FARMASI INDUSTRI

UJI STABILITAS OBAT

KELOMPOK 14 (A) :

Intan Putri Insyiroh 260112140025

Irwan Setiawan260112140006
Jufri 260112140007
Kallista Tritama W. 260112140033
Khairina Fadhilawati 260112140101
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN

PENDAHULUAN
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat
atau produk obat untuk tetap di dalam spesifikasi yang
dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan, kualitas
dan kemurnian dalam batasan yang ditetapkan
sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan.
(Voight, 1995).

Uji stabilitas dimaksudkan untuk menjamin kualitas produk

yang telah diluluskan dan beredar di pasaran, dan terdiri
dari serangkaian tes untuk mendapatkan jaminan
stabilitas dari produk obat

POKOK BAHASAN
1

Pedoman Stabilitas ICH

Pedoman Stabilitas ASEAN

Pedoman Stabilitas CPOB

Metode Pengujian Stabilitas

PEDOMAN STABILITAS
ICH

ICH

INTERNATIONAL
CONFERENCE ON
HARMONISATION

US,
EU, JP

Uji Stabilitas Menurut ICH

Panduan stabilitas yang sudah finalisasi dan
diadopsi
Kod
e

Panduan

Finalisa Diterima Diterima

si ICH
CPMP
MHW
(EU)
(JP)

Publikas
i dlm
Federal
Register
(US)

Q1A

Stability testing
of a new drug
substance and
product

Okt
1993

Des 1993

April
1994

Sep 1994

Q1B

Photostab.
testing of a new
drug substance
and product

Nop
1996

Des 1996

Mei 1997

Mei 1997

Q1C

Stability testing
for new dosage
form

Nop
1996

Des 1996

Mei 1997

Mei 1997

Q5C

Stability of
Nop
biotechnological 1995

Des 1995

Jan 1998

Jun 1996

Kode Uji Stabilitas

Q1A

Uji Jangka Panjang (12

bulan)
25 oC 2 oC , RH 60 % 5%

Uji Dipercepat (6 bulan)

Q1B (PHOTOSTABILITY
TESTING)

2 fase, yaitu degradasi stress

dan uji konfirmasi

40 oC 2 oC , RH 75 % 5%

Kriteria untuk Bahan aktif,

kondisi antara

30 oC 2 oC , RH 60 % 5%

Kriteria untuk Sediaan ,

kondisi antara
30 oC 2 oC , RH 60 % 5%

Pengujian bahan berkhasiat

Pengujian produk formulasi

diluar kemasan primer
(expose penuh)
Pengujian sediaan jadi
dalam kemasan primer jika
ada gejala ketidakstabilan
thdp cahaya
Pengujian sediaan jadi
dalam kemasan yang
dipasarkan

Photostability (Sumber
Cahaya)

Sesuatu yang = D65 (outdoor daylight) atau

ID63 (indoor indirect daylight) : emisi standar
(lampu
fluoresensi
buatan
daylight,
kombinasi uv dan visible); xenon atau lampu
metal (halida) dgn filter glass : 320 nm

Expose terhadap kedua lampu : lampu

fluoresensi putih dan fluoresensi uv dekat
dari 320 400 nm, energi maks 350 370
nm dan output ~ 320 360 nm dan pada 360
400 nm

Perubahan Bermakna
pada Uji Stabilitas Dipercepat

Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch

Bila hasil urai > nilai batas spesifikasi

Produk melewati batas pH-nya

Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul

Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat fisika

seperti : perubahan warna, pemisahan fasa,
resuspensibilitas, caking, pengerasan, dsb.

