PENGARUH PEMBERIAN SEDUHAN BUBUK KAYU MANIS

(Cinnamomum burmannii) TERHADAP NEUROPATI DIABETIK PADA

TIKUS WISTAR HIPERGLIKEMI YANG DIINDUKSI ALOKSAN

PROPOSAL PENELITIAN

Oleh :
Budiono
NIM 112010101053

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JEMBER
2014

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Diabetes melitus (DM) merupakan gangguan endokrin yang ditandai
dengan hiperglikemia dan perubahan metabolisme karbohidrat, lipid dan protein.
Hal ini disebabkan oleh kekurangan produksi insulin oleh sel beta pankreas dan
penurunan sensitivitas insulin (Bisht & Sisodia, 2011). Data WHO menyebutkan
pasien diabetes melitus pada tahun 2011 dengan usia lebih dari 20 tahun mencapai
366 juta orang. Sedangkan Indonesia merupakan negara urutan ke-7 dengan
prevalensi diabetes tertinggi di bawah China, India, USA, Brazil, Rusia dan
Meksiko (Unwin et al., 2012).
Komplikasi dari hiperglikemia dibagi menjadi komplikasi makrovaskuler
seperti penyakit jantung koroner dan penyakit pembuluh darah perifer dan
komplikasi mikrovaskuler seperti nefropati diabetik, neuropati, dan retinopati
(Fowler, 2008). Neuropati adalah komplikasi yang paling umum dari diabetes
melitus (DM), hal ini terjadi pada 60% pasien dan mempengaruhi kualitas hidup.
Gejala klinis yang terkait dengan neuropati diabetik antara lain hiperalgesia,
parestesia dan nyeri spontan yang dapat menjalar dari jari kaki ke kaki hingga
tungkai dan dapat juga terjadi pada jari-jari dan tangan (Farmer et al., 2012).
Penanganan diabetes melitus meliputi pembatasan kalori, olahraga teratur,
gaya hidup, dan pemberian antidiabetes oral, tetapi penggunaan klinis obat
antidiabetes biasanya disertai dengan efek samping seperti perut tidak nyaman,
hipoglikemia berat, asidosis laktat, dan edema perifer (Niu, 2014). Oleh karena
itu, pencarian antidiabetes baru dengan efektivitas yang lebih baik dan efek
samping yang lebih rendah terus dikembangkan, diantaranya melalui efek
antidiabetes dari beberapa tanaman obat yang telah didukung oleh hasil dari
percobaan hewan ataupun uji klinis (Ghorbani et al., 2013). Pengobatan alternatif
dengan menggunakan tanaman tradisional telah menunjukkan efek hipoglikemik
dan penurunan resiko terhadap komplikasi sekunder dari diabetes seperti
kerusakan ginjal, stress oksidatif, dan fatty liver (Juarez Rojop et al., 2012).

Diabetes melitus dikaitkan dengan komplikasi jangka panjang berupa

nyeri perifer, dimana keluhan yang muncul berupa nyeri spontan, alodinia, dan
hiperalgesi. Hasil studi terhadap pasien neuropati diabetik menunjukkan bahwa
tingkat nyeri yang dirasakan berhubungan dengan kadar glukosa darah yang tidak
terkontrol dan perubahan biokimia akut dalam jaringan saraf muncul akibat
hiperglikemi berkepanjangan dan hal ini beresiko terhadap perkembangan dari
neuropati diabetik. Terdapat empat mekanisme yang terlibat dalam kerusakan
pembuluh darah akibat hiperglikemi yaitu peningkatan polyol pathway,
peningkatan advance glycation end-product (AGE) formation, aktivasi protein
kinase C (PKC), dan peningkatan hexosamine pathway. Penelitian klinis dan
eksperimental menunjukkan bahwa reactive oxygen species (ROS) memainkan
peran penting dalam patofisiologi nyeri neuropati diabetik (Morani and
Bodhankar,

2007).

mempertahankan

Pada

sistem

kondisi

tersebut,

perlindungan

tubuh

antioksidan
melalui

efek

seluler

gagal

penghambat

pembentukan radikal bebas sehingga diperlukan antioksidan eksogen untuk

meredam kerusakan oksidatif (Kaleem, 2006).
Salah satu tanaman obat yang memiliki efek hipoglikemi dan antioksidan
antara lain kayu manis (Cinnamomum burmannii). Sebenarnya bubuk kayu manis
dari kulit spesies Cinnamomum telah lama digunakan dalam obat-obatan di Cina
sebagai antidiabetes (Cheng et al., 2012). Hasil studi yang dilakukan oleh Iyer et
al. (2009) menunjukkan bahwa pemberian ekstrak kayu manis yang mengandung
cinnamaldehyde dengan dosis 5-20 mg/kgBB/hari mampu menurunkan glukosa
darah dan meningkatkan insulin pada tikus yang diinduksi. Selain itu berdasarkan
penelitian yang dilakukan oleh Soni and Bhatnagar (2009) menyatakan bahwa
mengkonsumsi 2 gram bubuk kayu manis (Cinnamomum cassia) pada pria
dewasa penderita DM tipe 2 selama 40 hari dapat menurunkan kadar glukosa
darah puasa sebesar 18,87%. Pada kulit kayu manis (Cinnamomum zeylanicum)
menghasilkan minyak atsiri yang berfungsi sebagai antioksidan (El-Baroty, 2010),
studi lainnya menunujukkan bahwa ekstrak kulit kayu manis (Cinnamomum
burmannii) mampu menghambat lipopolisakarida dan memiliki peran sebagai
antioksidan (Al-Dhubiab, 2012). Sedangkan efek kayu manis (Cinnamomum

