Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Tinjauan
Potensi Penggunaan Secoiridoids Minyak Zaitun untuk Pencegahan
dan Pengobatan Kanker: Tinjauan Narasi Studi Praklinis
Maria Rita Emma1,†, Giuseppa Augello1,†, Vita Di Stefano2,†, Antonina Azzolina1, Lydia Giannitrapani1,3,
Giuseppe Montalto1,3, Melchiorre Cervello1,* dan Antonella Cusimano1,*
Kutipan:Emma, MR; Augello, G.;
Stefano, VD; Azzolina, A.;
Giannitrapani, L.; Montalto, G.; Cervello,
M.; Cusimano, A. Potensi Penggunaan
Secoiridoids Minyak Zaitun untuk
Pencegahan dan Pengobatan Kanker. Int.
J.Mol. Sains.2021,22, 1234. https://doi.org/
10.3390/ijms22031234
Editor Akademik: Antonio
González-Sarrías
Diterima: 20 Desember 2020
Diterima: 23 Januari 2021
Diterbitkan: 27 Januari 2021
Catatan Penerbit:MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi
kelembagaan.
Hak cipta:© 2021 oleh penulis. Penerima
Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini
adalah artikel akses terbuka yang
didistribusikan berdasarkan syarat dan
ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234. https://doi.org/10.3390/ijms22031234
1 Institut Penelitian dan Inovasi Biomedis, Dewan Riset Nasional (CNR), 90146 Palermo, Italia;
mariarita.emma@irib.cnr.it (MRE); giuseppa.augello@irib.cnr.it (GA); antonina.azzolina@irib.cnr.it (AA);
lydiagiannitp@gmail.com (LG); giuseppe.montalto@unipa.it (GM)
2 Departemen Sains dan Teknologi Biologi, Kimia, dan Farmasi (STEBICEF), Universitas Palermo, 90133 Palermo,
Italia; vita.distefano@unipa.it
3 Departemen Ilmu Promosi Kesehatan Perawatan Ibu dan Bayi, Penyakit Dalam dan Spesialisasi Medis,
Universitas Palermo, 90133 Palermo, Italia
* Korespondensi: melchiorre.cervello@irib.cnr.it (MC); antonella.cusimano@irib.cnr.it (AC); Tel.:
+39-091-680-9534/511/555 (MC); +39-091-680-9589 (AC)
† Co-penulis pertama.
Abstrak:Diet Mediterania (MD) adalah kombinasi makanan yang terutama kaya antioksidan dan nutrisi
anti-inflamasi yang telah terbukti memiliki banyak efek peningkatan kesehatan. Minyak zaitun extravirgin
(EVOO) merupakan komponen penting dari MD. Pentingnya EVOO dapat dikaitkan dengan senyawa
fenolik, diwakili oleh alkohol fenolik, hidroksitirosol, dan tirosol, dan untuk secoiridoids, yang meliputi
oleocanthal, oleacein, oleuropein, dan ligstroside (bersama dengan turunan aglikon dan glikosidik dari
dua yang terakhir). Setiap secoiridoid telah dipelajari dan dikarakterisasi, dan pengaruhnya terhadap
kesehatan manusia telah didokumentasikan oleh beberapa penelitian. Secoiridoids memiliki sifat
antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-proliferatif dan, oleh karena itu, menunjukkan aktivitas antikanker.
Tinjauan ini merangkum temuan terbaru mengenai sifat farmakologis, target molekuler, dan mekanisme
aksi secoiridoids, memusatkan perhatian pada aktivitas pencegahan dan anti-kankernya. Ini memberikan
analisis kritis studi praklinis, in vitro dan in vivo, senyawa bioaktif alami yang digunakan sebagai agen
melawan berbagai kanker manusia. Prospek kemungkinan penggunaannya dalam pencegahan dan
pengobatan kanker manusia juga dibahas.
Kata kunci:secoiridoid; oleocanthal; oleasein; oleuropein; ligstrosida; kanker
1. Perkenalan
Insiden kanker dan kematian berkembang pesat di seluruh dunia,meskipun
Keunggulan kanker sebagai penyebab kematian dini terkait dengan tingkat pembangunan
sosial dan ekonomi nasional. Di negara maju Barat, peningkatan jumlah kanker baru
berhubungan dengan paparan gaya hidup tidak sehat dan risiko lingkungan [1]. Perilaku
berisiko, seperti merokok, diet tinggi lemak, sedikit olahraga fisik, dan kurangnya konsumsi
buah dan sayur setiap hari juga merupakan faktor risiko kanker [2].
Pola makan dan kebiasaan makan sangat penting dalam pencegahan kanker karena dua alasan
utama: pertama, kelainan perilaku makan dan pola makan yang tidak seimbang seperti pola makan
Barat, merupakan penyebab beberapa penyakit; kedua, banyak senyawa fitokimia yang terkandung
dalam makanan, seringkali dalam buah dan sayuran, melindungi dari beberapa penyakit. Diet dapat
memainkan peran ganda, seperti Janus bermuka dua, karena dapat menjadi penyebab atau sekaligus
faktor pelindung melawan kanker. Diet Mediterania (MD) dianggap sebagai salah satu pola diet paling
sehat di seluruh dunia karena kombinasi makanan kaya antioksidan dan nutrisi anti-inflamasi,
www.mdpi.com/journal/ijms
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 2 dari 22

seperti buah-buahan dan sayuran segar, dan minyak zaitun extra-virgin (EVOO), yang memainkan
peran protektif dalam timbulnya kanker dan karenanya dapat sangat mengurangi risiko kanker
[3–5].Sebagaimana didukung oleh banyak studi epidemiologi, populasi negara-negara Mediterania
yang secara tradisional mengikuti pola makan ini memiliki risiko penyakit terkait peradangan
kronis yang lebih rendah, termasuk kanker.[6].
EVOO adalah komponen utama dari MD. Beberapa studi epidemiologi dan
praklinis mendukung manfaat kesehatan dan pentingnya EVOO dalam pencegahan
kanker, terutama terkait dengan kekuatan antioksidannya.[7,8].Baru-baru ini, telah
dihipotesiskan bahwa kapasitas pencegahan kanker minyak zaitun dapat dimediasi,
setidaknya sebagian, oleh adanya komponen minor (sekitar 2% dari berat minyak) yang
mencakup lebih dari 230 senyawa kimia.[9,10].Secara khusus, efek menguntungkan
dari EVOO telah dikaitkan dengan senyawa fenolik, seperti alkohol fenolik,
hidroksitirosol (3,4-dihidroksifeniletanol; 3,4-DHPEA), dan tirosol (p-hidroksifeniletanol;
p-HPEA), bersama dengan mereka turunan secoiridoid 3,4-DHPEA-EA (oleuropein
aglycone), p-HPEA-EA (ligstroside aglycone), 3,4-DHPEA-EDA (oleacein, OA), p-HPEA-EDA
(oleocanthal, OC), dan oleuropein[10].Semua komponen ini telah diisolasi, dan aktivitas
biologisnya diselidiki, membahas definisi sifat farmakologis, target molekuler, dan
mekanisme aksi. Sejumlah besar bukti berkontribusi untuk menentukan spektrum yang
luas dari efek biologis dari senyawa ini, yang meliputi efek kardioprotektif, antimikroba,
neuroprotektif, dan antikanker [11]. Telah dilaporkan bahwa senyawa ini dapat
meningkatkan perlindungan antioksidan dan anti-inflamasi dalam konteks gangguan
yang berbeda melalui modulasi berbagai jalur molekuler.[12].
Peradangan adalah respons sistem kekebalan terhadap infeksi dan cedera, dan
merupakan langkah pertama dalam perkembangan banyak penyakit, seperti artritis,
kanker, dan stroke, serta penyakit neurodegeneratif dan kardiovaskular. Aktivitas anti-
inflamasi komponen fenolik EVOO telah diteliti pada banyak penyakit terkait
peradangan[13]. Misalnya, telah dilaporkan bahwa OC menargetkan berbagai mediator
inflamasi, seperti COX[14]dan inducible nitric oxide synthase (iNOS)[15], sedangkan
pada model penyakit Alzheimer, OC melindungi neuron dengan menghambat fibrilasi
tau[16]. Selain itu,OC juga melindungi neuron hippocampal dari toksisitas Aβ-derived
diffusible ligand (ADDL)[17]dan mengurangi aktivasi peradangan astrosit di
hippocampus[18].Bukti serupa telah dipublikasikan untuk komponen fenolik lainnya
[10,13,19].
Karena peradangan kronis dianggap sebagai faktor pendorong pada tahap awal
karsinogenesis, dalam beberapa tahun terakhir perhatian telah beralih ke sifat anti-kanker
dari fenol EVOO.
Tinjauan ini bertujuan untuk meringkas temuan terbaru mengenai aktivitas
preventif dan anti-kanker secoiridoids, memberikan analisis kritis studi praklinis, in vitro
dan in vivo, di mana senyawa bioaktif alami ini digunakan sebagai agen melawan
berbagai kanker manusia.

2. Kimia Sekoiridoid
Secoiridoids adalah sekelompok senyawa yang ditemukan secara eksklusif di semua 500 spesies
tanaman Oleaceae, termasuk pohon zaitun Eropa (Olea europaeaL.), dan mengandung mayoritas
polifenol bioaktif dalam minyak zaitun dan buah berbiji [10,20–24]. Sebagian besar turunan fenolik
secoiridoid dalam minyak zaitun berasal dari oleuropein dan ligstroside, yang merupakan secoiridoid
utama dalam buah zaitun (Gambar 1).
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 3 dari 22

Gambar 1.Struktur kimia alkohol fenolik dan senyawa secoiridoids di EVOO.

Selama penghancuran dan malaxation untuk produksi minyak zaitun, oleuropein dan
ligstroside bersentuhan dengan β-glucosidase dan diubah menjadi aglikon oleuropein dan
ligstroside yang sesuai (masing-masing p-HPEA dan 3,4-DHPEA). Kedua bentuk ini tidak stabil
dalam minyak zaitun; memang, dalam media non-air, aglikon oleuropein dan ligstrosida
tidak ada dan terutama diubah menjadi bentuk dialdehida yang lebih stabil dari asam
dekarboksimetil elenolat yang diesterifikasi dengan tirosol dan hidroksitirosol (juga disebut
oleocanthal atau p-HPEA-EDA, dan oleacein atau 3 ,4-DHPEA-EDA).
EVOO juga dapat mengandung turunan lain, seperti bentuk enolik stabil dari oleuropein dan
ligstroside dan aglikon, bernama oleomissional dan oleokoronal, yang strukturnya baru-baru ini
telah dijelaskan secara lengkap oleh Diamantakos et al. menggunakan resonansi magnetik nuklir
[25]. Produk oksidasi oleocanthal (OC) dan oleacein (OA) ditemukan dalam minyak segar dalam
konsentrasi yang sangat rendah. Konsentrasi asam oleaceinic dan asam oleocanthalic meningkat
dengan waktu penyimpanan, sedangkan konsentrasi oleacein dan oleocanthal menurun [26].

3. Ekstraksi Alkohol Fenolik dan Sekoiridoid

Dalam literatur, ada banyak metode yang digunakan untuk memurnikan konstituen fenolik minyak
zaitun. Montedoro dan kolaborator adalah yang pertama mempelajari kelas secoiridoid pada tahun
1993; mereka bertanggung jawab untuk karakterisasi struktural aglikon ligstroside dan oleuropein dari
minyak zaitun murni [27].
OC kemudian diidentifikasi oleh Unilever Research and Development, Vlaardingen
(Belanda) [28]. Secara khusus, metode yang dipublikasikan berkaitan dengan isolasi OC
memberikan ekstraksi dari fraksi polifenol yang diperkaya. Ekstraksi berikutnya dari
fraksi polifenol total, menggunakan pelarut heksana atau polar seperti metanol dan
etanol berair dan asetonitril, memungkinkan isolasi dan karakterisasi OC [14,20-30].
Metode isolasi lainnya memerlukan penggunaan HPLC preparatif dan fase stasioner
fase terbalik atau bahkan teknologi canggih, seperti kromatografi arus balik kinerja
tinggi (HPCCC) [31]. Berbasis annular centrifugal extractor (ACE) perintis
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 4 dari 22

ekstraksi baru-baru ini dikembangkan untuk laboratorium skala percontohan, yang mengarah ke pemulihan
fraksi yang diperkaya biofenol dari minyak zaitun untuk pertama kalinya.
Metode yang sangat produktif ini, dengan keunggulan potensi skala industri, menghasilkan
sejumlah besar senyawa bernilai tambah tinggi, seperti oleocanthal, dalam bentuk murninya
dalam waktu singkat. Metode ini memungkinkan isolasi biofenol dalam jumlah banyak untuk
memenuhi kebutuhan percobaan in vivo [32].
Mengingat aktivitas biologis oleocanthal yang penting, beberapa pendekatan sintetik
telah dicoba untuk mendapatkan jumlah senyawa yang berguna untuk studi biologi. Upaya
pertama sintesis lengkap dari kedua enantiomer OC diterbitkan oleh Smith II dan
kolaborator pada tahun 2005 [33]. Teknik sintesis lainnya telah dijelaskan dalam literatur,
meskipun memiliki banyak langkah dan hasil yang sangat rendah [34-36].
Urutan sintetis generasi kedua digunakan untuk mendapatkan jumlah pada urutan
multigram. Selain itu, serangkaian analog OC yang berguna untuk percobaan masa depan di
bidang biologi telah disintesis. Jalur produksi yang paling menarik adalah dari Valli et al. (2013) di
mana oleocanthal disiapkan hanya dalam delapan langkah dengan hasil rata-rata sekitar 9%.
Pendekatan ini adalah rute terpendek yang dipublikasikan hingga saat ini. Selanjutnya, kedua
enansiomer OC yang aktif secara biologis dapat dipisahkan dengan resolusi efisien dari campuran
rasemat pada kolom HPLC enansioselektif [37]. Akhirnya, strategi baru-baru ini melibatkan sintesis
skala besar OC dan analog mulai dari oleuropein yang diperoleh dari daun zaitun [38].

