STABILITAS DAN KINETIKA

KIMIA
TUJUAN UJI STABILITAS

Mengetahui perubahan kualitas bahan obat

atau produk obat seiring dengan waktu yang
dipengaruhi faktor lingkungan seperti
temperatur, kelembaban, dan cahaya

Menentukan periode uji ulang untuk bahan

obat atau masa guna produk obat

Menentukan kondisi penyimpanan yang

dianjurkan
 Persyaratan Stabilitas yang harus dipenuhi

Kimia
• Ada kesesuaian potensi selama batas waktu tertentu sesuai dengan yang tertera
dalam label
Fisika
• Tampilan, rasa, keseragaman dan disolusi tidak berubah

Mikrobiologi
• Sterilitas atau pertumbuhan mikrobiologi dapat ditahan atau sesuai persyaratan

Terapetik
• Efek terapetik tidak berubah

Toksisitas
• Tidak ada kenaikan toksisitas yang bermakna
Masalah yang terjadi disebabkan oleh ketidak
stabilan obat:
 Obat jendela terapetik sempit (Ex: digoksin): penurunan kadar
kecil  menghilangkan efek terapi
 Produk degradan toksik (Ex: tetrasiklin, p-aminosalisisat,
arsphenamin)
 Bahan release FDA sesuai ketentuan aman, hasil degradasi
selain 2 kejadian di atas. Terjadi anaphylaxis/resiko alergi
 Instabilitas Kimia

Penurunan akibat berubahnya struktur kimia obat

Adanya penurunan kadar karena bereaksi dengan
udara, air, dan lembab
Contoh:
 Asetosal lembab  terhidrolisis menjadi asam salisilat & asam
asetat
 Atropin  terhidrolisis menjadi tropin dan asam tropat
 Adrenalin + Oksigen  tbt kinon adenokrom  berwarna
merah
Akibat degradasi lain: alergi, keracunan  obat
dimusnahkan
 Instabilitas Kimia

Faktor yang berpengaruh terhadap kecepatan

degradasi obat selain struktur kimia obat:
 Suhu tempat penyimpanan
 Katalis, dapat berupa logam-logam berat, pH larutan
 Kelembaban
 Cahaya (berupa gelombang elektromagnetik  mempengaruhi
Ea  proses reaksi berjalan)
 Instabilitas secara Fisik dan Mikrobiologi

Contoh beberapa bentuk ketidakstabilan obat secara fisik:

1. Terjadinya perubahan bentuk kristal obat
 Polimorfisme metastabil menjai kristal stabil
 Kristal anhidrat menjadi hidrat

2. Terjadinya vaporsasi/ penguapan atau sublimasi, misalnya tablet

nitrogliserin
3. Hilangnya estetika: packing obat luntur, etiket robek, tutup bocor,
dll
4. Pada suspensi terjadi caking, pada emulsi terjadi cracking
Stabilitas secara mikrobiologi
 Terjadi pada produk injeksi, tetes mata, produk kosmetik dan
sediaan steril lainnya  tjd pertumbuhan mikroorganisme
 Waktu paruh dan shelf life

Waktu paruh: waktu yang dibutuhkan untuk setengah dari material

hilang/rusak
= t 1/2
Shelf life: waktu yang dibutuhkan untuk 10% dari material
hilang/rusak
= t 90
Jika di Farmakope mencantumkan persyaratan kandungan bahan
aktif 95-105%  shelf life ditandai dengan t 90
ED / waktu kadaluarsa : waktu obat tersebut mulai tidak memenuhi
syarat baku sehingga harus dimusnahkan (dinyatakan dalam bulan
dan tahun)
 Tahap tahap penentuan Waktu kadaluarsa

1. Memilih metode analisis

2. Menentukan orde reaksi
3. Menentukan harga K pada berbagai suhu
4. Menentukan harga K pada suhu kamar
5. Menentukan shelf-life dan waktu kadaluarsa
Reaksi orde 0