Bila terjadi perubahan bermakna : 30 oC 2

o
C , RH 60 % 5% (6 bulan dari 1 tahun) dan
dilampirkan dlm aplikasi registrasi

Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpan

Kondisi
Penyimpanan

Kriteria Uji
Organoleptik
danFisikokimia

Kriteria Uji
Kimia

Kriteria *Uji
Mikrobiologi jika
diperlukan**

3 bulan
40oC/75%

Dalam batas
spesifikasi

Penguraian 5%

12
bulan25oC/60%

Idem

Penguraian4%

Penguraian 4%

3 bulan
40oC/75%

Idem

Penguraian 3%

Penguraian 6%

12
bulan25oC/60%

idem

Penguraian2%

Penguraian 5%

6 bulan
40oC/75%

idem

Penguraian 5%

Penguraian12%

12
bulan25oC/60%

idem

Penguraian2%

Penguraian5%

6 bulan
40oC/75%

idem

Penguraian 3%

Penguraian8%

12
bulan25oC/60%

idem

Penguraian1%

Penguraian3%

3 bulan
40oC/75%

idem

Penguraian 3%

Penguraian 6%

3
bulan30oC/60%

idem

Penguraian1%

Penguraian2%

Perkiraan waktu
simpan Zona
iklim II

Penguraian >12%
1 tahun

2 tahun

2 tahun

3 tahun

2 tahun

Alat Uji

Pengujian Stabilitas
PENGUJIAN
Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stres dan uji konfirmasi
Sediaan farmasi : produk diekspose penuh, produk dalam
kemasan primer, dan produk dalam kemasan dipasarkan
CARA PENGUJIAN tanpa memperhatikan pengaruh
cahaya
Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi udara
suhu 50oC dan 100% RH
Jika pada periode pengujian ini tidak terdeteksi
adanya
degradasi,
lanjutkan
dengan
suhu
o
dinaikkan sampai 70 c selama 3-7 hari lagi
Uji hasil degradasi menggunakan TLC, sedang zat
tidak terurai dengan analisis semi kuantitatif

10

Penggunaan Studi
Stabilitas
Tujuan

Uji Dipercepat

Uji real time

Pengembangan
formulasi dan sistem
pengemasan/penutup

Yes

No

Pengembangan dan
dossier : penentuan
shelf-life dan kondisi
penyimpanan

Yes

Yes

Dossier : mewujudkan
klaim shelf-life

No

Yes

Yes

Yes

Jaminan mutu dan

kontrol kualitas :
verifikasi bahwaa tdk
ada perubahan
formulasi atau proses
manufaktur yang
dapat mempengaruhi
stabilitas obat secara

11

Rekomendasi dokumen
WHO

Produk yang akan dipasarkan global, uji menurut zona

iklim IV (hot and humid)

Realtime dengan kondisi sedekat mungkin dengan

keadaaan sistem distribusi (12 bulan)

Uji dipercepat?

Zona iklim II (sub-tropical with possible high humidity) uji

dipercepat 45 oC 2 oC , RH 75 % 5% (3 bulan) atau
disarankan 6 bulan periode, bilamana zat aktif tidak
stabil atau untuk produk yang data stabilitasnya
terbatas.

Data logger (measurement of temperature, RH, dew

point, etc.), zona III (hot and dry), zona I (temperate)

12

Rancangan Uji Stabilitas

Tipe, ukuran dan jumlah batch
Tipe, jenis sumber kemasan dan
penutup

Orientasi penyimpanan kemasan selama

pengujian

Titik waktu pengujian

Rancangan pengambilan sampel

Kondisi penyimpanan
Parameter Pengujian
Metode Pengujian
Kriteria Penerimaan

13

Tipe, ukuran dan jumlah batch

3 Batch, 3 Batch Diperkenankan Untuk Produk Lama

Yang Stabil

WHO : Untuk Formulasi Stabil 1x Setiap Selang

Setahun, Kalau Tidak Satu Kali Setiap Tahun

Sediaan Yg Sudah Dikenal Profil Stabilitasnya, Satu

Batch Setiap 3-5 Tahun, Kecuali Kalau Ada
Perubahan Besar

Persyaratan
Umum:
Seleksi
Batch
Akan
Menghasilkan Sampel Acak Dari Populasi Batch
Skala Pilot Dan Produksi

14

Tipe, ukuran dan jumlah batch (2)

15

Tipe, jenis sumber kemasan dan

penutup

Uji stabilitas harus mensyaratkan kemasan sediaan obat sesuai

dengan keadaaan dimana obat akan di pasarkan (termasuk 2 nd
kemas dan label)

Ketika menggunakan kemasan yang moisture-permeable harus

diperhatikan bagaimana kestabilan zat/kandungan obat pada
kondisi lembab tinggi.

