BAB I

PENDAHULUAN

Atrial fibrilasi (AF) merupakan gangguan irama jantung yang paling sering
terjadi. Prevalensinya meningkat seiring dengan bertambahnya usia seseorang
pada suatu populasi. AF sering dikaitkan dengan penyakit jantung struktural,
namun sering kali pasien dengan AF tidak terdeteksi memiliki penyakit jantung.
Gangguan hemodinamik dan terjadinya tromboemboli berkaitan erat dengan AF
sehingga mengakibatkan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Saat ini AF
mengenai 2,2 juta individu di Amerika Serikat dan diperkirakan akan meningkat
2,5 kali pada tahun 2050. Jumlah tersebut dibawah angka sesungguhnya karena
banyak kasus yang asimptomatik. Di Inggris lebih dari 46 ribu kasus baru
didiagnosa setiap tahunnya. Pada penduduk usia > 50 tahun, prevalensi meningkat
2 kali tiap dekade. AF berkaitan dengan terjadinya 5 kali peningkatan kejadian
tromboemboli, gagal jantung, penurunan kualitas hidup, penurunan produktivitas
kerja, hospitalisasi dan tingginya biaya perawatan kesehatan . Berkisar 36% dari
seluruh penderita stroke usia 80-89 tahun disebabkan oleh AF 1,2
Laju stroke iskemik pada pasien dengan AF yang termasuk dalam uji
klinis pencegahan primer dan tidak diobati dengan terapi antithrombotic rata-rata
sekitar 5% / tahun,. Dalam Framingham Heart Study, peningkatan risiko stroke
pada pasien AF naik dari 1,5% pada kelompok usia 50 -59-tahun, 23,5% di
kelompok usia 80 - 89 tahun dan pada pasien > 80 tahun, AF adalah satu-satunya
kondisi kardiovaskular terkait dengan peningkatan risiko stroke.3,4
Oleh karena resiko stroke pada AF sangatlah besar maka diperlukan
penanganan yang tepat bagi penderitanya, terutama penggunaan obat-obat
antitrombotik untuk mencegah cardia emboli penyebab stroke. Tinjauan
kepustakaan ini membahas secara ringkas penggunaan obat obat antitrombotik
pada AF.

BAB II

1
 PEMBAHASAN
2.1 Definisi Atrial Fibrilasi
Atrial fibrilasi adalah salah satu bentuk aritmia supraventrikular yang
ditandai dengan aktivasi atrium yang tidak terkoordinasi. Dari gambaran EKG
diperoleh irama irreguler dengan gambaran gelombang P tidak teratur dan
bergelombang dengan kecepatan denyut atrium biasanya antara 400 – 650x/menit
sedangkan komplek QRS normal.1,5

Klasifikasi AF berdasarkan ada tidaknya penyakit jantung yang mendasarinya :

1. Primer : bila tidak ditemukan kelainan struktur jantung dan kelainan sistemik
yang dapat menimbulkan aritmia.
2. Sekunder : bila tidak ditemukan kelainan struktur jantung tetapi ada kelainan
sistemik yang menimbulkan aritmia.
Berdasarkan waktu terjadinya :
 Akut AF ; bila onsetnya <48 jam
 Kronik AF ; bila onsetnya > 48 Jam
 Paroksismal AF; AF yang berlangsung < 48 jam
 Persisten AF ; Berhenti dengan intervensi
 Permanen AF
2.2 Atrial fibrilasi pada pasien stroke