Cara lain yang mungkin untuk mendapatkan ekstrak fenolik untuk digunakan sebagai antioksidan
makanan alami, suplemen makanan, larutan farmasi, atau bahan makanan fungsional, melibatkan
penggunaan limbah pabrik minyak zaitun (OOMW). Hydroxytyrosol, yang dikenal karena aktivitas
farmakologisnya yang menarik dan aktivitas antioksidannya, adalah salah satu senyawa fenolik utama
yang ada di OOMW. Sayangnya, penggunaannya terbatas, hingga saat ini, karena bukan merupakan
senyawa yang tersedia secara komersial.
Banyak metode telah dipelajari untuk pemurnian hidroksitirosol dari produk sampingan
pengolahan zaitun; beberapa paten telah menggunakan ekstraksi cair-cair counter-current [39],
resin adsorben [40], ekstraksi cairan superkritis dengan kolom yang beroperasi dalam mode
counter-current [41] dan, akhirnya, adsorpsi dalam resin non-ionik [42]. Metode yang dianggap
paling efisien hingga saat ini adalah Fernández-Bolaños yang, dengan cara yang sederhana,
praktis dan ekonomis, memungkinkan ekstraksi hidroksitirosol yang sangat murni (hingga 90%)
dari produk sampingan OOMW [43].
Sejumlah metode telah diusulkan untuk ekstraksi senyawa fenolik dari daun zaitun.
Teknik yang paling umum digunakan melibatkan ekstraksi padat-cair konvensional dan
ekstraksi ultrasonik [41]. Baru-baru ini, sejumlah teknologi non-konvensional telah diusulkan
untuk ekstraksi oleuropein [44], termasuk pemisahan dengan membran, metode bantuan
inframerah, ekstraksi pelarut yang dipercepat, ekstraksi dengan cairan superkritis [45],
hidrolisis asam dengan asam sulfat dan saluran mikro. perangkat [44–51].

4. Oleocanthal
Pada tahun 1993, Montedoro et al. menemukan dan mengungkap struktur kimia
komponen fenolik minyak zaitun, yang kemudian dinamai oleocanthal (OC) [27], yang juga
disebut dekarboksimetil ligstrosida aglikon [52], bentuk dialdehida dari deasetoksi-
ligstrosida aglikon [34], bentuk dialdehida dari deacetoxyligstroside glycoside [53],
deacetoxy-dialdehydic ligstroside aglycone [54], deacetoxy ligstroside aglycone [55], dan p-
hydroxyphenylethanol-elenolic acid dialdehyde [56]. Nama International Union of Pure and
Applied Chemistry (IUPAC) untuk OC adalah 2-(4-hydroxyphenyl)ethyl(3S,4E)-4-formyl-3-(2-
oxoethyl)hex-4-enoate, dengan Abstrak Kimia Layanan (CAS) nomor 289030-99-5 [57].

Pada tahun 2005, Beauchamp et al. diidentifikasi dalam OC komponen menyengat dari EVOO
yang menginduksi sensasi menusuk yang kuat di tenggorokan, mirip dengan yang disebabkan
oleh ibuprofen obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) [14]. NSAID seperti ibuprofen adalah
penghambat COX karena menekan aktivitas enzim siklooksigenase (COX). COX mengatur
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 5 dari 22

biosintesis prostaglandin, mediator penting peradangan, dari asam arakidonat. Selama

respon inflamasi, sintesis prostaglandin dan tingkat ekspresi COX meningkat secara
signifikan.
Dalam studi mereka, Beauchamp et al. menunjukkan bahwa OC bertindak seperti inhibitor
COX non-selektif, seperti ibuprofen, dan agen anti-inflamasi [14]. Konsentrasi penghambatan 50%
(IC50) untuk (−)-oleocanthal masing-masing adalah 23 µM dan 28 µM untuk COX-1 dan COX-2; Nilai
IC50 untuk (+) oleocanthal masing-masing adalah 25 µM dan 40 µM untuk COX-1 dan COX-2; Nilai
IC50 untuk ibuprofen masing-masing adalah 5 µM dan 223 µM untuk COX-1 dan COX-2. Fitur OC
ini ternyata sangat penting sebagai properti EVOO yang dikombinasikan dengan fitur antioksidan
dari komponen fenolik lainnya, menjadikan minyak zaitun sebagai elemen penting dari diet sehat.

Bersama dengan aktivitas anti-inflamasi dan antioksidannya, aktivitas anti-kanker OC telah

dibuktikan pada beberapa model kanker, baik in vitro maupun in vivo. Baru-baru ini, kami telah
menunjukkan bahwa OC memberikan aktivitas anti-kanker yang kuat terhadap sel karsinoma
hepatoseluler (HCC) dan karsinoma kolorektal (CRC) [58]. Pada sel kanker kolon HT29 dan SW480, 25–50
µM OC menghambat pembentukan koloni dan menginduksi apoptosis dengan meningkatkan produksi
ROS (spesies oksigen reaktif) yang menyebabkan kerusakan DNA dan akibatnya kematian sel [58]. Dalam
sel HCC, pengobatan OC memunculkan ekspresi penanda γH2AX untuk kerusakan DNA, meningkatkan
produksi ROS intraseluler, dan menyebabkan depolarisasi mitokondria dengan cara yang bergantung
pada dosis, yang menyebabkan kematian sel [58]. Hasil ini menyoroti efek berbeda dari fenol yang
digunakan pada dosis berbeda sebagai anti- atau pro-oksidan.
Dalam model sel kanker usus besar HT29, OC mengaktifkan adenosine
monophosphate-activated protein kinase (AMPK) [59]. AMPK bertindak sebagai sensor
status energi seluler yang terlibat dalam apoptosis sel kanker [60]. Dalam sel HT29, OC
menekan ekspresi protein COX-2 dan mengaktifkan AMPK, menghasilkan
penghambatan viabilitas dan proliferasi sel, dan menginduksi apoptosis. Knockdown
AMPK dalam sel HT29 melemahkan apoptosis yang diinduksi oleh OC, menunjukkan
bahwa AMPK adalah target molekul OC. Penulis yang sama menunjukkan bahwa OC
menunjukkan efek penghambatan yang kuat pada transformasi sel neoplastik yang
diinduksi TPA pada sel epidermis tikus JB6 Cl41 dengan menurunkan aktivitas AP-1
melalui penghambatan fosforilasi ERK1/2 [59].

Selain itu, (−)-oleocanthal menghambat pertumbuhan payudara manusia (MCF-7, MDA-MB-

231) dan garis sel kanker prostat (PC-3) dengan menghambat fosforilasi c-Met kinase
[61]. c-Met adalah reseptor tirosin kinase (RTK) yang mengikat faktor pertumbuhan ligan
hepatosit (HGF). Pengikatan HGF ke c-Met menyebabkan autofosforilasi reseptor yang
menginduksi pensinyalan hilir melalui beberapa jalur (yaitu jalur protein yang diaktifkan
Rac1/Cdc42, PI3-kinase/AKT dan ERK/mitogen) yang terlibat dalam proliferasi sel, motilitas,
migrasi, dan invasi [61,62]. Efek penghambatan OC pada fosforilasi / aktivasi c-Met yang
diinduksi HGFmenyebabkan penurunan fosforilasi AKT dan MAPKyang mengakibatkan
penghambatan proliferasi sel yang diinduksi HGF, invasi, dan progresi siklus sel G1/S [63].
Disregulasi jalur HGF/cMet memengaruhi migrasi dan invasi melalui jalur pensinyalan Brk/
paxillin/Rac1 yang dihambat setelah pengobatan dengan OC. Selain itu, efek penghambatan
ini berkorelasi dengan penghambatan transisi epitel ke mesenchymal (EMT), seperti yang
disorot oleh peningkatan level ekspresi penanda epitel, seperti E-cadherin dan Zo-1, dan
penurunan ekspresi vimentin penanda mesenchymal [63 ]. EMT adalah proses
perkembangan yang mengatur transisi sel dari fenotipe epitel (E) ke mesenchymal (M) dan
bahwa, dalam perkembangan kanker, terkait dengan invasi dan metastasis [64]. Selanjutnya,
berkorelasi dengan efek penghambatannya pada c-Met, OC menunjukkan aktivitas anti-
angiogenik melalui penurunan regulasi tingkat ekspresi penanda kepadatan pembuluh
mikro CD31 dalam sel pembentuk koloni endotel [60]. Pengobatan OC tidak hanya
mempengaruhi sel yang tumbuh dalam monolayer, tetapi telah dibuktikan bahwa pada
dosis 20 μM itu menghambat pertumbuhan spheroid 3D yang diinduksi HGF dari sel kanker
payudara manusia MDA-MB-231 dan sel kanker DU145 prostat manusia [65 ].
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 6 dari 22

OC juga telah digunakan dalam kombinasi dengan obat yang berbeda untuk
meningkatkan kemanjuran pengobatan kanker. Ayoub dkk. mengamati penghambatan
pertumbuhan sinergis sel kanker payudara BT-474, MCF-7, dan T-47D yang diobati
dengan OC plus tamoxifen, seperti yang ditunjukkan oleh nilai indeks kombinasi
masing-masing 0,65, 0,61, dan 0,53 untuk setiap baris sel. Secara mekanis, pengobatan
dengan OC menginduksi penurunan kadar reseptor estrogen alfa (ERα). Untuk
menjelaskan hasil ini, penulis melakukan studi docking silico yang menyoroti mode
pengikatan reseptor estrogen yang tumpang tindih dari OC dan 17β-estradiol,
sedangkan mode pengikatan berbeda antara OC dan tamoxifen. Memang, kombinasi
dengan 17β-estradiol tidak mempengaruhi aktivitas OC pada sel kanker [66].

OC, sebagai penghambat c-Met, telah digabungkan dengan lapatinib (LP), penghambat
reseptor faktor pertumbuhan epidermal ganda (EGFR)/HER2 yang disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA) AS. Perawatan dengan OC/LP menghasilkan efek anti-proliferasi
sinergis pada lini sel kanker payudara HER2-positif BT-474 dan SK-BR-3 [67]. Secara khusus,
pada sel BT-474, efeknya bersifat sitostatik, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan sel
pada fase G1 dalam analisis siklus sel, dan pada sel SK-BR-3 efeknya bersifat sitotoksik,
dengan induksi apoptosis. Selain itu, kombinasi pengobatan OC/LP secara signifikan
menekan aktivasi c-Met, HER2, dan EGFR di kedua jalur sel dan menekan aktivasi AKT di sel
BT-474. Data ini juga dikonfirmasi secara in vivo dalam model tumor xenograft ortotopik sel
BT-474 pada tikus telanjang. Setelah perawatan dengan OC plus LP, penghambatan
pertumbuhan tumor yang lebih besar diamati, dibandingkan dengan kontrol, kendaraan dan
obat tunggal. Selain itu, data menunjukkan penghambatan beberapa kelangsungan hidup
hilir dan jalur pensinyalan mitogenik dalam sel HER2-positif, termasuk jalur PI3K, MAPK, dan
STAT [67]. Model xenograft tikus telanjang yang sama yang dihasilkan oleh inokulasi
ortotopik dengan sel BT-474 telah digunakan oleh Siddique et al. untuk menyelidiki efek OC
pada kekambuhan kanker payudara. Sebenarnya, meskipun kemajuan dalam terapi untuk
pengobatan kanker payudara dan peningkatan tingkat kelangsungan hidup, hasil yang
buruk dalam pencegahan kekambuhan terjadi [68,69]. Studi Siddique et al. menunjukkan
bahwa OC secara signifikan menekan perkembangan tumor baru dan menghambat
kekambuhan lokal pada 50% hewan yang dirawat. Pada tingkat molekuler, pengobatan OC
menstabilkan E-cadherin dan mengurangi vimentin,

c-Met dan COX-2 adalah target OC yang terlibat dalam penekanan perkembangan dan metastasis kanker
paru-paru, sebagaimana diuji secara in vitro dan in vivo menggunakan sel A549 dalammodel injeksi vena ekor
tikus telanjang[71].
Mekanisme aksi lain OC dalam menghambat proliferasi dan migrasi sel adalah dengan
memodulasi kadar ion Ca2+. Pada sel kanker payudara MCF-7 dan MDA-MB-231, OC mengganggu
migrasi sel dan menghambat proliferasi sel, sementara itu tidak berpengaruh pada sel non-tumor
MCF10A. OC merangsang masuknya Ca2+ melalui downregulasi saluran kation potensial reseptor
sementara, subfamili C, anggota 6 (TRPC6), seperti yang dikonfirmasi olehTRPC6ekspresi
membungkam [72].
PI3K/AKT/mTOR adalah jalur relevan yang terlibat dalam proliferasi sel yang sering diubah
pada kanker. Selain itu, AKT memediasi banyak fungsi seluler termasuk angiogenesis,
metabolisme, pertumbuhan, proliferasi, kelangsungan hidup, sintesis protein, transkripsi, dan
apoptosis [73]. Khanfar dkk. telah menunjukkan, dengan percobaan penambatan molekuler in
vitro, bahwa OC mengikat dan menghambat mTOR kinase dengan nilai IC50 708 nM. Setelah
pengobatan dengan OC, kadar mTOR terfosforilasi menurun, menghasilkan efek anti-proliferatif
pada sel kanker payudara MCF-7, T47D dan MDA-MB-231, serta sel kanker usus besar Caco. Sel
kanker payudara lebih sensitif, dengan nilai IC50 yang lebih rendah [74].