Kelembaban dapat memberikan efek pada kestabilan kimia

(beberapa antibiotik dapat mengalami hidrolisis) maupun fisika
(laju disolusi dapat berubah).

Secara umum direkomendasikan bahan kemas dgn kriteria;

moisture-impermeable, misal; glass ampoules, aluminum /
aluminum blisters, High Density Polyethylene (HDPE) atau glass
bottles fitted with metal or HDPE closures.

16

Orientasi penyimpanan kemasan selama

pengujian

Obat yg sensistif terhadap panas disimpan dalam

kondisi dingin pada area yang terkondisikan (cold room)

Apabila produk mengandung bahan aktif atau bahan

formulasi yang tdk sesuai untuk uji stabilitas
dipercepat (tdk boleh terkena panas) maka harus diuji
dgn real-time study.

Perhatian bagi obat yang memungkinkan mengalami

kerusakan fisik maupun kimia, misal suspensi atau
emulsi yg dapat terjadi sedimentasi atau creaming,
dan minyak atau sediaan semisolida yang mengalami
kenaikan viskositas

17

Orientasi penyimpanan kemasan selama

pengujian

18

Titik waktu pengujian

Real-time study, uji jangka panjang = jumlah pengujian

diyakinkan guna melihat profil stabilitas produk.

Umumnya setiap 3 bulan (1st year), setiap 6 bulan (2nd year), dan
setiap tahun setelah ditentukan/diajukan nilai shelf life-nya.

Accelerated storage condition, minimal 3 titik uji, mencakup

titik awal dan akhir uji, misal. 0, 3, and 6 bulan, dari 6 bulan uji
yang direkomendasikan.

Bilamana terjadi (dan memang sesuai pengalaman hal ini

diharapkan) adanya perubahan spesifikasi akibat studi
stabilitas dipercepat, harus disyaratkan peningkatan pengujian
dengan menambahkan sampel pada saat akhir pengukuran atau
memasukkan sampel uji untuk pengukuran terakhir pada design
studi stabilitas. Karena sampling ulang bukan ide yang bagus.

19

Titik waktu pengujian (2)

For NCE Drug Products

20

Titik waktu pengujian (3)

For Generics and Variation

21

Titik waktu pengujian (4)

Drug Products intended for storage in a

refrigerator / cool room / cold room

Drug Products Intended for Storage in a

Freezer

22

Rancangan pengambilan sampel

wadah yang mewakili batch secara

keseluruhan, diambil secara acak,
setiap wadah diambil dari daerah
pengisian atau pengemasan (dipilih
supaya sampel tersebar diseluruh
batch)

23

Kondisi penyimpanan

24

Parameter Pengujian

Penentuan kadar
Sifat organoleptik
Sifat fisika
Sifat kimia
Sifat biologi/mikrobiologi
Spesifik: disolusi sediaan
padat

25

Metode Pengujian

Stability indicating method sesudah uji stress

pada suhu > dan rentang RH yang lebih luas
dan kondisi oksidatif dan fotolitik dipercepat.

Metode pengujian harus divalidasi untuk

spesifisitas, akurasi, presisi, dan linieritas dalam
rentang konsentrasi selama pengujian stabilitas

Untuk penentuan produk degradasi, metode

perlu divalidasi termasuk batas deteksi dan
kuantifikasi

26

Metode Pengujian (2)

Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk obat/sediaan

yang monografinya sudah ada dalam Farmakope Eropa

Tidak disyaratkan data produk degradasi jika

obat sudah dinyatakan di bawah judul purity
test dan/atau transparancy statement tidak
diperlukan uji stress

Cukup disampaikan data pustaka informasi alur

degradasi

Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji stress

27

Kriteria Penerimaan

Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal jika

hasilnya data kuantitatif (+ RH, , ukuran partikel, produk
degradasi)

Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah,

pertumbuhan mikroba memenuhi atau tidak memenuhi
syarat

ICH: batas penerimaan kaitkan dengan spesifikasi release

Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat,

jadi harus valid, cara pengujian harus mengikuti prosedur
dgn ketentuan yang dapat dipercaya dan harus tertulis

28

Kiat Memperoleh Data

Handal

Dokumentasi yang valid: protokol uji harus tertulis

secara detail bergantung pada bahan aktif, bentuk
sediaan dan kondisi pengujian yang
bervariasi
(stabilitas senyawa, bentuk sediaan dan kemasan
serta penutup kemasan)

Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik,

biologi, mikrobiologi dll

Jumlah
sampel
uji
harus
dilebihkan
mengantisipasi jika ada kegagalan

Dibutuhkan climate chamber yang baik

untuk

29

Kriteria Untuk Dapat

Diterima

Berlaku secara universal, jangan hanya

berlaku di industri sendiri saja tetapi tidak
dapat diterima untuk data primer registrasi di
negara lain.Kesalahannya mungkin karena
alat tidak dikalibrasi, bahan baku
pembanding tidak memenuhi syarat

Perhitungan statistik perlu didisain dengan

baik,
jumlah
sampel
tertentu
agar
perhitungan stabilitas kriteria dan ketentuan
untuk validasi data pada registrasi

30

POKOK BAHASAN
1

Pedoman Stabilitas ICH

Pedoman Stabilitas ASEAN

Pedoman Stabilitas CPOB

Metode Pengujian Stabilitas

PEDOMAN STABILITAS ASEAN

Rancangan Uji Stabilitas
Isi hampir sama dengan pedoman
stabilitas ICH

Tipe, ukuran dan jumlah batch

Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
Orientasi penyimpanan kemasan selama
pengujian
Titik waktu pengujian
Rancangan pengambilan sampel
Kondisi penyimpanan
Parameter Pengujian
Metode Pengujian
Kriteria Penerimaan

32

Usia Guna Perhitungan Stabilitas

Sediaan yang Disimpan Pada
40oC/75% RH
Suh Period
u
e
(oC) (bulan)

40
40
40
40

3
3
6
6

Uraian
(%)

5
3
5
3

% Uraian pada
25oC

Usia
simpan
1 thn 2 thn 3 thn pd 25oC
(tahun)

3,9
2,4
2,0
1,2

7,6
4,8 7,1
4,0 6,0
2,4 3,6

1
2
2
>=3

33

Validasi Proses Produksi

Validasi = pembuktian (documented by evidence)

Produksi batch primer harus mensimulasikan kondisi real

proses produksi batch operasional dengan kualitas produk
yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti
yang ditujukan untuk pemasaran.

Bila memungkinkan, tiap batch primer produk obat harus

diproduksi dengan menggunakan zat obat dari beberapa
batch yang berbeda. Reliability & reproducibility.

Studi stabilitas obat harus dilakukan pada setiap kekuatan

(therapeutic effect) dan setiap ukuran bahan kemas produk
obat, khususnya pada aplikasi bracketing / matrixing.

34

Spesifikasi

Spesifikasi adalah standar normal di daftar pengujian, acuan prosedur

analitis, & kriteria penerimaan yang disetujui, termasuk konsep
kriteria penerimaan yang berbeda untuk rilis produk maupun
spesifikasi shelf-life.

Studi Stabilitas mencakup pengujian parameter-parameter dari

produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan
dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat.

Pengujian harus mencakup (bila sesuai), parameter-parameter fisik

kimia, biologi dan mikrobiologi, kandungan bahan pengawet (misalnya
antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsional (misalnya,
untuk sistem pemeliharaan dosis). Prosedur analitis harus
sepenuhnya divalidasi dan stabilitas menunjukkan sesuai dengan
pedoman ASEAN Validasi Analitik. Apakah dan sejauh mana replikasi
harus dilakukan akan tergantung pada hasil dari studi validasi

35

Validasi Sediaan
1. Tablet
evaluasi: penampilan tablet, bau, warna, kadar, produk degradasi,
kelarutan/disolusi,
kelembaban,
kekerasan
dan
kerapuhan
(hardness/friability).
2. Kapsul
Cangkang kapsul gelatin keras dievaluasi tampilan (termasuk kehalusan
produk), warna, bau kandungan, kadar produk degradasi, kelarutan,
kelembaban dan kandungan mikroba.

