LAPORAN SINGKAT MIKROBIOLOGI

Proses Upstream & Downstream pada Produksi Penisilin

Disusun Oleh:
Kelompok 3 Mata Kuliah Mikrobiologi

Mutia Rahmadini Limbong 220405039

Aidelia Fithri Zalsya 220405041
Natanael Naza 220405088
Najla Fathiah 220405089
Yusuf Yudhoyono 220405091
Danu Dharmawan 220405126
Fatimah Husni Siregar 220405128

Dosen Pengajar:
Rivaldi Sidabutar S.T., M.T

DEPARTEMEN TEKNIK KIMIA

FAKULTAS TEKNIK
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2023
 PENDAHULUAN
Penicillin merupakan salah satu antibiotik yang paling banyak digunakan di seluruh
dunia untuk mengobati berbagai jenis infeksi bakteri. Antibiotik ini ditemukan pada tahun
1928 oleh Sir Alexander Fleming dan sejak saat itu, penisilin telah menjadi senjata utama
dalam pengobatan berbagai jenis infeksi bakteri. Dalam industri farmasi, penisilin
diproduksi dalam skala besar untuk memenuhi kebutuhan pasien di seluruh dunia. Proses
produksi penisilin memerlukan beberapa tahap yang meliputi tahap upstream dan
downstream.
Tahap upstream merupakan tahap awal dalam produksi penisilin yang meliputi
kultur seleksi, kultur awal, kultur fermentasi, dan pemurnian sel. Kultur seleksi dilakukan
untuk memilih strain mikroorganisme yang memproduksi penisilin dengan kualitas
terbaik. Tahap kultur awal merupakan tahap persiapan untuk kultur fermentasi, di mana
mikroorganisme dibiakkan dalam jumlah besar di dalam bioreaktor. Selanjutnya, penisilin
diproduksi melalui fermentasi sel mikroorganisme dan selanjutnya dimurnikan.
Tahap downstream merupakan tahap akhir dalam produksi penisilin yang meliputi
disrupsi sel, pemisahan dan pemurnian penisilin, penambahan bahan pengisi dan penstabil,
dan pengemasan. Tahap disrupsi sel dilakukan untuk memecahkan sel mikroorganisme dan
mengeluarkan penisilin. Kemudian, penisilin dipisahkan dari sel mikroorganisme dan
dipurnikan. Selanjutnya, bahan pengisi dan penstabil ditambahkan ke dalam penisilin
untuk meningkatkan stabilitas dan kualitas produk. Tahap akhir dalam produksi penisilin
adalah pengemasan, di mana penisilin dikemas dalam berbagai bentuk untuk memenuhi
kebutuhan pasien.
Dalam laporan singkat ini, kami akan membahas mengenai tahap upstream dan
downstream dalam produksi penisilin dalam skala industri. Kami akan menjelaskan proses
produksi dan teknologi yang digunakan dalam setiap tahap.
 PEMBAHASAN
1. Antibiotik Penisilin
Penicillium merupakan kelompok jamur yang menghasilkan senyawa
antibiotik salah satunya yaitu Penisilin. Penisilin merupakan kelompok antibiotik
yang ditandai oleh adanya cincin βlaktam dan diproduksi oleh berbagai jenis jamur
(eukariot) yaitu dari jenis Penicillium, Aspergillus, serta oleh beberapa prokariot
tertentu. Penisilin merupakan suatu kelompok persenyawaan dengan struktur yang
sekerabat dan sifat-sifat serta aktivitas yang agak berbeda. Semua penisilin
mempunyai inti yang sama yaitu cincin β-laktam-thiazolidin, yang memberikan sifat
unik pada masing-masing penisilin adalah rantai sampingnya yang berbeda-beda.
Antibiotik ini spesifik menghambat sintesis dinding sel bakteri, mencegah sintesis
peptidoglikan yang utuh sehingga dinding sel akan melemah dan akibatnya akan
mengalami lisis. Kandungan senyawa penisilin pada Penicillium memiliki sifat-sifat
diantaranya menghambat atau membunuh patogen tanpa merusak insang (host),
bersifat bakterisida dan bukan bakteriostatik, tidak menyebabkan resistensi pada
kuman, berspektrum luas yaitu dapat menghambat pertumbuhan bakteri gram positif
dan bakteri gram negative, tidak bersifat alergenik atau menimbulkan efek samping
bila dipergunakan dalam jangka waktu lama, tetap aktif dalam plasma, cairan badan
atau eksudat dan juga larut dalam air serta stabil (Putra dan Purwantisari, 2018).
Jamur Penicillium secara mikroskopis tipe hifa bersekat, hialin, badan jamur
menyerupai sapu dan metula biasanya ± 3-5 fialid. Jamur ini memiliki fialid
berbentuk silinder, meruncing. Konidia berbentuk bulat/semi bulat, memiliki
konidiofor, percabangan tiga tingkat (quaterverticillate). karakter jamur anggota
genus Penicillium yaitu memiliki hifa bersepta, dilengkapi dengan stipe, cabang,
