Kelainan pada Enzim Aldehida Dehidrogenase

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jalan Arjuna Utara No. 6 - Jakarta Barat 11470
Abstrak
Seorang yang tidak mengkonsumsi minuman beralkohol bukan saja karena takut tidak
disenangi orang terdekatnya atau tahu bahwa alcohol itu adalah minuman berbahaya tetapi juga
banyak factor-faktor lain yang membuat seseorang tidak mengkonsumsi minuman tersebut,
kelainan yang menyebabkan seorang tidak boleh mengkonsumsi alcohol karena dapat
menyebabkan berbagai komplikasi. Seperti kelainan gen aldehide dehidrogenase. Seorang
penderita kelainan gen ini akan menjadi hipersensitife terhadap alcohol, karena gen aldehida
dehidrogenase yang berfungsi untuk metabolism alcohol. jika aktivitas aldehida dehidrogenase
menurun dan tidak dapat bekerja dengan baik proses metabolisme maka alcohol yang dioksidasi
menjadi asetildehida yang bersifat racun akan menyebabkan muka merah dan terasa panas
setelah meminum alcohol.
Kata kunci: alkohol, aldehyde dehidrogenase
Abstrac
A person who does not consume alcohol not only because of fear of not being liked or knew
someone close that beverage alcohol is dangerous but also many other factors that make a
person not consume these beverages, which causes an abnormality should not consume alcohol
because it can cause various complications . As aldehide dehydrogenase gene abnormalities.
Someone with this gene abnormality will be hipersensitife against alcohol, because the gene for
aldehyde dehydrogenase that serves alcohol metabolism. If the activity of aldehyde
dehydrogenase decreased and can not work well then the alcohol metabolism process which is
oxidized to a toxic asetildehida will cause a red face and feels hot after drinking alcohol.
Keywords: alcohol, aldehyde dehydrogenase

Pendahuluaan

Dalam tubuh manusia, terdapat jutaan sel yang terdiri atas berbagai jenis bahan yang ada
sebagai penyusunnya. Berbagai macam molekul yang terdapat dalam tubuh manusia dan paling
banyak terdapat dalam tubuh manusia adalah protein. Protein adalam sebuah molekul yang
sangat dibutuhkan peranannya oleh tubuh sebagai zat pembangun, zat utama, dan yang lainnya.
Protein memiliki zat penyusun berupa asam amino. Sehingga dapat dikatakan bahwa asam amino
merupaka penyusun terkecil protein. Karena beberapa asam amino disebut dengan peptida, maka
protein dapat disebut dengan polipeptida. Ikatannya disebut dengan ikatan polipeptida.
Protein dapat berupa enzim. Enzim merupakan zat kimia yang berperan dalam mencerna
dan mempercepat setiap reaksi kimia I dalam tubuh. Apabila enzim tidak bekerja dengan baik
maka metabolisme yang diperankan oleh enzim itu sendiri akan terganggu. Oleh karena itu
enzim berperan penting dalam fungsinya secara spesifik.
Karena Enzim merupakan protein, maka pembentukan enzim diperoleh dari proses
sintesis protein.Sintesis protein memiliki 3 tahap, yaitu tahap replikasi, transkripsi, dan translasi.
Apabila tahap tahap tersebut tidak berjalan dengan sempurna, maka akan terjadi mutasi atau
perubahan baik pada fungsi yaitu hasil akhir, maupun dalam prosesnya.
Hukum Mendel
Ilmu yang mempelajari bagaimana sifat-sifat pada organisme diturunkan pada turunannya
dan variasi yang mungkin timbul didalamnya disebut genetika. 1 Ketika Darwin mengemukakan
teory evolusinya, Darwin belum mampu menjawab bangaimana penyebab adanya variasi
individu. Baru setelah berkembangnya teori gentika, variasi invidu dan masalah lain dalam
evolusi dapat ditemukan jawabannya. Teory genetika pertamakali muncul setelah Gregor Mendel
pada tahun 1865 menemukan hukum-hukum pewarisan sifat dari hasil pengamatannya terhadap
kacang ercis.2 Dalam perkembangannya menghasilkan hukum-hukum genetika yang disebut
hukum Mendel I dan hukum Mendel II.
a. Hukum Mendel I atau hukum segregasi yaitu alela memisah (segregasi) satu dari
ayng lain selama pembentukan gamet dan diwariskan secara rambang kedalam
gamet-gamet yang sama jumlahnya. Sebagai dasar segregasi satu pasang alela terletak
pada lokus yang sama dari kromosom homolog. Kromosom homolog ini memisah
secara bebas pada anfase 1 dari meiosis dan tersebar kedalam gamet-gamet yang
berbeda.

b.

