Presentan

Galing Chandika Putra

 Latar Belakang
Penyakit Kawasaki (PK) → vaskulitis sistemik, terutama pada anak <5 tahun
● Komplikasi utama : Lesi arteri koronaria (LAK)
RCT multicenter (1986) Newburger et al. (1991)
IVIG (dosis awal 400 mg/kg selama 4 IVIG dosis tinggi tunggal (2 g/kg 1x)
hari berturut) + aspirin → ↓ insidensi → insidensi LAK ↓↓ & durasi demam
LAK vs. aspirin saja ↓ tanpa efek samping

Panduan AHA & Jepang → IVIG & aspirin sebagai terapi awal standar PK

Studi prospektif di Jepang (2007) Yeo et al. (2010)

Tidak ada perbedaan insidensi Dosis IVIG sedang (1 g/kg) → efektif
aneurisma arteri koroner pasien yang pada sebagian besar (80%) pasien PK
mendapatkan dosis 2 g/kg vs. 1g/kg
→ efikasi belum disimpulkan
 Latar Belakang
IVIG:
● Produk biologis dari ratusan pendonor darah
● Mahal bagi keluarga berpenghasilan rendah - menengah di
○ Insidensi PK (2016) : 107.3 per 100.000 anak <5 tahun di Shanghai

1 x 2 g/kg RCT multicenter

Regimen ● Pilihan terapi yang lebih efektif
IVIG awal di 2 x 1 g/kg
secara biaya
Shanghai ● Efikasi ketiga regimen IVIG
1 x 1 g/kg sebagai terapi awal PK
 Metode
RCT multicenter, open-label dengan 3 kelompok

2 g/kg per hari (1x) 1 g/kg selama 2 hari 1 g/kg per hari (1x)

Di 3 RS:
● Informed consent oleh orang
1. Children’s Hospital of Fudan University
tua/wali sebelum randomisasi
2. Shanghai Children’s Medical Center
● Teregistrasi di ClinicalTrials.gov
3. Shanghai Children’s Hospital
(NCT02439996)
Disetujui setiap pusat & dilakukan sesuai
dengan Deklarasi Helsinki
Populasi pasien
Pasien diskiring jika didiagnosis PK berdasarkan panduan dari Jepang atau AHA
untuk PK, meliputi PK kompit & inkomplit
Kriteria Inklusi: Kriteria Eksklusi:
● Di antara 5-10 hari penyakit ● Afebris sebelum penerimaan
(hari pertama demam → ● Riwayat PK sebelumnya
hari pertama penyakit) ● Riwayat LAK sebelumnya
● 1 bulan ≤ usia onset < 12 ● Riwayat pemberian kortikosteroid dalam 30 hari
tahun sebelumnya atau pemberian IVIG dalam 180
hari sebelumnya
● Dengan kondisi medis konkomitan berat
● Dengan kecurigaan penyakit infeksi
Randomisasi & blinding
● Randomisasi dengan rasio 1:1:1 ke salah 1 kelompok, distratifikasi oleh RS
● Instruksi studi dikirimkan ke ketiga RS
● Pasien dan klinisi mengetahui penempatan kelompok, ahli kardiologi yang menilai
LAK di-blinded
 Intervensi
Grup A Grup B Grup C
2 g/kg per hari (1x) 1 g/kg selama 2 hari 1 g/kg per hari (1x)
● Pemberian IVIG selama 10 jam untuk setiap regimen
● IVIG ph4 & diproduksi di Shanghai

● Semua pasien diberikan aspirin oral 30 mg/kg/hari → 3-5 mg/kg/hari jika

tidak ada demam selama 3 hari & CRP ≤8
Aspiri

● Pasien dirawat sebelum hari ke-5 → hanya diberikan aspirin, pemberian

n

IVIG di antara hari ke-5 dan hari ke-10

Pasien resisten terhadap IVIG awal Dosis IVIG kedua: 2 g/kg

Demam selama >24 jam setelah pemberian
IVIG selesai atau demam kembali timbul resisten
dengan minimal 2 gejala PK setelah periode Metilprednisolon 10 mg/kg (3
afebris hari) / Infliximab (5 mg/kg 1x)
Pengukuran
Suhu Temperatur aksila diukur setiap 6 jam selama rawat inap
● Suhu ≤37.5 selama >24 jam → afebris