2
 Seperti yang telah dijelaskan bahwa atrial fibrilasi banyak menyebabkan
stroke iskemia yang disebabkan oleh trombo-emboli. Pembentukan trombus pada
atrium kiri sesuai dengan trias Virchow yakni stasis aliran, gangguan fungsi
endotelial, dan hiperviskositas. Selain itu gangguan hemodinamik dan hemostatik
juga berperan dalam pembentukan trombus1
Pada fibrilasi atrium, atrium tidak dapat mengosongkan secara
sepenuhnya ke ventrium tiap kali berdetak. Dengan berjalannya waktu beberapa
darah yang ada di atrium dapat menjadi tidak bergerak dan membeku. Bekuan
darah dapat terlepas dan menuju ke ventrium kiri dan berlanjut ke sirkulasi darah
secara keseluruhan, dimana bekuan darah dapat memblokade arteri yang lebih
kecil ( bekuan darah yang memblokade suatu arteri disebut emboli). Seringkali
pecahan bekuan darah terlepas secara cepat setelah fibrilasi berubah menjadi
irama yang normal, apakah terjadi secara spontan atau melalui pengobatan.
Blokade suatu arteri di otak dapat menyebabkan stroke. 6
Penelitian dari Stroke Prevention en Atrial Fibrillation melaporkan bahwa
penderita atrial fibrilasi tanpa disertai riwayat hipertensi dan gagal jantung
kongestif mempunyai resiko yang rendah untuk terjadinya stroke, sedangkan pada
penderita dengan pembesaran atrium kiri dan disfungsi ventrikel kiri sedang
sampai berat prediktif untuk timbulnya stroke.7

2.3 Anti trombotik pada Atrial Fibrilasi

Penggunaan obat anti trombotik bertujuan mempengaruhi proses trombosis
atau mempengaruhi pembentukan bekuan darah (clot) intravaskular, yang
melibatkan platelet dan fibrin. Anti trombotik terbagi 2 yaitu :
 Anti platelet
 Antikoagulan
Obat antitrombotik atau anti platelet bekerja mencegah perlekatan (adesi)
platelet dengan dinding pembuluh darah yang cedera atau dengan platelet lainnya,
yang merupakan langkah awal terbentuknya trombus. Yang termasuk ke dalam
obat-obat anti platelet adalah aspirin, sulfinpirazon, dipiridamol, dekstran,

3
tiklopidin,prostasiklin ( PGI-2 ). Namun yang banyak dipakai untuk pengobatan
AF adalah : Aspirin, Tiklodipin dan Clopidogrel
Obat anti koagulan mencegah pembentukan fibrin yang merupakan bahan
esensial untuk pembentukan trombus. Seperti Warfarin, Heparin, Dabigatran,
Ximelagatran.

2.4 Obat anti platelet

2.4.1 Aspirin
Aspirin bekerja mengasetilasi enzim siklooksigenase dan menghambat
pembentukan enzim cyclic endoperoxides. Aspirin juga menghambat sintesa
tromboksan A-2 (TXA-2) di dalam trombosit, sehingga akhirnya menghambat
agregasi trombosit.
Farmakokinetik :
 Mula kerja : 20 menit -2 jam.
 Kadar puncak dalam plasma: kadar salisilat dalam plasma tidak
berbanding lurus dengan besarnya dosis.
 Waktu paruh : asam asetil salisilat 15-20 menit ; asam salisilat 2-20 jam
tergantung besar dosis yang diberikan.
 Bioavailabilitas : tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan
lambung, pH lambung, obat antasida dan ukuran partikelnya.
 Metabolisme : sebagian dihidrolisa menjadi asam salisilat selama
absorbsi dan didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan tubuh dengan
kadar tertinggi pada plasma, hati, korteks ginjal , jantung dan paru-paru.
 Ekskresi : dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk asam salisilat dan
oksidasi serta konyugasi metabolitnya.
Farmakodinamik :
Adanya makanan dalam lambung memperlambat absorbsinya; pemberian bersama
antasida dapat mengurangi iritasi lambung tetapi meningkatkan kelarutan dan
absorbsinya. Sekitar 70-90 % asam salisilat bentuk aktif terikat pada protein
plasma.