Pengujian kapsul gelatin lunak mencakup penampilan, warna, dan bau

dari isi, uji, produk degradasi, pelarutan, konten mikroba, pH, kebocoran,
dan pembentukan agregat.

Selain itu, media inkubasi harus diperiksa (as duplo, kontrol (-) ) berdasar
jumlah endapan dan kekeruhan.

36

Validasi Sediaan (2)

3. Emulsi
Evaluasi meliputi tampilan (termasuk pemisahan fasa), warna,
bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas, microbial limits,
preservative content, & rataan ukuran serta distribusi globul
terdispersi.
4. Larutan oral dan Suspensi
Evaluasi terhadap tampilan (pembentukan endapan, kejernihan
larutan), warna, bau, kadar, produk dekomposisi, pH, viskositas,
preservative content and microbial limits.

Terkait suspensi, ada tambahan uji re-dispersibility, rheological

properties sifat aliran dan rataan ukuran serta distribusi partikel.
Setelah penyimpanan, sampel suspensi disiapkan untuk
penetapan uji menurut label produk (yaitu kocok dahulu)

WHO : uji juga dilakukan pada suhu yg lebih rendah (siklus freezethaw <0oC, -10 oC sampai -20 oC, dan kondisi pendinginan 2-8 oC

37

Validasi Sediaan (3)

5. serbuk rekonstitusi
Evaluasi : tampilan, warna, bau, uji kadar,
produk dekomposisi, kelembaban dan waktu
rekonstitusi
6. Topical, Ophthalmic and Otic Preparations
Termasuk dalam kategori ini adalah ointments, creams, lotions, paste, gel,
solutions for application to the skin (misal kosmetika).

Sediaan topikal dievaluasi tampilan, kejernihan, warna, homogenitas, bau,

pH, resuspendability (for lotions), consistency, viscosity, particle size
distribution (for suspensions, when feasible), assay, degradation products,
preservative and antioxidant content (if present), microbial limits/sterility
and weight loss (when appropriate).

Evaluation of ophthalmic or otic products (e.g., creams, ointments,

solutions, and suspensions) should include the following additional
attributes: sterility, particulate matter, and extractable.

38

Validasi Sediaan (4)

7. Metered-dose Inhalations and Nasal Aerosols
Inhalasi dosis-terpantau dan sediaan aerosol hidung,
dievaluasi tampilan, warna, rasa, uji kadar, produk
degradasi, uji co-solvent (jika ada), keseragaman
kandungan, frekuensi/jumlah pengobatan aktual yang ada
pada label penggunaan di setiap wadah sesuai nilai
keseragaman kandungan, distribusi ukuran partikel
aerodinamis, evaluasi mikroskopis, kadar air, laju
kebocoran, batas mikroba dan kekuatan semprot (valve
delivery).
8. Suppositories
Suppositories should be evaluated for appearance, colour,
assay, degradation products, particle size, softening range,
dissolution (at 37oC) and microbial limits.

39

Validasi Sediaan (5)

9. Transdermal Patches
Stability studies for devices applied directly to the skin for
the purpose of continuously infusing a drug substance into
the dermis through the epidermis should be examined for
appearance, assay, degradation products, in-vitro release
rates, leakage, microbial limits/sterility, peel and adhesive
forces, and the drug release rate.
10. Freeze-dried Products
Appearance of both freeze-dried and its reconstituted
product, assay, degradation products, pH, water content
and rate of solution.

40

Evaluation

Quantitative chemical attributes (e.g. assay, degradation

products, preservative content) for a drug product can be
assumed to follow zero order kinetics during long-term
storage. Data for these attributes are therefore amenable
to linear regression

Where the long-term data and accelerated data for an

attribute show little or no change over time and little or no
variability, it may be apparent that the drug product will
remain well within its acceptance criterion for that attribute
during the proposed shelf-life.