burmannii) terhadap komplikasi diabetes melitus belum pernah dilakukan

penelitian.
Berdasarkan latar belakang tersebut, maka peneliti ingin mengetahui
pengaruh seduhan bubuk kayu manis (Cinnamomum burmannii) terhadap
neuropati diabetik pada tikus wistar hiperglikemi yang diinduksi aloksan.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang tersebut, maka dapat dirumuskan permasalahan
penelitian sebagai berikut: bagaimana pengaruh seduhan bubuk kayu manis
(Cinnamomum burmannii) terhadap neuropati diabetik pada tikus wistar
hiperglikemi yang diinduksi aloksan.

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1

Tujuan Umum

Untuk mengetahui pengaruh seduhan bubuk kayu manis (Cinnamomum

burmannii) terhadap neuropati diabetik pada tikus wistar hiperglikemi yang
diinduksi aloksan.
1.3.2

Tujuan Khusus

Menganalisis efek pemberian seduhan bubuk kayu manis terhadap reaksi

tikus wistar hiperglikemi dengan komplikasi neuropati diabetik yang diinduksi
aloksan.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Ilmiah
Sebagai informasi ilmiah mengenai potensi seduhan bubuk kayu manis
terhadap komplikasi diabetes melitus berupa neuropati diabetik.
1.4.2 Manfaat Praktis
Dapat

digunakan

sebagai

antidiabetik di masa mendatang.

dasar

pengembangan

penanggulangan

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Diabetes Melitus

2.1.1 Definisi
Diabetes melitus adalah suatu penyakit karena tubuh tidak mampu
mengendalikan

jumlah

glukosa

dalam

aliran

darah.

Ini

menyebabkan

hiperglikemia, suatu keadaan gula darah yang tinggi sudah membahayakan.

Faktor utama pada diabetes melitus ialah insulin, suatu hormon yang dihasilkan
oleh kelompok sel beta di pankreas. Insulin memberi sinyal kepada sel tubuh agar
menyerap glukosa. Insulin, bekerja dengan hormon pankreas lain yang disebut
glukagon yang juga mengendalikan jumlah glukosa dalam darah. Apabila tubuh
menghasilkan terlampau sedikit insulin atau jika sel tubuh tidak menanggapi
insulin dengan tepat terjadilah diabetes. Diabetes biasanya dapat dikendalikan
dengan makanan yang rendah kadar gulanya, obat antidiabetes maupun suntikan
insulin secara teratur. Diabetes melitus dapat menyebabkan komplikasi seperti
kebutaan dan stroke (Setiabudi, 2008).
2.1.2 Epidemiologi
Data WHO menyebutkan pasien diabetes melitus pada tahun 2011 dengan
usia lebih dari 20 tahun mencapai 366 juta orang. Sedangkan Indonesia
merupakan negara urutan ke-7 dengan prevalensi diabetes tertinggi di bawah
China, India, USA, Brazil, Rusia dan Meksiko (Unwin et al., 2012). DM lebih
banyak ditemukan pada wanita dibanding pria serta pada golongan tingkat
pendidikan dan status sosial yang rendah. Kelompok usia terbanyak DM adalah
55-64 tahun yaitu 13.5%. Beberapa hal yang dihubungkan dengan faktor resiko
DM adalah obesitas, hipertensi, kurangnya aktivitas fisik dan rendahnya konsumsi
sayur dan buah-buahan (Riskesdas, 2007).
2.1.3 Etiologi
Penyebab diabetes melitus sampai sekarang belum diketahui dengan pasti,
kekurangan insulin adalah penyebab utama dan faktor herediter memegang
peranan penting. Berdasarkan penyebabnya, diabetes melitus dibagi dua, yaitu:
a. Insulin Dependent Diabetes Melitus (IDDM)

