Kursus dan Pelatihan

Cara Uji Klinik Yang Baik

17 Juni 2022

Uji Klinik
Desain & Protokol

Arini Setiawati

Clinical Research Supporting Unit (CRSU)

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Definisi
Uji klinik : eksperimen terencana pada subjek
manusia
Eksperimen : studi di mana intervensi diberikan oleh
peneliti
Tujuan UK : meneliti efikasi dan keamanan suatu
produk penelitian (obat, herbal,
kosmetik, alkes)
Survei : - studi observasional
- studi di mana intervensi diberikan oleh
orang lain dari peneliti, dan peneliti
hanya melihat hasilnya
Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 3
 Desain Uji Klinik

A. Nonkomparatif (open study)

- tanpa kelompok pembanding
- perbandingan sebelum vs. sesudah pengobatan

B. Komparatif
- dengan kelompok pembanding
- perbandingan antar kelompok

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 4
UK Komparatif (1)

1. Kelompok paralel
- semua obat & semua penyakit  paling banyak
dipakai
- periode run-in yang cukup, kecuali peny. infeksi
- variasi antar subjek besar  perlu jumlah subjek
yang besar

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 5
UK Komparatif (2)
2. Desain menyilang : 2-way, 3-way
Kelompok 1 Obat. A A

Kelompok 2 Obat. B B
Periode I Periode II
- desain yg sangat kuat, krn tiap subjek menjadi
kontrolnya sendiri
- peny. kronis relatif stabil - efek urutan
- obat simtomatik - efek periode
- periode run-in - efek carry-over
- periode wash-out
• variasi intrasubjek kecil
• jumlah subjek jauh lebih kecil
• waktu follow-up setiap subjek lebih lama 
dropout lebih banyak
Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 6
UK Komparatif (3)
3. Desain Latin square (1)
Jika > 2 obat diberikan pd subjek / klp. subjek yg sama
- Tiap variabel punya jumlah level / kategori yg sama,
termasuk subjek
(jumlah subjek = jumlah obat atau kelipatannya)
- Tiap subjek mendapat semua obat
- Tidak ada interaksi antar variabel
mis. variabel 1 – obat (A, B. C)
variabel 2 – urutan pemberian (I, II, III)
variabel 3 – subjek / kelompok subjek

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 7
3. Desain Latin square (2)

Periode / Urutan pemberian

I II III
Subjek/ 1 A B C
Klp. subjek 2 B C A
3 C A B

wash wash
out out

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 8
UK Komparatif (4)
4. Desain Faktorial (1)
 Tiap kombinasi variabel – 1 kelompok  Klp. paralel
 Jml level per variabel – sama / beda
 Interaksi antar variabel dimungkinkan
Mis. var. 1 – obat (A, B, C)
var. 2 – keparahan peny. (ringan, sedang, berat)
var. 3 – gender (laki, perempuan)
Ada 3 x 3 x 2 kombinasi  18 klp. diobati pada waktu yg
sama

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 9
4. Desain Faktorial (2)

Mis. Studi HOPE (Heart Outcome Prevention Eval.)

var. 1 = ramipril vs plasebo
var. 2 = vit. E vs plasebo

Ramipril Pla Ram

Vit E Ram + vit E Pla Ram + Vit E
Pla E Ram + Pla E Pla Ram + Pla E

- Interaksi antar variabel dimungkinkan

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 10
UK Komparatif (5)
5. Desain Sequential – jarang dipakai

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 11
Controlled Clinical Trial (CCT)
metode standar utk mengkuantifikasi efek terapi
dan efek toksik suatu obat baru.
Randomized double-blind CCT : standar emas
- UK fase II akhir
- UK fase III (kebanyakan)
- UK fase IV (beberapa)
Mulai dengan Protokol Uji Klinik,
rencana tertulis UK

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 12
Persetujuan Etik

 Protokol UK dg formulir informed consent

(persetujuan setelah penjelasan = PSP) harus
disetujui Komisi Etik Penelitian sebelum memulai
studi.
 PSP yg disetujui KE harus diperoleh dari setiap
subjek sebelum dilakukan skrining pada subjek tsb.

