PEMBUATAN ANTIBIOTIK

PENISILIN

Disusun oleh:
Farhan Aldi P. NIM: 2017430033 Tahun Angkatan: 2017
Fahmi Yusuf A. NIM: 2017430034 Tahun Angkatan: 2017
Firdaus Aditama NIM: 2017430035 Tahun Angkatan: 2017

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

JAKARTA
2019
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Antibiotik adalah zat yang dihasilkan organisme hidup yang dalam
konsentrasi rendah dapat menghambat atau membunuh organisme lainnya.
Antibiotik yang digunakan untuk membasmi mikroba, khususnya penyebab
infeksi pada manusia, harus memiliki sifat toksisitas (racun) selektif yang setinggi
mungkin. Antibiotik tersebut haruslah bersifat sangat toksik untuk mikroba, tetapi
relatif tidak toksik untuk inang (hospes). Antibiotik secara langsung atau tidak
langsung meningkatkan taraf hidup manusia dan menambah harapan hidup rata-
rata manusia. Indonesia sebagai negara berkembang dimana penyakit infeksi
masih relatif tinggi, kebutuhan antibiotik tidak dapat dihindarkan.
Penisilin merupakan salah satu antibiotik yang paling efektif selama empat
dekade ini. Peningkatan kebutuhan medis akan Penisilin telah membuka peluang
bagi pengembangan industri pembuatan Penisilin secara komersial yang menuntut
peningkatan kualitas dan kuantitas dari Penisilin yang dihasilkan. Perbaikan
kualitas dan kuantitas Penisilin dapat tercapai apabila parameter-parameter
metabolik dari proses fermentasi adalah optimum.
Aktivitas dan mekanisme kerja Penisilin yaitu menghambat pembentukan
Mukopeptida yang diperlukan untuk sintesis dinding sel mikroba. Terhadap
mikroba yang sensitif, Penisilin akan menghasilkan efek bakterisid (membunuh
kuman) pada mikroba yang sedang aktif membelah. Mikroba dalam keadaan
metabolik tidak aktif (tidak membelah) praktis tidak dipengaruhi oleh Penisilin,
kalaupun ada pengaruhnya hanya bakteriostatik (menghambat perkembangan).

1.2 Rumusan Masalah

1. Apa pengertian dari antibiotik?
2. Apa yang dimaksud dengan Penisilin?
3. Bagaimana proses pembuatan Penisilin?
4. Faktor–faktor apa sajakah yang mempengaruhi proses pembuatan
Penisilin?
1.3 Tujuan
1. Untuk mengetahui pengertian dari antibiotik.
2. Untuk mengetahui definisi dari Penisilin.
3. Untuk mengetahui cara pembuatan Penisilin.
4. Untuk mengetahui faktor-faktor yang mempengaruhi proses pembuatan
Penisilin.
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Antibiotik

Antibiotik adalah segolongan senyawa, baik alami maupun sintetik, yang
mempunyai efek menekan atau menghentikan suatu proses biokimia di dalam
organisme, khususnya dalam proses infeksi oleh bakteri. Penggunaan antibiotika
khususnya berkaitan dengan pengobatan penyakit infeksi, meskipun dalam
bioteknologi dan rekayasa genetika juga digunakan sebagai alat seleksi terhadap
mutan atau transforman. Antibiotika bekerja seperti pestisida dengan menekan
atau memutus satu mata rantai metabolisme, hanya saja targetnya adalah bakteri.
Antibiotika berbeda dengan desinfektan karena cara kerjanya. Desinfektan
membunuh kuman dengan menciptakan lingkungan yang tidak wajar bagi kuman
untuk hidup.
Tidak seperti perawatan infeksi sebelumnya, yang menggunakan racun
seperti strychnine, antibiotika dijuluki "peluru ajaib": obat yang membidik
penyakit tanpa melukai tuannya. Antibiotik tidak efektif menangani infeksi akibat
virus, jamur, atau nonbakteri lainnya, dan setiap antibiotik sangat beragam
keefektifannya dalam melawan berbagai jenis bakteri. Ada antibiotika yang
membidik bakteri gram negatif atau gram positif, ada pula yang spektrumnya
lebih luas. Keefektifannya juga bergantung pada lokasi infeksi dan kemampuan
antibiotik mencapai lokasi tersebut. Antibiotika oral (yang dimakan) mudah
digunakan bila efektif, dan antibiotika intravena (melalui infus) digunakan untuk
kasus yang lebih serius. Antibiotika kadang kala dapat digunakan setempat,
seperti tetes mata dan salep.