Pada sel kanker prostat PC3, sel kanker payudara MDA-MB-231, dan sel kanker pankreas BxPC3, OC
menginduksi kematian sel melalui permeabilisasi membran lisosom (LMP), sedangkan hanya
menginduksi penghentian siklus sel yang dapat dibalik pada sel non-kanker [75]. LMP adalah
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 7 dari 22

diinduksi oleh rangsangan yang berbeda dan merupakan penyebab pelepasan enzim
lisosom ke dalam sitoplasma yang pada gilirannya menyebabkan kematian sel [76].
LMP tingkat rendah merusak sel dan memicu apoptosis, sedangkan LMP tingkat tinggi
membunuh sel secara cepat dan langsung melalui nekrosis. Setelah merawat sel
kanker payudara manusia MCF-7 dan sel kanker prostat PC3 dengan OC, penulis
mengamati translokasi galektin-3 dan kathepsin ke dalam sitosol, penanda membran
lisosom yang rusak, juga dibuktikan dengan uji LysoTracker [72]. Data dikonfirmasi
secara in vivo dalam PNET, model tikus RIP-Tag yang direkayasa secara genetik dari
kanker pankreas; OC meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi ukuran
tumor melalui LMP [74]. Akhirnya,

Dalam garis model sel multiple myeloma (MM) ARH-77 manusia, OC menghambat proliferasi
sel, menginduksi penghentian siklus sel pada G0 / G1, dan apoptosis dengan menurunkan regulasi
jalur ERK1 / 2 dan AKT serta mengaktifkan p38 kinase. Selain itu, OC mengurangi ekspresi dan
sekresi protein MIP-1α, mengarah pada penurunan regulasi RANKL yang terlibat dalam
perkembangan lesi tulang osteolitik pada MM [78].
OC mengerahkan aktivitas antitumornya juga melawan melanoma [79]. Salah satu
jalur pensinyalan terpenting yang terlibat dalam perkembangan melanoma adalah
transduser sinyal dan aktivator jalur transkripsi 3 (STAT3) [80]. Dalam sel melanoma, OC
menekan proliferasi, migrasi, invasi, dan menginduksi apoptosis dengan menurunkan
regulasi gen Mcl-1, Bcl-xL, MMP-9, MMP-2 serta fosforilasi dan aktivasi STAT3; itu juga
menekan ekspresi JAK2 dan Src kinase, menghambat invasi sel dan angiogenesis [79].
Sama halnya dengan MM, penghambatan fosforilasi ERK1/2 dan AKT serta penurunan
regulasi ekspresi Bcl-2 adalah mekanisme utama dimana OC menghambat proliferasi
sel dalam sel melanoma bila dibandingkan dengan fibroblas dermal normal [79,81].

Dalam sel limfoma U937 histiocytic, OC bertindak sebagai penghambat Hsp90 seperti yang
ditunjukkan oleh penurunan yang signifikan dari tingkat ekspresi beberapa protein klien Hsp90
(AKT dan Cdk4) [79]. Interaksi non-kovalen langsung antara situs pengikatan Hsp90-ATP dan OC
telah diamati, menghasilkan penghambatan aktivitas ATPase pendamping. Selain itu, penghentian
siklus sel yang diinduksi OC pada fase G2/M dan apoptosis pada sel U937, meskipun hanya
memiliki sedikit efek pada viabilitas sel mononuklear darah perifer (PBMC) [82].

Pada sel HCC, penelitian yang dilakukan pada sel HCC HepG2, Huh7, dan Hep3B
menggunakan ekstrak polifenol yang mengandung OC dan ligstroside aglikon terbukti
menghambat viabilitas sel dan meningkatkan kematian sel [83]. Pengobatan dengan
kombinasi fenolik menghasilkan peningkatan tingkat bentuk AKT dan ERK terfosforilasi,
terkait dengan sedikit peningkatan rasio LC3II/LC3I dan p62, menunjukkan aktivasi
autophagy. Penambahan TNFα, sitokin pro-inflamasi, mempotensiasi efek anti-proliferatif
dari ekstrak EVOO [83]. Selain itu, OC menekan migrasi, invasi, dan metastasis sel HCC baik
in vitro dan in vivo dalam model HCC ortotopik. OC bertindak dengan menghambat aktivasi
STAT3 yang diinduksi IL-6, dan akibatnya Twist dihambat serta EMT. Lebih-lebih lagi, OC
memodulasi level STAT3 yang bekerja pada regulator positif STAT3 p-JAK1 dan p-JAK2 dan
menekan level SHP-1, regulator negatif STAT3 [84]. Bukti yang diterbitkan baru-baru ini
menunjukkan bahwa OC menghambat pertumbuhan neurit dan mencegah pertumbuhan
dan proliferasi garis sel neuroblastoma tikus NB2a dengan meningkatkan stres oksidatif dan
apoptosis [85].
Secara keseluruhan, penelitian ini (Tabel 1) menyoroti aktivitas anti-kanker OC yang kuat yang
menghasilkan penghambatan proliferasi, penghentian siklus sel, dan induksi apoptosis. Bersamaan dengan
aktivitas anti-inflamasi dan antioksidan yang terdokumentasi lebih baik, tindakan pro-oksidatifnya juga telah
dilaporkan, seperti yang ditunjukkan oleh produksi ROS yang bergantung pada dosis dan kerusakan serta
kematian sel yang diakibatkannya. Selain itu, aksi penghambatan EMT yang diamati pada model yang berbeda
juga patut diperhatikan.
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 8 dari 22

5. Oleasein
Oleacein (OA) berasal dari oleuropein melalui proses kimia spontan dan selanjutnya diubah
menjadi asam eleonolat dan hidroksitirosol [86]. Lebih efektif daripada oleuropein, OA
menghambat proliferasi sel, pembentukan koloni, dan migrasi pada sel kanker epidermoid
manusia A43 yang digunakan sebagai model kanker kulit non-melanoma kulit. Peristiwa molekuler
yang menyebabkan penghambatan pertumbuhan terkait dengan penghentian sinyal proliferatif,
seperti penurunan kadar protein B-Raf, p-AKT dan p-ERK setelah pengobatan dengan OA [87]. OA
juga menghambat pertumbuhan sel dalam sel yang dikultur sebagai 3-D spheroid [88].
Pada sel neuroblastoma manusia SH-SY5Y, OA memiliki efek anti-proliferatif dan anti-
metastatik dengan memblokir siklus sel pada fase S, meningkatkan regulasi protein pro-
apoptosis Bax dan p53, serta menurunkan ekspresi protein pro-survival Bcl -2 dan STAT3
[89].
Meskipun sejumlah kecil penelitian dilakukan pada beberapa model kanker, data yang diperoleh
sejauh ini menunjukkan bahwa OA memiliki tindakan anti-proliferatif terkait dengan penghambatan
sinyal proliferatif dan peningkatan regulasi protein pro-apoptosis (Tabel 1).

Tabel 1.Efek anti-kanker dari Oleocanthal dan Oleacein: studi in vitro dan in vivo.

Oleocanthal
Tumor Garis Sel Model Sasaran Molekuler referensi Dalam Model Vivo

↑ROS
SW480
↓COX2 [58]
HT29
Kanker usus besar
↑-H2AX uji HT29 CAM
HT29 ↑AMP [59]
Caco ↓p-mTOR [74]
↓p-cMET
[61]
↓AKT
↓MAPK
MCF-7
↓Brk/paxillin/Rac1
MDA-MB-231
↑E-cadherin [63]
↑Zo-1
↓vimentin
MDA-MB-231
↓reseptor ERα [72]
T-47D
MCF-7 ↓p-mTOR [74]
BT-474 ↓c-MET
↓HER2 [67]
SK-BR-3 ↓EGFR [68]
↓AKT [69]
↓PI3H Model ortotopik BT-474 dari
Kanker payudara
↓MAPK kanker payudara di athymic
↓STAT3 tikus telanjang
↓vimentin
BT-474
MCF-7 ↓p-mTOR [74]
MDA-MB-231
MDA-MB-231 ↑LMP [75]
MCF-7 ↓TRPC6
[72]
MDA-MB-231 ↓reseptor ERα
↓c-MET
↓HER2
↓EGFR
↓AKT
↓reseptor ERα
↓c-MET
↓HER2
↓EGFR
↓p-mTOR
↓p-cMET
Kanker prostat PC3 [61]
↓AKT
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 9 dari 22

↓MAPK [63]
↓Brk/paxillin/Rac1
↑E-cadherin
↑Zo-1
↓vimentin
↑LMP
DU145 [75]
↓p-cMET
HepG2 ↑AKT
Huh7 ↑ERK [83]
Hep3B ↑LC3II/LC3I
↓hal62
↓STA3
[84]
HCC ↓JAK1, JAK2 HCC model ortotopik
↓MEMUTAR
HepG2
↑ROS
Hep3B
↓COX2 [58]
Huh7
↑-H2AX
PLC/PRF/5
↓Mcl1
↓BCL-xl
Sel melanoma A375 di sub-
A375 ↓MMP9
Melanoma [80] xenograft kulit telanjang
A2058 ↓MMP2
tikus
↓STAT3
↓JAK2
A549 ↓p-cMET model ortotopik A549 in
Kanker paru-paru [71]
NCI-H322M ↓COX2 tikus telanjang athymic
Model tikus PNET RIP-Tag
Kanker pankreas BxPC3 ↑LMP [75]
kanker pankreas
↓AKT
↓ERK
Mieloma multipel ARH-77 [78]
↑p38
↓MIP-1a
↓Hsp90
Limfosit histiositik
U937 ↓AKT [82]
phoma
↓CDK4
Oleacein
Tumor Garis model sel Sasaran molekuler referensi Model in vivo
↓AKT
Kulit non melanoma
A43 ↓ERK [88]
kanker
↓B-Raf
↑Bax
↑p53
Neuroblastoma SH-SY5Y [89]
↓Bcl2
↓STAT3

6. Tirosol dan Hidroksitirosol

Tyrosol (Tyr; p-hydroxyphenylethanol) dan hydroxytyrosol (HTyr; 3,4-dihydroxyphenylethanol)
adalah dua komponen fenolik sederhana dari minyak zaitun dengan kualitas antioksidan dan anti-
inflamasi yang mapan. Secara umum, karakteristik ini disebabkan kemampuannya untuk
mengkelat oksidator, sehingga bertindak sebagai kelator radikal [13].
Karena peradangan kronis dan perubahan status redoks seluler normal adalah dua
fitur utama yang mencirikan dan mempromosikan transformasi neoplastik, Tyr dan
terutama HTyr, serta senyawa polifenol minyak zaitun lainnya, telah banyak digunakan
untuk mengevaluasi potensi efek anti-kankernya. konteks keganasan manusia yang
berbeda, termasuk CRC, kanker prostat dan payudara, dan HCC [90].
Telah dilaporkan bahwa salah satu mekanisme utama dimana HTyr dapat mengerahkan efek
antitumornya adalah autoksidasi, dengan produksi dan akumulasi H2HAI2dalam media kultur.
Fabiani et al. menunjukkan, pada kenyataannya, bahwa efek anti-proliferasi HTyr berkorelasi
terbalik dengan kemampuan sel tumor yang berbeda untuk menghilangkan H2HAI2dari media
kultur [91]. Oleh karena itu, kepekaan sel tumor terhadap pengobatan HTyr mungkin
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 10 dari 22

dimodulasi dengan menambahkan senyawa seperti katalase atau piruvat, yang tidak mendukung H2HAI2
akumulasi, ke media kultur [91].
Namun, telah dilaporkan bahwa HTyr dapat bertindak sebagai agen anti kanker dengan
menginduksi penekanan kelangsungan hidup sel dan/atau mengaktifkan jalur pro-
apoptosis. Korona dkk. menunjukkan bahwa pengobatan HTyr menginduksi penghentian
siklus sel dalam sel kanker usus besar, dengan penurunan yang signifikan dari keadaan
fosforilasi ERK1/2 serta hilir cyclin D1 [92]. Selain itu, telah dilaporkan bahwa HTyr mampu
menginduksi apoptosis pada sel kanker usus besar DLD1 melalui produksi ROS. ROS
menginduksi aktivasi jalur PI3K/AKT/FOXO3 dengan modulasi target FOXO3, seperti SOD dan
katalase, yang berkontribusi terhadap penurunan pertahanan antioksidan seluler [93].
Berkurangnya ekspresi EGFR dikaitkan dengan penurunan proliferasi sel pada sel
kanker usus besar. Induksi ubiquitination dan konsekuensi degradasi lisosomal EGFR, baik in
vitro dan in vivo, adalah mekanisme molekuler lain yang telah diusulkan untuk menjelaskan
efek anti-proliferatif pengobatan HTyr pada kanker usus besar [94]. Faktanya, telah
ditunjukkan bahwa pengobatan HTyr menginduksi fosforilasi CBL, ligase ubiquitin-protein
E3, yang meningkatkan aktivitas ubiquitin-ligase yang mengarah ke ubiquitination dan
degradasi lisosom EGFR. Pra-perawatan dengan inhibitor proteosomal, MG132,
membalikkan semua efek ini. Oleh karena itu, menariknya, penulis melaporkan bahwa
pengobatan bersama sel tumor dengan HTyr dan Tyr menghasilkan efek sinergis yang
mengurangi proliferasi sel dan ekspresi EGFR [94].
Selain itu, penyelidikan efek HTyr dalam proliferasi kanker usus besar baik in vitro dan
in vivo menyarankan kemampuan ekstrak fenolik minyak zaitun untuk mengatur mekanisme
epigenetik. Metilasi CpG pada promotor Reseptor Cannabinoid Tipe I (CB1), yang dapat
bertindak sebagai penekan tumor, telah sering dilaporkan dalam konteks keganasan yang
berbeda, termasuk kanker usus besar [95]. Pemberian ekstrak fenolik minyak zaitun,
termasuk oleuropein dan HTyr, menyelamatkan ekspresi gen CB1, mengurangi status
metilasi promotornya dan sekaligus mengurangi proliferasi sel tumor in vitro [96].

Baru-baru ini, Hormozi et al. menunjukkan bahwa pengobatan HTyr sel CRC LS180
manusia menginduksi ekspresi gen pro-apoptosis, sepertiCASP3DanBax, dan peningkatan
aktivitas enzim antioksidan, menyebabkan pengurangan proliferasi sel tumor [97].