Hukum Mendel II atau hukum pengelompokan secara bebas adalah pasangan gen
berbeda yang sedang segregasi akan memisah dan mengelompok secara bebas. 3
Dalam percobaannya Mendel menggunakan kacang ercis dengan alasan bahwa
kacang ercis sangat mudah ditanam, mempunyai daur hidup yang pendek,
mempunyai banyak varietas, memiliki pasangan-pasangan yang sangat kontras,
melakukan persilangan sendiri (autogami), dan mudah disilangkan.

Gen
Gen adalah faktor hereditas yang terletak di tempat spesifik (lokus) kromosom tertentu,
dan mengandung DNA. Gen bertanggung jawab dalam menentukan karakteristik atau sifat
tertentu dan replikasi protein spesifik. Gen dapat bersifat dominan atau reesif. Gen dominan
mampu mengalahkan gen resesif. Gen dominan dapat muncul dalam kondisi homozigot (di
turunkan dari satu orang tua) dan kondisi heterozigot (di turunkan dari kedua orang tua). Contoh
karakteristik dan penyakit dominan adalah freckles (bercak cokelat pada kulit), kulit normal,
pigmentasi rambut, dan penyakit Huntington. Gen resesif hanya akan mincul jika alel spesifik
yang menentukan gen tersebut muncul pada kedua pasang lokus kromosom (y.i. dalam kondisi
homozigot). Saat alel spesifik muncul dalam bentuk tunggal, karakteristik tidak tampak karena
kemunculannya tertutup oleh alel dominan pada lokus pasangan. Kecuali gen terkait-X pada pria,
yaitu alel tunggal resesif pada kromosom X yang menunjukkan diri sehingga karakter tampak.4
Enzim Aldehida Dehidrogenase (ALDH)
Aldehida dehidrogenase merupakan enzim polimorfik yang bertanggung jawab untuk
oksidasi aldehida menjadi asam karboksilat, yang meninggalkan hati dan dimetabolisme oleh
otot tubuh dan jantung. Mengkonsumsi alcohol terus menerus dapat mengakibatkan penyakit
alkoholik, yang dapat diketahui kebih awal dengan penetuan biomarker-biomarker dari alcohol.
Salah satu biomarker adalah enzim. Enzim yang digunkan untuk mengoksidasi etanol adalah
aldehid dehidrogenase (ALDH). Bila ALDH tidak cukup tersedia maka asetaldehid yang besifat
toksik sebagai hasil oksidasi etanol tidak dapat mengalami metabolism yang sempurna. Aldehid
merupakan molekul yang reaktif yang oleh enzim ALDH dapat dioksidasi menjadi asetat. Pada
orang yang mengkonsumsi alcohol akan terjadi peningkatan kadar asetaldehid yang bersifat
toksid terhadap berbagai organ/ jaringan tubuh. Enzin aldehid-dehidrogenase tidak dapat
merombak alcohol asetildehida secara terus menerus, penumpukan zat toksis ini dapat

menimbulkan efek berupa muka merah, sakit kepala heba, mual, sesak nafas, dan berkeringat.
Efak ini yang juga disebut efek Disulfiram. 5

Disulfiram adalah inhibitor enzim aldehid

dehidrogenase Untuk mencegah keracunan tubuh oleh asetildehid, tubuh mproduksi enzim
ALDH yang dapat mengubahnya menjadi asetat, karena ALDH merupakan enzim yang berperan
penting dalam toleransi dan ketergantungan terhadap alcohol yaitu dalam pemecahan asetildehid
menjadi asetat yang tidak beracun.6 Lachenmeier (2008) menyatakan bahwa penggunaan alcohol
dapat menimbulkan iritasi pada kulit terutama pada manusia yang kekutrangan ALDH. Alkohol
yang masuk ke dalam tubuh akan mengalami serangkaian proses biokimia. Metabolisme alkohol
melibatkan 3 jalur, yaitu:
a. Jalur Sitosol/Lintasan Alkohol Dehidrogenase
Jalur
ini adalah
proses oksidasi
dengan
dehidrogenase
terutama terjadi

(ADH).
di dalam

menghasilkan asetaldehid.