2.2 Pengertian Penisilin

Penisilin merupakan antibiotik pertama yang ditemukan secara tidak sengaja
oleh Alexander Fleming pada tahun 1928. Penisilin bersifat non toksik dan
merupakan salah satu dari agen anti mikroba yang paling aktif. Penisilin
merupakan campuran asam organik berstruktur komplek yang diisolasi sebagai
garam-garam natrium, kalium dan kalsium. Pensilin dihasilkan selama
pertumbuhan dan metabolisme kapang Penicillium notatum dan Penicillium
chrysogenum. Kultur yang sama dapat menghasilkan beberapa macam molekul
Penisilin antara lain Penisilin G dan Penisilin V. Dewasa ini dikenal 5 jenis
Penisilin hasil proses fermentasi. Penisilin G merupakan Penisilin yang paling
banyak diproduksisecara komersial dewasa ini.

Gambar 2.2.1 Penicillium notatum Gambar 2.2.1 Penicillium chrysogenum

Penisilin dapat menjadi non aktif apabila terkena pengaruh panas, sistein,
NaOH, penicilinase (enzim yang terdapat dalam banyak bakteri yang dapat
merusak Penisilin) dan asam hidroklorat, seperti yang terdapat dalam lambung.
Zat lain yang dapat merusak Penisilin antara lain adalah logam-logam berat
seperti Cu, Ag, Fe, dan Zn.
Sebagai strain penghasil antibiotika salah satunya adalah Penicillium
chrysogenum ada beberapa alasan penelitian ini menggunakan antimikroba ini,
antara lain adalah
1. Mikroorganisme ini menghasilkan antibiotik Penisilin dengan cara proses
fermentasi.
2. Mikroorganisme ini mempunyai spektrum yang sangat luas terhadap bakteri
gram positif dan gram negatif serta beberapa jamur dengan daya toksisitas
yang rendah.
3. Antibiotik Penisilin dikenal sebagai antibiotik β-laktam merupakan inhibitor
spesifik terhadap sintesis dinding sel bakteri.
4. Situs aksi antibiotika ini adalah transpeptidase dan D-alanin
karboksipeptidase, yang mengkatalis polimerisasi rantai peptidoglikan.

Gambar 2.2.3 Struktur Penisilin

Penisilin diproduksi secara komersial dengan menggunakan bahan baku
utama berupa glokosa, laktosa, dan cairan rendaman jagung. Mineral-mineral
yang digunakan adalah NaNO3, Na2SO4, CaCO3, KH2PO4, MgSO4, ZnSO4, 7H2O
dan MnSO4. Untuk meningkatkan yield dan modifikasi tipe Penisilin yang akan
dihasilkan, maka kedalam media fermentasi ditambahkan juga precursor,
misalnya phenylacetic acid yang digunakan untuk memproduksi Penisilin G.
Cairan rendaman jagung adalah media fermentasi dasar yang terdiri dari
asam amino, polipeptida, asam laktat dan mineral-mineral. Kualitas cairan
rendaman jagung sangat bergantung pada derajat pengenceran hingga diperoleh
konsentrasi yang diinginkan, sedangkan besarnya jumlah nutrient dan alkali yang
ditambahkan kedalam media dasar disesuaikan dengan jumlah media fermentasi
dasar ini.
2.3 Manfaat dan Efek Samping Penisilin
Jamur Penicillium di bidang industri bermanfaat untuk:
• Untuk memproduksi keju (Penicillium camemberti dan Penicillium
roqueforti)
Warna keju sebenarnya berasal dari spora (konidia) dari
jamur. Spora tersebut disuntikkan ke dalam keju dadih selama
fermentasi. Kedua jamur ini bermanfaat dalam member ciri rasa atau
mengharumkan keju, yaitu dengan cara menurunkan kadar kasein pada
bahan keju.
• Untuk pengawetan jus buah (Penicillium chryzogenum)
Penicillium Chrysogenum dapat menghasilkan oksidase glukosa
sehingga mampu mengawetkan jus buah.
• Untuk produksi antibiotik yang dikenal dengan penisilin (Penicillium
chryzogenum)
Penicillin hanya dapat dihasilkan dari mikroorganisme (jamur)
tertentu, tepatnya dari molekul hasil respirasi (pertukaran gas) jamur .
Sehingga hanya dapat dihasilkan dalam jumlah (dosis) yang sedikit. Ini
menyebabkan sulitnya menghasilkan penicillin dalam jumlah yang
memadai, sehingga baru tahun 1942 pertama kali digunakan pada
pasien, setelah penicillin berhasil diproduksi banyak melalui proses
fementasi. Pinisilin hanya efektif untuk memberantas terutama bakteri
gram positif yang berbentuk kokus, misalnya melawan infeksi yang
disebabkan oleh Staphylococcus dan Pneumococcus. Namun, penisilin
tidak menimbulkan efek sakit pada manusia dan hewan. Hal ini
dikarenakan dinding sel pada manusia dn hewan berbeda dengan
dinding sel pada kuman.

