TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

ILMU PENYAKIT DALAM

Tinjauan Pustaka
“Statin Menginduksi Diabetes Melitus”

OLEH:
Nur Said Wibisana

(H1A321092)

PEMBIMBING:

Dr. dr. Indah Sapta Wardhani, M.Sc, Sp.PD

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM

2022
 KATA PENGANTAR

Puji syukur dipanjatkan atas kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena berkat rahmat dan

karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan tugas tinjauan pustaka yang berjudul “Statin

Menginduksi Diabetus Melitus” Tugas ini dibuat dalam rangka mengikuti kepaniteraan klinik

di bagian Ilmu Penyakit Dalam di Rumah Sakit Umum Daerah Provinsi Nusa Tenggara Barat,

dan sebagai salah satu bentuk pembelajaran dan peningkatan pemahaman.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Dr. dr. Indah Sapta Wardhani, M.Sc,

Sp.PD selaku dosen pembimbing yang telah memberikan arahan dan masukan sehingga tugas

ini dapat terselesaikan dengan baik. Penulis menyadari bahwa tinjauan pustaka ini masih

memiliki banyak kekurangan. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun sangat

diperlukan, agar dapat menyempurnakan penulisan.

Mataram, Agustus 2022

Penulis
Daftar Isi

KATA PENGANTAR.......................................................................................................................................2
PENDAHULUAN...........................................................................................................................................4
DEFINISI.......................................................................................................................................................5
KLASIFIKASI DIABETES MELITUS..................................................................................................................5
KEJADIAN DIABETES PADA PENGGUNAAN STATIN......................................................................................6
MEKANISME KERJA STATIN.........................................................................................................................7
EFEK STATIN TERHADAP KOMPLIKASI DAN INFLAMASI YANG DISEBABKAN DM TIPE 2..............................9
MEKANISME DIABETES YANG DISEBABKAN STATIN..................................................................................10
IMPLIKASI PENGGUNAAN STATIN PADA DIABETES MELITUS....................................................................14
DAFTAR PUSTAKA......................................................................................................................................16
 PENDAHULUAN

Penyakit kardiovaskular (CVD) adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia,

dengan angka kematian sekitar 234 per 100.000 penduduk [1]. Pada sebagian besar pasien, CVD
selalu berkaitan dengan aterosklerosis. Perkembangan aterosklerosis koroner melibatkan
interaksi kompleks antara proses metabolisme dan inflamasi [2]. Penghambat 3-hidroksi-3-
metilglutaril (HMG)-koenzim A reduktase umumnya dikenal sebagai statin, statin adalah kelas
obat yang paling banyak diresepkan dan digunakan untuk mengurangi CVD dan bermanfaat
untuk mengurangi kolestrol. Tindakan pleiotropik seperti statin memiliki efek pada peradangan
sistemik, fungsi endotel dan stres oksidatif [2,3,4]. Statin umumnya aman dan dapat ditoleransi
dengan baik. Pada penelitian lain menunjukkan bahwa individu yang diberi statin akan
meningkatkan sekitar 9%-12% dalam risiko diabetes mellitus tipe 2 [5-8], Tinjauan ini bertujuan
untuk mengetahui hubungan antara pengobatan statin dan kejadian diabetes.
 1. Definisi

Diabetes mellitus adalah gangguan metabolisme glukosa yang disebabkan oleh gangguan
dalam tubuh. Tubuh individu dengan diabetes tidak menghasilkan cukup insulin, sehingga
menyebabkan kelebihan glukosa dalam darah [4]. Diabetes mellitus adalah gangguan metabolik
yang tidak menular melanda beberapa jutaan orang di seluruh dunia. Hal ini terkait dengan
beberapa komplikasi mikro dan makrovaskuler. Hal ini juga merupakan penyebab utama
kematian. Masalah yang belum terselesaikan adalah bahwa definisi dari ambang diagnostik
untuk diabetes [2,30. Diabetes adalah kompleks, penyakit kronis yang membutuhkan perawatan
medis terus-menerus dengan strategi pengurangan risiko multifaktorial di luar kendali glikemik
[5].