Proses
hepar.

oksidasi

melibatkan
dengan

Metabolisme

Asetaldehid

merupakan

enzim

alkohol

menggunakan

ADH

alkohol

oleh

ADH

akan

produk

yang

sangat reaktif

dan sangat beracun sehingga menyebabkan kerusakan beberapa jaringan atau sel.
b. Jalur Peroksisom/Sistem Katalase
Sistem ini berlangsung di dalam peroksisom dengan menggunakan katalase.
Pada

jalur ini diperlukan H O. Sistem ini diperlukan

ketika kadar

2 2 alkohol di

dalam tubuh meningkat.

c. Jalur Mikrosom Jalur ini juga sering disebut dengan sistem SOEM (Sistem Oksidasi
Etanol Mikrosom).
Sistem ini melibatkan enzim
Oleh

ketiga jalur tersebut

akan

diubah menjadi

sitokrom P 450 yang berada dalam mikrosom.

alkohol

akan diubah

menjadi

asetat oleh aldehid dehidrogenase

asetaldehid, kemudian
di dalam mitokondria.

Kelainan Genetik
Kelainan genetik sangat sering di jumpai dengan frekuensi sepanjang hidup yang di
perkirakan sekitar 670 per 1000: jumlah tersebut tidak hanya meliputi kelainan genetik yang
klasik dengan pewarisan mendelian, tetapi di perkirakan bahwa penyakit kanker dan
kardiovaskular yang insidensinya semakin meningkat juga memiliki komponen genetik yang
menonjol (sekalipun bersifat kompleks dan multifaktor).7
Penyebab Kelinan Genetik

Kelainan genetik, kelainan genetik merupakan penyebab penyakit yang tak lazim,
kecacatan, dan kematian pada bayi dan anak. Kelainan genetik ini merupakan diagnosis primer
11-16 % dari penderita yang di rawat di bagian anak rumah sakit pendidikan. Satu persen bayi
yang baru lahir memiliki malformasi herediter, dan sekitar 0,5% lagi menderita cacat bawaan
metabolisme atau kelainan kromosom seks yang tidak menyebabkan kelainan fisik dan yang
dapat dideteksi hanya dengan uji labolatorium spesifik.7
Replikasi DNA
Agar dapat bereplikasi, untaian heliks ganda DNA terurai dan masing-masing untai
berfungsi sebagai cetakan untuk untai baru. Dalam pembentukan untai baru DNA, setiap adenin
hanya akan berikatan dengan timin dan setiap sitosin hanya akan berpasangan dengan guanin.
Dengan demikian, hanya satu untai, yang berfungsi sebagai cetakan bayangan cermin (mirror
image template) bagi untai lainnya, yang di butuhkan untuk mereplikasikan keseluruhan heliks
ganda. Replikasi pasang-pasangan kromosom dan DNA terjadi di inti sel. Berbagai enzim
berperan dalam replikasi DNA, yang pada akhirnya menghasilkan slinan atau duplikasi setiap
kromosom. Untuk memastikan tidak terjadi kesalahan dalam proses replikasi, maka proses
tersebut di periksa ulang oleh beberapa enzim proofreading (pengoreksi). Apabila di temukan
adanya kesalahan maka enzim tersebu akan menyingkirkan dan memperbaikinya atau sel akan
memulai proses kematiannya sendiri melalui suatu proses yang di namakan apoptosis. Apabila
kesalahan tersebut tidak di perbaiki, dan sel tidak mengalami apoptosis, maka akan terjadi mutasi
DNA.8
Sintesis Protein
Suatu gen yang menentukan ada tidaknya suatu sifat. Dengan kata lain, kode genetik
merupakan penentu sifat apa yang akan muncul atau tampak pada individu. Hubungan antara
genotip (kode genetik) dengan fenotip (sifat yang tampak) di perantarai oleh sintesis senyawa
polimer asam amino yaitu protein. Sebagai penyusun tubuh makhluk hidup, protein dapat di
temukan antara lain sebagai enzim, hormon, pigmen keratin, dan hemoglobin. Jenis dan
rangkaian asam amino yang mnyusun protein berbeda antara protein yang satu dan protein yang
lainnya. Mekanisme sintesis protein terjadi memalui dua tahap, yakni transkripsi dan translasi.9