Baru-baru ini, kemampuan HTyr untuk memodulasi aktivitas antioksidan sel tumor juga
diselidiki pada sel kanker payudara, dalam kondisi hipoksia dan normoksik [98]. Telah ditunjukkan
bahwa HTyr mampu memengaruhi proliferasi sel kanker, terutama dalam kondisi hipotoksik,
memodulasi transkripsi dan translasi berbagai protein yang terlibat dalam koaktivator gamma
reseptor teraktivasi proliferator peroksisom 1-alpha/Nuclear factor erythroid 2-related factor 2
(PGC -1α/Nrf2) dan peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha/
Estrogen-related receptor α (PGC-1α/ERRα) jalur, bertanggung jawab untuk respon antioksidan
seluler [98]. Meskipun mengurangi level ROS, penulis yang sama menunjukkan bahwa HTyr tidak
memengaruhi level NO. Para penulis menyelidiki mekanisme molekuler HTyr dalam sel MCF7
dalam kondisi hipoksia secara lebih rinci. HTyr dengan cara yang bergantung pada dosis
mengurangi kadar protein HIF-1- tetapi tidak pada mRNA yang sesuai. Selain itu, pada konsentrasi
yang lebih tinggi HTyr menentukan pengaturan adrenomedullin (AM) dan faktor pertumbuhan
endotel vaskular (VEGF), dan penulis menyimpulkan bahwa HTyr bekerja melalui mekanisme
pengaturan yang bergantung dan tidak tergantung pada HIF. Faktanya, pada dosis tinggi HTyr
bertindak sebagai ligan reseptor aril hidrokarbon (AHR), menginduksi ekspresi gen AM dan VEGF.
Para penulis menyarankan bahwa pada dosis tinggi HTyr dapat bertindak sebagai agonis AHR
yang mendukung induksi gen angiogenik dalam kondisi hipoksia [99]. Hasil ini menyoroti
bagaimana aksi senyawa fenolik dapat memiliki efek berlawanan dan kontroversial dalam kondisi
yang berbeda dan terutama pada konsentrasi yang berbeda.

Kemajuan terbaru dalam studi tentang dampak HTyr dalam mengatur status oksidatif
sel kanker payudara menunjukkan bahwa kombinasi HTyr dengan kemoterapi umum
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 11 dari 22

agen, seperti paclitaxel, memiliki efek sinergis dalam mengurangi pertumbuhan tumor baik in
vitro dan in vivo [100]. Telah diketahui bahwa pengobatan dengan taxanes umum, seperti
paclitaxel, dapat menginduksi produksi ROS yang telah diidentifikasi sebagai penyebab utama
efek samping kardiotoksik dari obat ini [101,102]. Penambahan HTyr sebagai co-adjuvant dalam
pengobatan kanker payudara dengan paclitaxel memperbaiki kerusakan oksidatif tinggi yang
disebabkan oleh kemoterapi dan memiliki efek sinergis yang signifikan dalam mengurangi
proliferasi sel tumor [100].
Selain itu, efek HTyr dalam mengatur autophagy baru-baru ini didokumentasikan dalam
triple negatif MDA-MB-231 dan sel kanker payudara ER positif MCF-7 [102.103]. Autophagy adalah
mekanisme molekuler yang dilestarikan dengan baik yang perannya masih belum jelas dan sering
kontroversial dalam keganasan manusia yang berbeda. Pada kanker payudara, penghambatan
autophagy dimediasi oleh pengobatan dengan inhibitor autophagy umum, 3-methyladenine,
meningkatkan migrasi dan invasi sel tumor. Sebaliknya, pengobatan sel dengan HTyr atau
oleuropein membalikkan supresi fluks autophagic yang bergantung pada 3-MA, meningkatkan
LC3II/LC3I dan mengurangi ekspresi p62, yang mengarah pada pengurangan migrasi dan invasi
sel tumor [103,104].
Bukti terbaru menunjukkan bahwa efek penghambatan HTyr dalam mengatur migrasi dan
invasi sel kanker payudara bergantung pada kemampuannya untuk menargetkan jalur EMT, Wnt/
β-catenin, dan transformasi faktor pertumbuhan-β (TGF-β) [105]. Pengobatan HTyr pada garis sel
kanker payudara yang berbeda menurun, pada kenyataannya, ekspresi protein β-catenin dan
cyclin D1 dan mengurangi ekspresi penanda EMT seperti Snail dan vimentin. Efek ini disertai
dengan penurunan fosforilasi SMAD2/3 yang berkorelasi dengan aktivitas TGF-β yang lebih rendah
[105]. Hasil serupa diperoleh pada kanker prostat di mana HTyr menginduksi pertumbuhan sel
tumor dan apoptosis, mengatur beberapa jalur pensinyalan molekuler. Zubair dkk. melaporkan
bahwa pengobatan HTyr sel kanker prostat mempengaruhi proliferasi sel, menghambat jalur AKT,
STAT3 dan NF--B, dan menginduksi apoptosis sel, meningkatkan ekspresi penanda pro-apoptosis
seperti Bax dan Bcl-2 [106]. Dengan demikian, Zhao et al. sebelumnya telah menunjukkan efek
serupa dari pengobatan HTyr pada jalur AKT dan NF--B di HCC, baik in vivo dan in vitro, yang
mengarah ke pengurangan ransum proliferasi sel tumor dan angiogenesis [107].

Selain itu, telah ditunjukkan bahwa HTyr mengerahkan efek anti-proliferatif dan
proapoptotiknya dalam sel HCC manusia dengan menghambat ekspresi asam lemak sintase
(FAS) dan farnesil difosfat sintase (FPPS), yang ekspresinya lebih tinggi dikaitkan dengan
agresivitas yang lebih tinggi dari kanker ini. [108].
Tidak seperti HTyr, Tyr jarang digunakan sebagai agen anti-kanker dan ditemukan dalam
aplikasi terapeutik yang lebih umum pada gangguan non-ganas, termasuk diabetes, penyakit hati
berlemak nonalkohol (NAFLD), dan gangguan kardiovaskular [13]. Hanya dalam sel glioblastoma
Tyr menunjukkan aktivitas anti-kanker yang lebih efisien daripada HTyr dan oleuropein dengan
menghambat ekspresi COX2 yang diinduksi TNF-α dan fosforilasi JNK, ERK dan NF-
-B, menyebabkan pengurangan yang signifikan dari migrasi sel tumor [109].
Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa HTyr dan, meskipun lebih sedikit bukti, Tyr
dapat bertindak sebagai agen antikanker melalui penghambatan proliferasi sel dan induksi apoptosis
(Tabel 2).
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 12 dari 22

Meja 2.Efek anti kanker Hydroxytyrosol dan Tyrosol: studi in vitro dan in vivo.

Hidroksitirosol
Tar Molekul-
Tumor Garis Sel Model referensi Dalam Model Vivo
mendapatkan

↓AKT
↓STA3
Prostat dapat- LNCaP ↓MCT4
[106]
cer C4-2 ↑Bax
↑Bcl-2
↓NF-κB
↓merembes
Caco-2 [92]
↓siklin D1
SLJJ1 ↑ROS [93]
↓EGFR HT-29 xenograft im-
Kanker usus besar HT-29, CaCo2, WiDr [94]
↑pCBL tikus yang kekurangan mun

Caco-2 ↑CB1 [96]

↑CASP3
LS180 [97]
↑Bax
HCC ortotopik
HepG2, Hep3B, SK- ↓AKT
[107] model pada usia 4–6 minggu
HEP-1, Hah7 ↓NF-κB
HCC tikus telanjang

Hep3B ↓FAS
[108]
HepG2 ↓FPPS
MDA-MB-231
↑LC3-II/LC3-I
MCF-7 [104]
↓hal62
T47D
↓PGC1-/Nrf2
MCF-7 [98]
PGC1-/ERR-
↑ROS
MCF-7 Bantalan tumor payudara
Kanker payudara ↓bendungan DNA- [100]
MDA-MB-231 tikus
usia
↓--katenin
SUM159PT, BT549 ↓siklin D1
MDA-MB-231 ↓Siput [105]
Hs578T ↓vimentin
↓SMAD2/3
Tirosol
Tar molekuler
Tumor Garis model sel referensi Model in vivo
mendapatkan

↓pJNK
↓merembes
Glioblastoma U-87 MG [109]
↓NF-κB
↓COX2

7. Oleuropein
Oleuropein dan ligstroside, bersama dengan OC dan OA, adalah senyawa fenolik yang paling
banyak ditemukan di EVOO. Oleuropein adalah ester dari HTyr.
Kedua isoform oleuropein, bentuk glikosidik dan aglikonnya, telah menunjukkan efek
antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-kanker. Beberapa penelitian telah menunjukkan hal itu
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 13 dari 22

oleuropein menghambat pertumbuhan sel dan menginduksi apoptosis pada lini sel kanker yang berbeda dan memiliki
efek antikanker pada penelitian pada hewan [110.111].
Bukti eksperimental telah membuktikan bahwa paparan ekstrak daun zaitun yang diperkaya
dengan oleuropein mengurangi proliferasi dan motilitas sel kanker yang berbeda, seperti melanoma
[112], karsinoma usus besar [113], kanker payudara [114] dan leukemia myeloid kronis [115]. Efek ini
disebabkan aktivitas penghambatan metabolik yang diberikan oleh oleuropein yang menetralkan
glikolisis aerobik yang dieksploitasi oleh sel tumor, mengungkapkan bahwa hal itu dapat digunakan
secara efektif sebagai terapi antikanker komplementer [112].
Pada sel kanker usus besar manusia HT29 dan SW620, pengobatan glikosida oleuropein
menghasilkan penghambatan proliferasi sel yang signifikan, penghentian siklus sel, dan apoptosis [113].
Dalam studi lain, paparan sel HT29 terhadap oleuropein menginduksi apoptosis dengan cara yang
bergantung pada p53 dan memicu penurunan tingkat ekspresi protein hipoksia faktor-1 α (HIF-1α) yang
diinduksi hipoksia [116]. Selain itu, dalam studi in vivo pada tikus yang mengonsumsi diet basal dengan
oleuropein, ia mencegah kanker usus besar yang diinduksi azoxymethane (AOM) dan, sebagai tambahan,
mengurangi kerusakan DNA pada leukosit perifer [117]. Demikian pula, pemberian oleuropein pada tikus
yang terpapar bersama dekstran sulfat natrium (DSS) dan AOM menginduksi penurunan penanda
peradangan, dan pengurangan perkembangan tumor usus besar [118].
Eksperimen in vitro juga mendukung efek antikanker dari oleuropein pada HCC [119]. Garis
sel HepG2 dan Huh7 HCC yang diobati dengan oleuropein menunjukkan penghambatan
proliferasi sel dan induksi apoptosis dengan cara yang bergantung pada ROS. Selain itu,
oleuropein dengan terapi kombinasi cisplatin menunjukkan aktivitas antitumor pada garis sel HCC
dengan menargetkan faktor pertumbuhan pro-saraf (pro-NGF)/jalur pensinyalan NGF [120].
Pada sel neuroblastoma SH-SY5Y, pengobatan oleuropein telah terbukti meningkatkan
level ekspresi protein yang berhubungan dengan proliferasi sel, seperti gen p53 dan
penghambat CDK (CDKN1A, CDKN2A dan CDKN2B) [121]. Dalam garis sel kanker tiroid,
pengobatan oleuropein mengurangi tingkat fosforilasi AKT dan ERK, dua jalur pensinyalan
pro-survival [122].
Studi terbaru menunjukkan potensi nilai aplikasi oleuropein dalam pengobatan kanker
paru-paru. Wang dkk. menunjukkan bahwa pada sel kanker paru-paru H1299, oleuropein
menginduksi apoptosis melalui kaskade apoptosis mitokondria yang diaktifkan oleh
pensinyalan MAPK p38 [123]. Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa oleuropein memiliki
potensi untuk menghambat motilitas sel pada kanker prostat melalui pemblokiran saluran
natrium tegangan-gated (VGSC) karena penurunan regulasi ekspresi mRNA di SCN9A,
subunit α pembentuk pori dari VGSC. kompleks [124]. Selain itu, efek penghambatan
oleuropein pada motilitas sel ditunjukkan dalam studi in vivo pada tikus (tikus HR-1) dengan
kerusakan kulit akibat UVB dan karsinogenesis. Oleuropein yang diberikan secara oral
mencegah peningkatan ketebalan kulit yang diinduksi UVB, dan efek ini dikaitkan dengan
penghambatan MMP-13, MMP-2,
Selain itu, pada sel kanker payudara triple-negatif [102] dan sel osteosarkoma [126],
pengobatan dengan oleuropein menghambat migrasi dan invasi sel dengan mengaktifkan
autophagy. Efek anti kanker oleuropein juga telah diteliti pada sel kanker pankreas. Analisis
ekspresi gen mengungkapkan bahwa c-Jun dan c-Fos terlibat dalam apoptosis yang diinduksi
oleuropein [127]. Pada sel kanker esofagus, oleuropein menghambat pertumbuhan sel, in
vitro dan in vivo, dalam model tumor xenograft melalui penghambatan HIF-1α dan
upregulasi ekspresi BTG anti-proliferation factor 3 (BTG3) [128].
Insiden kanker payudara yang rendah di negara-negara Mediterania menunjukkan bahwa
konsumsi EVOO yang tinggi dapat memberikan manfaat ini. Mendez et al. telah menunjukkan
bahwa oleuropein aglikon adalah senyawa fenolik EVOO paling kuat yang terlibat dalam
penurunan viabilitas sel kanker payudara [129]. Penelitian ini dilakukan pada garis sel HER2-
negatif MCF-7 dan SKBR3 BC HER2-positif manusia. Garis sel terakhir ini, dan sel MCF-7 yang
ditransfusikan dengan HER2, lima kali lebih sensitif terhadap efek oleuropein aglikon daripada sel
kanker payudara MCF-7 HER2-negatif, menunjukkan potensi efek anti tumor dari oleuropein
aglikon di HER2+kanker payudara. Menariknya, dalam model praklinis, SKRB3
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 14 dari 22

sel-sel yang resisten terhadap trastuzumab (sel SKBR3/Tzb100) memulihkan sensitivitas

trastuzumabnya ketika dikultur dengan adanya aglikon oleuropein. [130]. Overekspresi HER2 pada
sel kanker payudara yang diobati dengan trastuzumab secara nyata ditekan oleh paparan
oleuropein aglikon [130]. Penulis yang sama, dalam makalah berikutnya, menunjukkan bahwa
pengobatan dengan turunan secoiridoid, seperti ligstroside aglycone, deacetoxyoleuropein
aglycone, dan oleuropein glycoside dalam sel kanker payudara HER2 yang diekspresikan secara
berlebihan, lebih efektif secara signifikan dalam efek antikankernya dengan menekan asam lemak
sintase. FASN), bila dibandingkan dengan pengobatan trastuzumab [130]. Kemanjuran
pengobatan dengan oleuropein dalam kombinasi dengan doxorubicin pada model xenograft
tumor kanker payudara juga telah diteliti [131]. Co-pengobatan oleuropein/doxorubicin pada tikus
telanjang yang mengandung tumor xenograft turunan MDA-MB-231 menginduksi penurunan
volume tumor dan memicu apoptosis melalui jalur mitokondria [131]. Selain itu, penelitian
eksperimental berikutnya telah menunjukkan bahwa oleuropein menginduksi apoptosis pada sel
kanker payudara dengan memodulasi kaskade aktivasi NF-κB [132], mengurangi aktivitas PTP1B
fosfatase [133], dan memodulasi ekspresi miR-21 dan miR-155 [134].
Studi in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa pengobatan sel neuroblastoma manusia
dengan oleuropein aglikon menyebabkan terhentinya siklus sel dan autophagy melalui inhibisi
mTOR dan aktivasi AMPK [134]. Hubungan antara aktivasi AMPK dan penghambatan mTOR
ditunjukkan pada model hewan yang diberi makan oleuropein, yang menunjukkan penurunan
fosfo-mTOR dan peningkatan kadar fosfo-AMPK, mendukung gagasan bahwa aktivasi autofag
oleh oleuropein aglikon berlangsung melalui penghambatan mTOR [135] (Tabel 3 ).