metula, fialid, menyerupai botol dengan leher panjang dan pendek. Jamur anggota
genus Penicillium sebagian besar memiliki konidiofor, tipe konidiofor tunggal
(mononematus) atau majemuk (synematous), konidiofor tunggal membagi beberapa
fialid. Jamur Penicillium umumnya memiliki fialid berbentuk silindris pada bagian
basal yang menyempit di bagian leher. Tipe percabangan konidiofor jamur
Penicillium terdiri dari satu tingkat (bi verticillata-simetris), dua tingkat (bi
verticillata asimetris) dan tiga macam tingkatan atau lebih. Jamur Penicillium sp
menunjukkan aktivitas antibakteri yang tinggi terhadap Staphylococcus aureus yang
merupakan bakteri gram positif. Kemampuan penghambatan terhadap bakteri dan
 fungi yang diujikan kemungkinan disebabkan oleh kemampuan Penicillium sp dalam
menghasilkan antibiotic penisilin yang dapat menghambat sintesis peptidoglikan
dinding sel bakteri. Penisilin menghambat sintesis dinding sel bakteri dengan cara
menghambat sintesis enzim atau inaktivasi enzim untuk sintesis peptidoglikan yang
merupakan komponen penting dinding sel bakteri. Terhambatnya sintesis
peptidoglikan menyebabkan hilangnya viabilitas dan sering menyebabkan sel bakteri
(Rampa dkk, 2023).
Antibiotika adalah substansi alamiah hasil metabolisme sekunder
mikroorganisme yang mempunyai kemampuan untuk menghambat atau membunuh
mikroorganisme lain. Definisi tersebut sangat terbatas karena sangat banyak molekul
yang diperoleh melalui sintesis kimia, mempunyai aktivitas terhadap
mikroorganisme. Sekarang istilah antibiotika berarti semua substansi baik yang
berasal dari alam maupun sintetik yang mempunyai toksisitas selektif terhadap satu
atau beberapa mikroorganisme tujuan, tetapi mempunyai toksisitas lemah terhadap
inang (manusia atau hewan) dan dapat diberikan melalui jalur umum (Rachman
dkk., 2016).
Penisilin pertama kali diterapkan untuk aplikasi klinik tahun 1942. Beberapa
kelebihan penisilin yaitu mempunyai spektrum yang luas, aktif terhadap bakteri
gram positif dan mempunyai toksisitas yang rendah sehingga penggunaan penisilin
G dengan dosis tinggi tidak menyebabkan alergi. Keberadaan gen yang berperan
pada proses biosintesis penisilin dipercaya sangat penting untuk organisme penghasil
sehingga dapat bersaing dengan organisme lainnya, namun molekul ini kemungkinan
juga berperan dalam proses signaling. Salah satu jamur yang dikenal luas dapat
menghasilkan penisilin adalah Penicillium chrysogenum. Produksi penisilin
dipengaruhi oleh banyak faktor, diantaranya oksigen terlarut, karbondioksida
terlarut, glukosa, serta variasi fraksi volume fase abiotik dan biotik (Rachman dkk,
2016).
2. Upstream Process
2.1. Kultur Seleksi
Disiapkan alat dan bahan yang digunakan. Dilakukan isolasi jamur secara
aseptis. Diambil swab lalu digoreskan pada media PDA secara aseptis di dalam LAF.
Media PDA yang sudah digores, diinkubasi dengan inkubator (37 °C) selama 3-5
hari. Hasil berupa koloni yang memiliki morfologi yang berbeda. Fungi yang sudah
murni kemudian diidentifikasi secara makroskopis dan mikroskopis dengan
mikroskop.
Objek dan cover glass didesinfeksi dengan alkohol. Disiapkan Lactophenol
Cotton Blue (LCB) untuk pewarnaan. Dipipet 1-2 tetes larutan LCB kedalam objek
glass. Diambil koloni tunggal jamur pada biakan/kultur jamur dari sampel swab di
media PDA dengan ose dan diaduk perlahan pada objek glass. Dipanaskan dengan
melewatkan pada api bunsen sampai menguap, tidak mendidih, kemudian tutup
dengan cover glass. Jamur yang tumbuh diamati di bawah mikroskop pada
pembesaran 100 kali.
Pengamatan secara makroskopik dari 24 sampel ulkus diabetikum tersebut
menunjukkan total koloni sampel sebanyak 49 koloni. Dari 49 koloni ditemukan 1
koloni Penicillium sp,. Koloni Penicillium sp. memiliki tekstur pada permukaan
seperti kapas atau beludru dan koloni yang terbentuk mempunyai alur radial.. Koloni
berwarna putih kekuningan. Permukaan koloni yang terbentuk mempunyai alur
radial Banyaknya konidiofor menyebabkan koloni mirip kulit yang keras. Menurut
literatur Penicillium sp. memiliki bentuk koloni bulat berwarna putih, sebagian besar
terdiri dari konidiophores yang padat (Fatimah dkk,.2020)