2. Klasifikasi Diabetes Melitus

Klasifikasi etiologis DM menurut American Diabetes Association 2010 (ADA). dibagi

dalam 4 jenis yaitu:

a) Diabetes melitus tipe 1 atau Insulin Dependent Diabetes Mellitus/IDDM DM tipe 1 terjadi
karena adanya destruksi sel beta pankreas karena sebab autoimun. Pada DM tipe ini terdapat
sedikit atau tidak sama sekali. Sekresi insulin dapat ditentukan dengan level protein c-peptida
yang jumlahnya 12 sedikit atau tidak terdeteksi sama sekali. Manifestasi klinis pertama dari
penyakit ini adalah ketoasidosis.

b) Diabetes melitus tipe 2 atau Insulin Non-dependent Diabetes Mellitus/NIDDM Pada penderita
DM tipe ini terjadi hiperinsulinemia tetapi insulin tidak bisa membawa glukosa masuk ke
dalam jaringan karena terjadi resistensi insulin yang merupakan turunnya kemampuan insulin
untuk merangsang pengambilan glukosa oleh jaringan perifer dan untuk menghambat produksi
glukosa oleh hati. Oleh karena terjadinya resistensi insulin (reseptor insulin sudah tidak aktif
karena dianggap kadarnya masih tinggi dalam darah) akan mengakibatkan defisiensi relatif
insulin. Hal tersebut dapat mengakibatkan berkurangnya sekresi insulin pada adanya glukosa
bersama bahan sekresi insulin lain sehingga sel beta pankreas akan mengalami desensitisasi
 terhadap adanya glukosa. Onset DM tipe ini terjadi perlahan-lahan karena itu gejalanya
asimtomatik. Adanya resistensi insulin yang terjadi perlahan-lahan akan mengakibatkan
sensitivitas reseptor akan glukosa berkurang. DM tipe ini sering terdiagnosis setelah terjadi
komplikasi.

c) Diabetes melitus gestasional komplikasi perinatal. Penderita DM gestasional memiliki risiko

lebih besar untuk menderita DM yang menetap dalam jangka waktu 5-10 tahun setelah
melahirkan. DM tipe ini terjadi selama masa kehamilan, dimana intoleransi glukosa didapati
pertama kali pada masa kehamilan, biasanya pada trimester kedua dan ketiga. DM gestasional
berhubungan dengan meningkatnya.

d) Diabetes melitus tipe lain DM tipe ini terjadi karena etiologi lain, misalnya pada defek genetik
fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas, penyakit metabolik
endokrin lain, iatrogenik, infeksi virus, penyakit autoimun dan kelainan genetik lain.

3. Kejadian Diabetes Pada Penggunaan Statin

Saat ini banyak perhatian terhadap efek dari terapi statin yang mana akan meningkatkan
risiko diabetes yang signifikan pada pasien yang menggunakan terapi statin. Penelitian yang
dilakukan oleh JUPITER melaporkan peningkatan sebesar 25% dengan terapi rosuvastatin 20
mg, selama rata-rata penggunaan 1,9 tahun, dibandingkan dengan plasebo[9]. Analisis oleh
Sattar et al. di 91.140 studi menunjukkan 9% risiko keseluruhan di 13 RCT selama periode rata-
rata konsumsi statin selama 4 tahun (rasio odds [OR] 1,09; 95% CI 1,02-1,17)10. Dalam analisis
meta berikutnya dari lima percobaan statin dosis intensif, Preiss et al. melaporkan peningkatan
yang signifikan dalam kejadian diabetes dengan statin dosis lebih intensif vs. dosis sedang (OR
1,12; 95% CI 1,04-1,22) pada 32.752 subjek selama rata-rata 4,9 tahun penggunaan[10].

Sebagai catatan, rasio risiko-manfaat untuk CVD masih jelas mendukung terapi statin
dalam berbagai penelitian, termasuk JUPITER. Dalam pencegahan primer, beberapa penelitian
pencegahan sekunder dan meta-analisis studi pencegahan sekunder oleh Preiss et al. [10]. Meta-
analisis lain oleh Navarese et al. adalah yang terbesar sejauh ini: mencakup 17 RCT (lebih dari
113.000 pasien) yang membandingkan diabetes onset baru pada pasien yang menerima statin vs.
plasebo, atau statin dosis tinggi vs. dosis sedang[12]. Risiko terendah terlihat dengan pravastatin
40 mg dibandingkan dengan plasebo (OR 1,07; 95% CI 0,83-1,30), sedangkan rosuvastatin 20
mg memiliki risiko tertinggi (OR 1,25; 95% CI 0,82-1,90) dan atorvastatin 80 mg risiko
menengah (OR 1,15; 95% CI 0,9-1,50), meskipun tidak satu pun dari perbedaan ini mencapai
signifikansi statistik. Simvastatin tampaknya terkait dengan risiko yang lebih tinggi
dibandingkan dengan pravastatin. Temuan ini menunjukkan kemungkinan efek spesifik molekul
pada diabetogenesis, meskipun data sejauh ini tidak meyakinkan.