4
Indikasi :
Menurunkan resiko TIA atau stroke berulang pada penderita yang pernah
menderita iskemi otak yang diakibatkan embolus. Menurunkan resiko menderita
stroke pada penderita resiko tinggi seperti pada penderita tibrilasi atrium non
valvular yang tidak bisa diberikan anti koagulan.
Dosis :
FDA merekomendasikan dosis: oral 1300 mg/hari dibagi 2 atau 4 kali pemberian.
Sebagai anti trombosit dosis 325 mg/hari cukup efektif dan efek sampingnya lebih
sedikit.

2.4.2 Tiklopidin
Tiklopidin adalah inhibitor agregasi platelet yang bekerja menghalangi ikatan
antara platelet dengan fibrinogen yang diinduksi oleh ADP (Adenosin Di Pospat)
secara irreversibel, serta menghalangi interaksi antara platelet yang mengikutinya.
Proses ini menyebabkan penghambatan pada agregasi platelet dan pelepasan isi
granul platelet.
Farmakokinetik :
 Mula kerja : diabsorbsi cepat.
 Kadar puncak dalam plasma: 2 jam.
 Waktu paruh : 4-5 hari.
 Bioavailabilitas : > 80%.
 Metabolisme : terutama di hati .
 Ekskresi : 60% melalui urine daD 23% melalui feses
Farmakodinamik :
Bioavailabilitas oral meningkat 20% hila diminum setelah makan ; pemberian
bersama makan dianjurkan untuk meningkatkan toleransi gastrointestinal.
Indikasi :
Mengurangi resiko stroke trombotik pada penderita yang pemah mengalami
prekursor stroke atau pemah mengalami stroke. Merupakan pilihan bila terjadi
intoleransi terhadap aspirin.

5
Dosis :
Dewasa dan orang tua : 2 x 250 mg/hari diminum bersama makanan. Tidak
dianjurkan untuk usia di bawah 18 tahun. Dosis yang direkomendasikan Perdossi
adalah 250-500 mg/hari pada penderita yang tidak tahan dengan aspirin.8

2.4.3 Clopidogrel
Clopidogrel adalah obat oral anti platelet golongan thienopyridine yang
menghambat pembekuan darah pada penyakit koroner, penyakit pembuluh darah
perifer dan penyakit cerebrovaskular.
Farmakokinetik :
 Mula kerja : diabsorbsi cepat.
 Kadar puncak dalam plasma: 1 jam.
 Metabolisme : diikat oleh protein plasma
 Ekskresi : urin
Indikasi :
 Mencegah iskemi pembuluh darah pada pasien dengan atherosklerosis
 NSTEMI/ STEMI
 Biasa digunakan bersama aspirin untuk mencegah trombosis estela
pemasangan stent
Dosis : Diberikan 1x 75 mg 9

2.5 Obat antikoagulan

2.5. 1. Warfarin
Warfarin adalah anti koagulan oral yang mempengaruhi sintesa vitamin K-
yang berperan dalam pembekuan darah- sehingga terjadi deplesi faktor II, VII,
IX dan X. Bekerja di hati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari
protein prekursomya.
Farmakokinetik :
 Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah
pemberian.
 Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.

6
  Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.
 Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, IM atau IV.
 Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan
ginjal.
 Ekskresi: melalui urine dan feses.

Farmakodinamik :
 99% terikat pada protein plasma terutama albumin.
 Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.
Indikasi :
Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang
dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta
sebagai profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA
approved).
Efek samping
Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia,
urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut,
Dosis :
Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10
mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari.8

2.5.2 Heparin
Bekerja sebagai anti koagulan dengan mempotensiasi kerja anti trombin III
(AT-III) membentuk kompleks yang berafinitas lebih besar dari AT - III
sendiri, terhadap beberapa faktor pembekuan darah, termasuk trombin, factor
IIa, IXa, Xa, XIa,dan XIla.
Farmakokinetik :
 Mula kerja : segera pada pemberian IV, 20-60 menit setelah pemberian
SK
 Kadar puncak dalam plasma: 2 – 4 jam setelah pemberian SK
 Waktu paruh : 30-180 menit.