2.2. Fermentasi
Fermentasi pensilin sangat dipengaruhi oleh kondisi operasi proses dan
lingkungannya. Faktor-faktor yang perlu dipertimbangkan dalam proses pembuatan
penisilin ini antara lain adalah : Temperatur, pH, Sistem Aerasi, Sistem Pengadukan,
Penggunaan zat anti busa, dan upaya pencegahan kontaminasi pada medium.
● Temperatur
Fermentasi untuk pembuatan penisilin akan menghasilkan produk yang
maksimum apabila temperatur operasi dijaga pada 24 Celcius . Temperatur
berkaitan erat dengan pertumbuhan mikroorganisme, karena kenaikan
temperatur dapat meningkatkan jumlah sel mikroorganisme baru. Apabila
temperatur sistem meningkat melebihi temperatur optimumnya, maka produk
yang dihasilkan akan berkurang, karena sebagian dari media fermentasi akan
digunakan oleh mikroorganisme untuk mempertahankan hidupnya.
● pH
Pengaturan pH dilakukan untuk mencegah terjadinya fluktuasi pH
sistem. Menurut Moyet dan Coghill kehilangan penisilin dapat terjadi pada pH
 dibawah 5 atau pH diatas 7,5. PH medium dipengaruhi oleh jenis dan jumlah
karbohidrat (glukosa atau laktosa) dan buffer. Karbohidrat akan difermentasi
menjadi asam-asam organik. Fermentasi glukosa yang berlangsung cepat akan
menurunkan pH, sedangkan laktosa terfermentasi dengan sangat lambat
sehingga perubahan pH berlangsung lambat pula. Konsentrasi gula hasil
fermentasi ini berfungsi mempertahankan kenaikan pH agar tetap lambat.
Larutan buffer dapat digunakan untuk mempertahankan pH sistem. Kalsium
karbonat merupakan senyawa yang sering digunakan untuk tujuan ini. Kalsium
karbonat mempunyai kemampuan untuk meningkatkan pH sistem saat
ditambahkan media fermentasi.
● Sistem Earasi
Aerasi yang cukup merupakan hal penting untuk memaksimalkan penisilin,
sebab aerasi dapat menghasilkan oksigen yang dihasilkan oleh kapang
Penicillum chrysogenum untuk metabolismenya. Aerasi pada fermento
diberikan melalui proses pengadukan atau dengan tekanan sebesar 20 lb/in2
akan mengurangi penisilin yang dihasilkan
● Sistem Pengadukan
Pemilihan jenis pengaduk dan kecepatan pengadukan yang sesuai akan
memperbaiki hasil penisilin ketika laju aerasi konstan. Kecepatan pengadukan
proses fermentasi umumnya berkisar pada range 250 – 500 cm/detik.
Pembentukan busa yang berlebihan selama proses fermentasi dapat dieliminasi
dengan penambahan tributinit sutrat. Secara umum, busa akan menurunkan pH
apabila konsentrasinya terus bertambah.
● Sterilisasi
Kontaminasi dapat dihindarkan dengan cara sterilisasi sistem perpipaan,
fermentol, dan peralatan lain yang kontak langsung dengan penisilin. Uap
panas umumnya digunakn untuk sterilisasi media fermentasi dan peralatan
tersebut. Zat anti busa dan udara untuk aerasi juga hasus disterilkan terlebih
dahulu sebelum diumpankan kedalam media fermentasi.