Efek dari statin terbaru, pitavastatin, tidak tersedia dalam kelompok yang cukup besar.
Dalam meta-analisis baru-baru ini dari 15 RCT jangka pendek pitavastatin, sebagian besar durasi
12 minggu, total tindak lanjut 1600 orang-tahun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
risiko diabetes dibandingkan dengan plasebo[13]. Jika dikonfirmasi dalam RCT yang lebih
besar, akan meningkatkan kemungkinan perbedaan farmakodinamik dan interaksi obat-obat pada
diabetogenesitas.

4. Mekanisme Kerja Statin

Statin adalah inhibitor reversibel dan kompetitif dari HMG-CoA reduktase, yang
merupakan enzim penentu laju dalam jalur biosintesis kolesterol. Bagian seperti HMG dari
statin, yang merupakan bagian asam 3,5-dihidroksiglutarat yang termodifikasi, secara struktural
mirip dengan HMG-CoA dan menyebabkan penghambatan reaksi reduksi HMG-CoA. Melalui
mekanisme ini, jalur mevalonat dihambat bersama dengan penurunan konsekuen dalam produk
hilir dan sintesis kolesterol (Gambar 1A). Selain itu, penurunan kadar kolesterol intraseluler yang
dimediasi oleh statin ini menyebabkan peningkatan regulasi reseptor LDL (LDLR) di hati dan
jaringan perifer, yang mengakibatkan penurunan kolesterol LDL darah (LDL-C). LDLR adalah
rute utama di mana LDL-C dikeluarkan dari sirkulasi, dan sintesisnya telah terbukti berkorelasi
terbalik dengan jumlah kolesterol yang disintesis oleh sel [27]. Melalui aksi statin, konsentrasi
kolesterol seluler menurun, merangsang produksi lebih banyak LDLR dan mengutamakan
penghapusan LDL-C dari aliran darah, yang pada akhirnya mengurangi risiko CVD[14].

Statin diklasifikasikan menurut hidrofobisitasnya menjadi statin hidrofilik (pravastatin

dan rosuvastatin) dan statin lipofilik (atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin,
pitavastatin dan simvastatin). Kelarutan dan sifat farmakologis statin ditentukan oleh substituen
pada cincin yang melekat pada bagian aktif. Hidrofilisitas berasal dari substituen polar yang
ditambahkan ke situs aktif sedangkan penambahan substituen nonpolar menyebabkan lipofilisitas
(Gambar 1B). Meskipun target kedua jenis statin adalah HMG-CoA reduktase, mekanisme
penghambatannya berbeda. Statin hidrofilik menargetkan hati lebih efisien karena
penyerapannya dimediasi oleh karier, sedangkan statin lipofilik secara pasif berdifusi melalui
membran hepatoseluler dan juga mampu berdifusi di jaringan ekstrahepatik, sehingga
menunjukkan penurunan hepatoselektivitas. Pengaruh difus mereka pada jaringan ekstrahepatik
dapat menjelaskan insiden yang lebih tinggi dari efek samping yang diamati dengan statin
lipofilik. Pengecualian untuk ini adalah rosuvastatin, yang merupakan statin hidrofilik tetapi
memiliki profil aktivitas yang mirip dengan statin lipofilik[14,15].
5. Efek Statin Terhadap Komplikasi Dan Inflamasi Yang Disebabkan Dm Tipe 2

Ada banyak faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan penyakit kardiovaskular

