Sintesis Obat

Pertemuan 13:
Sintesis dan Analisis Retrosintesis pada Senyawa Pirazol
 Struktur Pirazol

• Pirazolin merupakan senyawa heterosiklik

lingkar lima yang memiliki 2 atom Nitrogen
yang saling berdekatan didalamnya dan
memiliki 2 ikatan rangkap
 Pirazol tersubstitusi
• Pirazol merupakan bentuk oksidasi dari pirazolin
• Oksidasi terhadap cincin heterosiklik pirazolin
tersubstitusi dengan iodin dalam pelarut etanol akan
menghasilkan pirazol tersubstitusi dengan struktur
kerangka sebagai berikut.

N N I2, EtOH N N
reflux

pirazolin tersubstitusi pirazol tersubstitusi

Journal tentang sintesis pirazol
Rute sintesis pirazol dari kalkon
 O N NH2 . HCl N N
H
(garam p-tolil hidrazin HCl)
I2, EtOH, refluks, 1 jam

analog kalkon pirazol tersubstitusi

N N

pirazolin tersubstitusi
Contoh Metode sintesis pirazol
Contoh Metode sintesis pirazol
 Sintesis pirazol dari
senyawa 1,3-dikarbonil
• Meskipun senyawa pirazol dapat disintesis dari
kalkon, pada umumnya, senyawa pirazol lebih banyak
disintesis dari senyawa 1,3- dikarbonil.
O O H+ N NH
+ H2N NH2 + H2O
H H EtOH
pirazol

O O H+ N NH
+ H2N NH2 + H2O
EtOH
pirazol
tersubstitusi
 Obat yang mengandung cincin pirazol
• Beberapa senyawa obat yang mengandung cincin
heterosiklik pirazol di antaranya adalah celecoxib.
Obat ini dijual dengan merek Celebrex.
• Celecoxib merupakan obat anti-inflamasi nonsteroid
yang selektif terhadap COX-2 (NSAID).
• Obat ini digunakan untuk mengobati rasa sakit dan
peradangan osteoarthritis, rheumatoid arthritis,
spondilitis ankilosa, nyeri akut pada orang dewasa,
menstruasi yang menyakitkan, dan arthritis
rheumatoid.
 Struktur Celecoxib
O NH2
S
O

N N
F
F
F

• Obat ini, awalnya dipasarkan oleh Pfizer untuk artritis.

Sebelum ketersediaannya dalam bentuk generik, Celebrex
adalah salah satu obat terlaris Pfizer, dengan penjualan
senilai lebih dari $ 2,5 miliar pada tahun 2012, dan
diresepkan untuk 2,4 juta orang pada tahun 2011. Pada
2012, 33 juta orang Amerika telah mengonsumsi celecoxib.
 Analisis Retrosintesis
dan Sintesis Celecoxib
Analisis retrosintesis:

O NH2
S
O NH2
O
O O S
O
F +
N N
F F
F
F H2N NH
F
Celecoxib

O NH2
Sintesis: S
O NH2
O
O O S
O
F +
F N N
F F
H2N NH
F
F
Celecoxib
Kelemahan dalam sintesis celecoxib dari
senyawa awal diketon
 Celecoxib + Regioisomer
• Melalui reaksi ini, selain
NH2
dihasilkan celecoxib, juga O
S
O
dihasilkan regioisomer dari
celecoxib. N N
F
NH2 F
O F
O O S
O Celecoxib
F
+
F
F
H2N NH H2N O
S
O

N N
F
F
F
Regioisomer
Jurnal tentang sintesis Celecoxib
 Diskoneksi 1,3-diO
pada senyawa diketon
Analisis Retrosintesis:

O O O O
F C-C F
A.1.
F 1,3-diO F
F F

O O
F
OEt +
F
F
4-metilasetofenon

O O O
F C-O F
A.2. OEt OEt F
F ester F OH + EtOH
F F
F F
asam trifloroasetat
Sintesis:

O O
F EtOH F
F OH OEt
H+ F O O
F F
F
F
F
O
NaOEt

Mekanisme reaksi:

O O O O O
NaOEt F F
F OEt
F
F F OEt
ion enolat

O O
F
F
F
 Tugas Kelompok
• Masing-masing kelompok diminta untuk
mencari dan mendownload 1 jurnal lain yang
mendeskripsikan sintesis celecoxib dengan
rute lain.
• Print jurnal tersebut dan tuliskan rute sintesis
pada jurnal tersebut di kertas double folio!
 Latihan Soal
• Senyawa pirazol berikut merupakan intermediet
penting untuk sintesis Sildenafil (Viagra). Melalui
analisis retrosintesis, sarankan rute sintesis pirazol
tersebut menggunakan senyawa awal yang tersedia
di dalam kotak

O H
N O O
N O
EtO
EtO OEt H2N NH2
diethyl oxalate pentan-2-one hydrazine
Bahan baku
Sildenafil (Viagra)
 Tugas Individu

• Rimonabant (Acomplia) adalah obat

antiobesia anorektik yang pertama kali
disetujui di Eropa pada tahun 2006, tetapi
ditarik di seluruh dunia pada tahun 2008
karena efek samping psikiatris yang serius.
• Download jurnal tersebut, lalu tuliskan
analisis retrosintesis Rimovabant
berdasarkan rute sintesis yang ada pada
jurnal!
Bahan Pengaya:
Terima Kasih