3. Downstream Process
3.1. Pemisahan Secara Filtrasi
Dalam kebanyakan reaksi enzimatik, batch atau kontinu, pemisahan enzim
dan/atau substrat dari campuran produk reaksi memegang peranan yang sangat
penting. Pemanfaatan teknologi membran merupakan altematif yang sangat menarik
karena memiliki beberapa keunggulan seperti dapat beroperasi pada temperatur
ruang, tidak melibatkan perubahan fasa, mampat, dan mudah ditingkatkan
kapasitasnya. Penggunaan membran ultrafiltrasi untuk memekatkan enzim dari
lamtan encemya yang biasanya terdenaturasi jika diisolasi, dipekatkan, dan
dimumikan dengan cara konvensional seperti evaporasi hampa.

Percobaan ini menggunakan tangki berpengaduk dengan volume kerja 200 ml

sebagai bioreaktor dan modul membran mikrofiltrasi (hollow fiber) dan modul
membran ultrafiltrasi sebagai unit pemisah enzim Percobaan dilakukan dalam dua
tahap yaitu reaksi dalam sistem batch dan reaksi dalam sistem bioreaktor-membran
kontinu. Percobaan batch dilakukan dengan mengumpankan penisilin G dan penisilin
asilase ke dalam reaktor berpengaduk dan membiarkan keduanya kontak dalam
waktu tertentu. Parameter operasi yang divariasikan meliputi konsentrasi substrat (1-
5 mg/ml) dan konsentrasi enzim (50 - 300 joL per 200 ml).