aterosklerotik, penyebab kematian utama pada pasien DMT2. Ini termasuk dislipidemia,
peningkatan stres oksidatif, peningkatan glikasi protein atau keadaan inflamasi kronis semuanya
memburuk pada DMT2. Statin adalah pengobatan standar emas untuk pencegahan dan
pengelolaan penyakit kardiovaskular dan penggunaannya pada pasien DMT2 direkomendasikan
oleh pedoman The American Diabetes Association 2019. Selain pengurangan kadar kolesterol
dan peningkatan dislipidemia dengan mengurangi kadar lipoprotein dalam plasma, efek
pleiotropik statin mengurangi protein C-reaktif sensitif tinggi dan penanda pro-inflamasi lainnya,
meningkatkan fungsi endotel dan mengurangi stres oksidatif, yang bersama-sama berkontribusi
pada pengurangan CVD yang signifikan pada pasien DMT2. Beberapa uji klinis telah
menunjukkan efek menguntungkan dari statin pada pasien diabetes. Studi diabetes atorvastatin
kolaboratif (CARDS) menunjukkan hampir 40% pengurangan risiko relatif kejadian
kardiovaskular pada pasien diabetes berusia 45-70 tahun dengan kadar kolesterol tinggi dan
diobati dengan atorvastatin selama 4 tahun. Sebuah meta-analisis dari 14 percobaan acak
termasuk lebih dari 18.000 pasien mengkonfirmasi efek menguntungkan dari statin pada pasien
diabetes menunjukkan penurunan 21% pada kejadian vaskular utama per mmol/L penurunan
LDL-C. Studi lebih lanjut, menegaskan manfaat pengobatan statin pada pasien diabetes secara
independen dari LDL-C baseline. Sayangnya, dalam beberapa kasus, pengobatan statin
menyebabkan efek samping seperti penurunan sensitivitas insulin yang ditunjukkan oleh
atorvastatin, simvastatin dan rosuvastatin. Untuk atorvastatin dan simvastatin, satu penjelasan
yang diajukan adalah bahwa tingkat difusi statin lipofilik yang lebih tinggi ke ruang intraseluler
dapat mengganggu proses seluler, yang menyebabkan penurunan sekresi insulin intraseluler
sebagai respons terhadap glukosa. Untuk rosuvastatin, meskipun hidrofilisitasnya, afinitas yang
lebih tinggi dan transportasi rosuvastatin yang efisien ke dalam sel, yang dapat mendasari
efeknya pada sensitivitas insulin[16-20].

6. Mekanisme Diabetes Yang Disebabkan Statin

Secara keseluruhan, mekanisme pengobatan statin menginduksi DMT2 tidak sepenuhnya

dipahami, tetapi efek tepat sasaran dan tidak sesuai sasaran mungkin terlibat. Di antaranya,
penghambatan jalur mevalonat menghasilkan pengurangan beberapa jalur biosintetik seluler
termasuk yang terlibat dalam homeostasis glukosa. Seiring waktu, pengobatan statin kronis
meningkatkan glukoneogenesis dengan mengatur ekspresi gen dari enzim kunci yang
meningkatkan produksi glukosa di hati. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa statin dapat
mengganggu jalur pensinyalan insulin serta menurunkan regulasi transporter GLUT-4, yang
bertanggung jawab atas pengambilan glukosa di sel perifer. Statin juga dapat menginduksi
perubahan asam lemak bebas (FFA) yang bersirkulasi, perubahan hormon seperti adiponektin
dan leptin, gangguan fungsi sel , kerusakan sel dan pematangan/diferensiasi adiposit. Mekanisme
tambahan yang melibatkan regulasi epigenetik yang dimediasi oleh microRNA spesifik juga
terlibat dalam pengurangan sekresi insulin. Mekanisme molekuler patofisiologi kompleks dari
T2DM yang diinduksi statin, diringkas dalam Gambar 2 [21-24].
A. Efek statin terhadap sel Beta pancreas
Sekresi insulin dari sel pankreas diprakarsai oleh masuknya Ca2+ yang diinduksi
glukosa yang dikendalikan oleh saluran voltase Ca2+ (Gambar 3). Oleh karena itu,
pemeliharaan homeostasis Ca2+ intraseluler diatur secara ketat untuk memastikan sekresi
insulin yang tepat dan menjaga integritas fisiologi sel. Secara singkat, pengambilan
glukosa mengaktifkan glikolisis dalam sel sehingga meningkatkan rasio [ATP]/[ADP]i.
Ini bertindak sebagai sinyal yang menutup saluran K ATP dan mendepolarisasi membran
plasma, dengan aktivasi selanjutnya dari saluran Ca2+ yang bergantung pada tegangan,
masuknya Ca2+ ekstraseluler dan akhirnya eksositosis insulin (Gambar 3). Sensitivitas
ATP saluran KATP dimodulasi oleh beberapa efektor termasuk PIP2 dan asil KoA.
Sebaliknya, penurunan sinyal metabolik menyebabkan pembukaan kembali saluran KATP
dan menekan pemicu listrik untuk sekresi insulin, sehingga memberikan regulasi umpan
balik sekresi insulin. Selain itu, ATP dan ADP dapat bertindak sebagai aktivator autokrin
reseptor purinergik sel karena mereka juga berada dalam granula eksositosis insulin.
Penghambatan reseptor purinergik P2X dan P2Y menyebabkan penurunan sekresi insulin
yang diinduksi glukosa [25-27].
 Sampai saat ini, hubungan antara penghambatan sintesis kolesterol yang
dimediasi statin dan gangguan aktivitas saluran Ca2+ tipe L masih belum jelas. Namun,
penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa simvastatin dapat secara langsung
menghambat saluran Ca2+ tipe-L pada sel islet pankreas tikus. Efek statin yang tidak
sesuai target ini baru-baru ini dikuatkan oleh Curry et al.dalam percobaan yang
menunjukkan bahwa simvastatin merusak fungsi sel oleh setidaknya dua mekanisme: (1)
melalui penghambatan langsung saluran KATP dengan cara yang tidak bergantung pada
mitokondria dan (2) melalui gangguan pada respirasi mitokondria, sehingga menurunkan
kadar ATP sitosol dan menghambat upregulasi metabolik saluran Ca2+ tipe-L[30].