8. Ligstrosida Aglikon
Ligstroside aglycone adalah yang ketiga dari empat fenol yang melimpah dan penting yang
ada di EVOO. Sampai saat ini, hanya sedikit penelitian yang menguji aktivitas biologis senyawa ini.
Ligstroside aglycone terutama digunakan dalam beberapa penelitian di mana kemungkinan efek
anti-kankernya telah diselidiki.
Meskipun aglikon ligstrosida telah terbukti memiliki sitotoksisitas in vitro sedang terhadap panel 39
garis sel kanker manusia [136], Mendez et al. melaporkan bahwa ligstroside aglikon menginduksi
apoptosis pada sel kanker payudara yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan [129]. Selain itu,
Busnena et al. menunjukkan bahwa dalam garis sel kanker payudara manusia MDA-MB231, pengobatan
ligstroside aglikon menunjukkan aktivitas antimigrasi melalui penghambatan pensinyalan c-MET, tanpa
adanya sitotoksisitas pada sel normal [137].
Akhirnya, baru-baru ini, De Stefanis et al. telah menunjukkan bahwa pemaparan sel HCC
terhadap ekstrak fenolik, yang pada dasarnya terdiri dari campuran OC dan ligstroside aglikon,
menginduksi kematian sel dan autophagy dan terlebih lagi, efek antitumor ini dapat ditingkatkan
dengan penambahan TNF-α [83] (Tabel 3). ).

Tabel 3.Efek anti kanker dari Oleuropein dan Ligstroside: studi in vitro dan in vivo.

Oleuropein
Tumor Garis Sel Model Sasaran Molekuler referensi Dalam Model Vivo
↓GLUT1
Melanoma A375 ↓PKM2 [112]
↓MCT4
↓FAS
↓HIF-1α [113]
↑p53 Model hewan karsinogenesis usus besar
SW620
(tikus diobati dengan azoxymethane,
HT-29 ↑PPARγ
[116] AOM)
Kanker usus besar ↓NF--B
↓kerusakan DNA [117]
↓IL-6
karsinogenesis usus besarC57BL/6satwa
HT-29 ↓IFN-γ [118]
model (tikus diperlakukan dengan
↓TNF-α
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 15 dari 22

↓IL-17 azoxymethane, AOM danDekstran sul-

↓COX-2 nasib natrium, DSS)
↓NF-κB
↓Wnt/β-katenin
↑STAT3
Leukimia myeloid kronis
HL60 ↑Apoptosis [115]
kemia
↑Bax
HepG2 ↑Bcl-2 [119]
HCC
↓AKT
HepG2 ↑MMP-7 [120]
↓CylinD1
↓silinderD2
↓cyclinD3
↓CDK4
SH-SY5Y ↓CDK6 [121]
Neuroblastoma ↑p53
↑CDKN2A
↑CDKN2B
↑CDKN1A
SH-SY5Y ↑AMPK
[13] Tikus TgCRND8 diberi makan dengan Oleuropein
RIN-5F ↓mTOR
↓p-AKT
TPC-1
Kanker tiroid ↓merembes [122]
BCPAP
↑ROS
Kanker paru-paru H1299 ↑p38 [123]
Kanker prostat MAT-LyLu ↓SCN9A [124]
↓VEGF
↓MMP-2
Kerusakan kulit dan karsinogenesis pada
Kanker kulit ↓MMP-9 [125]
mencit tak berbulu yang terpapar radiasi UVB
↓MMP-13
↓COX-2
↑LC3II/LC3I↑Beclin1 [103]
MDA-MB-231
↓hal62 [113]
MCF-7 ↓HER2 [131]
↓siklin D1
↓NF-κB
Kanker payudara SKBR3 ↓BCL-2 [132]
↓selamat MDA-MB-231sel di subkutan
↓NF-κB xenograft pada tikus telanjang

MDA-MB-231, MCF-7 ↓PTP1B [133]

MCF-7 ↓miR-21
[134]
↓miR-155
Osteosarkoma OS 143B ↑LC3II/LC3I [126]
MIAPaCa-2, BxPC-3 ↑c-Jun
Kanker pankreas [127]
CFPAC-1 ↑c-Fos
↓HIF1α ECsel dalam xenograft subkutan di
Kanker esofagus EC [128]
↑BTG3 tikus telanjang

Ligstrosida
Tumor Garis model sel Sasaran molekuler referensi Model in vivo
Kanker payudara MDA-MB231 ↓c-MET [137]
↑AKT
HepG2 ↑ERK
HCC Huh7 ↑mTOR [83]
Hep3B ↑p70
↑P-4E-BP1
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 16 dari 22

↑LC3II/LC3I↑Beclin-1
↑hal62

9. Kesimpulan
Di samping tindakan anti-inflamasi yang terdokumentasi dengan baik terkait dengan penghambatan
enzim COX [14.108], studi praklinis juga telah menentukan kemampuan secoiridoid untuk memodulasi keadaan
oksidatif sel, yang dilakukan baik sebagai antioksidan dan pro-oksidan dalam dosis- cara ketergantungan
[58,91,98,120]. Hasil yang diperoleh sejauh ini, dalam model kanker in vitro dan in vivo, dengan jelas
menunjukkan bahwa secoiridoids juga dapat mengerahkan aktivitas antikanker karena kemampuannya untuk
menginduksi produksi ROS.
Memang, semua senyawa menunjukkan kemampuan untuk menghambat proliferasi
sel dan menginduksi apoptosis, walaupun dengan target yang berbeda, tergantung model
tumornya. Sekoiridoid menghambat jalur penting untuk proliferasi, seperti AKT dan ERK
[78-81,92,106,107,122], menginduksi apoptosis dengan mengganggu ekspresi protein pro-
apoptosis, seperti Bax [97], atau anti-apoptosis Mcl1 dan protein Bcl-xl [79], memodulasi
jalur autophagy [83,103,104,126], dan mengatur metaloproteinase [79]. Tindakan yang
mereka lakukan pada mekanisme dasar EMT, yang menghasilkan invasi tumor dan
metastasis, juga relevan. Faktanya, sementara Tyr bekerja pada jalur β-catenin dan TGF-β
pada kanker payudara [104], dalam model kanker yang sama OC memodulasi jalur HER2/
MET dan mengurangi vimentin dengan secara signifikan menghambat tingkat kekambuhan
[70],
Dari catatan khusus adalah studi yang dilakukan dalam kombinasi dengan obat
kemoterapi lainnya (yaitu, OC plus lapatinib; OC plus Tamoxifen; Oleuropein plus cisplatin
atau trastuzumab; Tyr plus paclitaxel) yang menyoroti bahwa penambahan secoiridoid
menghasilkan efek sinergis dalam mengurangi proliferasi sel tumor. [66,67,100,120,130].
Selain itu, secoiridoids belum ditemukan bersifat sitotoksik untuk sel sehat [58,81,106].
Banyak uji klinis baru-baru ini, selesai atau sedang berlangsung, telah dikembangkan untuk
mengevaluasi efek EVOO dan MD sebagai dukungan untuk protokol terapeutik pada berbagai jenis
neoplasma. Studi sedang dilakukan untuk mengevaluasi peningkatan fungsi metabolisme, berat badan,
dan kelangsungan hidup pada pasien kanker prostat (NCT03084913; NCT01083771), untuk mempelajari
pencegahan kanker payudara (NCT04174391; NCT02068092) dan untuk menguji kemampuannya untuk
memodulasi efek samping dan meringankan kanker. -kelelahan terkait pada pasien yang menjalani
kemoterapi (NCT03399331; NCT04534738).
Sebuah studi klinis saat ini sedang dilakukan untuk mengevaluasi efek dari asupan makanan
minyak zaitun yang kaya akan OC pada perkembangan penyakit pada pasien dengan leukemia
limfositik kronis (CCL). Salah satu tujuan uji klinis ini juga untuk mempelajari mekanisme
antikanker EVOO fenol OC pada neoplasia (NCT04215367), yang menegaskan pentingnya studi
praklinis yang dirangkum dan dianalisis dalam ulasan ini.
Sejumlah besar hasil signifikan yang muncul dari semua data yang dilaporkan membuat agen
antikanker secoiridoids efektif, baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan obat lain, cocok untuk
penggunaan yang lebih signifikan dalam terapi masa depan.

Kontribusi Penulis:AC, MRE, GA, VDS, AA meneliti berbagai bidang topik dan menulis banyak
bagian; LG dan GM secara kritis merevisi pekerjaan tersebut. AC dan MC menyusun dan
mengedit naskah. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang
diterbitkan.

Pendanaan:Pekerjaan ini didukung sebagian oleh PO FESR SICILIA 2014/2020 - Proyek n.

08TP1041100162 diberikan kepada GM dan LG

Konflik kepentingan:Semua penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.

Referensi
1. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, RL; Torre, LA; Jemal, A. Statistik kanker global 2018: GLOBOCAN memperkirakan kejadian dan
kematian di seluruh dunia untuk 36 kanker di 185 negara.CA Cancer J.Clin.2018,68, 394–424.
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 17 dari 22

2. Danaei, G.; Ding, EL; Mozaffarian, D.; Taylor, B.; Rehm, J.; Murray, CJL; Ezzati, M. Penyebab kematian yang dapat dicegah di
Amerika Serikat: Penilaian risiko komparatif diet; gaya hidup; dan faktor risiko metabolik.PLoS Med.2009,6, e1000058.
3. Donaldson, M. Nutrisi dan kanker: Review bukti diet anti kanker.Nutr. J.2004,3, 19, doi:10.1186/1475-2891- 3-19.

4. Trichopoulou, A.; Critselis, diet Mediterania E. dan umur panjang.eur. J. Kanker Sebelumnya2004,13, 453–456, doi:10.1097/00008469-
200410000-00014.
5. Bach-Faig, A.; Berry, EM; Lairon, D.; Reguant, J.; Trichopoulou, A.; Dernini, S.; Madinah, FX; Battino, M.; Belahsen, R.; Miranda,
G.; et al. Kelompok Pakar Yayasan Diet Mediterania; Piramida diet mediterania hari ini.Sains. Kultus. Memperbarui Nutr Kesehatan Masyarakat.
2011,14, 2274–2284.
6. Mentella, MC; Scaldaferri, F.; Ricci, C.; Gasbarrini, A.; Miggiano, Kanker GAD dan Diet Mediterania.Pendeta Nutr.2019, 11, 2059.