3.2. Proses Asidifikasi

Penambahan bahan pengisi dan penstabil pada penisilin yaitu campuran asam
organik berstruktur komplek yang diisolasi sebagai garam-garam natrium, kalium
dan kalsium. Pensilin dihasilkan selama pertumbuhan dan metabolisme kapang
Penicillium notatum dan P. chrysogenum. Kultur yang sama dapat menghasilkan
beberapa macam molekul penisilin antara lain penisilin G dan penisilin V.
 Tabel 1.1 Komposisi dan Jumlah Bahan Pengisi Penisilin
Penisilin diproduksi secara komersial dengan menggunakan bahan baku utama
berupa glokosa, laktosa, dan cairan rendaman jagung. Mineral-mineral yang
digunakan adalah NaNO3, Na2SO4, CaCO3, KH2PO4, MgSO4, 7H2O, ZnSO4,
7H2O dan MnSO4. Untuk meningkatkan yield dan modifikasi tipe penisilin yang
akan dihasilkan, maka kedalam media fermentasi ditambahkan juga precursor,
misalnya phenylacetic acid yang digunakan untuk memproduksi penisilin G.
Penisilin G asilase (PGA) adalah enzim hidrolitik yang bekerja pada rantai
samping penisilin G, sefalosporin G dan antibiotik terkait untuk menghasilkan zat
antara antibiotik -laktam 6-amino penicillanic acid dan 7 -amino des-acetoxy
cephalosporic acid ,dengan asam fenil asetat (PAA) sebagai produk sampingan yang
umum. Perantara antibiotik ini adalah salah satu blok bangunan potensial dari
antibiotik semisintetik, seperti ampisilin, amoksisilin, kloksasilin, sefaleksin, dan
sefatoksim. Imobilisasi adalah teknik yang paling penting untuk menstabilkan
aktivitas enzim dan meningkatkan masa operasionalnya. Imobilisasi tidak selalu
meningkatkan stabilitas enzim, tetapi hal ini dapat dicapai dengan mode yang
berbeda dari sistem matriks imobilisasi. PGA adalah salah satu contoh reusabilitas
enzim yang signifikan secara komersial.

3.3. Ekstraksi Sentrifugal

Tahap awal proses ekstraksi dengan sentrifugasi adalah pemisahan antara
cairan ekstrak dan residu padat yang dihasilkan dari proses disrupsi sel. Cairan
ekstrak kemudian dipisahkan dari residu padat dengan menggunakan sentrifugasi.
Setelah dipisahkan, cairan ekstrak kemudian dikumpulkan dan diproses lebih lanjut
untuk pemurnian penisilin.
 Proses sentrifugasi dilakukan dengan menggunakan mesin sentrifugasi yang
dapat memisahkan partikel berdasarkan berat jenisnya. Dalam proses ekstraksi
penisilin, sentrifugasi dilakukan dengan kecepatan tinggi dan selama waktu yang
cukup lama untuk memastikan bahwa penisilin terpisah dari partikel lain dalam
larutan.
Dalam proses ekstraksi penisilin yang akan dikromatografi, pengaturan
sentrifugasi yang tepat sangat penting untuk memperoleh rendemen ekstraksi yang
optimal. Berdasarkan jurnal "Optimization of Culture Conditions for Enhanced
Penicillin G Production from Pseudomonas aeruginosa Using Response Surface
Methodology" yang diterbitkan pada tahun 2021 di jurnal Frontiers in
Bioengineering and Biotechnology, kecepatan sentrifugasi yang optimal untuk
ekstraksi penisilin adalah sekitar 5000-6000 x g.
Selain itu, durasi sentrifugasi juga penting untuk dipertimbangkan. Dalam
jurnal "Optimization of Penicillin G Production from Penicillium chrysogenum
NRRL 1951 by Solid-State Fermentation Using Response Surface Methodology"
yang diterbitkan pada tahun 2020 di jurnal BioResources, durasi sentrifugasi yang
optimal adalah sekitar 10-20 menit. Selama proses sentrifugasi, suhu juga harus
dijaga agar tetap konstan untuk menghindari kerusakan pada biomolekul.
Penggunaan alat sentrifugasi yang tepat juga berpengaruh pada hasil ekstraksi.
Dalam jurnal "Optimization of Penicillin G Production by Penicillium chrysogenum
KFCC 11363P Using Statistical Experimental Design" yang diterbitkan pada tahun
2019 di jurnal Iranian Journal of Pharmaceutical Research, penggunaan sentrifuge
dengan rotor horizontal dapat menghasilkan rendemen ekstraksi yang lebih tinggi
dibandingkan dengan rotor vertikal.
Setelah proses sentrifugasi selesai, larutan penisilin kemudian diproses lebih
lanjut untuk memurnikan senyawa aktif. Ada beberapa teknik pemurnian yang dapat
digunakan dalam proses downstream processing seperti kromatografi, filtrasi, atau
evaporasi. Teknik pemurnian yang digunakan tergantung pada jenis senyawa yang
ingin dipisahkan dan jumlah senyawa lain dalam larutan.
Beberapa penelitian, seperti yang dilakukan Nagai et al. (2002) dan Prajapat et
al. (2007), menunjukkan bahwa sentrifugasi adalah teknik pemisahan yang efektif
untuk ekstraksi penisilin dari larutan fermentasi. Namun, teknik pemurnian
selanjutnya seperti kromatografi masih diperlukan untuk memisahkan penisilin dari
senyawa lain dalam larutan. Penelitian juga menunjukkan bahwa kecepatan
sentrifugasi dan waktu sentrifugasi sangat penting untuk memastikan pemisahan
yang efektif antara penisilin dan partikel lain dalam larutan.
Dalam produksi penisilin skala industri, proses ekstraksi dengan sentrifugasi
merupakan salah satu teknik pemisahan yang efektif untuk memisahkan penisilin
dari residu padat dalam larutan fermentasi. Dalam penelitian-penelitian yang telah
dilakukan, sentrifugasi dikombinasikan dengan teknik pemurnian lainnya seperti
kromatografi untuk memperoleh penisilin yang berkualitas tinggi.
3.4. Fluid Bed Drying
Pengeringan didefinisikan sebagai penghilangan sejumlah kecil air atau
cairan lain dari suatu bahan dengan penerapan panas atau penghilangan akhir cairan
dari padatan melalui penguapan dengan bantuan panas. Tujuan utama pengeringan
adalah untuk menghindari atau menghilangkan kelembaban yang dapat
menyebabkan korosi dan menurunkan produk atau menurunkan kompresibilitas,
untuk meningkatkan atau menjaga sifat-sifat yang baik dari suatu material(Renjini,
dkk. 2022).