Seperti dijelaskan sebelumnya, insulin disekresikan oleh sel sebagai respons

terhadap pengambilan glukosa melalui reseptor GLUT (terutama GLUT-1 hingga 4),
dengan GLUT-2 menjadi isoform dominan dalam sel. GLUT-2 merupakan transporter
glukosa afinitas tinggi dan kapasitas rendah. Telah ditunjukkan bahwa pengobatan sel-
dengan atorvastatin dan pravastatin menghambat ekspresi GLUT-2 yang bergantung pada
konsentrasi. Namun, rosuvastatin dan pitavastatin menunjukkan sedikit peningkatan
 ekspresi GLUT-2. Selain itu, juga telah diamati pada sel -sel garis MIN6 pankreas tikus
bahwa pengobatan simvastatin mengurangi GLUT-2 mRNA dan ekspresi protein melalui
pengurangan produksi ATP yang bergantung pada dosis. Mekanisme lain di mana statin
dapat mengganggu metabolisme glukosa adalah upregulation LDLR yang dimediasi
statin yang meningkatkan penyerapan kolesterol dalam sel yang menyebabkan penurunan
mRNA dan ekspresi protein GLUT-2, akibatnya membatasi pengambilan glukosa.
Penghambatan langsung jalur mevalonat oleh statin mengurangi konsentrasi isoprenoid
intraseluler, produk akhir jalur tersebut. Isoprenoid sangat penting untuk modifikasi
protein G pascatranslasi, yang penting untuk eksositosis granula insulin. Menariknya,
telah ditunjukkan bahwa sekresi insulin yang diinduksi glukosa oleh lovastatin pada
pulau tikus normal berkurang dengan inkubasi bersama dengan mevalonat. Efek samping
statin dirangkum dalam Gambar 3.[28-32]
B. Statin menginduksi resistensi insulin
Pengikatan insulin ke reseptor insulin (INSR) memicu pensinyalan insulin dengan
tujuan fisiologis untuk menormalkan kadar glukosa darah yang tinggi. Pengikatan insulin
menginduksi penataan ulang struktural di INSR yang mengarah ke auto-fosforilasi residu
tirosin. Sekuens yang mengikuti aktivasi INSR termasuk perekrutan beberapa protein
adaptor, memfasilitasi situs pengikatan yang sesuai untuk substrat reseptor insulin (IRS)
yang sekali terfosforilasi, memicu beberapa sinyal hilir. Diantaranya, IRS-1 terfosforilasi
dan mengaktifkan kinase yang berbeda seperti Akt, PKC, SIK2, S6K1, mTOR, ERK1/2
dan ROCK1. IRS-1 mengaktifkan PI3K, yang pada gilirannya, mengkatalisis konversi
PIP2 ke PIP3, yang mengaktifkan Akt. Aktivasi Akt menyebabkan pengambilan glukosa
dengan memfasilitasi translokasi GLUT-4 ke membran plasma. GLUT-4 adalah
transporter glukosa tergantung insulin diekspresikan terutama dalam jaringan adiposa,
kardiomiosit dan sel otot rangka. Juga mempromosikan sintesis glikogen dengan
menghambat glikogen sintase. Selain itu, insulin juga memicu beberapa jalur pensinyalan
independen IRS, di antaranya dimediasi oleh protein G heterotrimerik dan faktor
pertumbuhan SOS. Beberapa gangguan dalam transduksi sinyal insulin yang dimediasi
oleh pengobatan statin telah dijelaskan di berbagai organ dan jaringan yang mengarah ke
resistensi insulin patologis. Kondisi ini ditandai dengan kegagalan patofisiologi untuk
 merespon dengan tepat kadar insulin dalam sirkulasi normal pada sel yang sensitif
terhadap insulin, seperti adiposit, sel otot rangka dan hepatosit[33-40].