K[A] = Ko
 Contoh Soal

Anda menerima resep sediaan cair. Sediaan ini

mengandung obat 325 mg/5mL atau 6,5 g/100 mL.
Kelarutan obat adalah 0,33 g/100mL sehingga
dibuat sediaan suspensi. Konstanta kecepatan orde 1
obat dalam larutan adalah 4,5 x 10-6
Hitunglah konstanta kecepatan orde nol. Tentukan
masa guna resep cair tersebut!
Reaksi Orde 1
 Penentuan Orde

A. Metode Substitusi

Data yang dikumpulkan dalam studi kinetika dapat
disubstitusikan ke dalam bentuk integral dari
persamaan yang menggambarkan berbagai orde.
Nilai k yang konstan reaksi berjalan mengikuti
orde tersebut
 Contoh Orde 0

Waktu (jam) Konsentrasi

Obat (mg/mL)
0 100
2 95
4 90
6 85
8 80
10 75
12 70
 Contoh Orde satu

Waktu (jam) Konsentrasi Obat

(mg/mL)
0 100,00
4 50,00
8 25,00
12 12,50
16 6,25
20 3,13
24 1,56
 Soal

Tentukan orde reaksi dari peruraian Hidrogen

peroksida dalam larutan berair mengandung 0,02 M
Kalium Iodida

t (menit) A-x
0 57,90
5 50,40
10 43,90
25 29,10
45 16,70
65 9,60
 Penentuan Orde

B. Metode Grafik

Data di plot dalam bentuk grafik.
Jika garis lurus terbentuk antara:
- Konsentrasi vs waktu (t) orde 0
 Log (a-x) vs t orde 1
 1/(a-x)vs t orde 2
 1/(a-x)² vs t orde 3
Contoh: plot linear log C vs t untuk reaksi orde 1
 Penentuan Orde

C. Metode Waktu Paruh

Orde 0 Orde 1 Orde 2 Orde 3

• Waktu • Waktu • Bila • Bila

paruh paruh a=b a=b=c,
sebanding tidak ,waktu waktu
dengan tergantun paruh paruh
konsentra ga sebanding sebanding
si awal (a) 1/a 1/a²
Persamaan kecepatan dan Waktu Paruh
 Pengaruh Temperatur

Kecepatan reaksi
menigkat 2-3x
pada peningkatn
Kecepatan reaksi suhu 10⁰
meningkat
dengan
meningkatnya
Jumlah tumbukan temperatur
meningkat dengan
meningkatnya
temperatur

Kecepatan
reaksi
sebanding
jumlah
tumbukan per
satuan waktu
 Ea

Halangan ini
Keadaan
yang
energi lebih
mencegah
Jalannya besar Energi aktivasi
reaktan segera
reaksi dibandingkan (Ea)
berubah
energi reaktan
menjadi
awal
produk
 Persamaan Arrhenius

k = kecepatan reaksi spesifik

A = konstanta (faktor Arrhenius atau faktor frekuensi)
Ea = energi aktivasi
R = konstanta gas (1,987 kalori/derajat mol)
T = temperatur absolut
Persamaan untuk temperatur 1

Persamaan untuk temperatur 2

 Soal

Konstanta kecepatan peruraian 5-

hidroksimetilfurfural pada 120⁰ C adalah 1,173/jam
atau 3,258 x 10⁻⁴/detik dan k pada 140⁰ C adalah
4,860/jam. Berapakh energi aktivasi dalam kkal/mol dan
faktor frekuensi dalam detik⁻¹ pada 120⁰C ?
 Perhitungan Q₁₀

Pengaruh
Metode Q₁₀ peningkatan Stabilitas obat
temperatur 10⁰
 Soal

Hitunglah faktor yang dapat mengubah konstanta

kecepatan untuk :
A. Perubahan temperatur dari 25⁰ C menjadi 50⁰ C
B. Perubahan temperatur dari 25⁰ C ke 0⁰ C
 STABILITAS OBAT

Peruraian farmasetis
Hidrolisis
Oksidasi Isomerisasi Fotolisis
Ex:
kloramfenikol, Ex: Ex: mitomisin Ex:
eritromisin, Doksorubisin, C doksorubisin
prokain asam askorbat
 Uji Stabilitas Menurut ICH
Kode Panduan Finalisa Diterima Diterima Dipublikas
si CPMP MHW ik
oleh (UE) (Jepang) an dalam
ICH Federal
Register
(USA)