7. Grosso, G.; Buscemi, S.; Galvano, F.; Mistretta, A.; Marventano, S.; La Vela, V.; Drago, F.; Gangi, S.; Basile, F.; Biondi, A. Diet
Mediterania dan kanker: Bukti epidemiologis dan mekanisme aspek terpilih.Lonjakan BMC.2013,13, S14.
8. Schwingshack, L.; Hoffmann, G. Kepatuhan terhadap diet Mediterania dan risiko kanker: Tinjauan sistematis yang diperbarui dan metaanalisis dari
studi observasional.Kedokteran Kanker.2015,4, 1933–1947.
9. Owen, R.; Giacosa, A.; Hull, W.; Haubner, R.; Spiegelhalder, B.; Bartsch, H. Potensi antioksidan/antikanker senyawa fenolik
diisolasi dari minyak zaitun.eur. J. Kanker2000,36, 1235–1247, doi:10.1016/s0959-8049(00)00103-9.
10. Servili, M.; Esposto, S.; Fabiani, R.; Urbani, S.; Taticchi, A.; Mariucci, F.; Selvaggini, R.; Montedoro, GF Senyawa fenolik dalam minyak
zaitun: Aktivitas antioksidan, kesehatan dan organoleptik sesuai dengan struktur kimianya.Inflammofarmakologi2009,17, 76–84,
doi:10.1007/s10787-008-8014-y.
11. Bulotta, S.; Celano, M.; Lepore, SM; Montalcini, T.; Pujia, A.; Russo, D. Efek menguntungkan dari komponen fenolik minyak zaitun
oleuropein dan hidroksitirosol: Fokus pada perlindungan terhadap penyakit kardiovaskular dan metabolik.J.Transl. Kedokteran2014,12
, 219.
12. Cardeno, A.; Sánchez-Hidalgo, M.; Alarcón-De-La-Lastra, C. Pembaruan fenol minyak zaitun dalam peradangan dan kanker: Mekanisme
molekuler dan implikasi klinis.Kur. Kedokteran kimia2013,20, 4758–4776, doi:10.2174/09298673113209990159.
13. Rigacci, S.; Stefani, M. Sifat Nutraceutical Polifenol Minyak Zaitun. Rencana Perjalanan dari Sel yang Dibudidayakan melalui Model Hewan
ke Manusia.Int. J.Mol. Sains.2016,17, 843, doi:10.3390/ijms17060843.
14. Beauchamp, GK; Keast, RSJ; Morel, D.; Lin, J.; Pika, J.; Han, Q.; Lee, C.-H.; Smith, AB; Breslin, PAS Fitokimia: Aktivitas seperti
ibuprofen dalam minyak zaitun extra-virgin.Alam2005,437, 45–46.
15. Iacono, A.; Gómez, R.; Sperry, J.; Conde, J.; Bianco, G.; Meli, R.; Gómez-Reino, JJ; Smith, AB, III; Gualillo, O. Pengaruh oleocanthal dan
turunannya pada respon inflamasi yang disebabkan oleh lipopolisakarida dalam garis sel kondrosit murine.Rheum Arthritis.2010,62,
1675–1682.
16. Li, W.; Sperry, JB; Crowe, A.; Trojanowski, JQ; III, ABS; Lee, VM-Y. Penghambatan fibrilasi tau oleh oleocanthal melalui reaksi
dengan gugus amino tau.J. Neurochem.2009,110, 1339–1351, doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06224.x.
17. Pitt, J.; Roth, W.; Lacor, P.; Smith, AB, III; Blankenship, M.; Velasco, P.; De Felice, F.; Breslin, P.; Klein, oligomer Aβ terkait WL Alzhei-mer
menunjukkan struktur yang berubah; imunoreaktivitas dan sinaptotoksisitas dengan oleocanthal dosis rendah.Toksikol. Aplikasi
Pharmacol.2009,240, 189–197.
18. Qosa, H.; Batarseh, YS; Mohyeldin, MM; El Sayed, KA; Keller, JN; Kaddoumi, A. Oleocanthal Meningkatkan Pembersihan Amyloid-
β dari Otak Tikus TgSwDI dan in Vitro melintasi Model Penghalang Darah-Otak Manusia.Kimia ACS. Ilmu saraf.2015,6, 1849–
1859, doi:10.1021/acschemneuro.5b00190.
19. Grilo, F.; Sedaghat, S.; Di Stefano, V.; Schicchi, R.; Caruso, T.; Lo Bianco, R. Kepadatan Tanam Pohon dan Posisi Kanopi Mempengaruhi
Kualitas Minyak Zaitun 'Cerasuola' dan 'Koroneiki'.Hortikultura2021,7, 11, doi:10.3390/horticulturae7020011
20. Huang, YL; Lawan, MB; Guo, Y.; Wang, LZ; Fang, SM; Deng, YR; Gao, XM Keluarga Oleaceae: Sumber secoiridoids dengan
berbagai aktivitas biologis.Fitoterapia2019,136, 104155.
21. Boussahel, S.; Di Stefano, V.; Muscara, C.; Cristani, M.; Melilli, MG Karakterisasi Senyawa Fenolik dan Sifat Antioksidan Minyak
Zaitun Monokultivar dari Aljazair Timur Laut.Pertanian2020,10, 494, doi:10.3390/pertanian10110494.
22. Grilo, F.; Novara, SAYA; D'Oca, MC; Rubino, S.; Bianco, RL; Di Stefano, V. Evaluasi kualitas minyak zaitun extra-virgin dari genotipe Sisilia
tumbuh dalam sistem kepadatan tinggi.Int. J. Ilmu Pangan. Nutr.2019,71, 397–409, doi:10.1080/09637486.2019.1666806.
23. Perez, JA; Hernández, JM; Trujillo, JM; Lopez, H. Iridoids dan secoiridoids dari Oleaceae.Bioact. Nat. Melecut.2005,32, 303–
363, doi:10.1016/s1572-5995(05)80059-6.
24. Di Stefano, V.; Melilli, MG Pengaruh penyimpanan pada parameter kualitas dan kandungan fenolik minyak zaitun extra-virgin Italia.Nat. Melecut.
Res.2020,34, 78–86, doi:10.1080/14786419.2019.1587434.
25. Diamantakos, P.; Velkou, A.; Bunuh hari, KB; Gimisis, T.; Melliou, E.; Magiatis, P. Oleokoronal dan oleomissional: Bahan fenolik utama
baru dari minyak zaitun extra virgin.Olivae2015,122, 22–33.
26. Angelis, A.; Antoniadi, L.; Stathopoulos, P.; Halabalaki, M.; Asam Skaltsounis, LA Oleocanthalic dan Oleaceinic: Senyawa baru dari
Extra Virgin Olive Oil (EVOO).Fitokimia. Lett.2018,26, 190–194, doi:10.1016/j.phytol.2018.06.020.
27. Montedoro, G.; Servili, M.; Baldioli, M.; Selvaggini, R.; Miniati, E.; Macchioni, A. Senyawa sederhana dan terhidrolisis dalam
minyak zaitun murni. 3. Karakterisasi spektroskopi turunan secoiridoid.J.Agri. Makanan Kimia.1993,41, 2228–2234,
doi:10.1021/jf00035a076.
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 18 dari 22

28. Andrewes, P.; Busch, J.; de Joode, T.; Groenewegen, A.; Alexandre, HJ Sifat sensorik polifenol minyak zaitun murni: Identifikasi
aglikon deasetoksi-ligstrosida sebagai kontributor utama kepedasan Agric.Makanan Kimia.2003,51, 1415–1420.
29. Impellizzeri, J.; Lin, J. Metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi Sederhana untuk Penentuan Oleocanthal yang Membakar Tenggorokan
dengan Aktivitas Antiinflamasi Terbukti dalam Minyak Zaitun Extra Virgin.J.Agri. Makanan Kimia.2006,54, 3204–3208, doi:10.1021/
jf052870b.
30. Romani, A.; Pinelli, P.; Mulinacci, N.; Galardi, C.; Vincieri, FF; Liberator, L.; Cichelli, A. HPLC dan HRGC Analisis Polifenol dan
Sekoiridoid dalam Minyak Zaitun.Kromatografi2001,53, 279–284.
31. Adhami, H.-R.; Zehl, M.; Dangl, C.; Dorfmeister, D.; Stadler, M.; Urban, E.; Hewitson, P.; Ignatova, S.; Krenn, L. Isolasi preparatif
oleocanthal, tirosol, dan hidroksitirosol dari minyak zaitun oleh HPCCC.Makanan Kimia.2015,170, 154–159, doi:10.1016/
j.foodchem.2014.08.079.
32. Angelis, A.; Michailidis, D.; Antoniadi, L.; Stathopoulos, P.; Tsantila, V.; Nuzillard, JM; Renault, JH; Skaltsounis, LA Percontohan ekstraksi
cair-cair sentrifugal berkelanjutan dari biofenol minyak zaitun extra virgin dan pemulihan skala gram dari oleocanthal murni, oleacein,
MFOA, MFLA dan hidroksitirosol.September Purif. Technol.2021,255, 117692.
33. Smith, AB, III; Han, Q.; Breslin, PAS; Beauchamp, Sintesis GK dan Penugasan Konfigurasi Mutlak (−)- Oleocathal: Agen Anti-
inflamasi dan Anti-oksidan Non-steroid yang Ampuh dan Terjadi Secara Alami Berasal dari Minyak Zaitun Extra Virgin.Org.
Lett.2005,7, 5075–5078.
34. Bahasa Inggris, BJ; Williams, RM Sintesis (±)-oleocanthal melalui siklisasi Michael intramolekul tandem-olefinasi HWE. Lett
tetrahedron.2009,50, 2713–2715, doi:10.1016/j.tetlet.2009.03.145.
35. Kuch, JTB; O'Connor, PD; Hugel, H.; Brimble, MA Studi sintetis terhadap agen anti-inflamasi, oleocanthal menggunakan strategi
penataan ulang Johnson-Claisen (orthoester).ARKIVOC2009,7, 58–71.
36. Takahashi, K.; Morita, H.; Honda, T. Sintesis formal (−)-oleocanthal melalui kopling intramolekul yang dipromosikan SmI2 dari
bromoalkyne dengan ester tak jenuh α,β.Lett tetrahedron.2012,53, 3342–3345.
37. Valli, M.; Peviani, EG; Porta, A.; D'Alfonso, A.; Zanoni, G.; Vidari, G. Sintesis Total Oleocan-thal yang Ringkas dan Efisien. eur.
J.Org. kimia2013,2013, 4332−4336.
38. Sarikaki, G.; Christoporidou, N.; Gaboriaud-Kolar, N.; Smith, AB, III; Kostakis, IK; Skaltsounis, AL Sintesis Biomimetik Oleocanthal,
Oleacein, dan Analoginya Berawal dari Oleuropein, Senyawa Utama Daun Zaitun.J.Nat. Melecut.2020, 83, 1735–1739.

39. Calero, J.; Martinez, L.; García-Granados, A. Procedimiento Deaprovechamiento del Alpechin Para la Obtención Deácidos; Fenol;
Alkohol dan Derivat Mediante Extractionen Contracorriente. Paten N° ES2051238, 16 Mei 1994.
40. Cuomo, J.; Rabovskiy, Komposisi Antioksidan AB yang Diekstraksi dari Zaitun dan Produk Sampingan Zaitun. Paten AS No.
WO0145514, 1999.
41. Crea, R. Metode Memperoleh Komposisi Kaya Hidroksitirosol dari Air Vegetasi. Paten AS No.: WO0218310, 2002.
42. Brenes, M.; Castro, A. Prosedur untuk Memperoleh Ekstrak Fenolik dengan Anti-Oksidan Konsentrasi Tinggi dan Melibatkan Ultra-Filtrasi
Larutan yang Berasal dari Proses Persiapan Buah Zaitun Meja yang Diawetkan. Paten N° ES2186467, 1 Mei 2003.
43. Fernández-Bolaños, J.; Rodríguez, G.; Rodríguez, R.; Guillen, R.; Jimenez-Araujo, A. Ekstraksi senyawa organik menarik dari
limbah minyak zaitun.Grasas Aceites2006,57, 95–106, doi:10.3989/gya.2006.v57.i1.25.
44. Yasemi, M.; Heydarinasab, A.; Rahimi, M.; Ardjmand, M. Microchannels Metode Efektif Ekstraksi Oleuropein Dibandingkan
dengan Metode Konvensional.J.Chem.2017,2017, 1–8, doi:10.1155/2017/6594156.
45. Sengling Cebin Coppa, CF; Goncalves, BL; Hwa, S.; Lee, saya.; Martinelli, V.; Nunes, R.; Goncalves, CB; Costa Rodrigues, CE; Oliveira, CAF
Ekstraksi oleuropein dari daun zaitun dan penerapannya dalam makanan.Kual. Assur. Aman. Tanaman. Makanan2020,12, 50– 62.

46.Rosa, GS; Vanga, SK; Gariepy, Y.; Raghavan, V. Perbandingan microwave; teknik ultrasonik dan konvensional untuk ekstraksi
senyawa bioaktif dari daun zaitunOlea europaeaL.Inovasi. Ilmu Makanan. Muncul. Technol.2019,58, 102234.
47. Khemakhem, I.; Gargouri, OD; Dhouib, A.; Ayadi, MA; Bouaziz, M. Oleuropein kaya ekstrak dari daun zaitun dengan menggabungkan
mikrofiltrasi, ultrafiltrasi dan nanofiltrasi.September Purif. Technol.2017,172, 310–317.
48.Zhang, QW; Lin, LG; Kamu, Teknik WC untuk ekstraksi dan isolasi produk alami: Tinjauan komprehensif.Dagu. Kedokteran2018,
13, 1–26.
49. Baldino, L.; Della Porta, G.; Osseo, LS; Reverchon, E.; Adami, R. Serbuk oleuropein pekat dari daun zaitun menggunakan
ekstraksi alkohol dan ekstraksi berbantuan CO2 superkritis.J. Superkrit. Cairan2018,133, 65–69,
doi:10.1016/j.supflu.2017.09.026.
50. Lamprou, GK; Vlysidis, A.; Tzathas, K.; Vlyssides, AG Optimalisasi statistik dan analisis kinetik dari ekstraksi senyawa fenolik dari
daun zaitun.J.Chem. Technol. Bioteknologi.2020,95, 457–465, doi:10.1002/jctb.6049.
51. Murowaniecki, LAKUKAN; Lorini, A.; Antunes, BdF; Oliveira, RM; Zambiazi, R. Oleuropein: Metode ekstraksi; memurnikan dan
menerapkan.Pdt. Ceres.2020,67, 4.
52. Cicerale, S.; Breslin, PA; Beauchamp, GK; Keast, R. Sensory Characterization of the Irritant Properties of Oleocanthal, Agen Anti-
Inflamasi Alami dalam Minyak Zaitun Extra Virgin.kimia Indra2009,34, 333–339, doi:10.1093/chemse/bjp006.
53. Abuznait, AH; Qosa, H.; Busnena, BA; El Sayed, KA; Kaddoumi, A. Oleocanthal Berasal Minyak Zaitun Meningkatkan Izin β-
Amyloid sebagai Mekanisme Neuroprotektif Potensial terhadap Penyakit Alzheimer: Studi In Vitro dan in Vivo.Kimia ACS. Ilmu
saraf.2013,4, 973–982, doi:10.1021/cn400024q.
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 19 dari 22