Transkripsi
Transkripsi adalah percetakan RNA messenger oleh DNA, ketika transkripsi berlangsung,
salah satu rantai DNA bertindak sebagai template (acuan) pada pembuatan rantai RNA yang
merupakan pasangannya. Semua gen di rekam pada molekul RNA yang memiliki panjang
kurang lebih sama dengan DNA template. Sebagai contoh urutan gen DNA ATGSSTGGA akan
di rekam pada RNA dengan urutn UASGGASSU. Proses transkripsi hampir sam adengan
replikasi DNA tetapi erjadinya sintesis RNA dua kali lebih cepat daripada sintesis DNA. Seperti
halnya pada repikasi DNA, RNA akan di sintesis mulai dari ujung 5 ke ujung 3 sehingga rantai
RNA komplementer (yang merupakan pasangan DNA tempalate) di bentuk secara antipsralel
terhadap rantai DNA (arah 3 ke 5). Enzim yang berperan dalam transkripsi adalah RNA
polimerase.10
Transkripsi terjadi dalam tiga tahap, yakni inisiasi, elongasi, dan terminasi. Pada tahap
inisisasi, RNA polimerase menempel pada promotor, yakni urutan basa nitrogen khususnya pada
DNA yang dapat memberikan sinyal inisiasi transkripsi. Rantai DNA yang di gunakan pada
proses perekaman gen hanya satu buah, di namakan rantai sense. Sememntara rantai lainnya
merupakan rantai noncoding atau antisense (tidak di gunakan dalam transkripsi). Hal ini di kenal
dengan adanya promoter pada rantai sense. Umumnya promoter memiliki urutan gen TATAAT
dan TTGASA dan rantai antisense mengandung komplementernta (ATATTA dan AASTGT) yang
di kinali oleh RNA polimerase.10
Tahap elongasi di yunjukkam oleh aktivitas RNA polimerase yang bergerak sepanjang
rantai DNA sehingga di hasillkan rantai RNA yang di dalamnya n=mengandung urutan basa
nitrogen pertama sebagai hasil perekaman (leader sequence). Setelah hasil perekaman basa
nitrogen berjumlah tiga puluh buah, suatu senyawa kimia akan berikatan dengan ujung 5 RNA.
Senyawa kimia tersebut berfungsi sebagai penutup (cemical cap) yang akan memberikan sinyal
inisisasi tahap translasi dan berfungsi mencegah terjadinya degradasi RNA.10
Ketika memasuki tahap terminasi, proses perekaman (transkripsi) berhenti dan molekul
RNA yang baru akan terpisah dari DNA template. Segera setelah molekul RNA terpisah,
sebanyak 100-200 molekulasam adenilat berikatan pada ujung 3 RNA. Penambahan senyawa
kimia tersebut menghaasilkan urutan nukleotida adenin dalam jumlah yang banyak (poli A; poli

= banyak) pada ujung 3 RNA. Akhirnya di hasilkan produk transkripsi yang lengkap dinamakan
messenger RNA (mRNA).10

Translasi
Seperti halnya transkripsi, translasi terbagi atas tiga tahap yakni inisiasi, elongasi, dan
terminasi. mRNA yang telah terbetuk pada tahap transkripsi akan bergerak menuju sitoplasma
untuk selanjutnya menjalani tahap inisiasi translasi. Translasi terjadi pada sitoplasma dan
melibatkan ribosom. Ribosom terdiri atas subunit besar dan subunit kecil. Keduanya terlibat pada
proses translasi. Tahap inisiasi di tandai dengan pengenalan kodon AUG yang terdapat pada
bagian akhir mRNA. Kodon AUG di sebut juga kodon start. AUG merupakan kode pembentukan
metionin. Pengenalan kodon start di lakukan oleh subunit kecil ribosom. Kemudian, tRNA yang
membawa metionin (met-tRNA) akan bergabung melalui pembentukan ikatan pada subunit besar
ribosom. Akhirnya, terbentuklah ribosom yang lengkap. Molekul tRNA pertama yang terikat
pada ribosom akan menempati tempat khusus, yakni sisi P (Psingkatan dari polipeptida). Di sisi
P kan terbentuk rantai polipeptida. tRNA berikutny akan berikatan dengan kodon kedua dan
menempati ribosom pada sisi A (A singkatan dari asama amino). Tahap elongasi di tandai dengan
masuknya tRNA pada sisi A sehingga di hasilkan rangkaian asam amino. Antara asam amino di
hubungkan oleh ikatan peptida yang energinya berasal dari hidrolisis GTP. Ribosom akan
bergerak ke kanan membawa tRNA yang akan menerjemahkan asam amino berikutnya pada sisi
A yang kosong. Asam amino yang telah di terjemahkan bergerak ke kiri (ke sisi P) dan terjadi
pemutusan ikatan dengan tRNA. Dengan demikian, rantai polipeptida akan terus terbentuk.10
Translasi akan memasuki tahap terminasi apabila ribosom mencapai kodon stop (UAG)
pada mRNA. Polipeptida akan dilepaskan dari ribosom dan sintesis protein berakhir. Kemudian.
Setiap subunit ribosom akan terpisah dan akan siap kembali untuk sintesis protein berikutnya.10
Mutasi
Gen yang berubah dinamakan mutasi. Mutasi ialah perubahan materi genetik suatu
organisme. Penyebab mutasi ialah sinar X, zat kimia, dan radiasi sinar UV (ultraviolet). Mutasi
dapat memberikan keuntungan, kerugian, kerusakan, bahkan kematian pada setiap organisme
karena biasanya menyebabkan kerusakan fungsi. 10 Kebanyakan mutasi merugikan individu yang
merasakan dampaknya. Biasanya mutasi yang bersifat menguntungkan merupakan mutasi yang