A systematic approach should be adopted in the

presentation and evaluation of the stability information,
which should include, as appropriate, results from the
physical, chemical and microbiological tests, including
particular attributes of the dosage form (for example,

41

PENENTUAN WAKTU KADALUARSA OBAT

Dengan Studi Stabilitas Yang Dipercepat

Untuk menentukan kecepatan dekomposisi suatu

zat, digunakan metode elevated, terurainya obat
dipercepat dengan memanaskan pada temperatur
yang lebih tinggi. Log k vs 1/T dinyatakan dalam
grafik dengan menentukan persamaan garis regresi
linear akan didapatkan harga k pada temperatur
kamar untuk menentukan waktu kadaluarsa obat.

Perkiraan ED = T90, = 0.105/k (kinetika orde 1)

Metode ini dikenal sebagai studi stabilitas yang

dipercepat

CONTOH PENENTUAN WAKTU

KADALUARSA OBAT
Hidrolisis larutan asetosal pada suhu
tertentu
Asetosal di timpang
dan dilarutkan dalam
alkohol kemudian
diencerkan dengan air

Larutas di ambil dan

dipanaskan dalam
tabung reaksi pada 3
suhu yang berbeda
(40, 55, 700)

Hasil absorbansi di
hitung dengan
menggunakan regresi
linear dan ditentukan
waktu kadaluarsanya

Larutan yang telah di

panaskan kemudian
didinginkan

Absorbansi zat yang

terdegradasi dapat
dilihan dengan
spektrofotomer pada
252 nm, dengan
penambahan ferri
nitrat.

43

Protocol of Stability Study (example)

PARACETAMOL TABLET 500 mg PACKED IN PVC
BLISTER

1.
2.

Purpose
To evaluate stability of product due to the scaling up from
the Research and Development to the Manufacturing Site.
Test Design
The product is packed in PVC blister and will be stored
according to storage condition or mentioned in
manufacturing instruction
2.1. Test Material
Push-through foil Alufoil of 20 micron thickness, heat-seal
lacquered, PVC layered (8 g/m2), hard temper, bright side
finish silver-tinted.
Forming foil PVC foil of 250 micron thickness.

44

Protocol of Stability Study (example) (2)

2.2 Testing Plan
2.2.1 Storage condition and sampling intervals
Paracetamol tablet is filled and sealed in PVC blister, 10
blisters are packed in carton folding box and stored at the
following storage condition:

45

Protocol of Stability Study (example) (3)

2.2.2 Testing and Test Criteria
QA/QC Dept. is responsible for storing and testing the sample in
accordance with the storage condition and the valid test method.
The samples are taken out of the storage prior to the planned
testing date, and kept at 5oC until the time for analysis.
The analytical work should be concluded not later than 4 weeks
after the samples have been out of storage.
The testing procedure is: No. XXXX.and the parameters to be
tested are as follows:
a. Physical test
- appearance - average weight
- dissolution - disintegration time - hardness - friability - water
content
b. Content : Paracetamol
c. Degradation Product : p-aminophenol

46

Protocol of Stability Study (example) (4)

3. Number of Samples (of one batch / storage condition)
3.1. Accelerated Test
Appearance
: 0* tablets
water content
: 10 tablets
disintegration
: 6 tablets
dissolution
: 6 tablets
content & impurity
: 10 tablets
hardness
: 10 tablets
friability
: 50 tablets
92 tablets ~ rounded to 100 tablets
number of testing : 4 times

47

Protocol of Stability Study (example) (5)

3.2. Real Time Stability Study
Appearance
: 0*
water content
: 10 tablets
disintegration
: 6 tablets
dissolution
: 6 tablets
content & impurity
: 10 tablets
hardness
: 10 tablets
friability
: 50 tablets
92 tablets ~ rounded to100 tablets
number of testing : 9 times

48

Protocol of Stability Study (example) (6)

4. Report Content :
1. Responsibility
2. Summary
3. Objective
4. Test Material
5. Composition
6. Packaging
7. Storage condition and testing materials (Schedule)
8. Analytical Procedures
9. Reference Standard
10. Results
10.1. Physical Stability
10.2. Chemical Stability
10.2.1. Stability under real time storage condition
10.2.2. Stability under accelerated storage condition
11. Discussion/Conclusion
12. Test result in tabular form