54. Gachons, C.; Uchida, K.; Bryant, B.; Shima, A.; Sperry, JB; Dankulich-Nagrudny, L.; Tominaga, M.; Smith, AB, III. Kepedasan yang tidak
biasa dari minyak zaitun extra-virgin disebabkan oleh ekspresi spasial yang terbatas dari reseptor oleocanthal.Ilmu saraf 2011,31,
999–1009.
55. García-Villalba, R.; Carrasco-Pancorbo, A.; Nevedomskaya, E.; Mayboroda, OA; Deelder, AM; Segura-Carretero, A.; Fernández-
Gutiérrez, A. Analisis eksplorasi urin manusia oleh LC–ESI-TOF MS setelah asupan minyak zaitun yang tinggi: Memahami
metabolisme polifenol.Anal. Bioanal. kimia2010,398, 463–475, doi:10.1007/s00216-010-3899-x.
56. Romero, C.; Medina, E.; Vargas, J.; Brenes, M.; De Castro, A. Aktivitas In Vitro Polifenol Minyak Zaitun terhadap Helicobacter pylori.J.Agri.
Makanan Kimia.2007,55, 680–686, doi:10.1021/jf0630217.
57. Tersedia online: http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.9827154.html (diakses pada 25 Januari 2021).
58. Cusimano, A.; Balasus, D.; Azzolina, A.; Augello, G.; Emma, MR; Di Sano, C.; Gramignoli, R.; Strom, SC; McCubrey, JA; Montalto, G.; et al.
Oleocanthal memberikan efek antitumor pada hati manusia dan sel kanker usus besar melalui generasi ROS.Int. J.Oncol.2017,51, 533–
544.
59. Khanal, P.; Oh, W.-K.; Yun, HJ; Namgoong, GM; Ahn, S.-G.; Kwon, S.-M.; Choi, HS p-HPEA-EDA, senyawa fenolik minyak zaitun murni,
mengaktifkan protein kinase yang diaktifkan AMP untuk menghambat karsinogenesis.Karsinogenesis2011,32, 545–553, doi:10.1093/
carcin/bgr001.
60. Hardie, Dirjen; Iwadate, Y.; Yumura, S. Jalur protein kinase yang diaktifkan AMP-pemain baru di hulu dan hilir.J. Sel Sci.2004,117,
5479–5487, doi:10.1242/jcs.01540.
61. Elnagar, AY; Sylvester, PW; El Sayed, KA (−)-Oleocanthal sebagai Inhibitor c-Met untuk Pengendalian Kanker Payudara dan Prostat
Metastatik.Planta Med.2011,77, 1013–1019, doi:10.1055/s-0030-1270724.
62. Ho-Yen, CM; Jones, JL; Kermorgant, S. Signifikansi klinis dan fungsional c-Met pada kanker payudara: Tinjauan.Res Kanker
Payudara.2015,17, 1–11, doi:10.1186/s13058-015-0547-6.
63. Akl, MR; Ayoub, NM; Mohyeldin, MM; Busnena, BA; Foudah, AI; Liu, YY; Ei Sayed, KA Fenolik zaitun sebagai penghambat c-Met: (
−)-Oleocanthal melemahkan proliferasi sel; invasif; dan pertumbuhan tumor pada model kanker payudara.PLo SATU 2014,9,
e97622.
64. Mittal, V. Transisi Mesenkimal Epitel pada Metastasis Tumor.Tahun. Pendeta Pathol. Mekanisme Dis.2018,13, 395–412,
doi:10.1146/annurev-pathol-020117-043854.
65. Mohyeldin, MM; Akl, MR; Mady, MS; Dragoi, AM; Tanggul, S.; Cardelli, JA; El Sayed, KA Homovanillyl sinapate berbasis
oleocanthal sebagai inhibitor c-Met baru.Oncotarget2016,7, 32247–32273, doi:10.18632/oncotarget.8681.
66. Ayoub, NM; Siddique, AB; Ibrahim, HY; Mohyeldin, MM; El Sayed, KA Minyak zaitun fenolik (-)-oleocanthal memodulasi ekspresi reseptor
estrogen pada kanker payudara luminal secara in vitro dan in vivo serta bersinergi dengan pengobatan tamoxifen.eur. J. Pharmacol.
2017,810, 100–111.
67. Siddique, AB; Ibrahim, HY; Akl, MR; Ayoub, NM; Goda, AA; Mohyeldin, MM; Nagumalli, SK; Hananeh, WM; Liu,
Y Y; Meyer, SA; et al. (−)-Oleocanthal sebagai Inhibitor c-MET-COX2 Ganda untuk Pengendalian Kanker Paru.Nutrisi2019,11, 412.
68. Samiee, S.; Berardi, P.; Bouganim, N.; Vandermeer, L.; Arnaout, A.; Penyok, S.; Mirsky, D.; Chasen, M.; Caudrelier, JM; Clemons,
M. Eksisi tumor primer pada pasien dengan kanker payudara metastatik: Sebuah dilema klinis.Kur. Oncol.2012,19, 270–279.
69. Isakoff, SJ Kanker payudara tiga negatif: Peran agen kemoterapi spesifik.Kanker J.2010,16, 53–61.
70. Siddique, AB; Ayoub, NM; Tajmim, A.; Meyer, SA; Bukit, RA; El Sayed, KA (−)-Oleocanthal Mencegah Kekambuhan Lokoregional
Kanker Payudara Setelah Eksisi Bedah Tumor Primer dan Terapi Bertarget Neoadjuvant pada Model Orthotopic Nude Mouse.
Kanker2019,11, 637.
71. Siddique, AB; Kilgore, P.; Tajmim, A.; Singh, SS; Meyer, SA; Jois, S.; Cvek, U.; Trutschl, M.; El Sayed, KA (−)-Oleocanthal sebagai
Inhibitor c-MET-COX2 Ganda untuk Pengendalian Kanker Paru.Nutrisi2020,12, 1749, doi:10.3390/nu12061749.
72. Diez-Bello, R.; Jardin, saya.; Lopez, J.; El Haouari, M.; Ortega-Vidal, J.; Altarejos, J.; Salido, G.; Salido, S.; Rosado, JA (-)-Oleocanthal
menghambat proliferasi dan migrasi dengan memodulasi Ca2+masuk melalui TRPC6 dalam sel kanker payudara.Biochim. Biofisika.
Akta Bioenergi2019,1866, 474–485, doi:10.1016/j.bbamcr.2018.10.010.
73. Miller, TW; Rexer, BN; Garrett, JT; Arteaga, CL Mutasi pada jalur 3-kinase fosfatidylinositol: Peran dalam perkembangan tumor
dan implikasi terapeutik pada kanker payudara.Res Kanker Payudara.2011,13, 1–12, doi:10.1186/bcr3039.
74. Khanfar, MA; Bardaweel, SK; Akl, MR; El Sayed, KA Oleocanthal yang Berasal dari Minyak Zaitun sebagai Penghambat Ampuh
Target Mamalia Rapamycin: Evaluasi Biologis dan Studi Pemodelan Molekuler.Phytotherapy Res.2015,29, 1776–1782,
doi:10.1002/ptr.5434.
75. Legendre, O.; Breslin, PA; Foster, DA (-)-Oleocanthal dengan cepat dan selektif menginduksi kematian sel kanker melalui permeabilisasi
membran lisosom.Mol. Sel. Oncol.2015,2, e1006077, doi:10.1080/23723556.2015.1006077.
76. Wang, F.; Gómez-Sintes, R.; Boya, P. permeabilisasi membran lisosom dan kematian sel.Lalu lintas2018,19, 918–931,
doi:10.1111/tra.12613.
77. Goren, L.; Zhang, G.; Kaushik, S.; Breslin, PAS; Du, YN; Minyak zaitun kaya Foster, DA (−)-Oleocanthal dan (−)-oleocanthal menginduksi
permeabilisasi membran lisosom dalam sel kanker.PLo SATU2019,14, e0216024.
78. Scotece, M.; Gómez, R.; Conde, J.; Lopez, V.; Gómez-Reino, JJ; Lago, F.; Smith, AB, III; Gualillo, O. Oleocanthal menghambat proliferasi dan
ekspresi MIP-1α dalam sel multiple myeloma manusia.Kur. Kedokteran kimia2013,20, 2467–2475.
79. Fogli, S.; Arena, C.; Karpi, S.; Polini, B.; Bertini, S.; Digiacomo, M.; Gado, F.; Saba, A.; Saccomanni, G.; Breschi, MC; et al. Aktivitas
Sitotoksik Oleocanthal yang Diisolasi dari Virgin Olive Oil pada Sel Melanoma Manusia.Nutr. Kanker2016,68, 873–877,
doi:10.1080/01635581.2016.1180407.
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 20 dari 22

80. Lopez-Bergami, P.; Fitchman, B.; Ronai, ZA Memahami Kaskade Pensinyalan pada Melanoma.Fotokimia. Fotobiol.2007,84, 289–306,
doi:10.1111/j.1751-1097.2007.00254.x.
81. Gu, Y.; Wang, J.; Peng, L. (-)-Oleocanthal mengerahkan aktivitas anti-melanoma dan menghambat jalur pensinyalan STAT3.Oncol. Reputasi. 2016,37
, 483–491, doi:10.3892/or.2016.5270.
82. Margarucci, L.; Cassiano, C.; Mozzicafreddo, M.; Angeletti, M.; Riccio, R.; Monti, MC; Tosco, A.; Casapullo, A. Penemuan oleocanthal yang
didorong oleh proteomik kimia sebagai penghambat Hsp90.kimia Komunal.2013,49, 5844–5846, doi:10.1039/c3cc41858h.
83. De Stefanis, D.; Scime, S.; Accomazzo, S.; Catti, A.; Ochipinti, A.; Bertea, CM; Costelli, P. Efek Anti-Proliferatif dari Ekstrak Minyak Zaitun
Extra-Virgin yang Diperkaya dengan Ligstroside Aglycone dan Oleocanthal pada Garis Sel Kanker Hati Manusia.Kanker2019, 11, 1640,
doi:10.3390/cancers11111640.
84. Pei, T.; Meng, Q.; Han, J.; Matahari, H.; Li, L.; Lagu, R.; Matahari, B.; Pan, S.; Liang, D.; Liu, L. (-)-Oleocanthal menghambat pertumbuhan dan
metastasis dengan memblokir aktivasi STAT3 pada karsinoma hepatoseluler manusia.Oncotarget2016,7, 43475–43491.
85. Unsal, Ü.Ü.; Mete, M.; Aydemir, I.; Duransi, YK; Umur, A.Ş.; Tuglu, MI Efek penghambatan oleocanthal pada proliferasi sel kanker
neuroblastoma dalam kultur.Biotek. Histokimia.2020,95, 233–241.
86. Briante, R.; Patumi, M.; Terenziani, S.; Bismuto, E.; Febbraio, F.; Nucci, RJ Olea europaea L. Ekstrak Daun dan Turunannya: Sifat
AntioksidanAgric.Makanan Kimia.2002,50, 4934–4940.
87. Czerwinska, M.; Ciuman, AK; Naruszewicz, M. Perbandingan aktivitas antioksidan oleuropein dan turunan dialdehydic dari
minyak zaitun, oleacein.Makanan Kimia.2012,131, 940–947.
88. Polini, B.; Digiacomo, M.; Karpi, S.; Bertini, S.; Gado, F.; Saccomanni, G.; Macchia, M.; Nieri, P.; Manera, C.; Fogli, S. Oleocanthal dan
oleacein berkontribusi pada potensi terapeutik in vitro dari ekstrak turunan minyak extra virgin pada kanker kulit non-melanoma.
Toksikol. Di Vitro2018,52, 243–250, doi:10.1016/j.tiv.2018.06.021.
89.Cirmi, S.; Celano, M.; Lombardo, GE; Maggisano, V.; Procopio, A.; Russo, D.; Navarra, M. Oleacein menghambat STAT3; mengaktifkan
mesin apoptosis; dan memberikan efek anti-metastatik pada sel neuroblastoma manusia SH-SY5Y.Fungsi Makanan.2020,11, 3271–
3279.
90. Karković Marković, A.; Toric, J.; Barbaric, M.; Jakobušić Brala, C. Hydroxytyrosol, Tyrosol dan Turunannya serta Efek Potensialnya
terhadap Kesehatan Manusia.Molekul2019,24, 2001.
91. Fabiani, R.; Sepporta, MV; Rosignoli, P.; De Bartolomeo, A.; Crescimanno, M.; Morozzi, G. Aktivitas anti-proliferatif dan pro-
apoptosis hidroksitirosol pada sel tumor yang berbeda: Peran produksi hidrogen peroksida ekstraseluler.eur. J.Nutr. 2012,51,
455–464, doi:10.1007/s00394-011-0230-3.
92. Korona, G.; Deiana, M.; Incani, A.; Vauzour, D.; Dessi, MA; Spencer, JPE Hydroxytyrosol menghambat proliferasi sel adenokarsinoma usus
besar manusia melalui penghambatan ERK1/2 dan cyclin D1.Mol. Nutr. Makanan Res.2009,53, 897–903.
93. Sun, L.; Luo, C.; Liu, J. Hydroxytyrosol menginduksi apoptosis pada sel kanker usus besar manusia melalui generasi ROS.Fungsi Makanan. 2014,5,
1909–1914, doi:10.1039/c4fo00187g.
94. Terzuoli, E.; Giachetti, A.; Ziche, M.; Donnini, S. Hydroxytyrosol, produk dari minyak zaitun, mengurangi pertumbuhan kanker usus besar dengan
meningkatkan degradasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal.Mol. Nutr. Makanan Res.2016,60, 519–529, doi:10.1002/mnfr.201500498.
95. Wang, D.; Wang, H.; Ning, W.; Backlund, MG; Dey, SK; Dubois, RN Hilangnya Reseptor Cannabinoid 1 Mempercepat Pertumbuhan Tumor
Usus.Kanker Res.2008,68, 6468–6476, doi:10.1158/0008-5472.can-08-0896.
96. Di Francesco, A.; Falconi, A.; Di Germanio, C.; Di Bonaventura, MVM; Costa, A.; Caramuta, S.; Del Carlo, M.; Compagnone,
D.; Dainese, E.; Cifani, C.; et al. Minyak zaitun extravirgin mengatur gen penekan tumor CB1 dalam sel kanker usus besar manusia dan usus
besar tikus melalui mekanisme epigenetik.J.Nutr. Biokimia.2015,26, 250–258, doi:10.1016/j.jnutbio.2014.10.013.
97. Hormozi, M.; Marzijerani, AS; Baharvand, P. Pengaruh Hydroxytyrosol pada Ekspresi Gen Apoptotik dan Aktivitas Enzim
Antioksidan pada Sel LS180.Manajer Kanker. Res.2020,12, 7913–7919, doi:10.2147/cmar.s253591.
98. Calahorra, J.; Martínez-Lara, E.; De Dios, C.; Siles, E. Hypoxia memodulasi efek antioksidan hidroksitirosol pada sel kanker
payudara MCF-7.PLo SATU2018,13, e0203892, doi:10.1371/journal.pone.0203892.
99. Calahorra, J.; Martínez-Lara, E.; Granadino-Roldán, JM; Marti, JM; Canuelo, A.; Blanco, S.; Oliver, FJ; Siles, E. Crosstalk antara
hidroksitirosol, fenol minyak zaitun utama, dan HIF-1 dalam sel kanker payudara MCF-7.Sains. Reputasi.2020,10, 6361–15,
doi:10.1038/s41598-020-63417-6.
100. El-Azem, N.; Pulido-Moran, M.; Ramirez-Tortosa, CL; Quiles, JL; Cara, FE; Sanchez-Rovira, P.; Kepala Sekolah Granados, S.;
Ramirez-Tortosa, M. Modulasi oleh hidroksitirosol stres oksidatif dan aktivitas antitumor paclitaxel pada kanker payudara.
eur. J.Nutr.2019, 1203–1211.
101. Osman, MA; Elkady, M. Studi Prospektif untuk Mengevaluasi Pengaruh Paclitaxel pada Fraksi Ejeksi Jantung.Perawatan Payudara2017, 12, 255–
259, doi:10.1159/000471759.
102. Schlitt, A.; Jordan, K.; Vordermark, D.; Schwamborn, J.; Langer, T.; Thomssen, C. Kardiotoksisitas dan Perawatan Onkologi. Dtsch.
Aerozteblatt Online2014,111, 161–168, doi:10.3238/arztebl.2014.0161.
103. Lu, H.-Y.; Zhu, J.-S.; Zhang, Z.; Shen, W.-J.; Jiang, S.; Panjang, Y.-F.; Wu, B.; Ding, T.; Huan, F.; Wang, S.-L. Hydroxytyrosol dan Oleuropein
Menghambat Migrasi dan Invasi Sel Kanker Payudara Triple-Negatif MDA-MB-231 melalui Induksi Autophagy. Agen Anti Kanker Med.
kimia2020,19, 1983–1990, doi:10.2174/1871520619666190722101207.
104. Lu, HY; Zhu, JS; Xie, J.; Zhang, Z.; Zhu, J.; Jiang, S.; Shen, WJ; Wu, B.; Ding, T.; Wang, SL Hydroxytyrosol dan Oleuropein
Menghambat Migrasi dan Invasi melalui Induksi Autophagy pada ER-Positive Breast Cancer Cell Lines (MCF-7 dan T47D).Nutr.
Kanker2020, 1–11, doi: 10.1080/01635581.2020.1750661
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 21 dari 22