Gambar 3.4 Fluidized Bed Dryer

Teknologi unggun terfluidisasi adalah teknologi di mana kontak langsung
antara partikel dan udara tercapai, sehingga membuat proses pengeringan menjadi
efisien. Oleh karena itu, banyak digunakan dalam industri kimia, industri farmasi,
industri pengolahan mineral dan pembangkit listrik termal untuk proses pengeringan,
granulasi, pencampuran, pembakaran dan gasifikasi. Pengeringnya sederhana,
ringkas, portabel, dan mudah dioperasikan.
Fluidized bed dryer bekerja berdasarkan prinsip fluidisasi bahan. Dalam
proses fluidisasi, udara panas atau aliran gas dilewatkan pada tekanan tinggi melalui
dasar wadah berlubang yang berisi butiran untuk dikeringkan. Gas atau udara ini
akan bergerak ke atas melalui ruang antar partikel. Dengan meningkatnya kecepatan,
gaya seret ke atas pada partikel meningkat dan pada suatu tahap menjadi sama
dengan gaya gravitasi di bawahnya. Oleh karena itu unggun dikatakan terfluidisasi
dan partikel- partikel tersuspensi dalam fluida. Kondisi ini disebut fluidized state.
Tujuan utama penggunaan fluidized bed adalah untuk meningkatkan laju
pengeringan. Ini terdiri dari beberapa fase seperti partikel padat, uap air dalam
partikel padat, udara dan kelembaban di udara. Turbulensi tinggi yang dihasilkan di
dalam unggun bertanggung jawab atas perpindahan panas dan massa yang tinggi,
serta pencampuran yang memadai dari padatan dan gas di dalam unggun. Ini
berfungsi sebagai keuntungan utama dari fluidized bed dryer (Varma dkk., 2021).
3.4 Pengemasan
Produksi dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten. Penanganan
bahan dan produk jadi seperti penerimaan dan karantina, pengambilan sampel,
penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan dan distribusi
dilakukan sesuai dengan prosedur tertulis dan apabila diperlukan dilakukan
pencatatan (Amalia, 2018).
 DAFTAR PUSTAKA

