TOKSOKINETIKA

DAN
TOKSODINAMIKA
 DEFINISI
• Toksokinetika yaitu pengaruh tubuh terhadap senyawa toksik, meliputi
absorbsi, distribusi, metabolisme atau biotransformasi dan ekskresi.
• Toksiknodinamika berhubungan dengan proses dan perubahan yang terjadi
pada jaringan target, seperti bioaktivasi metabolik dan ikatan kovalen, dan
menghasilkan efek samping.
 Absorpsi
• 1. Absorpsi (Proses Invasi) Semua proses transfer xenobiotik dari
lingkungan menuju sistem peredaran darah dirangkum kedalam proses invasi,
proses ini juga digambarkan sebagai resorpsi..
• Proses invasi disebut juga dengan absorpsi, yang ditandai oleh masuknya
xenobiotika dari tempat kontak (paparan) menuju sirkulasi sistemik tubuh.
• Laju absorpsi xenobiotika ditentukan oleh sifat membran biologis dan aliran
kapiler darah tempat kontak serta sifat fisiko kimia dari xenobiotika itu
sendiri
• Contoh:
• Obat Oral terdegrasi, larut dalam saluran pencernaan terabsorbsi di duedonal
• Pembuluh kapiler mesentrika Vena porta hepatika Sirkulasi Sistemik.
• Kelarutan xenobiotika akan sangat mempengaruhi laju absorpsinya, jika xenobiotika
terlalu non polar, maka dia akan terlarut cukup kuat dalam lapisan lipofil dari membran
sel.
• Demikian juga jika terlalu polar xenobiotika ini akan mudah terlarut di dalam saluran
cerna namun transport melalui membran biologis akan terhambat (Wirasuta, 2006).
 Distribusi
• Weiss (1990) membagi distribusi ke dalam konveksi (transpor xenobiotik bersama peredaran
darah) dan difusi (difusi xenobiotik di dalam sel atau jaringan). Transprot xenobiotik intra
dan inter organ di dalam tubuh diprasaranai oleh sistem peredaran darah.
• Difusi xenobiotik melalui membran biologi dapat berlangsung melalui berbagai proses
difusi, seperti:
• difusi pasif, difusi aktif (melalui sistem transport tertentu,”carrier”, melalui pinocitosis, atau
fagositosis) atau melalui poren.
• Laju difusi suatu xenobiotik sangat ditentukan oleh sifat fisikokimianya (lipofilik, ukuran
melekul, derajat ionisasi, ikatan dengan protein plasma).
 Faktor yang mempengaruhi Distribusi
• 1) faktor biologis, meliputi laju aliran darah dari organ dan jaringan, sifat
membran biologis dan perbedaan pH antara plasma dan jaringan
• 2) faktor sifat molekul xenobiotika, meliputi ukuran molekul, ikatan antara
protein plasma dan protein jaringan, kelarutan dan sifat kimia
 Contoh Kelarutan
• Senyawa yang larut lemak akan lebih mudah terdistribusi ke seluruh jaringan
tubuh, sehingga pada umumnya senyawa lipofil akan mempunyai volume
distribusi yang jauh lebih besar daripada senyawa yang hidrofil.
• Contoh : Tetra-hidro-canabinol (THC) (zat halusinogen dari tanaman ganja)
adalah sangat larut lemak.
 Contoh Kelarutan
• Karbonmonoksida terikat hampir seluruhnya pada hemoglobin dan
mioglobin oleh karena afinitas yang tinggi terhadadap heme, sehingga pola
distribusi dari karbonmonoksida sesuai dengan protein-protein tersebut.
• Arsen trioksida mempunyai afinitas yang tinggi terhadap jaringan yang
menandung keratin (kulit, kuku dan rambut), karena banyak mempunyai
gugus sulfhidril (-SH).
 Eliminasi
• Metabolisme dan ekskresi dapat dirangkum ke dalam eliminasi, yaitu proses
hilangnya xenobiotika dari dalam tubuh organisme.
• Eliminasi suatu xenobiotika dapat melalui reaksi biotransformasi
(metabolisme) atau ekskresi xenobiotika melalui ginjal, empedu, saluran
pencernaan, dan jalur eksresi lainnya (kelenjar keringat, kelenjar mamae,
kelenjar ludah, dan paru-paru).
• Jalur eliminasi yang paling penting adalah eliminasi melalui hati (reaksi
metabolisme) dan eksresi melalui ginjal (Wirasuta, 2006).
 Biotransformasi
• Xenobiotika yang masuk ke dalam tubuh akan diperlakukan oleh sistem
enzim tubuh, sehingga senyawa tersebut akan mengalami perubahan struktur
kimia dan pada akhirnya dapat dieksresi dari dalam tubuh.
• Biotransformasi atau metabolisme pada umumnya berlangsung di hati dan
sebagian kecil di organ-organ lain seperti: ginjal, paru-paru, saluran
pencernaan, kelenjar mamae, otot, kulit atau di dalam darah
 BIOTRANSFORMASI
• Fase I (reaksi fungsionalisasi) dan fase II (reaksi konjugasi).
• Dalam fase pertama ini xenobiotik akan mengalami pemasukan gugus fungsi
baru, pengubahan gugus fungsi yang ada atau reaksi penguraian melalui
reaksi oksidasi ; reaksi reduksi.
• Pada fase II ini xenobiotik yang telah siap atau termetabolisme melalui fase I
akan terkopel (membentuk konjugat) atau melalui proses sintesis dengan
senyawa endogen tubuh, seperti: Konjugasi dengan asam glukuronida asam
amino, asam sulfat, metilasi, alkilasi, dan pembentukan asam merkaptofurat.
 ELIMINASI
• Pada umumnya reaksi biotransformasi merubah xenobiotika lipofil menjadi senyawa
yang lebih polar sehingga akan lebih mudah diekskresi dari dalam tubuh organinsme.
Karena sel pada umumnya lebih lipofil dari pada lingkungannya, maka senyawa-
senyawa lipofil akan cendrung terakumulasi di dalam sel.
• Bioakumulasi xenobiotika di dalam sel pada tingkat yang lebih tinggi yang dapat
mengakibatkan keracunan sel (sitotoksik), namun melalui reaksi biotransformasi terjadi
penurunan kepolaran xenobiotika sehingga akan lebih mudah diekskresi dari dalam sel,
oleh sebab itu keracunan sel akan dapat dihindari.
 ELIMINASI
• Pada prinsipnya senyawa yang hidrofil akan dengan mudah terekskresi melalui ginjal.
Ekskresi ini adalah jalur utama eliminasi xenobiotika dari dalam tubuh, oleh sebab
itu oleh tubuh sebagian besar senyawa-senyawa lipofil terlebih dahulu dirubah
menjadi senyawa yang lebih bersifat hidrofil, agar dapat dibuang dari dalam tubuh.
• Pada awalnya toksikolog berharap melalui berbagai proses reaksi biokimia tubuh
akan terjadi penurunan atau pengilangan toksisitas suatu toksikan, sehingga pada
awalnya reaksi biokimia ini diistilahkan dengan reaksi ”detoksifikasi”.
 Zat beracun
Absorbsi
Sirkulasi sistemik

disposisi

distribusi eliminasi

Tempat Aksi ekskresi

metabolisme
Reseptor /Sel
sasaran(antaraksi) metabolit

EFEK TOKSIK toksik Tak toksik

TERIMA KASIH