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 13
 Protokol Uji Klinik
1. Pendahuluan
a) Latar belakang suatu UK

menjelaskan alasan melakukan studi

b) Pertanyaan penelitian
= Tujuan studi
= ketidakpastian yg ingin dijawab dg melakukan studi
 utk semua studi (analitik & deskriptif)
• Pertanyaan / tujuan penelitian primer = hanya 1
(sebaiknya)
• Pertanyaan / tujuan penelitian sekunder

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 14
c) Kriteria FINER utk Pertanyaan Penelitian yg Baik
Feasible : Jumlah subjek cukup
Keahlian teknis cukup
Waktu & uang cukup
Interesting : Bagi Peneliti
Novel : Memastikan atau menolak penemuan
sebelumnya
Memperluas penemuan sebelumnya
Memberikan penemuan baru
Ethical : Etik substansi: equipoise (≤ 2:1)
Etik prosedural : Komisi Etik; Inf.Consent
Relevan : Untuk ilmu pengetahuan
Untuk masalah kesehatan
Untuk arah penelitian y.a.d
Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 15
d) Hipotesis penelitian
= jawaban sementara pertanyaan penelitian yg akan
diuji dalam studi
– hanya utk studi analitik (tidak utk studi deskriptif)

• Hipotesis penelitian: hanya 1 (sebaiknya)

– dari tujuan primer
– utk perhitungan besar sampel
• Banyak hipotesis penelitian yg sama pentingnya
– hitung besar sampel utk setiap hipotesis dan
ambil yang terbesar

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 16
2. Subjek
Kriteria pemilihan = Kriteria kelayakan
• Kriteria inklusi : populasi target yg dapat diakses
- karakteristik klinis : kriteria diagnostik &
faktor2 prognostik
- karakteristik demografik : usia, gender, dll.
- karakteristik geografik : tempat studi
- karakteristik temporal : periode studi
• Kriteria eksklusi:
- kontraindikasi : hipersensitif, hamil, menyusui, dll.
- kehati2an : peny. liver, peny. ginjal, usia lanjut, dll.
- masalah etis : anak2, dll.
- masalah kepatuhan : peminum alkohol,
penyalahgunaan obat, dll.

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 17
3. Kelompok Pembanding (1)

a) plasebo
b) obat standar (obat terbaik yang ada)

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 18
Kelompok Pembanding (2)
a) Plasebo
 Jika belum / tidak ada obat yg telah terbukti efektif
 Jika utk alasan metodologis yg secara ilmiah kuat dan
memaksa, penggunaan plasebo diperlukan utk
menentukan efikasi atau keamanan suatu obat

Mis. * penyakit yg sembuh sendiri

* penyakit dg remisi spontan
* penyakit dg respons pengobatan hanya subjektif

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 19
Kelompok Pembanding (3)
 Dan pasien yang menerima plasebo tidak akan
mendapat tambahan risiko yg serius atau menetap

Mis. * pada kondisi ringan, plasebo diberikan sendiri pada

hipertensi/ T2DM ringan sampai sedang dalam
jangka pendek (3 bln)
* pada kondisi sedang/ berat, plasebo diberikan
sebagai terapi tambahan (pada obat standar atau
pada terapi suportif terbaik)

- Dekl. Helsinki ke-52, 2002, Penjelasan paragraf 29

- Dekl. Helsinki ke-64, 2013, Paragraf 33

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 20
Kelompok Pembanding (4)

b) obat standar: pengobatan terbaik saat ini

- penyakit berbahaya, berat atau mengancam jiwa
- status obat baru ini / utk persetujuan pemasaran
oleh BPOM
- studi jangka panjang utk menilai efek obat pada
mortalitas & morbiditas (endpoint klinis)
mis. studi ALLHAT