49

Protocol of Stability Study (example) (7)

5. Schedule for Stability Study

50

Protocol of Stability Study (example) (8)

ANALYTICAL PROCEDURES
The stability tests on Paracetamol were performed
according to the control tests of USP.
In the course of the stability testing the main
emphasis was put on the stability relevant test items
as listed below:

51

Protocol of Stability Study (example) (9)

RESULTS
Physical Stability
The physical stability of Paracetamol tablet 500 mg proved to be unchanged
after storage up to 60 months at 30oC/75% RH and after 6 months under
accelerated conditions at 40oC/75% RH. The result obtained for the test
items "appearance" was not changed significantly.

Chemical Stability
Stability under Real time Conditions
Storage for up to 60 months at 30oC/75% RH had no significant effect
on the chemical stability of the drug product. With regard to test item
"Organic Impurity" only slight changes were observed. The paminophenol concentration was below 0.005%. The content of
paracetamol did not change significantly after storage under real time
conditions compared to initial assay of the batches.
Stability under Accelerated Conditions
Storage under accelerated conditions for 6 months did not effect the
chemical stability. The content of paracetamol was not significantly
changed compared to the initial value of the batches.

52

Protocol of Stability Study (example) (10)

Summary of Stability
Study Result

53

Protocol of Stability Study (example) (11)

CONCLUSIONS
Storage under real time testing conditions causes
insignificant change of assay results of paracetamol.
Significant changes in physical and chemical stabilities
were not observed. Since the long-term data and
accelerated data show little or no change over time and
little variability, a statistical analysis is considered
unneecessary.
Shelf-life:
Based on the result data the shelf-life has been established
for five years.
Storage Directions:
The product can be labelled with Store below 30oC

54

POKOK BAHASAN
1

Pedoman Stabilitas ICH

Pedoman Stabilitas ASEAN

Pedoman Stabilitas CPOB

Metode Pengujian Stabilitas

55

Uji stabilitas sediaan menurut (Cara

Pembuatan Obat yang Baik) CPOB
Serangkaian uji yang didesain untuk
mendapatkan jaminan stabilitas suatu
produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu
produk yang dikemas dalam bahan
pengemas yang telah ditentukan dan
disimpan dalam kondisi penyimpanan yang
telah ditetapkan pada rentang waktu
tertentu.

56

Adapun poin-poin uji stabilitas menurut CPOB

yaitu :

Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum tiga

bets pilot atau bets produksi. Bila hasil yang diperoleh
dari ketiga bets berbeda secara signifikan, hendaklah
dilakukan pengujian pada bets berikutnya
Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan
secara tiba-tiba pada mulanya, maka data hendaklah
diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan
waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar
produk yang direncanakan

Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji

terhadap seluruh spesifikasi pada saat preparasi. Pada
pengujian antar waktu, parameter yang mungkin
berubah hendaklah diukur. Jenis parameter meliputi:
a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel; b) Kestabilan
kimiawi, misal pH, kandungan benzyl alcohol; c)
Konsentrasi radioaktif; d) Kemurnian radiokimiawi; e)
Biodistribusi; dan f) Kandungan Stano (Sn2+) (misal
untuk kit 99mTc).

57

Adapun poin-poin uji stabilitas

menurut CPOB yaitu (2) :

Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa

peringatan Jangan dibekukan, maka kestabilan,
terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk endapan,
tidak terjadi denaturasi protein) pada suhu sekitar -5 oC
hendaklah dibuktikan

Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap

kestabilan produk setelah rekonstitusi hendaklah
dibuktikan.

Rekonstitusi
hendaklah
dilakukan
pada
kondisi
rekonstitusi
ekstrim
dan
pengukuran
hendaklah
dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau setelah
produk yang direkonstitusi tersebut daluwarsa
Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang
mencakup masa simpan yang dinyatakan dari produk
nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc
tertinggi dan terendah untuk digunakan pada preparasi
radiofarmaka bertanda 99mTc menggunakan volume
rekonstitusi maksimum dan minimum.