7
  Bioavailabilitas : karena tidak diabsorbsi di saluran cerna, harus
diberikan secara parenteral.
 Metabolisme : terutama di hati dan sistem retikuloendotelial (RES) ;
bisa juga di ginjal
 Ekskresi : secara primer diekskresi oleh hati dan RES.

Farmakodinamik : terikat pada protein plasma secara ekstensif

Indikasi : Dosis rendah untuk pencegahan stroke atau komplikasi
tromboembolik.
Efek samping : Perdarahan, iritasi lokal, eritema, nyeri ringan, hematom,
ulserasi, menggigil, demam, urtikaria, asma, rhinitis, lakrimasi, sakit kepala,
mual, muntah,reaksi anafilaksis, trombositopeni, infark miokard, emboli paru,
stroke, priapismus, gatal dan rasa terbakar, nekrosis kulit, gangren pada
tungkai. Penggunaan 15.000 U atau lebih setiap hari selama lebih dari 6 bulan
dapat menyebabkan osteoporosis dan fraktur spontan.
Dosis : Dosis rendah dianjurkan untuk pencegahan stroke dan profilaksis
evolving stroke. Pada pemberian secara SK dimulai dengan 5000 U lalu 5000
U tiap 8-12 jam sampai 7 hari8

2.5.3 Dabigatran
Dabigatran etexilate adalah obat oral yang cepat diubah oleh esterase
serum menjadi dabigatran yang ampuh dan langsung sebagai inhibitor kompetitif
trombin. Memiliki bioavabilits absolut, 80% dari dosis yang diberikan
diekskresikan oleh ginjal, dengan waktu paruh dalam serum adalah 12-17 jam,
dan tidak memerlukan monitoring. Dabigatran dengan selektif menghambat
trombin, dabigatran mungkin memiliki efek antithrombotik menjaga mekanisme
hemostatik ain dalam sistem koagulasi dan dengan demikian berpotensi
mengurangi resiko pendarahan.13

2.6 Beberapa Penelitian Terkait

8
 Penelitian CAPRIE memperlihatkan keunggulan clopidogrel dibandingkan
dengan aspirin dalam mengurangi angka kejadian kardiovaskular. Efek samping
antara clopidogrel dengan aspirin dalam penelitian ini tidak berbeda. Penelitian
CURE memperlihatkan bahwa clopidogrel yang ditambahkan pada ASA
memberikan manfaat lebih dibandingkan dengan kelompok yang hanya
10
ditambahkan plasebo pada ASA . Sebuah penelitian menemukan bahwa
pengobatan clopidogrel plus aspirin dapat mengurangi resiko stroke pada atrial
fibrilasi dibandingkan dengan penggunaan aspirin saja namun dapat
meningkatkan resiko perdarahan secara signifikn.
Ketika data dari AFASAK-1 studi, EAFT, dan SPAF-1 yang
digabungkan didapat terapi aspirin berhubungan dengan 21% penurunan risiko
stroke iskemik (stroke tahunan menilai, 8,1 % pada pasien kontrol dan 6,3% pada
pasien yang diobati aspirin; p = 0,05; 95% ) 3
Aspirin menawarkan perlindungan terhadap serangan stroke pada pasien
AF. Metaanalisis dari 5 penelitian acak menunjukan pengurangan stroke sekitar
19%. Efek aspirin pada stroke pada penelitian tersebut kurang bermamfaat
daripada antikoagulan. Aspirin bermamfaat pada pasien AF dengan hipertensi
atau diabetes dan untuk mengurangi cardiakemboli pada stroke. Kesimpulannya,
oral antikoagulan lebih manjur daripada aspirin untuk mencegah stroke pada
pasien dengan AF. Kombinasi oral antikoagulan dosis rendah dengan aspirin
menambah sedikit perlindungan dalam mencegah stroke dibandingkan dengan
penggunaan aspirin saja pada pasien dengan AF. Namun kombinasi aspirin
dengan antikoagulan oral dapat meningkatkan resiko perdarahan intrakranial1
Penelitian yang dilakukan oleh Stuart J dkk membandingkan penggunaan
dabigatran dengan warfarin pada penderita atrial fibrilasi dan menemukan bahwa
Dabigatran yang diberikan dengan dosis 110 mg dihubungkan dengan tingkat
stroke dan emboli sistemik yang serupa dan terkait dengan warfarin, serta tingkat
yang lebih rendah dari pendarahan. Dabigatran yang diberikan pada dosis 150 mg,
dibandingkan dengan warfarin, dihubungkan dengan rendah tingkat stroke yang
rendah dan emboli sistemik tetapi memiliki tingkat pendarahan yang sama.13
BAB III