Meskipun efek yang tidak diinginkan timbul dan kadar obat dalam darah
tidak di monitor, penisili termasuk obat yang paling lama, berikut efek samping
dari penisilin,yaitu :
1. Hipersensitifitas
Merupakan efek samping penisilin yang paling penting.
Determinan antigenic utama dari hipersensifitas penisilin adalah
metaboliknya yaitu asam penisiloat yang bereaksi dengan protein
dan bertindak sebagai hapten yang dapat menyebabkan reaksi
imun. Sekitar 5% pasien mengalami hal ini, berkisar dari kulit
kemerahan berupa makulopapular sampai dengan angioedema
(ditandai dengan bengkak di bibir, lidah, area periorbital) serta
anafilatik. Reaksi alergi silang terjadi diantara sesame antibiotika
β-laktam. Meskipun kuliat kemerahan terjadi pada semua penisilin,
kulit kemerahan berupa makulopapular paling sering timbul
dengan ampisiln. Insiden makulopapular mencapai 100% terutama
pada pasien mononucleosis yang diobati dengan ampisilin.
2. Diare
Efek ini disebabkan oleh ketidak seimbangan mikro-
organisme intestinal normal, dan sering terjadi. Hal ini muncul
lebih sering terutama pada obat-obat yang diabsorbsi secara tidak
lengkap dan mempunyai spectrum antibakteri luas.
3. Nefritis
Semua penisilin terutama metisilin mempunyai
kecenderungan menyebabkan nefritis interstisial akut.
4. Neurotoksisitas
Penisilin bersifat iritatif terhadap jaringan neuronal dan
dapat menyebabkan kejang bila diberikan intratekal atau kadarnya
dalam darah sangat tinggi. Penderita epilepsy beresiko terhadap
timbulnya efek ini.
5. Gangguan fungsi pembekuan darah
Efek samping ini, melibatkan penurunan aglutinasi,
dilaporkan terjadi akibat penggunaan penisilin antipseudomonas
(karbenisilin dan tikarsilin) serta juga penisilin G. hal ini umumnya
menjadi perhatian bila mengobati pasien dengan predisposisi
pendarahan atau pasien yang mendapat antikoagulan.
 6. Toksisitas kation
Penisilin umumnya diberikan dalam bentuk garam natrium
atau kalium. Toksisitas mungkin disebabkan oleh jumlah natrium
atau kalium yang besar dan bergabung dengan penisilin. Kelebihan
natrium mungkin menyebabkan hipokalenia. Hal ini dapat
dihindari dengan menggunakan antibiotika paling potensial yang
menimbulkan penggunaan obat dengan dosis rendah sehingga
dapat bergabung dengan kation.