Insulin Dependent Diabetes Melitus (IDDM) sering terjadi pada usia

sebelum 30 tahun, disebut juga juvenille diabetes yang ditandai dengan adanya
meningkatnya kadar glukosa darah dalam tubuh atau hiperglikemia (Bare &
Suzanne, 2002). Faktor genetik dan lingkungan merupakan faktor pencetus
IDDM. Oleh karena itu insidensi lebih tinggi akibat adanya infeksi virus (dari
lingkungan) misalnya coxsackievirus B dan streptococcus sehingga pengaruh
lingkungan dipercaya mempunyai peranan dalam terjadinya DM (Bare &
Suzanne, 2002). Virus atau mikroorganisme akan menyerang pulaupulau
langerhans pankreas yang membuat kehilangan produksi insulin. Dapat pula
akibat respon autoimun, dimana antibodi sendiri akan menyerang sel beta
pankreas. Faktor herediter juga dipercaya memainkan peran munculnya penyakit
ini (Bare & Suzanne, 2002).
b. Non Insulin Dependent Diabetes Melitus (NIDDM)
Non Insulin Dependent Diabetes Melitus (NIDDM) terjadi akibat
penurunan sensitivitas terhadap insulin (resistensi insulin) atau akibat penurunan
jumlah produksi insulin. Resistensi insulin adalah berkurangnya kemampuan
insulin untuk merangsang pengambilan glukosa oleh jaringan perifer dan untuk
menghambat produksi glukosa oleh hati. Dalam hal ini, sel tidak mampu
mengimbangi resistensi insulin sepenuhnya, sehingga terjadi defisiensi relatif
insulin. Kondisi ini menyebabkan sel mengalami desensitisasi terhadap glukosa.
Untuk mengatasi resistensi insulin dan mencegah terbentuknya glukosa dalam
darah harus terdapat peningkatan insulin yang disekresikan. Pada penderita
toleransi glukosa terganggu, keadaan ini terjadi akibat sekresi insulin yang
berlebihan dan kadar glukosa akan dipertahankan pada tingkat yang normal.
Namun, jika sel-sel tidak mampu mengimbangi peningkatan kebutuhan insulin
maka kadar glukosa akan meningkat dan terjadi diabetes tipe 2 atau Non Insulin
Dependent Diabetes Melitus (NIDDM) (Bare & Suzanne, 2002).
2.1.4 Manifestasi Klinis
a. Poliuria
Kekurangan insulin untuk mengangkut glukosa melalui membran dalam
sel menyebabkan hiperglikemia sehingga serum plasma meningkat atau

hiperosmolaritas menyebabkan cairan intrasel berdifusi kedalam sirkulasi atau

cairan intravaskuler, aliran darah ke ginjal meningkat sebagai akibat dari
hiperosmolaritas dan akibatnya akan terjadi diuresis osmotik (poliuria) (Bare &
Suzanne, 2002).
b. Polidipsia
Akibat meningkatnya difusi cairan dari intrasel kedalam vaskuler
menyebabkan penurunan volume intrasel sehingga efeknya adalah dehidrasi sel.
Akibat dari dehidrasi sel mulut menjadi kering dan sensor haus teraktivasi
menyebabkan seseorang haus terus dan ingin selalu minum (polidipsia) (Bare &
Suzanne, 2002).
c. Polifagia
Karena glukosa tidak dapat masuk ke sel akibat dari menurunnya kadar
insulin maka produksi energi menurun, penurunan energi akan menstimulasi rasa
lapar. Maka reaksi yang terjadi adalah seseorang akan lebih banyak makan. (Bare
& Suzanne, 2002).
d. Penurunan berat badan
Karena glukosa tidak dapat di transport kedalam sel maka sel kekurangan
cairan dan tidak mampu mengadakan metabolisme, akibat dari itu maka sel akan
menciut, sehingga seluruh jaringan terutama otot mengalami atrofidan penurunan
secara otomatis (Bare & Suzanne, 2002).
2.1.5 Komplikasi
Komplikasi-komplikasi pada diabetes melitus dapat dibagi menjadi dua,
yaitu:
1) Komplikasi yang bersifat akut
a) Koma hipoglikemi
Koma hipoglikemi terjadi karena pemakaian obat-obat diabetik yang
melebihi dosis yang dianjurkan sehingga terjadi penurunan glukosa dalam darah.
Glukosa yang ada sebagian besar difasilitasi untuk masuk ke dalam sel
b) Ketoasidosis diabetik
Minimnya glukosa di dalam sel akan mengakibatkan sel mencari sumber
alternatif untuk memperoleh energi sel, jika tidak ada glukosa maka benda-benda

keton yang digunakan oleh sel. Kondisi ini akan mengakibatkan penumpukan
residu

pembongkaran

benda-benda

keton

yang

berlebihan

yang

dapat

mengakibatkan asidosis.
c) Hiperosmolar non ketotik
Koma ini terjadi karena penurunan komposisi cairan intrasel dan ekstrasel
karena banyak dieksresi melalui urin.
2) Komplikasi Kronis (Menahun)
a) Makroangiopati
Mengenai pembuluh darah besar, pembuluh darah jantung, pembuluh
darah tepi, pembuluh darah otak, perubahan pada pembuluh darah besar dapat
mengalami

aterosklerosis

sering

terjadi

pada

NIDDM.