9
 KESIMPULAN

 Atrial fibrilasi adalah salah satu bentuk aritmia supraventrikular yang

ditandai dengan aktivasi atrium yang tidak terkoordinasi
 Atrial fibrilasi banyak menyebabkan stroke iskemia yang disebabkan oleh
trombo-emboli, Pembentukan trombus pada atrium kiri sesuai dengan trias
Virchow
 Obat antitrombotik atau anti platelet bekerja mencegah perlekatan (adesi)
platelet dengan dinding pembuluh darah yang cedera atau dengan platelet
lainnya, yang merupakan langkah awal terbentuknya trombus.
 Antitrombotik yang banyak dipakai untuk pengobatan AF adalah : Aspirin
Tiklodipin dan Clopidogrel
 Penelitian CAPRIE memperlihatkan keunggulan clopidogrel dibandingkan
dengan aspirin dalam mengurangi angka kejadian kardiovaskular.
 Kombinasi oral antikoagulan dosis rendah dengan aspirin menambah sedikit
perlindungan dalam mencegah stroke dibandingkan dengan penggunaan
aspiran saja pada pasien dengan AF
 Dabigatran yang diberikan pada dosis 150 mg, dibandingkan dengan warfarin,
dihubungkan dengan rendah tingkat stroke yang rendah dan emboli sistemik
tetapi memiliki tingkat pendarahan yang sama.

DAFTAR PUSTAKA

10
1. Fuster V; Ryden E;Richard A; et al. ACC/AHA/ESC Guidelines for the
management of patient with atrial fibrilasi. Journal of The American
Collage of Cardiology. 2001;48:854-906

2. Astiawati Tri, Baktijasa B. Terapi Non Farmakologis Pada Atrial Fibrilasi.

Bagian Kardiologi FK-UNAIR. Surabaya. 2009.

3. Albers W, Dalen E. Antitrombotik Therapy in Atrial Fibrillation.

2002;102:426-33. Available from: www.chestfoundation.org/.

4. Wolf PA, WB Kannel. Atrial Fibrillation As An Independent Risk Factor

For Stroke:The Farmingham Study. American Heart Journal 2001;Vol
2:983-88.

5. Falk R. Atrial Fibrillation. Medical Progress. N Engl J Med. 2001;1067-

75.

6. Mariyono,H. Ilmu Penyakit Dalam. EGC. Jakarta. 2007.

7. Stevenson,WG. Atrial Fibrillation and Heart Failure. N Engl J Med. 2005;
931-9.

8. Rambe Aldy. Obat-obat Penyakit Cerebrovaskular. Bagian Neurology FK-

USU. Medan. 2003.

9. Anynomous. Clopidogrel.2006.Availablefrom:www.wikipedia artikel.com

10. Irmalita. The Role of Clopidogrel Proceding. Weekend Coursing

Cardiology. Jakarta. 2008.

11. Ganiswara, S. Farmakologi dan Terapi; Bagian Farmakologi FK.

Universitas Indonesia. Jakarta. 2005.

12. Rilantono, LI. Buku Ajar Kardiologi; Fakultas Kedokteran Universitas

Indonesia. Jakarta. 2002.

13. Connolly J ;Stuart M ; Salim Y ; et al. Dabigatran vs Warfarin in patient

with atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

11