2.4 Karakteristik Penisilin

Taksonomi
Kingdom : Fungi
Devisio : Ascomycotina
Class : Eurotiomycetes
Ordo : Moniliales
Familia : Moniliaceae
Genus : Penicillium
Spesies : Penicillium chryzogenum (dahulu dikenal sebagai Penicillium
notatum)
Kingdom : Fungi
Devisio : Ascomycotina
Class : Eurotiomycetes
Ordo : Eurotiales
Familia : Trichocomaceae
Genus : Penicillium
Spesies : *Penicillium camemberti
*Penicillium roqueforti
Penicillium adalah anggota Ascomycota. Nama Penicillium berasal dari
kata Latin yang memiliki arti “kuas” sebab bentuk dari jamur Penicillium seperti
kuas jika dilihat secara mikroskopik. Anggota Ascomycota sendiri memiliki ciri-
ciri:
 ➢ Ciri khusus yang dimilki yaitu dapat menghasilkan spora askus
(askospora), yaitu spora hasil reproduksi seksual, berjumlah 8 spora yang
tersimpan di dalam kotak spora. Kotak spora ini menyerupai kantong
sehingga disebut askus
➢ Hidup saprofit, parasit, atau bersimbiosis
➢ Hifa bersekat melintang serta hifanya brcabang-cabang
➢ Tubuhnya ada yang berupa uniseluler dan ada juga yang multiseluler
➢ Reproduksi aseksual dengan tunas (pada jamur uniseluler) , fragmentasi,
dan spora aseksual/konidia (pada jamur multi seluler). Spora aseksual
terbentuk pada ujung hifa khusus yang disebut konidiofor. Warna spora
dan konidia bermacam-macam, ada yang hitam, cokelat, kebiruan, dan
bahkan ada yang merah orange.
➢ reproduksi seksual dilakukan dengan askus. askus adalah semacam
sporangium yang menghasilkan askospora. Beberapa askus biasanya
mengelompok dan berkumpul membentuk tubuh buah yang disebut
askokarp atau askoma

Untuk spesies Penicillium sendiri, secara umum memiliki ciri-ciri:

✓ hidup secara saprofit di berbagai tempat, terutama pada substrat yang
mengandung gula (seperti nasi, roti, dan buah yang telah ranum).
✓ berkembang biak secara vegetatif dengan membentuk konidia. Konidia
dibentuk pada ujung hifa. Hifa pembawa konidia disebut konidiofor.
Sehingga setiap konidia dapat dapat tumbuh membentuk jamur baru.
✓ Konidiofor nya berbentuk seperti sikat/kuas
✓ reproduksi generatif dengan membentuk askus, namun reproduksi secara
generatif sulit ditemukan.

Ada pun beberepa pengolongan dari penisilin, ialah seagai berikut :

A. Penisilin alamiah
Penisilin- penisilin tersebut yang termasuk sebagai
antistafilokokus, didapat dari fermentasi jamur Penicillium
chrysogenum. Penisilin lainnya disebut semi-sintetik karena
 perbedaan grup R diikat secara kimiawi pada 6-asam nukleat
aminopenisilinat yang didapat dari fermentasi jamur.
a. Penisilin G (benzilpenisilin) adalah terapi utama terhadap
infeksi yang disebabkan oleh sejumlah kokus gram positif dan
negative, basil gram positif, dan spiroketa. Penisilin G rentan
terhadap inaktivasi oeh β-laktamase
b. Penisilin V mempunyai spectrum yang mirip dengan Penisilin
G, tetapi obat ini tidak digunakan pada pengobatan bakteremia
karena konsentrasi letal minimumnya tinggi (Kadar letal
minimum, jumlah minimum obat yang dibutuhkan
mengeliminasi infeksi). Penisilin V lebih stabil terhadap asam
dibandingkan penisiln G. Obat ini sering digunakan untuk
pengobatan infeksi oral karena obat ini efektif terhadap
beberapa organisme anaerobik.
B. Penisilin antistafilokokus
Metisilin [meth I SILL in ], nafsilin [naf SILL in],oksasilin [
ox a SILL in], kloksasilin [klox a SILL in],dan dikloksasilin [dye klox
a SILL in] adalah penisilin resisten penisilinase. Penggunaannya
dibatasi untuk pengobatan infeksi yang disebabkan stafilokokus
penghasil penisilinase. Karena toksisitasnya, metisilin jarang
digunakan. Strain Staphylococcus aureus resisten metisilin sekarang
ini merupakan sumber infeksi nosokomial (di rumah sakit) yang
biasanya rentan terhadap vankomisin dan jarang digunakan dengan
siprofloksasin atau rifampin.
C. Penisilin Spektrum Luas
Ampisilin [ am pi SIL in ] dan amoksisilin [ a mox i SIL in ]
mempunyai spectrum antibakteri mirip dengan penisilin G, tetapi
lebih efektif terhadap basil garam negatif. Karena itu, obat-obat ini
disebut penisilin spektrum luas. Ampisilin merupakan obat pilihan
terhadap basil garam positif, Listeria monocytogene. Obat-obat ini
juga digunakan secara meluas untuk pengobatan infeksi saluran nafas
dan amoksisilin sering digunakan oleh dokter gigi untuk profilaktik
 penderita gangguan kaatup jantung yang mengalami operasi oral
ekstensif. Resistensi terhadap obat-obat ini sekarang merupakan
masalah utama di klinik karena adanya inaktivasi oleh plasmid yang
diperantarai penisilinase. [ Catatan : Escherichia coli dan
Haemophilus influenza sering kali resisten ]. Pembentukan dengan
penghambat β-laktamase seperti asam klavulanat atau sulbaktam
melindungi amoksisilin atau ampisilin dari hidrolisis enzimatik dan
meningkatkan spectrum antimikrobanya.
D. Penisilin antipseudomonas
Carbenicillin [ kar ben I SILL in], ticarcillin dan piperacillin [
pip er a SILL in ] disebut penisilin antipseudomonas karena
aktivitasnya terhadap Pseudomonas aeruginosa. Piperasilin merupakan
obat yang paling poten. Antibiotika – antibiotika tersebut efektif
terhadap kebanyakan basil gram negative tetapi tidak efektif terhadap
klebsiella karena klebsiella membentuk penisilinase. Pembentukan
ticarcillin atau piperacillin dengan asam klavulanat atau tazobaktam
meningkatkan spectrum antimikroba supaya dapat mengatasi
organism yang menghasilkan penisilinase. Mezlocillin [ mez loe SILL
in ] dan azlocillin [ az loe SILL in ] juga efektif terhadap
pseudomonas aeruginosa dan sejumlah organisme gram negative.
Obat-obat ini rentan terhadap pecahnya penisilinase.