58

Adapun poin-poin uji stabilitas

menurut CPOB yaitu (3) :

88

Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi

radioaktif tertinggi yang akan digunakan untuk
rekonstitusi.

99

Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data

stabilitas hendaklah diperbaharui.

59

POKOK BAHASAN
1

Pedoman Stabilitas ICH

Pedoman Stabilitas ASEAN

Pedoman Stabilitas CPOB

Metode Pengujian Stabilitas

60

METODE PENGUJIAN STABILITAS

Pengertian dan Tujuan

Pengerti
an

Tujuan

Kemampuan zat obat atau produk

obat
untuk
tetap
di
dalam
spesifikasi yang dibentuk untuk
menjaga
identitas,
kekuatan,
kualitas dan kemurnian dalam
batasan yang ditetapkan sepanjang
periode
penyimpanan
dan
penggunaan.
Untuk menentukan umur simpan
serta
membuktikan
bagaimana
mutu zat aktif atau produk obat
berubah seiring waktu, dibawah
pengaruh faktor lingkungan seperti
temperatur,
kelembaban,
dan
cahaya.

61

5 tipe kestabilan obat, diantaranya:

1. Stabilitas kimia
(mempertahankan stabilitas kimia/ketidak-campuran secara
kimia),
2. Stabilitas fisika
(meliputi sifat fisik, organoleptik, kelarutan, polimorfisme,
kristalisasi, dll),
3. Stabilitas mikrobiologi
mempertahankan sterilitas atau mencegah pertumbuhan
mikroorganisme),
4. Stabilitas farmakologi
(tidak menyebabkan perubahan efek terapetik)

5. Stabilitas toksikologi
(tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan).

62

Jenis Metode Pengujian

Stabilitas Obat
Metode
pengujian
stabilitas obat
ada 2 jenis,
yaitu :

Uji stabilitas
dipercepat

Uji stabilitas
jangka
panjang

63

Uji Stabilitas Dipercepat

Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi
ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic chamber, obat
dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 oC 2oC dan
kelembaban nisbi 75% 5%, kecuali untuk obat yang peka
terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C 20C)
dengan kelembaban nisbi ruangan 60% 5%.

Rentang waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat

dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian pada
bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika bahan aktif sudah

dikenal cukup stabil. Batch harus representative mewakili
proses manufaktur dan dibuat skala pilot atau skala produksi
penuh.

64

Analisis Stabilitas
Dipercepat

1. Tentukan
Orde
Reaksi

2. Harga k
pada setiap
suhu
dihitung
dari
gradien

3. Harga k
diplotkan
pada suhu
yang
dikehendak
i

4. Waktu
simpan
produk
dihitung
dari
tetapan
laju sesuai
dengan
derajat
penguraian
.

65

Uji Stabilitas Jangka Panjang

Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 25 oC 20oC
dan kelembaban nisbi 60% 5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap
suhu dilakukan pada suhu rendah (50C 20C)

Pengujian dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18,

24,36, 48, dan 60, Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi
apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan
ke-60.
Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic
chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka
panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya.

Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai

akhirnya kita menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara
kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan
kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.

66

Faktor Yang Mempengaruhi

Stabilitas Bahan Baku:

Faktor Lingkungan

Temperatur yang tidak sesuai

Cahaya
Kelembaban
Oksigen
Karbondioksida.

Faktor Utama
Ukuran partikel,
pH, kelarutan,
Ketercampuran anion dan
kation,
Kekuatan larutan ionik,
Bahan tambahan kimia
Bahan pengikat molekular dan
difusi bahan tambahan.

67

Referensi

Asean guideline on stability study of drug

product

Guidance for Industry Q1A(R2) Stability

Testing of New Drug Substances and Products

Guidance For Industry Q1B Photostability

Testing Of New Drug Substances And
Products

Stability Testing Of Active Substances And

Pharmaceutical Products

Voigt, R., 1995, Buku Pedoman Teknologi

Farmasi, UGM Press, Yogyakarta, pp. 610, 616