Pengaruh Bahan Kimia

Berbahaya terhadap Kesehatan

(Blok 20)
Bagian Biokimia FK.Unjani

Oleh :
Hendrarto.,dr.MS
Materi Perkuliahan

I. Pendahuluan

II. Metabolisme /Detoksikasi zat kimia berbahaya

III. Proses keracunan dalam sel / jaringan organ.

IV. Gejala klinis keracunan zat kimia berbahaya

I.Pendahuluan
Dikenal tiga jenis zat yang dapat memasuki kedalam tubuh :

1. zat fisiologis : zat yang dalam tubuh dapat mengalami

metabolisme.

2. Zat inert : zat yang dalam tubuh tidak dapat

mengalami metabolisme, tetapi juga tidak toksik.
Misalnya : zat kontras radiologik.

3. Senobiotik (S) : zat yang didalam tubuh tidak mengalami

metabolisme, sebaliknya dalam kadar tertentu menjadi
toksik misalnya : zat kimia yang berasal dari produk
indrustri, obat – obatan farmasi dan zat alami.
Senobiotik (S)yang akan menjadi bahan perkuliahan
ini.
Zat S dapat masuk kedalam tubuh melalui berbagai
cara :
 inhalasi :bersma udara pernapasan sampai ke paru
– paru.
 kontak / infiltrasi melalui kulit kemudian beredar
keseluruh tubuh.
 pencernaan makanan.
 suntikan / parenteral
Sumber zat asing antara lain:
a. farmasi : analgetik, transquilizer, oral contraception, dll
b. industri kimia: benzene, CCl4, pewarna, detergent, dll
c. kosmetik: lipstick, hair spray, hair dye. dll
d. food additives: pewarna (mis. butter yellow), pemanis (mis.
siklamat, saccharin), antioksidan (mis. propyl galat) dll
e. pestisida : DDT, aldrin, dieldrin, paration, dll
f. food anutrient: minyak, terpene, caffein, dll
g. hasil metab. bakteri (toxin) terbentuk di GIT: amine,putressin,
cadaverine
 II.Metabolisme /
Detoksikasi Zat Kimia
Berbahaya
Tempat Metabolisme Senobiotik (MS):

Peranan hepar pada MS sebagai jaringan utama

sirkulasi ekskresi (urine, getah

entero-capiler empedu, feses, udara
pernafasan)
absorpsi metabolisme
GIT, kulit, hepar
paru2 retensi (oleh sel2 jar.)
Storage
Metabolisme Senobiotik:
metabolisme benda2 asing dalam tubuh
umumnya terjadi metabolisme dari:
zat toksik -------> zat non toksik/kurang toksik
sehingga dulu disebut sebagai proses detoksikasi
Tetapi, ternyata bisa terjadi metabolisme dari:
zat non toksik --------> toksik
zat toksik --------> lebih toksik
Metabolisme senobiotik dapat dibagi atas 2 fase: 1. Fase I
2. Fase II

Fase I Fase II
S1 konjugasi
S2 oksidasi/ hidroksilasi
S3 reduksi konjugasi
S4 hidrolisis

konjugat
diekskresikan
metabolit
fase I
diekskresikan konjugat
diekskresikan
Efek metabolisme senobiotik atas pengaruh sitokrom P 450
dapat melaui 3 jenis :

1. Inaktivasi menyebabkan penurunan dari aktivitasnya

misalnya valium.

2. Aktivasi : menyebakan peningkatan aktivitas xenobiotik

ferfenadin.

3. Pembentukan metabolik yang lebih toksik misalnya :

benzo (a) pyrene – 7,8 dihydrodiol 9,10 epoxide satu zat
yang potent sebagai genicaksinogen.
Peristiwa kimiawi yang terjadi dalam hepar
1. Hidroksilasi o/ enzim Cytochrome P450 (CytP 450 atau sit P450)
Terjadi pemberian gugus -OH -----> hidrofilik
enzim ini juga melakukan deaminasi, dehalogenisasi,
desulfurasi, epoksidasi, peroksidasi, reduksi, oksidasi,
hidrolisis
2. Konjugasi
*Proses yang paling sering: oksidasi dan konjugasi
Kadang2 suatu S dimetab. hanya melalui 1x proses reaksi, tapi
yang paling sering 2 proses (mis. oksidasi diikuti dgn konjugasi)
Reaksi oksidasi pada metabolisme senobiotik

oksidase
S+O2 +NADPH +H+ --------------> S-OH- H2O + NADP
jd terjadi proses hidroksilasi
-proses hidroksilasi perlu O2 dan NADPH
-enzim oksidatif yang tjd pad proses hidroksilasi (tu. hidroksilasi
obat2an) adalah sitokrom P450

obat-H + O2 ------------------> obat -OH + H2O

sitokrom P450(red.) sitokrom P450(oks.)