2.5 Proses Pembuatan Penisilin

Proses fermentasi Penisilin didahului oleh tahapan seleksi strain Penicillium
chrysogenum pada media agar di laboratorium dan perbanyakan pada tangki
seeding. Penicillium chrysogenum yang dihasilkan secara teoritis dapat mencapai
konversi yield maksimum sebesar 13 – 29 %. Media fermentasi diumpankan ke
dalam fermentol pada suasana asam (pH 5,5).
Proses fermentasi ini diawali dengan sterilisasi media fermentasi melalui
pemanasan dengan steam bertekanan sebesar 15 lb (120 °C) selama ½ jam.
Sterilisasi ini dilanjutkan dengan proses pendinginan fermentol dengan air
pendingin yang masuk ke dalam fermentol melalui coil pendingin. Fermentol
yang digunakan merupakan fessel vertikal bertekanan yang terbuat dari carbon
steel dan dilengkapi dengan coil pemanas, coil pendingin, pengaduk tipe turbin
dan sparger yang berfungsi untuk memasukkan udara steril.
Saat temperatur mencapai 750F (240C), media ini diinokulasi pada kondisi
aseptik dengan mengumpankan spora-spora kapang Penicillium chrysogenum.
Selama proses fermentasi berlangsung dilakukan pengadukan, sementara udara
steril dihembuskan melalui sparger kedalam fermentol. Proses fermentasi ini akan
berlangsung secara batch terumpani selama 100 – 150 jam dengan tekanan operasi
5 – 15 psig. Temperatur operasi dijaga konstan selama fermentasi Penisilin
berlangsung dengan cara mensirkulasikan air pendingin melalui coil. Busa-busa
yang terbentuk dapat diminimalkan dengan penambahan agen anti-foam. Kapang
aerobik dibiarkan tumbuh selama 5 – 6 hari saat gas CO2 mulai terbentuk.
Ketika Penisilin ini dihasilkan jumlahnya telah maksimum, maka cairan
hasil fermentasi tersebut didinginkan hingga 280F (20C), dan diumpankan
kedalam rotari vacum filter untuk memisahkan miselia dan Penisilin. Miselia akan
dibuang, sehingga diperoleh filtrat berupa cairan jernih yang mengandung
Penisilin. Untuk mendapatkan Penisilin yang siap dikomsumsi, maka tahapan
dilanjutkan dengan proses ekstraksi dan kristalisasi.