Komplikasi

makroangiopati adalah penyakit vaskular otak, penyakit ateri coroner, dan

penyakit vaskuler perifer.
b) Mikroangiopati
Mengenai pembuluh darah kecil, retinopati diabetik dan nefropati diabetik.
Perubahan-perubahan mikrovaskuler yang ditandai dengan penebalan dan
kerusakan membrane diantara jaringan dan pembuluh darah sekitar. Terjadi pada
penderita IDDM yang terjadi neuropati, nefropati, dan retinopati.
c) Neuropati
Akumulasi sorbitol di dalam jaringan dan pembuluh metabolik
mengakibatkan fungsi sensorik dan motorik saraf menurun kehilangan sensori
mengakibatkan penurunan persepsi nyeri.
d) Rentan infeksi seperti tuberkulosis paru, gingivitis dan infeksi saluran
kemih.
e) Kaki diabetik
Perubahan mikroangiopati, makroangiopati dan neuropati menyebabkan
perubahan pada ekstremitas bawah. Komplikasinya dapat terjadi gangguan
sirkulasi, infeksi, gangren, penurunan sensasi, dan hilangnya fungsi saraf sensorik
dapat menunjang terjadinya trauma atau tidak terkontrolnya infeksi yang
mengakibatkan gangren (Purnyami et al., 2011).

2.2 Neuropati Diabetik

Neuropati diabetik adalah adanya gejala dan atau tanda dari disfungsi saraf
penderita diabetes tanpa ada penyebab lain selain diabetes melitus (Boulton,
2005). Studi epidemiologik menunjukkan bahwa dengan tidak terkontrolnya kadar
gula maka akan mempunyai resiko yang lebih besar untuk terjadinya neuropati,
seperti halnya ulkus kaki dan amputasi. Suatu kenaikan kadar HbA1c 2%
mempunyai resiko komplikasi neuropati sebesar 1,6 kali lipat dalam waktu 4
tahun. Polineuropati diabetik menggambarkan keterlibatan banyak saraf tepi dan
distribusinya umumnya bilateral simetris meliputi gangguan sensorik, motorik
maupun otonom (Sjahrir, 2006). Pada pasien diabetes melitus tipe 2, 59%
menunjukkan berbagai neuropati, 45% diantaranya menderita polineuropati
diabetik (Aswin, 2004). Gejala yang mudah dikenal adalah kelainan yang sifatnya
simetris (Sjahrir, 2006). Gangguan sensorik selalu lebih nyata dibanding kelainan
motorik dan sudah terlihat pada awal penyakit. Ditandai dengan hilangnya akson
dan serabut saraf terpanjang terkena terlebih dulu. Umumnya gejala nyeri,
parastesi dan hilang rasa muncul pada malam hari. Khas diawali dari jari kaki
berjalan ke proksimal tungkai. Seiring memberatnya penyakit jari tangan dan
lengan terkena sehingga memberi gambaran hand gloves stocking. Kelainan ini
dapat mengenai saraf sensoris, motor dan fungsi otonomik dengan bermacammacam derajat tingkat, dengan predominan terutama disfungsi sensoris (Sadeli,
2008). Kelemahan otot-otot tungkai dan penurunan reflek lutut dan tumit terjadi
lebih lambat. Adanya nyeri dan menurunnya rasa terhadap temperatur melibatkan
serabut sarabut saraf kecil (small fiber neuropathy) dan merupakan predisposisi
terjadinya ulkus kaki. Gangguan propioseptif, rasa getar dan gaya berjalan
(sensory ataxia gait) menunjukkan keterlibatan serabut saraf ukuran besar (large
fiber neuropathy). Disfungsi otonom yang timbul adalah adanya anhidrosis, atonia
kandung kencing dan pupil reaksi lambat. Awitan gejala perlahan sebagai gejala
negatif dan atau positif. Serabut saraf berukuran besar dan kecil terkena walaupun
manifestasi dini yang muncul mungkin dari serabut kecil (Bansal, 2006).
Banyak teori yang dikemukan oleh para ahli tentang patofisiologi
terjadinya neuropati diabetika, namun semuanya sampai sekarang belum diketahui