105. Cruz-Lozano, M.; González-González, A.; Marchal, JA; Muñoz-Muela, E.; Molina, MP; Cara, FE; Coklat, AM; García-Rivas,
G.; Hernández-Brenes, C.; Lorente, JA; et al. Hydroxytyrosol menghambat sel punca kanker dan kapasitas metastatik garis sel
kanker payudara triplenegatif dengan penargetan simultan dari transisi epitel ke mesenkimal, jalur pensinyalan Wnt/β-
catenin dan TGFβ.eur. J.Nutr.2019,58, 3207–3219, doi:10.1007/s00394-018-1864-1.
106. Zubair, H.; Bhardwaj, A.; Ahmad, A.; Srivastava, SK; Khan, MA; Patel, GK; Singh, S.; Singh, AP Hydroxytyrosol Menginduksi Apoptosis dan
Penghentian Siklus Sel dan Menekan Berbagai Jalur Pensinyalan Onkogenik dalam Sel Kanker Prostat.Nutr. Kanker 2017,69, 932–942.

107. Zhao, B.; Mungkin.; Xu, Z.; Wang, J.; Wang, F.; Wang, D.; Pan, S.; Wu, Y.; Pan, H.; Xu, D.; et al. Hydroxytyrosol, molekul alami dari minyak
zaitun, menekan pertumbuhan sel karsinoma hepatoseluler manusia melalui inaktivasi AKT dan faktor-kappa nuklir
jalur B.Surat Kanker.2014,347, 79–87, doi:10.1016/j.canlet.2014.01.028.
108. Tutino, V.; Caruso, MG; Messa, C.; Perri, E.; Notarnicola, M. Efek antiproliferatif, antioksidan dan anti-inflamasi dari
hidroksitirosol pada garis sel hepatoma HepG2 dan Hep3B manusia.Antikanker Res.2012,32, 5371–5377.
109. Lamy, S.; Ben Saad, A.; Zgheib, A.; Annabi, B. Senyawa minyak zaitun menghambat regulasi parakrin dari migrasi sel endotel yang
diinduksi TNF-α melalui penurunan ekspresi siklooksigenase-2 sel glioblastoma.J.Nutr. Biokimia.2016,27, 136–145.
110. Shamshoum, H.; Vlavcheski, F.; Tsiani, E. Efek antikanker dari oleuropein.BioFactor2017,43, 517–528, doi:10.1002/biof.1366.
111. Toric, J.; Markovic, AK; Brala, CJ; Barbarić, M. Efek antikanker dari polifenol minyak zaitun dan kombinasinya dengan obat
antikanker.Akta Farmasi.2019,69, 461–482.
112. Ruzzolini, J.; Peppicelli, S.; Bianchini, F.; Andreucci, E.; Urciuoli, S.; Romani, A.; Tortora, K.; Caderni, G.; Nediani, C.; kalori,
L. Ketergantungan Glikolitik Kanker sebagai Sasaran Baru Ekstrak Daun Zaitun.Kanker2020,12, 317, doi:10.3390/cancers12020317.
113. Notarnicola, M.; Pisanti, S.; Tutino, V.; Bocale, D.; Rotelli, MT; bukan Yahudi, A.; Memeo, V.; Bifulco, M.; Perri, E.; Caruso, MG Efek
polifenol minyak zaitun pada ekspresi gen sintase asam lemak dan aktivitas dalam sel kanker kolorektal manusia.Nutrisi Gen. 2010,6,
63–69, doi:10.1007/s12263-010-0177-7.
114. Menendez, JA; Vazquez-Martin, A.; Pewarna, R.; Brunet, J.; Carrasco-Pancorbo, A.; Garcia-Villalba, R.; Fernan-dez-Gutierrez,
A.; Segura-Carretero, A. Prinsip pahit minyak zaitun membalikkan autoresistensi yang didapat menjadi trastuzumab (Her-ceptin) dalam sel kanker payudara yang
diekspresikan secara berlebihan oleh HER2.Kanker BMC2007,7, 80.
115. Anter, J.; Fernández-Bedmar, Z.; Villatoro-Pulido, M.; Demyda-Peyras, S.; Moreno-Millán, M.; Alonso-Moraga, A.; Muñoz-Serrano, A.;
Luque de Castro, MD Sebuah studi percontohan tentang sifat pelindung DNA, sitotoksik, dan penginduksi apoptosis dari ekstrak daun
zaitun.Mutat Res.2011,723, 165–170.
116. Cardeno, A.; Sánchez-Hidalgo, M.; Rosillo, MA; Alarcón-De-La-Lastra, C. Oleuropein, Secoiridoid Berasal dari Pohon Zaitun,
Menghambat Proliferasi Sel Kanker Kolorektal Manusia Melalui Downregulasi HIF-1α.Nutr. Kanker2013,65, 147–156,
doi:10.1080/01635581.2013.741758.
117. Sepporta, MV; Fuccelli, R.; Rosignoli, P.; Ricci, G.; Servili, M. Oleuropein mencegah displasia crypt usus besar yang diinduksi azoxymethane dan
kerusakan DNA leukosit pada tikus A / J.J.Med. Makanan2016,19, 983–989.
118. Giner, E.; Recio, MC; Rios, JL; Cerdá-Nicolás, JM; Giner, RM Efek kemopreventif oleuropein pada kanker kolorektal terkait kolitis
pada tikus c57bl/6.Mol. Nutr. Makanan Res.2015,60, 242–255, doi:10.1002/mnfr.201500605.
119. Yan, C.-M.; Chai, E.-Q.; Cai, H.-Y.; Miao, G.-Y.; Ma, W. Oleuropein menginduksi apoptosis melalui aktivasi caspases dan penekanan jalur
phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B dalam garis sel hepatoma manusia HepG2.Mol. Kedokteran Reputasi.2015,11, 4617– 4624,
doi:10.3892/mmr.2015.3266.
120. Sherif, IO; Al-Gayyar, MM Oleuropein mempotensiasi aktivitas anti tumor cisplatin terhadap HepG2 melalui pengaruh keseimbangan
proNGF/NGF.Sains Kehidupan.2018,198, 87–93, doi:10.1016/j.lfs.2018.02.027.
121. Secme, M.; Eroglu, C.; Dodurga, Y.; Bagc, G. Investigasi mekanisme antikanker oleuropein melalui siklus sel dan jalur apoptosis
pada sel neuroblastoma SH-SY5Y.Gen2016,585, 93–99.
122. Bulotta, S.; Corradino, R.; Celano, M.; Maiuolo, J.; D'Agostino, M.; Oliverio, M.; Procopio, A.; Filetti, S.; Russo, D. Aksi antioksidan dan
antipertumbuhan oleuropein perasetilasi dalam sel kanker tiroid.J.Mol. Endokrinol.2013,51, 181–189, doi:10.1530/jme-12-0241.

123. Wang, W.; Wu, J.; Zhang, Q.; Li, X.; Zhu, X.; Wang, Q.; Cao, S.; Du, L. Apoptosis yang dimediasi mitokondria diinduksi oleh oleuropein
dalam sel H1299 yang melibatkan aktivasi p38 MAP kinase.J. Sel. Biokimia.2019,120, 5480–5494, doi:10.1002/jcb.27827.
124. Aktas, HG; Ayan, H. Oleuropein: Inhibitor Potensial untuk Motilitas Sel Kanker Prostat dengan Menghalangi Saluran Natrium Bergerbang
Tegangan.Nutr. Kanker2020,26, 1–10, doi:10.1080/01635581.2020.1807575.
125. Kimura, Y.; Sumiyoshi, M. Ekstrak daun zaitun dan komponen utamanya oleuropein mencegah kerusakan kulit akibat radiasi ultraviolet B kronis
dan karsinogenesis pada tikus tak berbulu.J.Nutr.2009,139, 2079–2086.
126. Przychodzen, P.; Wyszkowska, R.; Gorzynik-Debicka, M.; Kostrzewa, T.; Kuban-Jankowska, A.; Gorska-Ponikowska, M. Potensi Antikanker
Oleuropein, Polifenol Minyak Zaitun, dengan 2-Methoxyestradiol, Secara Terpisah atau Kombinasi, pada Sel Osteosarcoma Manusia.
Antikanker Res.2019,39, 1243–1251.
127. Tukang Emas, CD; Obligasi, DR; Jankowski, H.; Weidenhofer, J.; Stathopoulos, CE; Kecoak, PD; Scarlett, CJ Bio-fenol Zaitun Oleuropein
dan Hidroksitirosol Secara Selektif Mengurangi Proliferasi, Mempengaruhi Siklus Sel dan Menginduksi Apoptosis pada Sel Kanker
Pankreas.Int. J.Mol. Sains.2018,19, 1937.
128. Fengli, Z.; Mei, Z. Oleuropein menghambat kanker kerongkongan melalui penekanan hipoksia mRNA BTG3.Fungsi Makanan.2019,10, 978–985.
Int. J.Mol. Sains.2021,22, 1234 22 dari 22

129. Menendez, JA; Vazquez-Martin, A.; Garcia-Villalba, R.; Carrasco-Pancorbo, A.; Oliveras-Ferraros, C.; Fernandez-Gutierrez, A.; Efek
onkogen Segura-Carretero, A. tabAnti-HER2 (erbB-2) dari senyawa fenolik yang diisolasi langsung dari Minyak Zaitun Extra-Virgin
(EVOO) komersial.Kanker BMC2008,8, 377.
130. Menendez, JA; Vazquez-Martin, A.; Oliveras-Ferraros, C.; Garcia-Villalba, R.; Carrasco-Pancorbo, A.; Fernandez-Gutierrez, A.; Segura-
Carretero, A. Menganalisis efek polifenol minyak zaitun extra-virgin pada ekspresi protein sintase asam lemak terkait kanker payudara
menggunakan microarrays protein fase terbalik.Int. J.Mol. Kedokteran2008,22, 433–439.
131. Elamin, MH; Elmahi, AB; Daghestani, M.; Al-Olayan, EM; Al-Ajmi, RA; Alkhuriji, AF; Hamed, SS; El-Khadragy, MF Efek Sinergis
Anti-Kanker Payudara dari Pengobatan Kombinasi dengan Oleuropein dan Doxorubicin In Vivo.Alternatif. Ada. Kesehatan
Med.2017,25, 17–24.
132. Liu, L.; Ahn, KS; Shanmugam, MK; Wang, H.; Shen, H.; Arfuso, F.; Chinnathambi, A.; Alharbi, SA; Chang, Y.; Sethi, G.; et al. Oleuropein
menginduksi apoptosis melalui pencabutan kaskade aktivasi NF-κB dalam sel kanker payudara negatif reseptor estrogen.J. Sel
Biokimia.2019,120, 4504–4513.
133. Przychodzen, P.; Kuban-Jankowska, A.; Wyszkowska, R.; Barone, G.; Bosco, GL; Celso, FL; Kamm, A.; Daca, A.; Kostrzewa,
T.; Gorska-Ponikowska, M. PTP1B fosfatase sebagai target baru aktivitas oleuropein dalam model kanker payudara MCF-7.Toksikol. Di
Vitro2019,61, 104624, doi:10.1016/j.tiv.2019.104624.
134. Abtin, M.; Alivand, MR; Khaniani, MS; Bastami, M.; Zaeifizadeh, M.; Derakhshan, SM Penurunan regulasi miR-21 dan miR-155 secara
bersamaan melalui oleuropein untuk pencegahan dan terapi kanker payudara.J. Sel. Biokimia.2018,119, 7151–7165, doi:10.1002/
jcb.26754.
135. Rigacci, S.; Miceli, C.; Nediani, C.; Berti, A.; Cascella, R.; Pantano, D.; Nardiello, P.; Luccarini, I.; Casamenti, F.; Stefania, R. Oleuropein
aglikon menginduksi autophagy melalui jalur pensinyalan AMPK / mTOR: Wawasan mekanistik.Oncotarget2015,6, 35344–35357,
doi:10.18632/oncotarget.6119.
136. Kikuchi, M.; Mano, N.; Uehara, Y.; Machida, K.; Kikuchi, M. Sitotoksik dan aktivitas penghambatan tirosin kinase EGFR dari turunan
aglikon yang diperoleh dengan hidrolisis enzimatik dari glukosida sekoiridoid tipe oleosida, oleuropein dan ligustrosida.J.Nat.
Kedokteran2011,65, 237–240, doi:10.1007/s11418-010-0476-8.
137.Busnena, BA; Foudah, AI; Melancon, T.; El Sayed, KA Olive secoiridoids dan analog bioisostere semisintetik untuk pengendalian kanker
payudara metastatik.Bioorg. Kedokteran kimia2013,21, 2117–2127, doi:10.1016/j.bmc.2012.12.050.