, Defares PB, Spielberger CD.Menangani bij de Zelf
Menganalisis Vragenlijst, dan Nederlandsstalige bewerking van de
Spielberger State-Trait Skala Kemarahan. Halus: Permen &
Zeitlinger; 1982. hal. 1-48.
24.Yohai VJ.Titik kerusakan tinggi dan perkiraan kuat efisiensi
tinggi untuk regresi. Ann Stat 1987; 15:642-56.
25.Susanti Y, Pratiwi H, Sri Sulistijowati H, Liana T.Estimasi M,
Estimasi S, dan Estimasi MM dalam regresi kuat. Int J Pure Appl
Math 2014; 91: 349-60.
26.Myles PS, Myles DB, Galagher W, Chew C, MacDonald N. Dennis
A.Perbedaan minimal yang penting secara klinis untuk tiga
kualitas skala pemulihan. Anestesiologi 2016; 125: 39-45.
27.Mijderwijk H, van Beek S, Duivenvoorden HJ, Stolker RJ.
Efektivitas premedikasi benzodiazepine pada pemulihan dalam
operasi kasus sehari: tinjauan sistematis dengan meta-analisis.
Minerva Anestesiol 2016; 82: 438-64.
28.Chouinard G.Masalah dalam penggunaan klinis benzodiazepin:
potensi, penarikan, dan rebound. J Clin Psikiatri 2004; 64:7-12.
29.Steiner C, Steurer MP, Mueller D, Zueger M, Dullenkopf A.
Konsentrasi plasma midazolam setelah premedikasi anestesi
dalam rutinitas klinis - studi observasional: : konsentrasi plasma
midazolam setelah premedikasi anestesi. BMC Anestesi 2016.
DOI:https://doi.org/10.1186/s12871-016-0262-6.
30.Bucx MJ, Krijtenburg P, Kox M.Penggunaan agen ansiolitik sedatif sebelum
operasi; apakah kita berada di jalur yang benar? J Clin Anesth 2016; 33:
135-40.
31.Beydon L, Rouxel A, Camut N, dkk.Premedikasi sedatif
sebelum operasi – studi acak multisenter versus plasebo.
Anaesth Crit Care Pain Med 2015; 34: 165-71.
41
32.Myles PS.Mengukur kualitas pemulihan dalam uji klinis
perioperatif. Opini Saat Ini Anestesi 2018; 31: 396-410.
33.Eisinger F, Geller G, Burke W, Holtzman NA.Dasar budaya untuk
perbedaan antara rekomendasi klinis AS dan Prancis untuk wanita
dengan peningkatan risiko kanker payudara dan ovarium. Lancet
1999; 353: 919-20.
34.Mijderwijk H, Klimek M, van Beek S, van Schaik RH,
Duivenvoorden HJ, Stolker RJ.Implikasi polimorfisme
genotipe UGT2B15 pada tingkat kecemasan pasca operasi
pada pasien yang menerima premedikasi lorazepam. Anal
anestesi 2016; 123:1109-15.
35.Baker DW, Hays RD, Brook RH.Memahami perubahan status
kesehatan. Apakah fenomena lantai hanyalah langkah terakhir
dari tangga? MedCare 1997; 35: 1-15.
36.Mancuso CE, Tanzi MG, Gabay M.Reaksi paradoks terhadap
benzodiazepin: tinjauan literatur dan pilihan pengobatan.
Farmakoterapi 2004; 24:1177-85.
37.Greenblatt DJ, Abernethy DR, Locniskar A, Harmatz JS, Limjuco RA,
Shader RI.Pengaruh usia, jenis kelamin, dan obesitas pada kinetika
midazolam. Anestesiologi 1984; 61: 27-35.
38.van Rongen A, Kervezee L, Brill M, dkk.Model farmakokinetik
populasi yang mencirikan variasi 24 jam dalam
farmakokinetik midazolam oral dan intravena pada
sukarelawan sehat. Sistem Farmakometri CPT Pharmacol
2015; 4: 454-64.
39.Kassie GM, Nguyen TA, Kalisch Ellett LM, Pratt NL, Roughead EE.
Penggunaan obat pra operasi dan delirium pasca operasi:
tinjauan sistematis. BMC Geriatr 2017. DOI:https://doi.org/10.
1186/s12877-017-0695-x.
40.Burry LD, Williamson DR, Mehta S, dkk.Delirium dan paparan
obat psikoaktif pada orang dewasa yang sakit kritis: studi
observasional multi-pusat. J Crit Care 2017; 42: 268-74.
41.Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan.
Delirium: pencegahan, diagnosis dan manajemen. Diterbitkan Juli
2010. Bukti update 12 November 2014. Tersedia dari URL:www.
nice.org.uk/guidance/cg103/evidence(diakses Juli 2019).
42.Berger M, Nadler JW, Browndyke J, dkk.Disfungsi kognitif pasca
operasi: memperhatikan kesenjangan dalam pengetahuan kita
tentang komplikasi pasca operasi yang umum pada orang tua.
Klinik Anestesi 2015; 33:517-50.
Catatan PenerbitSpringer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim
yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.
123