10

sepenuhnya. Faktor-faktor etiologi neuropati diabetika diduga adalah vaskular,

berkenaan dengan metabolisme, neurotrofik dan imunologik. Studi terbaru
menunjukkan adanya kecenderungan suatu multifaktorial patogenesis yang terjadi
pada neuropati diabetik (Ametov, 2003). Stres oksidatif terjadi dalam sebuah
sistem seluler saat produksi dari radikal bebas melampaui kapasitas antioksidan
dari sistem tersebut. Jika antioksidan seluler tidak memindahkan radikal bebas,
radikal bebas tersebut menyerang dan merusak protein, lipid dan asam nukleat.
Oksidasi produk radikal bebas menurunkan aktifitas biologi, membuat hilangnya
energi metabolisme, sinyal sel, transport, dan fungsi-fungsi utama lainnya. Hasil
produknya juga membuat degradasi proteosome, kemudian dapat menurunkan
fungsi seluler. Akumulasi dari beberapa kerusakan membuat sel mati melalui
nekrotisasi atau mekanisme apoptosis. Hiperglikemik kronis menyebabkan stres
oksidatif pada jaringan cenderung pada komplikasi pasien dengan diabetes.
Metabolisme glukosa yang berlebihan menghasilkan radikal bebas (Vincent et al.,
2004). Beberapa jenis radikal bebas di produksi secara normal di dalam tubuh
untuk menjalankan beberapa fungsi spesifik. Superoxide, hydrogen peroxide
(H2O2), dan nitric oxide (NO) adalah tiga diantara radikal bebas ROS yang
penting untuk fisiologi normal, tetapi juga dipercaya mempercepat proses penuaan
dan memediasi degenerasi selular pada keadaan sakit.
Ketidakseimbangan radikal bebas dan antioksidan akan menyebabkan
terjadinya stress oksidatif yang berakibat pada kerusakan jaringan atau endotel.
Stres oksidatif merupakan modulator penting pada perkembangan komplikasi
DM. Beberapa bukti penelitian ilmiah menunjukkan bahwa didapatkan
peningkatan kadar basal dari produksi radikal bebas dan penurunan anti-oksidan
yang memburuk seiring dengan peningkatan glukosa plasma sehingga terjadilah
suatu keadaan stres oksidatif (Vincent et al., 2004). Peningkatan glukosa intrasel
juga berperan dalam proses patologis. Glukosa dapat bereaksi dengan Reactive
Oxygen Species (ROS) dan akan membentuk karbonil. Karbonil bereaksi dengan
protein atau lemak akan menyebabkan pembentukan glikosidasi atau liposidasi.
Selain itu glukosa dapat juga membentuk karbonil secara langsung dengan protein
dan membentuk Advanced glycation end products (AGEs) yang berperan dalam

11

stress oksidatif dan dapat menyebabkan kerusakan sel. Peningkatan glukosa

intrasel juga akan meningkatkan glikolisis dan aktivasi Tricarboxylic acid (TCA)
sehingga menyababkan ketidakseimbangan transport elektron ke mitokondria dan
mempercepat produksi superoxide. Superoxide adalah radikal bebas yang sangat
reaktif dan dapat menimbulkan kerusakan jaringan. Superoxide juga berperan
dalam aktivasi protein kinase C (PKC) dengan cara merangsang sintesa
diacylglycerol (Dubby et al., 2004). Peningkatan produksi superoxide pada
mitokondria selama kondisi hiperglikemia menyebabkan peningkatan stress
oksidatif. Selama hiperglikemia rasio antara nicotiamide adenine dinucleotide
phosphal hyrolase (NADPH)/NAD+ menurun karena kelebihan penggunaan
NADPH untuk mengurangi pembentukan glukosa menjadi sorbitol. Sebagai
konsekuensinya NADPH tersedia untuk mempertahankan anti oksidan GSH pada
pengurangan dari katalisator oleh GSH reductase juga meningkatakan stress
oksidatif. Peningkatan AGEs dan pengikatan AGE pada reseptornya (RAGE) juga
meningkatkan stress oksidatif. Peningkatan formasi diacylglycerol (DAG) pada
jalur PKC menimbulkan stress oksidatif lewat aktivasi bebas PKC dari NADPH
oxidase (Srivastata, 2005).
Mekanisme yang menyebabkan stres oksidatif pada hiperglikemik kronik
dan perkembangan neuropati telah diperiksa pada model dengan binatang. Stres
oksidatif ini dihubungkan dengan perkembangan apoptosis pada neuron dan
menyokong sel glia sehingga dapat disatukan dengan mekanisme lainyang
berperan dalam kerusakan sistem saraf pada diabetes. Pada binatang percobaan
dampak terjadinya stres oksidatif pada sel glia akan menyebabkan proses
demielinisasi dimana hal ini diterangkan dengan adanya penurunan kecepatan
hantar saraf dan manifestasinya berupa timbulnya gejala nyeri sedangkan pada
neuron akan mengakibatkan aksonopati, penurunan kapasitas regenerasi dari
akson sehingga dapat menimbulkan gejala negatif pada neuropati diabetika perifer
(Dobretsov et al., 2007). Oleh karena itu dibutuhkan antioksidan dari luar tubuh
terutama antioksidan alami yang terdapat dalam berbagai jenis tanaman untuk
menghambat reaksi oksidasi sehingga jumlah radikal bebas menjadi berkurang
(Sriram et al., 2011).