Q1A Stab.Testing of new Oktober Desember April 1994 September

drug substance and 1993 1993 1994
product
Q1B Photostab.Testing of Nopembe Desember Mei 1997 Mei 1997
new drug substance r 1996
and product 1996

Q1C Stability Testing for Nopembe Desember Mei 1997 Mei 1997
new Dosage Forms r 1996
1996

Q5C Stability of Nopembe Desember Januari Juni 1996

Biotechnological/biolo r 1995 1998
gical Products 1995
 Q1A

• Uji jangka panjang : 25°C ±2°C/60% RH

± 5%/12 bulan
• Uji dipercepat 40°C ±2°C/75% RH±5%/
6 bulan
• Kriteria untuk bahan aktif: kondisi
antara
30°C±2°C/60% RH±5%
• Kriteria untuk sediaan : kondisi antara
30°C±2°C/60% RH±5%
 Q1B (PHOTOSTABILITY
TESTING)

• Pengujian bahan berkhasiat

• Pengujian produk formulasi diluar
kemasan langsung
• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
langsung jika ada gejala fotostabilitas
• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
yang akan dipasarkan
 SUMBER CAHAYA
• Sesuatu yang = D65 (Outdoor daylight) /ID63
(Indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu
fluorescensi buatan daylight, kombinasi uv dan
dan visible); xenon atau lampu metal (halida)
dengan filter glass : , 320 nm
• Ekspose thd kedua lampu : lampu fluorescence
putih dan fluorescence uv dekat dari 320-400
nm, energi maks 350-370 nm dan output ≈320-
360 nm dan pada 360-400 nm
 KONDISI PENGUJIAN UNTUK APLIKASI
REGISTRASI DI US, EU DAN JEPANG

KONDISI PERIODE PENYIMPANAN

PENYIMPAN
AN
Uji Sampai 3 bulan: Sampai 6 bulan, termasuk
dipercepat organoleptik dan prediksi stabilitas kimia dan
40°C/75% RH parameter uji fisiko mikroba
kimia termasuk
pengapalan
Uji Jangka 12 bulan untuk aplikasi 3-5 tahun sampai akhir usia
Panjang pemasaran guna
25°C/60% RH
 PARAMETER PENGUJIAN

• Penentuan kadar
• Sifat organoleptik
• Sifat fisika
• Sifat kimia
• Sifat biologi/mikrobiologi
• Spesifik: disolusi sediaan padat
• Draft panduan FDA 1998 adalah sumber
informasi yg baik untuk uji stabilitas semua
bentuk sediaan
Titik Waktu Pengujian

• ICH,Q1A,CPMP QWP/556/96 : setiap 3

bulan tahun pertama, 6 bulan tahun kedua
dan selanjutnya settiap tahun utk bahan
aktif dan sediaan yang disimpan untuk uji
real time
• Uji dipercepat: FDA 0, 2, 4, 6 bulan
WHO 0, 1, 2, 3 bulan dan 6 bulan bila
sesuai. ICH dan CPMP boleh lebih sedikit
titik pengujian
Pengambilan sampel untuk
produk baru

• Studi real time : 0, 6, 12, 24 dan 36 bulan atau >

• Studi dipercepat : 0, 1, 2, 3, 6 bulan atau >
• Metode analisis harus divalidasi
• Metode penentuan harus indikatif thd stabilitas
yang digunakan untuk mengkuantifikasi hasil urai
dan zat terkait,harus spesifik dan sensitifitas
cukup
• Metode aplikasi harus sesuai untuk menjamin
eksipien masih efektif dan tidak berubah selama
usia simpan yang diusulkan
Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan
yang Disimpan Pada 40⁰C/75% RH

Suhu Periode Uraian % Uraian pada Usia

(oC) (bulan) (%) 25oC simpan
pd
25oC
(tahun)

1 thn 2 thn 3 thn

40 3 5 3,9 7,6 1

40 3 3 2,4 4,8 7,1 2

40 6 5 2,0 4,0 6,0 2

40 6 3 1,2 2,4 3,6 >=3