7. Implikasi Penggunaan Statin Pada Diabetes Melitus

Seperti diringkas di atas, tampaknya ada hubungan yang signifikan antara penggunaan
statin dan perkembangan diabetes baru selama beberapa tahun. Hal tersebut perlu dimengerti
tentang perlunya kewaspadaan dalam penggunaan statin dalam pencegahan primer, terutama
pada mereka yang memiliki risiko absolut rendah terhadap CVD. Namun, data dari RCT,
mengingatkan kita bahwa kejadian selanjutnya juga berkurang secara signifikan pada mereka
dengan diabetes yang diinduksi statin. Meta-analisis dari 13 RCT, menunjukkan bahwa
pengobatan dengan statin dibandingkan dengan plasebo pada 255 subjek selama 4 tahun akan
menyebabkan satu kasus baru diabetes sambil mencegah 5,4 kejadian CVD utama [41].
Demikian pula, Preiss et al. memperkirakan bahwa terapi statin intensif, dibandingkan dengan
statin dosis sedang, pada mereka yang memiliki riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya
akan mencegah sekitar tiga kejadian baru per tahun pada ~500 subjek sambil mengakibatkan satu
kasus tambahan diabetes[42]. Akhirnya, Ridker et al. melaporkan bahwa dalam percobaan
JUPITER, meskipun peningkatan 25% dalam risiko relatif untuk diabetes baru dengan
rosuvastatin 20 mg, penurunan tingkat kejadian CVD utama pada mereka yang mengembangkan
diabetes (HR 0,63; 95% CI 0,25-1,60) konsisten dengan kejadian pengurangan dalam percobaan
secara keseluruhan (HR 0,56; 95% CI 0,46-0,69)13. Selain itu, risiko pengembangan diabetes
dalam percobaan itu hampir seluruhnya terbatas pada mereka yang memiliki fitur sindrom
metabolik atau pra-diabetes yang sudah ada sebelumnya, dengan data serupa dari percobaan
lain[42,43].

Dengan demikian, tampaknya cukup jelas bahwa pengobatan statin tidak boleh ditunda
pada mereka yang berisiko tinggi terhadap CVD. Faktanya, data yang dijelaskan di atas
menunjukkan bahwa dengan adanya beberapa faktor risiko diabetes atau sindrom metabolik pada
awal pada populasi yang erisiko, efek diabetogenik sederhana dari terapi statin dapat
menyebabkan perkembangan dari pra-diabetes menjadi diabetes. Oleh karena itu, saran ini harus
segera diberikan untuk intervensi gaya hidup, yang telah diketahui dapat mencegah atau
menunda perkembangan diabetes, dan harus diterapkan sebelum inisiasi statin. Selain itu,
pengamatan dari survei NHANES, menyatakan bahwa mereka yang menjalani terapi statin
umumnya meningkatkan asupan kalori dan asupan lemak mereka yang mengarah pada kenaikan
berat badan yang progresif, yaitu faktor-faktor yang diketahui sebagai prediktor diabetes, lebih
lanjut menekankan perlunya konseling gaya hidup sebagai komponen integral. diabetes dan
pengurangan kejadian CVD.
 Daftar Pustaka

[1] Barquera S, Pedroza-Tobías A, Medina C, Hernández-Barrera L, Bibbins-Domingo K,