Reaksi hirolisis pada metabolisme senobiotik
reaksi hidrolisis dapat merupakan metab fase I atau dapat
merupakan metab fase II (misal sdh reaksi oksidasi baru
hidrolisis)

contoh:
as. asetosalisilat +H2O -----------> as. salisilat + as. asetat
Beberapa sifat sitokrom P450:
1. Berperan dalam metabolisme senobiotik (yg eksogen dan endogen)
2. sitokrom suatu hemoprotein (jd mgd heme sbg gugus prostetik)
3. terdapat di hepatosit dalam RE
4. memerlukan NADPH sebagai donor H+
5. mgd fosfolipid (fosfatidil Kholin)
6. menunjukkkan polimorfisme (var. genetik)
7. pd bbrp jenis S1 hasil hidrolisis oleh sit P450 menghasilkan zat
karsinogen/ mutagenik
misal: PAH (polisiklikaromatik hidrokarbon)------> zat karsinogen
benzo(a)pyrene -----------> benzo(a)pyrene7,8-dihydrodiol-
9,10-epoxide zat karsinogen
contoh zat yang mengalami hidroksilasi
-zat eksogen: benzopirin,aminopirin, anilin, morfin, amfetamin]
-zat endogen: steroid, as2 lemak, retinoid
8. Bersifat mudah direduksi oleh zat tertentu
misal
etanol mrgs sit P450 ---------> aktivitas sit P450 meningkat
sit P450 aktivitas tinggi
PAH------------------> zat karsinogen meningkat
Aktivitas enzim2 yang berperan dalam MS dipengaruhi oleh:
1. Spesies
2. Sex
3. Umur
4. Genetik
5. Faktor lain: adanya zat induksi
Zat konjugator:

Sumber Molekul konjugator Hasil (reseptor)

KH as. glukuronat glukuronida
glukosa glukosida
ribosa ribosida
xylulosa xyloid
Derivat aa sistein sulfat
metionin derivat metil
Lain2 asetil Ko-A derivat asetil
Sifat seno-metabolit:
1. Biasanya toksisitas lebih rendah dari zat awal, kecuali mis.
sulfadiazine ------> dikonjugasi------> asetilsulfadiazine
(lebih toksik)
piridin ---------> dikonjugasi -------> metilpiridin-kloride
(lebih toksik)
2. Lebih polar, lebih hidrofilik dari zat awal, shg lebih mudah
diekskresikan via urine
Jadi tujuan Metabolisme Senobiotik adalah:
• Mengubah zat asal menjadi zat dengan toksisitas rendah
• Mempermudah zat asal menjadi zat yang larut dalam air dan
mudah dikeluarkan dari tubuh
Ada 5 tipe reaksi konjugasi yang terpenting:
1. Glukuronidasi
2. Sulfasi
3. Konjugasi dgn glutation
4. Asetilasi
5. Metilasi
Proses konjugasi mrpk. suatu proses endergonik (butuh energi), ada 2 cara:
1. S diaktifkan lebih dahulu
S + molekul berenergi tinggi ----> S aktif
S aktif + A ------> SA
2. Molekul konjugator diaktifkan lebih dulu
A + molekul berenergi tinggi ----> Aaktif
A aktif + S ------> SA
Glukuronidasi

yang paling sering terjadi pada reaksi konjugasi

as. glukuronat sebagai konjugatornya

UTP + gluk-1P -------> UTP-gluk + PPi

UDPG-dehidrogenase
UTP-gluk + NAD + -----------> UDP-as. gluk + NADP

gluk. transferase
UDP-as. gluk+ S-OH --------------> SO-gluk +UDP

ATP
Contoh:

MS F. I MS F.II
+Glisin
Toluen -----------> as. benzoat --------> as. hipurat -----> ekskresi
Oksidasi konjugasi
+ as. glukuronat
Benzene ---------> phenol---- --------------> fenil glukuronida---> ex
konjugasi

Tujuan konjugasi : membuat lebih polar/ hidrofilik

Zat-zat yang mengalami proses glukuronidasi al:
- morfin
-chloramphenicol
-asam salisilat
-indometasin
-sulfatiazol
-steroid
Glukosidasi
• konjugator: glukosa dan xylosa
S+ glukosa----------> S-glukosida
S+ xylosa ---------> S-xylosida
Konjugasi dengan glutation
• konjugator: glutation (gama glutaril, sistein, glisin)
• memiliki gugus -SH sebagai gugus fungsinya
• ditulis sbg GSH
S + GSH ------> SS-G misal pada obat2an, zat karsinogen
peranan lain GSH
glutationperoksidase
H2O2 ------------------------> H2O + O2
Sulfasi
• alkohol, arilamin, fenol akan mengalami penambahan sulfat
• konjugator : sulfat, 3-fosfat-5-fosfosulfat (PAPS) =sulfat aktif