12

2.3 Aloksan
Aloksan (ALS) (2,4,5,6-tetraoxypyrimidine; 2,4,5,6-pyrimidinetetrone)
adalah suatu substrat yang secara struktural merupakan derivat pirimidin
sederhana (Lenzen, 2008). Nama ALS diperoleh dari penggabungan kata allantoin
dan oksalurea atau asam oksalurik, allantoin adalah produk asam urat yang
diekskresikan oleh janin dalam alantois dan asam oksalurik diturunkan dari asam
oksalat dan urea yang ditemukan dalam air seni (Rohilla and Ali, 2012). Aloksan
merupakan bahan kimia yang digunakan untuk menginduksi binatang percobaan
untuk menghasilkan kondisi diabetik eksperimental (hiperglikemik) secara cepat.
Aloksan dapat diberikan secara intravena, intraperitoneal, atau subkutan pada
binatang percobaan. Tikus hiperglikemik dapat dihasilkan dengan menginjeksikan
120-150 mg/kgBB. Aloksan dapat menyebabkan diabetes melitus tergantung
insulin pada binatang tersebut (aloksan diabetes) dengan karakteristik mirip
dengan Diabetes Melitus tipe 1 pada manusia (Yuriska, 2009). Mekanisme kerja
aloksan diawali dengan ambilan aloksan ke dalam sel-sel pankreas dan
kecepatan ambilan ini akan menentukan sifat diabetogenik aloksan. Ambilan ini
juga dapat terjadi pada hati atau jaringan lain, tetapi jaringan tersebut relatif lebih
resisten dibanding pada sel-sel pankreas. Sifat inilah yang melindungi jaringan
terhadap toksisitas aloksan (Amma, 2009).

Gambar 2.3 Struktur Molekul ALS

Pemberian ALS dengan dosis 120 mg/kg bb pada tikus jantan strain Wistar
secara intra peritoneal selama 5 hari mampu meningkatkan kadar glukosa darah
puasa (Sharma et al., 2010; Chitra et al., 2010). Pemberian ALS pada mencit
jantan (Mus musculus) strain Swiss albino dengan dosis 150 mg/kgBB dalam

13

larutan 0,9% NaCl secara intra peritoneal mampu menyebabkan keadaan

hiperglikemia pada hewan coba selama 5 hari (Sharma and Garg, 2008) sampai
satu minggu setelah penyuntikan (Sharma et al., 2010). Studiawan dan Santosa
(2005) menyatakan, pemberian ALS dengan dosis 100 mg/kg bb mencit jantan
galur Wistar setiap 4 hari sekali selama 8 hari menunjukkan kenaikan kadar
glukosa darah hewan coba yang berarti. Pemberian aloksan pada tikus wistar
jantan dengan dosis tunggal 120 mg/kgBB dalam larutan NaCl 0,9% mampu
menaikkan kadar glukosa darah setelah 48 jam injeksi aloksan dan menimbulkan
komplikasi berupa neuropati diabetik yang ditunjukkan dengan perubahan
signifikan pada tingkah laku hewan coba (Morani and Bodhankar, 2007).

2.4 Kayu Manis (Cinnamomum burmannii)

Kayu manis adalah tanaman yang banyak digunakan sebagai rempahrempah dan obat herbal di seluruh dunia. Komponen aktif berupa polifenol
terdapat pada kulit kayu manis dapat berfungsi sebagai antioksidan dalam
melawan bahaya radikal bebas dalam membran sel. Senyawa polifenol memiliki
kemampuan sebagai scavenger radikal bebas dengan cara mendonasikan satu
elektron yang tidak berpasangan atau atom H+ dalam radikal bebas sehingga
reaksi oksidasi berantai pembentukan radikal bebas akan berhenti karena terjadi
hambatan produksi lipid peroxide (Mudgal et al., 2010). Menurut Rohmah (2010)
kayu manis mengandung cynamaldehide, eugenol, dan senyawa lain seperti
flavanoid, tanin, triter-penoid, dan saponin, cinnamaldehyde merupakan turunan
dari senyawa polifenol yang bersifat sebagai antioksidan dan ekstrak kulit kayu
manis mengandung komponen cinnamaldehyde sebesar 90,9 %. Struktur molekul
dari cynnamaldehyde ditampilkan pada Gambar 2.4.

Gambar 2.4 Struktur Molekul Cynnamaldehyde

14

Antioksidan mampu menurunkan stress oksidatif. Hal ini dapat

menimbulkan efek protektif terhadap sel beta pankreas dan meningkatkan
sensitivitas insulin. Antioksidan memiliki mekanisme dalam penghambatan
fosfodiesterase sehingga kadar cAMP dalam sel- pankreas meningkat
menyebabkan sekresi insulin oleh (Panjuantiningrum, 2009). Anderson et al.
(2004) menyatakan, pada ekstrak etanol Cinnamon terdapat komponen utama
yang disebut dengan procyanidins yang memiliki aktivitas biologi mirip insulin.
Ekstrak kayu manis mengaktivasi sintesis glikogen, peningkatan pengangkutan
glukosa dan mengaktivasi reseptor kinase insulin. Pemberian ekstrak kulit kayu
manis (Cinnamomum burmannii) mampu menghambat lipopolisakarida dan
memiliki peran sebagai antioksidan (El-Dhubiab, 2012). Pemberian ekstrak kayu
manis yang mengandung cinnamaldehyde dengan dosis 5-20 mg/kg/hari
menurunkan glukosa darah dan meningkatkan insulin pada tikus yang diinduksi
streptozotosin (Iyer et al., 2009. Soni and Bhatnagar (2009) menyatakan,
konsumsi 2 gram bubuk kayu manis (Cinnamomum cassia) pada pria dewasa
penderita DM tipe 2 selama 40 hari menurunkan kadar glukosa darah puasa
sebesar 18,87 %. Pemberian bubuk kayu manis pada tikus wistar dengan diabetes
melitus tipe 2 mampu menurunkan kadar LDL (Soemardini, 2011), pemberian
minuman serbuk kayu manis selama 7 hari mampu menurunkan kadar kolesterol
total darah pada tikus (Vanessa et al., 2013). Berdasarkan hasil studi Hardiyani
(2013) menunjukkan bahwa pemberian seduhan bubuk kayu manis dosis 0,73
mg/gBB selama 7 hari dapat menurunkan kadar glukosa darah mencit yang
diinduksi aloksan.