Lozano R, Moran AE. Global overview of the epidemiology of atherosclerotic cardiovascular
disease. Archives of medical research. 2015 Jul 1;46(5):328- 38.
[2] Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system.
Circulation research. 2017 Jan 6;120(1):229-43.
[3] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de
Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R. 2018
AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA /ASPC/NLA/PCNA guideline on
the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College
of Cardiology. 2019 Jun 17;73(24):e285-350.
[4] Davies JT, Delfino SF, Feinberg CE, Johnson MF, Nappi VL, Olinger JT, Schwab AP,
Swanson HI. Current and emerging uses of statins in clinical therapeutics: a review. Lipid
insights. 2016 Jan;9:LPI-S37450.
[5] Newman CB, Preiss D, Tobert JA, Jacobson TA, Page RL, Goldstein LB, Chin C, Tannock
LR, Miller M, Raghuveer G, Duell PB. Statin safety and associated adverse events: a scientific
statement from the American Heart Association. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular
biology. 2019 Feb;39(2):e38-81.
[6] Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR,
McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW. Statins and risk of incident diabetes: a
collaborative meta-analysis of randomised statin trials. The Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-
42.
[7] Thakker D, Nair S, Pagada A, Jamdade V, Malik A. Statin use and the risk of developing
diabetes: a network meta‐analysis. Pharmacoepidemiology and drug safety. 2016
Oct;25(10):1131-49.
[8] Engeda JC, Stackhouse A, White M, Rosamond WD, Lhachimi SK, Lund JL, Keyserling TC,
Avery CL. Evidence of heterogeneity in statin-associated type 2 diabetes mellitus risk: A meta-
analysis of randomized controlled trials and observational studies. Diabetes research and clinical
practice. 2019 May 1;151:96-105.
[9] Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al.: Rosuvastatin to prevent vascular events in men
and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359(21): 2195–207.
[10] Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al.: Risk of incident diabetes with intensivedose
compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011; 305(24): 2556–64.
[11] Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al.: Predictors of new-onset diabetes in patients treated
with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011;
57(14): 1535–45
[12] Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, et al.: Meta-analysis of impact of different types and
doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2013; 111(8): 1123–30.