Asetilasi
asetil transferase
S+ asetil KoA-----------> Aseetil-S + KoA

contoh: sulfanilamide +asetil KoA --------> asetilsulfonamid

lebih toksik
Metilasi
• konjugator: gugus metil (baisanya dari S-adenosin metionin)
• akibat metilasi bbrp macam obat jadi lebih toksik
misal:
nikotindamid dosis berlebihan dimetilasi jd metilnikotinamid
piridin dimetilasi jd metilpiridin

Reaksi reduksi pada MS:

1. S1 -N=N -S2 ----> S1-NH-NH-S2 ---> S1-NH2 + S2-H2
2. reduksi gugus NO2
S-NO2 ----> S2-NO ----> S2-N-OH ----> S-NH2
3. reduksi halogen
S-CCl3------> S-CH-CO2
III.Proses keracunan dalam sel
/ jaringan organ.
 Efek metabolisme senobiotik dalam tubuh:

sit P450 GSH transferase

xenobiotik ------------->metabolik reaktif ---------> metab. non tox.
hidrolase

berikatan
dgn makromolekul

kerusakan sel hapten mutasi

antigen-antibodi
kanker
Bila terjadi retensi S maka akan berikatan dengan makromolekul dan akan terjadi
proses diatas ini
Mutasi Genetik

Zat mutagen menyebabkan pergantian basa

nukleotida dengan lainnya menyebabkan kerusakan
kromosom, gen, meiosis, mitosis dan pembelahan
sel.
Karsinogenesis
Proses karsinogenesis terjadi dalam beberapa tingkat (multi step, multi stage):

1. inisiasi, dimana terjadi interaksi xenobiotik dengan bagian DNA dan

terjadinya mutasi gen repair

2.promosi : bila inisiasi telah terjadi dan dengan masuknya senyawa promoter
akan menyebabkan mutasi gen repair

3.progressi :

- aktivasi proto onchogen menjadi onchogen yang menghasilkan protein -

protein sel tumor.

- gangguan gen yang meregulasi apoptosis

- inaktivasi, gen suppressor tumor

- inaktivasi gen antimetastasis

Dengan terjadinya mutasi genetik ini maka akan terjadi proliferasi

deferensiasi, dan metastasis tomor
Teratogenesis
 zat kimia mengganggu pembentukan morfologis
dengan berbagai cara yang bervariasi.

 efek zat kimia tergantung pada stadium embrio

genesis dan fetogenesis.

 dapat menyebabkan teratogenesis dan kelainan

waktu lahir lainnya.
Nekrosis jaringan
Nekrosis jaringan bisa terjadi sebagai akibat dua jenis xenobiotik :
1.Zat – zat oksidan
adalah suatu molekul reaktif karena mempunyai elektron bebas
dikulit elektron terluar
oksidan dapat menyerang membran sel biologis dengan
memutus ikatan disulfida antara dua protein superfisial pada
membran, memutus untai asam amino protein superfisial dan
oksidasi asam lemak pada ikatan rangkapnya yang melepaskan
MDA. ketiga proses diatas akan menyebabkan lisis membran
sel, membran mitokhondria. Lisosome dll yang akan
menyebabkan nekrosis sel / jaringan
 2.Logam berat

Ikatan yang paling sering terjadi yaitu gugus SH pada sistein.

Apabila logam – laogam tersebut mengikat pada protein pungsional (misalnya enzim –
enzim maka akan terjadi kekacauan metabolisme dalam sel yang menyebabkan terjadinya
nekrosis sel / jaringan.
 Insektisida organo fospat.

Organo fospat dapat menghambat asetilkolinesterase dengan jenis hambatan

kompetitif, dengan terjadinya ikatan dengan asetilkolinesterase sehingga tidak
terbentuk asetilkolin, dengan cara ini dapat menginhibisi sinaps syaraf kolinergi
IV. Gejala klinis keracunan
zat kimia berbahaya
Referensi :
1. Thomas M.Devlin : Text book of Biochemistry with
Cinical Corelations sixth edition. Thieme 2006
2. Robert K.Murray at all : Harper’s IIIustrated
Biochemistry
twenty-seventh edition. Thieme 2008
3. Joseph Ladou : Occupational & Enviromental Medicine
fourth edition.Thieme 2007
4. Barry S Levy at all: Occupational and Enviromental
Health
fifth edition. Thieme 2006