15

2.5 Kerangka Konseptual Penelitian

Kayu Manis

Aloksan

(Cinnamomum burmanii)

Polifenol

Sel Beta Pankreas rusak

Cynamaldehide dan cinnamic

acid

Hiperglikemia

Antioksidan eksogen

Stres oksidatif

Komplikasi

Radical scavenger

(neuropati diabetik)

Menyumbangakan satu
elektron tidak berpasangan

Respon nyeri tikus

Aloksan merupakan substrat yang secara struktural merupakan derivat

pirimidin sederhana bersifat toksik selektif terhadap sel beta pankreas yang
memproduksi insulin sehingga produksi insulin menurun dan kadar glukosa tikus
meningkat sehingga terjadi diabetes melitus yang menyebabkan terjadinya stres

16

oksidatif yang mengarah pada komplikasi berupa neuropati diabetik. Seduhan

bubuk kayu manis (Cinnamomum burmannii) diduga memiliki efek antioksidan
berupa senyawa polifenol yang terdiri dari cynamaldehide dan cinnamic acid yang
berperan sebagai radical scavenger dengan menyumbangkan satu elektron tidak
berpasangan dalam radikal bebas sehingga menghambat pembentukan radikal
bebas dalam tubuh. Akibatnya kadar glukosa darah tikus akan menurun dan
sekaligus memberikan efek terhadap komplikasi berupa neuropati diabetik yang
ditunjukkan melalui respon nyeri tikus meningkat.

2.6 Hipotesis Penelitian

Terdapat pengaruh pemberian seduhan bubuk kayu manis (Cinnamomum
burmannii) terhadap respon rasa nyeri tikus wistar yang diinduksi aloksan.

17

BAB 3. METODE PENELITIAN

3.1 Jenis Penelitian

Jenis penelitian ini adalah true experimental design dengan rancangan
penelitian Post Test Only Control Group Design.

3.2 Rancangan Penelitian

Rancangan penelitian yang digunakan adalah penelitian Post Test Only
Control Group Design. Penilaian hanya dilakukan pada saat post test, dengan
membandingkan hasil penelitian dari kelompok kontrol dengan kelompok
perlakuan. Secara sistematis rancangan penelitian dapat digambarkan sebagai
berikut:

K(-)

NaCl

D1

P1

D6, G6

K(+)

Aloksan

D2

P2

D7, G7

K1

Aloksan

D3

P3

D8, G8

K2

Aloksan

D4

P4

D9, G9

K3

Aloksan

D5

P5

D10, G10

Keterangan :
P

: Populasi

: Randomisasi

K(-) : Kelompok kontrol negatif

K(+) : Kelompok kontrol positif
K1 : Kelompok perlakuan 1
K2 : Kelompok perlakuan 2

18

K3 : Kelompok perlakuan 3
D1 : Data kadar glukosa darah kelompok kontrol negatif setelah pemberian
NaCl 0,9%
D2 : Data kadar glukosa darah kelompok kontrol positif setelah pemberian
aloksan 120 mg/kgBB
D3 : Data kadar glukosa darah kelompok perlakuan 1 setelah pemberian
aloksan 120 mg/kgBB
D4 : Data kadar glukosa darah kelompok perlakuan 2 setelah pemberian
aloksan 120 mg/kgBB
D5 : Data kadar glukosa darah kelompok perlakuan 3 setelah pemberian
aloksan 120 mg/kgBB
P1 : Perlakuan terhadap kelompok kontrol negatif (tanpa pemberian seduhan
bubuk kayu manis)
P2 : Perlakuan terhadap kelompok kontrol positif (tanpa pemberian seduhan
bubuk kayu manis)
P3 : Perlakuan terhadap kelompok perlakuan 1 (pemberian seduhan bubuk
kayu manis 0,5 mg/gBB)
P4 : Perlakuan terhadap kelompok perlakuan 2 (pemberian seduhan bubuk
kayu manis 0,75 mg/gBB)
P5 : Perlakuan terhadap kelompok perlakuan 3 (pemberian seduhan bubuk
kayu manis 1 mg/gBB)
D6 : Data kadar glukosa darah kelompok kontrol negatif setelah perlakuan
D7 : Data kadar glukosa darah kelompok kontrol positif setelah perlakuan
D8 : Data kadar glukosa darah kelompok perlakuan 1 setelah perlakuan
D9 : Data kadar glukosa darah kelompok perlakuan 2 setelah perlakuan
D10 : Data kadar glukosa darah kelompok perlakuan 3 setelah perlakuan
G6 : Respon geliatan tikus wistar kelompok kontrol negatif
G7 : Respon geliatan tikus wistar kelompok kontrol positif
G8 : Respon geliatan tikus wistar kelompok perlakuan 1
G9 : Respon geliatan tikus wistar kelompok perlakuan 2
G10 : Respon geliatan tikus wistar kelompok perlakuan 3