[13] Vallejo-Vaz AJ, Kondapally Seshasai SR, Kurogi K, et al.: Effect of pitavastatin on glucose,
HbA1c and incident diabetes: A meta-analysis of randomized controlled clinical trials in
individuals without diabetes. Atherosclerosis. 2015; 241(2): 409–18.
[14] Fong, C.W. Statins in therapy: Understanding their hydrophilicity, lipophilicity, binding to
3-hydroxy-3- methylglutaryl-CoA reductase, ability to cross the blood brain barrier and
metabolic stability based on electrostatic molecular orbital studies. Eur. J. Med. Chem. 2014, 85,
661–674.
[15] Schachter, M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: An
update. Fundam. Clin. Pharm. 2005, 19, 117–125.
[16] Jialal, I.; Singh, G. Management of diabetic dyslipidemia: An update. World J. Diabetes
2019, 10, 280–290.
[17] American Diabetes Association. 15. Diabetes Care in the Hospital: Standards of Medical
Care in Diabetes-2019. Diabetes Care 2019, 42, S173–S181.
[18] Jialal, I.; Chaudhuri, A. Targeting inflammation to reduce ASCVD in type 2 diabetes. J.
Diabetes Complicat. 2019, 33, 1–3.
[19] Koksal, M.; Eren, M.A.; Turan, M.N.; Sabuncu, T. The effects of atorvastatin and
rosuvastatin on oxidative stress in diabetic patients. Eur. J. Intern. Med. 2011, 22, 249–253.
[20] Berthold, H.K.; Gouni-Berthold, I.; Bohm, M.; Krone, W.; Bestehorn, K.P. Patterns and
predictors of statin prescription in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc. Diabetol. 2009, 8,
25
[21] Park, Z.H.; Juska, A.; Dyakov, D.; Patel, R.V. Statin-associated incident diabetes: A
literature review. Consult. Pharm. 2014, 29, 317–334.
[22] Cai, R.; Yuan, Y.; Zhou, Y.; Xia, W.; Wang, P.; Sun, H.; Yang, Y.; Huang, R.; Wang, S.
Lower intensified target LDL-c level of statin therapy results in a higher risk of incident
diabetes: A meta-analysis. PLoS ONE 2014, 9, e104922.
[23] Thakker, D.; Nair, S.; Pagada, A.; Jamdade, V.; Malik, A. Statin use and the risk of
developing diabetes: A network meta-analysis. Pharm. Drug Saf. 2016, 25, 1131–1149.
[24] Bellou, V.; Belbasis, L.; Tzoulaki, I.; Evangelou, E. Risk factors for type 2 diabetes
mellitus: An exposure-wide umbrella review of meta-analyses. PLoS ONE 2018, 13, e0194127
[25] Mancini, G.B.; Baker, S.; Bergeron, J.; Fitchett, D.; Frohlich, J.; Genest, J.; Gupta, M.;
Hegele, R.A.; Ng, D.; Pearson, G.J.; et al. Diagnosis, Prevention, and Management of Statin
Adverse Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can. J.
Cardiol. 2016, 32, S35–S65.
[26] Braun, M.; Ramracheya, R.; Bengtsson, M.; Zhang, Q.; Karanauskaite, J.; Partridge, C.;
Johnson, P.R.; Rorsman, P. Voltage-gated ion channels in human pancreatic beta-cells:
Electrophysiological characterization and role in insulin secretion. Diabetes 2008, 57, 1618–
1628
[27] Jahanshahi, P.; Wu, R.; Carter, J.D.; Nunemaker, C.S. Evidence of diminished glucose
stimulation and endoplasmic reticulum function in nonoscillatory pancreatic islets.
Endocrinology 2009, 150, 607–615.
[28] Geisler, J.C.; Corbin, K.L.; Li, Q.; Feranchak, A.P.; Nunemaker, C.S.; Li, C. Vesicular
nucleotide transporter-mediated ATP release regulates insulin secretion. Endocrinology 2013,
154, 675–684.
[29] Jacques-Silva, M.C.; Correa-Medina, M.; Cabrera, O.; Rodriguez-Diaz, R.; Makeeva, N.;
Fachado, A.; Diez, J.; Berman, D.M.; Kenyon, N.S.; Ricordi, C.; et al. ATP-gated P2X3
receptors constitute a positive autocrine signal for insulin release in the human pancreatic beta
cell. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 6465–6470.
[30] Curry, L.; Almukhtar, H.; Alahmed, J.; Roberts, R.; Smith, P.A. Simvastatin Inhibits L-
Type Ca2+-Channel Activity Through Impairment of Mitochondrial Function. Toxicol. Sci.
2019, 169, 543–552.
[31] Curry, L.; Almukhtar, H.; Alahmed, J.; Roberts, R.; Smith, P.A. Simvastatin Inhibits L-
Type Ca2+-Channel Activity Through Impairment of Mitochondrial Function. Toxicol. Sci.
2019, 169, 543–552.
[32] Baudry, A.; Leroux, L.; Jackerott, M.; Joshi, R.L. Genetic manipulation of insulin signaling,
action and secretion in mice. Insights into glucose homeostasis and pathogenesis of type 2
diabetes. EMBO Rep. 2002, 3, 323–328.
[33] Zhou, J.; Li, W.; Xie, Q.; Hou, Y.; Zhan, S.; Yang, X.; Xu, X.; Cai, J.; Huang, Z. Effects of
simvastatin on glucose metabolism in mouse MIN6 cells. J. Diabetes Res. 2014, 2014, 376570. [
[34] Lizcano, J.M.; Alessi, D.R. The insulin signalling pathway. Curr. Biol. 2002, 12, R236–
R238.
[35] Copps, K.D.; White, M.F. Regulation of insulin sensitivity by serine/threonine
phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2. Diabetologia 2012, 55,
2565–2582.
[36] Kiselyov, V.V.; Versteyhe, S.; Gauguin, L.; De Meyts, P. Harmonic oscillator model of the
insulin and IGF1 receptors’ allosteric binding and activation. Mol. Syst. Biol. 2009, 5, 243
[37] Ho, C.K.; Sriram, G.; Dipple, K.M. Insulin sensitivity predictions in individuals with
obesity and type II diabetes mellitus using mathematical model of the insulin signal transduction
pathway. Mol. Genet. Metab. 2016, 119, 288–292.
[38] Moraes-Vieira, P.M.; Saghatelian, A.; Kahn, B.B. GLUT4 Expression in Adipocytes
Regulates De Novo Lipogenesis and Levels of a Novel Class of Lipids With Antidiabetic and
Anti-inflammatory Effects. Diabetes 2016, 65, 1808–1815.
[39] Koeppen, B.M.; Stanton, B.A. Berne & Levy Physiology; Elsevier Health Sciences:
Amsterdam, The Netherlands, 2017.
[40] Samuel, V.T.; Shulman, G.I. The pathogenesis of insulin resistance: Integrating signaling
pathways and substrate flux. J. Clin. Invest. 2016, 126, 12–22.
[41] Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al.: Statins and risk of incident diabetes: a collaborative
meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010; 375(9716): 735–42
[42] reiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al.: Risk of incident diabetes with intensivedose compared
with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011; 305(24): 2556–64.
[43] Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, et al.: Cardiovascular benefits and diabetes risks of
statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012;
380(9841): 565–71.