Gambar 2.3.1 Diagram Alir Proses Pembuatan Penisilin

2.6 Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Proses Pembuatan Penisilin
a. Temperatur
Fermentasi untuk pembuatan Penisilin akan menghasilkan produk
yang maksimum apabila temperatur operasi dijaga pada 24oC. Temperatur
berkaitan erat dengan pertumbuhan mikroorganisme, karena kenaikan
temperatur dapat meningkatkan jumlah sel mikroorganisme baru. Apabila
temperatur sistem meningkat melebihi temperatur optimumnya, maka
produk yang dihasilkan akan berkurang, karena sebagian dari media
fermentasi akan digunakan oleh mikroorganisme untuk mempertahankan
hidupnya.
b. pH
Pengaturan pH dilakukan untuk mencegah terjadinya fluktuasi pH
sistem. Menurut Moyet dan Coghill kehilangan Penisilin dapat terjadi pada
pH dibawah 5 atau pH diatas 7,5. PH medium dipengaruhi oleh jenis dan
jumlah karbohidrat (glukosa atau laktosa) dan buffer. Karbohidrat akan
difermentasi menjadi asam-asam organik. Fermentasi glukosa yang
berlangsung cepat akan menurunkan pH, sedangkan laktosa terfermentasi
dengan sangat lambat sehingga perubahan pH berlangsung lambat pula.
Konsentrasi gula hasil fermentasi ini berfungsi mempertahankan kenaikan
pH agar tetap lambat. Larutan buffer dapat digunakan untuk
mempertahankan pH sistem. Kalsium karbonat merupakan senyawa yang
sering digunakan untuk tujuan ini. Kalsium karbonat mempunyai
kemampuan untuk meningkatkan pH sistem saat ditambahkan media
fermentasi.
c. Aerasi
Aerasi yang cukup merupakan hal penting untuk memaksimalkan
Penisilin, sebab aerasi dapat menghasilkan oksigen yang dihasilkan oleh
kapang Penicillum chrysogenum untuk metabolismenya. Aerasi pada
fermentol diberikan melalui proses pengadukan atau dengan tekanan sebesar
20 lb/in2 akan mengurangi Penisilin yang dihasilkan.
d. Pengadukan
Pemilihan jenis pengaduk dan kecepatan pengadukan yang sesuai
akan memperbaiki hasil Penisilin ketika laju aerasi konstan. Kecepatan
pengadukan proses fermentasi umumnya berkisar pada range 250 – 500
cm/detik. Pembentukan busa yang berlebihan selama proses fermentasi
dapat dieliminasi dengan penambahan tributinit sutrat. Secara umum, busa
akan menurunkan pH apabila konsentrasinya terus bertambah.

e. Sterilisasi
Kontaminasi dapat dihindarkan dengan cara sterilisasi sistem
perpipaan, fermentol, dan peralatan lain yang kontak langsung dengan
Penisilin. Uap panas umumnya digunakn untuk sterilisasi media fermentasi
dan peralatan tersebut. Zat anti busa dan udara untuk aerasi juga hasus
disterilkan terlebih dahulu sebelum diumpankan kedalam media fermentasi
(Maya, 2002).
 DAFTAR PUSTAKA

Haffandi,Linda.2011.Mikrobiologi Industri (Online) linda.haffandi.blogspot.com

/2011/12/mikrobiologi-industri.html (1 November 2016)
Anonimus.2014.Antibiotika (online) http://id.wikipedia.org/wiki/Antibiotika
(1 November 2016)
Anonimus.2014.Penisilin (online) http://id.wikipedia.org/wiki/Penisilin
(1 November 2016)
Eko,Putera.2012.Makalah Antibiotik (online) ekoputerasampoerna.blogspot.com
/2012/11/makalah-antibiotik.html (1 November 2016)
Sarah, M. 2002. Parameter Metabolik Dalam Pembuatan Penisilin. Medan: USU
digital library.
Chaidir, Jusup.2009. Kumpulan Kuliah Farmakologi. Jakarta: Egc
Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja.2007. Obat-Obat Penting. Jakarta:
Gramedia.
Mycek, Marry J, Richard A. Harvey dan Pamela C. Champe. 2001. Farmakologi.
Jakarta: Widya Medika.