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 21
4. Alokasi Pasien
Alokasi random merupakan keharusan utk semua
UK berpembanding
 utk memperoleh kelompok2 yg sebanding dlm
karakteristik dasar, terutama dlm faktor2 prognostik /
faktor2 perancu
 utk menghindari bias seleksi dlm memberikan
pengobatan
 utk dapat menggunakan uji statistik

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 22
5. Intervensi
 Dosis obat uji & obat pembanding harus ekuipoten
 Pemberian obat
a) tersamar ganda – respons subjek tidak bias
– pengukuran respons oleh peneliti
tidak bias
* double dummy = double placebo
b) tersamar tunggal – pasien yg tersamar (biasanya) atau
peneliti yg tersamar
c) tidak tersamar – hanya jika secara etis tidak
memungkinkan utk tersamar
– jika pengukuran endpointnya objektif
d) tidak tersamar, dg desain PROBE (Prospective
Randomized Open Blinded Evaluation)

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 23
6. Obat2 yang diberikan bersama

 tidak mempengaruhi respons penilaian  diperbolehkan

 kalau ada efek  dilarang atau menjadi terapi dasar utk
ke-2 kelompok
 Obat escape / rescue – menjadi parameter objektif utk
efikasi obat

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 24
7. Endpoint Studi
 Endpoint primer :  sebaiknya hanya 1
 endpoint klinik, jika memungkinkan
 berdasarkan tujuan primer studi
 Endpoint sekunder : efek obat lainnya
 Surrogate endpoint : Endpoint pengganti
menggantikan endpoint klinik karena dapat
diukur dlm waktu yg jauh lebih pendek, tetapi
harus prediktif utk endpoint klinik

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 25
8. Perhitungan Besar Sampel (1)
 Tujuan : dapat menjawab pertanyaan penelitian :

- dlm hal UK superioritas :
dapat membuat perbedaan minimal yg punya
makna klinik yg ditetapkan oleh peneliti
mencapai kemaknaan statistik
- dlm hal UK ekivalensi / noninferioritas :
dapat memastikan secara statistik
perbedaan kecil yg tidak punya makna klinik

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 26
Perhitungan Besar Sampel (2)
 hitung utk tujuan primer saja atau utk tiap hipotesis
 ambil sampel terbesar
 hitung berdasarkan efikasi primer:
- skala numerik
- nominal 2 kategori 2 proporsi
- skala ordinal  buat 2 proporsi
 sampel terlalu kecil  hasil negatif palsu
atau positif palsu

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 27
9. Dropouts  Withdrawals (1)
 Pasien layak – berhenti dari studi sebelum studi berakhir
disebabkan :
* alasan yg tidak berhubungan dg pengobatan :
- pindah ke kota / negara lain
- pasien kehilangan minat  mengundurkan
- terlalu sibuk utk meneruskan studi diri
- dll.
* penyebab tidak diketahui, tidak kembali utk kunjungan &
tidak dapat dihubungi  loss to follow-up
 Dropouts ini dihitung dlm perhitungan besar sampel
(biasanya 20%)

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 28
 Dropouts  Withdrawals (2)

 Pasien layak yg berhenti dari studi atau

sebelum studi
dihentikan oleh peneliti
berakhir
akibat alasan yg berhubungan dg pengobatan:
- kejadian tidak diinginkan
- obat studi tidak efektif
bukan dropouts, dan harus dimasukkan dlm analisis !

 Dropouts ini tidak boleh diganti

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 29
10. Kepatuhan
 Cara2 utk meminimalkan ketidakpatuhan
 informasi yg jelas mengenai UK  pasien yg
mengerti betul
 dosisnya sederhana
 kartu harian pasien
 supervisi yg cukup

 Cara2 utk mencek kepatuhan

 berikan jumlah tablet berlebih  hitung jml tablet
yg dikembalikan
 ukur kadar obat dlm serum / urin