bersifat ketahanan terhadap suatu penyakit. Mutasi biasanya dapat terjadi pada tingkat gen
maupun tingkat kromosom, penjelasannya ialah sebagai berikut.
1. Mutasi Gen
Mutasi gen ialah perubahan dalam genotip yang memiliki beberapa sifat.
a. Mutasi gen dalam individu : Jumlah gen alam individu bertambah
b. Mutasi gen bersifat letal : individu mati sebelum ewasa atau saat lahir maupun
sebelum lahir
c. Mutasi gen resesif : Sifat gennya merupakan resesif sehingga dalam keadaan
heterozigot sifatnya tidak tampak.
Perubahan pada nukleotida dapat terjadi pada komponen-komponennya yaitu gula,
fosfat, dan basa nitrogennya. Basa nitrogen pada nukleotia terdiri atas purin (aenin dan
guanin) dan pirimidin (sitosin dan timin pada DNA atau urasil pada RNA). Mutasi pada
nukleotida terdiri atas rekon dan muton. Rekon ialah komponen yang merupakan 1 atau 2
pasang nukleotida. Muton adalah komponen yang terdiri atas beberapa nukleotida.
Mutasi gen ini dapat dicontohkan oleh kasus kesalahan proses metabolisme yang
semestinya gen menghasilkan enzim tetapi karena adanya mutasi maka terjadi kelainan
sehingga fisik lemah dan perkembangannya terhambat.
2. Mutasi Kromosom
Mutasi kromosom ialah mutasi yang bersifat besar dan terjadi pada struktur atau jumlah
kromosom. biasanya perubahan jumlah kromosom diakibatkan oleh perubahan set
kromosom (aneuploidi) dan perubahan ganda (aneusomi). 10
Mutasi dapat di bagi dalam beberapa jenis yaitu :
1. Mutasi Titik
Mutasi titik adalah jenis yang paling umum dari mutasi gen. Juga disebut substitusi
pasangan basa, jenis mutasi perubahan pasangan basa nukleotida tunggal. Mutasi titik
dapat dikategorikan menjadi tiga jenis:
a. Mutasi diam
Meskipun perubahan dalam urutan DNA terjadi, jenis mutasi tidak mengubah protein
yang akan dihasilkan. Hal ini karena beberapa kodon genetik dapat mengkodekan
untuk asam amino yang sama. Asam amino yang dikodekan oleh tiga set nukleotida
yang disebut kodon. Misalnya asam amino arginin dikodekan oleh beberapa kodon
DNA termasuk CGT, CGC, CGA, dan CGG (A = adenin, T = timin, G = guanin dan
C = sitosin). Jika CGC urutan DNA berubah menjadi CGA, arginin masih akan
diproduksi.
b. Mutasi missense