Laboratorium ● CBC, CRP, ALT, albumin, elektrolit → awal studi & 72 jam setelah
selesai pemberian IVIG awal
● LED → sebelum IVIG awal
● AST & persentase neutrofil sebelum terapi IVIG → hitung skor
Kobayashi
Arteri ● Ekokardiografi 2D serial sebelum terapi IVIG awal & pada 2
koronaria minggu, 1 bulan, 3 bulan, dan 6 bulan setelah onset
● Dilakukan oleh ahli ekokardiografi pediatrik & hasil direkam →
evaluasi ulang oleh 2 ahli lainnya
● Pengukuran: diameter LCMA, LAD, LCX, RCA (segmen proksimal,
tengah, distal)
● Nilai z tiap arteri dihitung pada beberapa pasien
Pengukuran LAK → dilatasi atau aneurisma arteri koronaria
LA Diameter luminal:
K ● >3.0 mm anak usia < 5 tahun atau Aneurisma sedang
● >4.0 mm anak usia ≥ 5 tahun Diameter luminal internal 4-8 mm
atau
Diameter internal segmen 1.5x atau lebih Aneurisma giant
besar dari segmen sekitar atau skor z Diameter luminal internal > 8mm
>2.5

Derajat keparahan LAK:

● 1: Tidak ada perubahan arteri koronaria pada tiap stadium penyakit
● 2: Ektasia a. koronaria transien, menghilang dalam 1 bulan setelah onset
● 3: Aneurisma kecil-sedang terisolasi (>4mm namun ≤8 mm, atau skor z 2.5-
10) pada ≥ 1 arteri koronaria
● 4: ≥1 aneurisma besar atau giant (≥8mm atau skor z ≥10), atau aneurisma
multipel di arteri koronaria yang sama, tanpa obstruksi
● 5: Obstruksi arteri koronaria
Keluaran
PRIMER
● Waktu (jam) hingga tercapainya suhu
tubuh mencapai normal dalam 36 jam
setelah pemberian IVIG awal selesai
● Insidensi LAK pada minggu ke-2
SEKUNDER
Insidensi resistensi IVIG, total hari demam,
dosis total IVIG, perubahan hasil
laboratorium 72 jam setelah pemberian IVIG
awal selesai, insidensi LAK selama periode
studi, durasi rawat inap, biaya rawat inap,
efek samping berat (kematian, infeksi berat,
gagal jantung, reaksi alergi, dll)
Besar Sampel
dihitung dengan PS Power and Sample Size
Calculator
● Hipotesis→ menilai perbedaan
signifikan antara terapi eksperimental
dengan kontrol dengan nilai alpha
0.015
● 3 kelompok:
○ Kontrol (Grup A) → distribusi
normal, SD 18
○ Intervensi (Grup B & C) →
dibutuhkan 110 pasien tiap
kelompok → kekuatan statistik 0.8
→ deteksi perbedaan 8 jam antar
kelompok
Analisa Statistik SPSS 22.0

● Variabel kontinu → mean (± SD) atau median (jarak interkuartil)

○ Dibandingkan dengan ANOVA univariat atau Wilcoxon rank-sum test
● Variabel kategorik → persentase
○ Dibandingkan dengan X 2 test atau Fisher’s exact test
● Keluaran primer → ANOVA univariat untuk variabel kontinu, diikuti pair-
wise t-test jika ditemukan perbedaan signifikan secara keseluruhan
● Tes homogenitas varian → F TEST
● Durasi rawat inap & biaya rawat inap → rank-sum test (distribusi tidak
normal)
● Nilai alpha 0.015 → berdasarkan penyesuaian Bonferroni untuk perbandingan
antar-kelompok
● Analisis keluaran primer → strategi intention-to-treat
Hasil
Hasil Tabel 1. Karakteristik dasar pasien pada ketiga kelompok
 Hasil
Tabel 2. Keluaran terapi pada ketiga kelompok
 Tabel 3. Lesi arteri koronaria pada ketiga kelompok selama periode studi

Hasil

Tabel 4. Data laboratorium 72 jam setelah selesai pemberian IVIG awal

Hasil
Durasi rawat inap dan biaya rawat inap pada ketiga kelompok
Grup A Grup B Grup C P

Durasi rawat inap 8.3 ± 2.7 8.4 ± 2.5 8.3 ± 3.4 0.989
(hari)

Biaya rawat inap 10 798.4 ± 4,631.1 11 011.4 ± 4,624.8 8443.8 ± 4,256.8 <0.001
(Yuan)