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 30
11. Kejadian Tidak Diinginkan (KTD)
 Semua KTD dicatat, terlepas dari hubungannya dg obat uji
 Hubungan dg obat uji, menurut Peneliti :
- pasti berhubungan
- kemungkinan besar berhubungan,
- mungkin berhubungan,
- tidak mungkin berhubungan
 KTD serius : dilaporkan oleh Peneliti kpd Sponsor dan ORK (Organisasi Riset
Kontrak, contohya CRSU) dlm waktu 24 jam, dan kpd Komisi Etik dlm waktu
3 hari kalender
 KTD serius dari UK berikut, juga harus dilaporkan oleh Sponsor ke BPOM
dalam waktu 3 hari kalender:
- fase 1
- vaksin
- obat uji utk keadaan darurat
- obat uji dg risiko tinggi
 ADR (Adverse Drug Reaction, yakni yg diperkirakan ada hubungannya dgn
obat uji, atau Efek Samping Obat) yg serius dilaporkan oleh Sponsor
kpd BPOM
- dlm waktu 7 hari utk kematian dan yg mengancam jiwa
- dlm waktu 15 hari utk ADRS lainnya

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 31
12. Analisis Efikasi: ITT vs PP (1)
1) Analisis Intent-to-treat (ITT)
 memasukkan semua pasien yg telah dirandom, tanpa
memperhatikan kepatuhannya thd protokol
 tanpa pelanggaran kelayakan
 minum paling sedikit 1 dosis obat uji 
 kembali paling sedikit 1 kali pasca randomisasi
Full Analysis Set (FAS)
 observasi terakhir dibawa ke depan(LOCF)
 pendekatan pragmatik : lebih mencerminkan
praktek klinik sehari2
 bias minimal
 menjadi dasar penggunaan uji statistik
Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 32
Analisis Efikasi : ITT vs PP (2)

2) Analisis Per-protocol (PP)

 memasukkan hanya pasien yg patuh terhadap protokol:
minum obat minimal sejumlah tertentu (mis. > 85%)
 bias (mungkin parah) karena pasien dg KTD serius dan
tanpa perbaikan sudah dihentikan  tidak termasuk
 pendekatan explanatory

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 33
Analisis Efikasi: ITT vs PP (3)

 Sebutkan uji statistik utk setiap variabel respons yg

dianalisis
 Analisis terencana : utk menjawab tujuan /
hipotesis studi

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 34
13. Analisis interim
 harus direncanakan sebelumnya (sebutkan dalam protokol)
→ ↓ nilai α
 Jika interim analisis dilakukan tanpa rencana sebelumnya,
harus disebutkan alasannya:
‒ superioritas obat uji sangat jelas → UK harus dihentikan
‒ terjadi KTD yang tidak dapat diterima → Kelompok ybs
harus dihentikan
Pada prinsipnya, tidak boleh ada kelompok subjek yang sangat
dirugikan
 Dapat dilakukan oleh DSMB / IDMC:
dengan rekomendasi: - UK diteruskan
- UK dihentikan sementara/seterusnya
- UK dilakukan modifikasi

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 35
14. Analisis Keamanan
 Memasukkan pasien yg telah menerima paling sedikit
1 dosis obat studi (meskipun tidak layak) dan punya
paling sedikit 1 data pasca randomisasi

 Membandingkan insidens (secara deskriptif) :

- semua KTD
- KTD yg diperkirakan mungkin & kemungkinan
besar berhubungan dg obat studi (Efek Samping)
- nilai2 laboratorium abnormal

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 36
15. Judul UK
 konsisten dg isinya ?
 singkat tapi informatif
 tempat & waktu :
- masuk hanya jika hasilnya spesifik utk tempat
& waktu tersebut
- biasanya tidak masuk jika hasilnya tidak
berbeda dimanapun & kapanpun

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 37
16. Daftar Pustaka

 mendukung “Latar Belakang”,

“Jumlah Sampel” dan “Diskusi”

 semutakhir mungkin

Terima Kasih

Kursus dan Pelatihan Cara Uji Klinik yang Baik, 17 Juni 2022 38