Jenis mutasi mengubah urutan nukleotida sehingga asam amino yang berbeda
diproduksi. Perubahan ini mengubah protein yang dihasilkan. Perubahan mungkin
tidak banyak berpengaruh pada protein, mungkin bermanfaat bagi fungsi protein, atau
mungkin berbahaya. Menggunakan contoh sebelumnya, jika kodon untuk arginin
CGC berubah menjadi GGC, asam amino glisin akan diproduksi bukan arginin.
c. Mutasi Nonsense
Jenis mutasi mengubah urutan nukleotida sehingga kodon berhenti dikodekan dalam
tempat asam amino. Sebuah penghentian kodon sinyal akhir proses penerjemahan dan
menghentikan produksi protein. Jika proses ini berakhir terlalu cepat, urutan asam
amino dipotong pendek dan hasil protein yang paling selalu nonfungsional. 11
2. Insersi dan Delesi
Mutasi juga dapat terjadi di mana pasangan basa nukleotida mengalami penyisipan
maupun delesi dari urutan gen asli. Jenis mutasi gen yang berbahaya karena mengubah
template dari mana asam amino yang dibaca. Sisipan dan delesi dapat menyebabkan
mutasi pergeseran template ketika pasangan basa yang bukan kelipatan tiga ditambahkan
ke atau dihapus dari urutan. Karena urutan nukleotida dibaca dalam kelompok tiga, ini
akan menyebabkan pergeseran dalam frame shift
Penyisipan menggeser pembacaan frame shift dan akan mengubah asam amino yang
dihasilkan setelah penyisipan. Penyisipan dapat berupa kode untuk penghentian kodon
terlalu cepat atau terlalu terlambat dalam proses penerjemahan. Protein yang dihasilkan
akan terlalu pendek atau terlalu panjang. Protein ini sebagian besar akan mati karena
tidak dapat berfungsi kembali. 11
Kesimpulan
Enzim merupakan protein yang dihasilkan dari proses sintesis protein. Proses sintesis
terbagi menjadi 3 tahap, yaitu replikasi, transkripsi, dan translasi. Apabila terjadi kesalahan pada
salah satu proses sintesis proteinnya, maka akan dihasilkan ketidaksempurnaan fungsi dari
protein tersebut. Kelainan enzim ini disebabkan oleh mutasi titik missense yang menyebabkan
perubahan asam amino tersebut sehingga protein yang dihasilkan tidak dapat bekerja dengan
baik. Maka orang yang memiliki kelainan pada enzim ini akan mengalami beberapa gejala
apabila mengkonsumsi alkohol. Hal ini diakibatkan oleh kacaunya sistem metabolisme alkohol
dalam tubuh. Minum minuman beralkohol akan menyebabkan muka memerah dan terasa panas
karena aktivitas aldehida dehidrogenase menurun. Alcohol dimetabolisme dengan bantuan 2
enzim yaitu alcohol dehidrogenase dan aldehid dehidrogenase. Enzim tersebut akan mengkatalis

alcohol menjadi asetidehida yang merupakan senyawa toksik. Kemuadian aldehida

dehidrogenase mengkatalis asetildehida menjadi asam asetat yang tidak bersifat racun. Sehingga
seseorang tidak menjadi sensitive terhadap minuman beralkohol.
Daftar isi
1. Setiowati T, Furqonia D. Biologi Interaktif. Jakarta: Azka Press; 2007.
2. Santoso B. Biologi.Jakarta: Inter Pluss; 2007.
3. Yunus R, Haryanto B, Abadi C. Teori Darwin dalam Pandangan Sains dan Islam. Jakarta:
PRESTASI; 2006.
4. Brooker C. Biologi. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC; 2009. h. 160.
5. Tjay T H, Rahardja K.Obat-Obat Penting.Jakarta: Pt Elex Media Komputindo; 2007
6. Staf Pengajar Departemen Farmakologi. Kumpulan Kuliah Farmakologi. Jakarta: Buku
Kedokteran EGC; 2004.
7. Mitchell, Kumar, Abas, Fausto. Dasar patologis penyakit. Jakarta: Penerbit buku
kedokteran EGC; 2009. h. 99- 101.
8. Corwin E.I. Patofisiologi. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC; 2009. h. 16- 18.
9. Ariebowo M, Ferdinan FP. Biologi. Jakarta: Penerbit visindo media persada; 2007. h. 58.
10. Karmana O. Biologi. Jakarta: Penerbit grafindo; 2006. h. 88- 90.
11. Stansfield W, Cano R, Colome J. Biologi molekular dan sel. Jakarta: Penerbit erlangga;
2006. h. 55- 61.