Efek samping
● Hanya 1 pasien di Grup B yang mengalami efek samping → cacar air 9 hari
setelah onset demam, pulih tanpa komplikasi
● Resistensi IVIG atau LAK tidak terjadi pada pasien ini selama periode studi
 Diskusi
Studi tahun 2003, 2004
Membandingkan efektivitas 3 regimen IVIG
2g/kg 1x vs. 400 mg/kg/hari (5 hari)
sebagai terapi awal PK
vs. 400 mg/kg/hari (4 hari)
➢ Tidak ada perbedaan :
→ dosis 2 g/kg → ↓ proposi LAK &
○ Waktu untuk mencapai suhu tubuh
durasi demam
normal setelah infus IVIG awal
Setelah 2007 → studi-studi yang
○ Insidensi resistensi IVIG
serupa dengan hasil studi kami:
○ Insidensi LAK sepanjang periode studi
Studi di Jepang
○ Data laboratorium 72 jam setelah infus
Penggunaan dosis 2g/kg vs 1g/kg
IVIG awal selesai
○ Durasi total rawat inap Yeo et al.
Pemberian IVIG 1 g/kg dosis tunggal mampu
memperbaiki gejala PK pada fase akut Efektivitas dosis 1g/kg di Korea
 Diskusi
Meta-analisis 28 RCT (2012)
Tidak ada perbedaan insidensi LAK pada
fase akut, subakut, proporsi hilangnya
demam dalam 2 hari antara dosis 1 g/kg
untuk 1-2 hari (terutama 1g/kg untuk 2
hari) dan dosis 2 g/kg 1x pemberian
Suzuki et al. (2020)
Tidak ada perbedaan signifikan proporsi
aneurisma arteri koronaria (p=0.587),
resistensi IVIG (p=0.054), durasi rawat
inap (p=0.054) pada dosis 2g/kg & 1g/kg

Dua survei epidemiologi PK di Shanghai

IVIG 1 g/kg dosis tunggal sebagai
tahun 2008-2017 → dosis IVIG (2 g/kg
terapi awal→ efektif pada pasien PK &
1x, 1 g/kg 1x, 1 g/kg 2x) → bukan faktor
dapat digunakan sebagai alternatif
risiko independen LAK pada analisis
pilihan terapi
multivariat
Diskusi
Dosis total IVIG per pasien
Pemberian IVIG 1 g/kg 1 kali sebagai
terapi awal → ↓ secara signifikan Biaya rawat inap
Keluaran klinis serupa, biaya yang lebih rendah → sudut pandang ekonomi →
terapi awal IVIG 1 g/kg lebih baik dibanding 2 g/kg

IVI Produk darah dari plasma yang dikumpulkan

G
Biaya tinggi, tidak terjangkau bagi individu berpenghasilan rendah- menengah
● 1 g IVIG → 230 Yuan ($35) → setara penghasilan: 1 hari karyawan di kota
1 bulan di pedalaman
Populasi ↑, insidensi PK ↑ → dibutuhkan terapi berbiaya rendah dengan efikasi
yang sama → ↓ beban finansial
 Diskusi
Dosis tinggi IVIG (2 g/kg) umumnya ditoleransi, namun terdapat beberapa kekhawatiran:
Risiko ↑ pada pasien dengan dosis ↑: Akibat titer antibodi terhadap
Hemolisis ● Resisten terhadap IVIG → dosis 2 kelompok darah A dan B yang
● Pasien obesitas → dosis ↑ tinggi pada IVIG
Tromboembolisme ↑ kekentalan darah pada pemberian dosis tinggi secara tunggal

↓ dosis IVIG → mencegah kejadian komplikasi berat ini

Grup C (1 g/kg) → lebih resisten terhadap dosis kedua IVIG (2 g/kg) (p=0.030)

Infliximab (antibodi monoklonal terhadap TNFα)

● Lebih efektif dalam resolusi demam dibandingkan dosis 2 IVIG
● Studi lanjut → efikasi pada pasien yang tidak berespon terhadap dosis awal IVIG 1g/kg
 Perbedaan efektivitas IVIG yang dibuat dari berbagai proses → studi ini hanya
menggunakan imunoglobulin manusia (pH4) yang diproduksi di Shanghai

Limitasi Kesimpulan
● Satu dari 3 pusat penelitian →
mayoritas sampel (80.3%) Dosis tunggal IVIG 1 g/kg dapat
○ Bias diminimalisir dengan menjadi pilihan terapi yang efektif
randomisasi berstratifikasi oleh dan berbiaya rendah pada pasien
RS Penyakit Kawasaki
● Penggunaan ukuran diameter arteri
koronaria atau skor z pada definisi
LAK, karena z skor tidak dapat
dihitung pada semua pasien karena
kurangnya data tinggi badan
Terima Kasih