Amalia, T, 2018. Tanggung Jawab Industri Farmasi Terhadap Penerapan Aturan

Pemerintah Tentang CPOB. Jurnal Inkofar 1(1):59-67.
Chandel, A.K., L.V. Rao, M. L. Narasu, dan O. V. Singh. 2008. The realm of penicillin G
acylase in -lactam antibiotics. Enzyme and Microbial Technology 42 : 199-207.
Esmaeilzadeh, F., et al. 2019. Optimization of Penicillin G Production by Penicillium
chrysogenum KFCC 11363P Using Statistical Experimental Design. Iranian
Journal of Pharmaceutical Research 18(3): 1289-1297.
Fatimah I, Kisrini, Wibawa D A A. 2015. Uji Kepekaan Bakteri Klebsiella sp. Hasil Isolasi
Ulkus Diabetes Pasien Rawat Inap Di RSUD Dr. Moewardi terhadap Antibiotik
Meropenem, Gentamisin, Seftriakson, dan Siprofloksasin pada Bulan Februari-
Maret Tahun 2020. Jurnal Farmasi Indonesia 12(1): 33-40.
Nagai, K., et al. "Process Development for Improved Purification of Penicillin G Acylase
from Crude Extracts Using a Continuous, Multistage, Centrifugal Partition
Chromatography System." Journal of Chromatography A 965, no. 1-2 (2002): 239-
246.
Patel, A., et al. 2021. Optimization of Culture Conditions for Enhanced Penicillin G
Production from Pseudomonas aeruginosa Using Response Surface Methodology.
Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 9: 644527.
Prajapat, D., et al. Comparison of Separation Techniques for the Extraction of Penicillin G
in Fermentation Broth. 2007. Journal of Chemical Technology and Biotechnology
82 (12): 1098-1103.
Putra, M. B. I., dan S. Purwantisari. 2018. Kemampuan Antagonisme Pseudomonas sp dan
Penicillium sp Terhadap Corcospora nicotianae In Vitro. Jurnal Biologi 7(3) : 1-7.
Rachman, S. D., A. Safari., Fazli., D. S. Kamara., A. Sidik., L. Z. Udin., dan S. Ishmayana.
2016. Produksi Penislin Oleh Penicillium chrysogenum L112 Dengan Variasi
Kecepatan Agitasi Pada Fermentor 1L. Kartika Jurnal Ilmiah Farmasi 4(2):1-6.
Ramanjaneyulu, G., et al. 2020. Optimization of Penicillin G Production from Penicillium
chrysogenum NRRL 1951 by Solid-State Fermentation Using Response Surface
Methodology. BioResources 15(4): 8262-8275.
Rampa, E., S. Manurun., dan H. Sinaga. 2023. Isolasi Fungi Endofit dari Buah dan Daun
Belimbing Wuluh (Averrhon bilimbi L.). Jurnal penelitian Kesehatan Suara
Forikes 14(1):92-96.
Renjini, A.S. Subash, C.M.P., Prasobh G.R., Akhila J.B., Pooja R., dan Sahishna S.S.
2022. An Overview on Drying. International Journal of Pharmacy and
Pharmaceutical Research 23 (4) : 93-108
Varma, A., Andra S., dan Bhagya K.C. 2021. Study On Drying Kinetics Of Moringa
Leaves Using Cabinet, Fluidized Bed And Infrared Dryer. Thesis. Department Of
Processing And Food Engineering Kelappaji College Of Agricultural Engineering
And Technology. India.
Sarah, M. 2002. Parameter Metabolik Dalam Pembuatan Penisilin. USU Digital Library.
Wenten, I. G., dan I. N. Widiasa. 1999. Bioreaktor Membran untuk Reaksi Enzimatik
Penisilin G. Reaktor 3 (1) :1-7.