19

3.3 Populasi, Sampel, Besar Sampel, dan Teknik Pengambilan Sampel

Sampel yang digunakan pada penelitian ini diambil dengan teknik random
sederhana (simple random sampling) dari populasi tikus wistar jantan dengan
berat badan rata-rata 150-200 gram dan berumur 2-3 bulan. Jumlah sampel
ditentukan berdasarkan rumus Federer, yaitu:
(t-1) (r-1) 15
(t-1) (r-1) 15
(5-1) (r-1) 15
4 (r-1) 15
r 4,75 5
Pada rumus tersebut, t adalah jumlah perlakuan dan r adalah banyaknya
replikasi setiap kelompok perlakuan. Jadi sampel yang digunakan pada penelitian
ini adalah 5 ekor tikus untuk 5 kelompok sehingga jumlah sampel yang digunakan
adalah 25 ekor tikus.

3.4 Variabel Penelitian

3.3.1 Variabel Bebas
Variabel bebas penelitian ini adalah dosis pemberian seduhan bubuk kayu
manis (Cinnamomum burmannii) pada tikus wistar.
3.3.2 Variabel Terikat
Variabel terikat adalah respon rasa nyeri tikus.
3.3.3 Variabel Terkendali:
1. Usia tikus

20

2. Jenis kelamin (jantan)

3. Berat badan tikus
4. Dosis aloksan
5. Waktu dan lama perlakuan
6. Pemeliharaan tikus

3.5 Definisi Operasional

3.4.1 Kayu manis (Cinnamomum burmannii)
Kayu manis (Cinnamomum burmannii) yang digunakan adalah bubuk
kayu manis dalam kemasan yang kemudian diencerkan menggunakan 50 mL
aquades. Seduhan bubuk kayu manis ini diberikan kepada tikus peroral melalui
sonde lambung pada kelompok perlakuan pertama, kedua, dan ketiga dengan
dosis masing-masing 0,5 mg/gBB, 0,75 mg/gBB, dan 1 mg/gBB selama 7 hari.
3.4.2 Respon Nyeri Tikus
Neuropati diabetik merupakan kerusakan saraf sebagai komplikasi dari
diabetes melitus. Kerusakan saraf dapat diketahui dengan melakukan pengamatan
terhadap respon nyeri yang dinilai dengan melihat reaksi geliatan dari tikus yang
berupa menjilat telapak kaki atau melompat di dalam hot plate.
3.4.3 Usia Tikus
Ditentukan berkisar 2-3 bulan karena pada umur tersebut hewan coba telah
matur.
3.4.4 Jenis Kelamin Tikus
Hewan coba yang digunakan dalam penelitian ini adalah tikus wistar
jantan karena relatif lebih kuat dan tidak terganggu oleh kehamilan.
3.4.5 Aloksan

21

Aloksan yang digunakan dalam penelitian ini adalah 120 mg/kgBB. Tikus
yang memiliki KGD lebih dari 250 mg/dl diberikan perlakuan selanjutnya
(Morani and Bodhankar, 2007).
3.4.5 Waktu dan Lama Perlakuan
Perlakuan dilakukan pada saat hewan coba tenang atau telah diaklimatisasi
selama 1 minggu.
3.4.6 Pemeliharaan dan Perlakuan Hewan Coba
Pemeliharaan dan perawatan hewan coba di sebuah kandang berukuran 45
x 30 x 20 cm. Kandang beralaskan sekam kering. Pada kandang kontrol negatif
berisi 5 ekor hewan coba, kontrol positif berisi 5 ekor hewan coba, dan kandang
perlakuan 1, 2, dan 3 masing-masing berisi 5 ekor hewan coba dengan pemberian
makanan pellet dan minum berupa aquades pada semua kandang. Pemberian
aloksan dilakukan pada hari kedua setelah aklimatisasi dan dipuasakan selama 48
jam, tikus wistar diinduksi dengan dosis 120 mg/kgBB pada kandang kontrol
positif, perlakuan 1, 2, dan 3, sedangkan pada kandang kontrol negatif diberikan
NaCl. Setelah 48 jam pemberian aloksan kadar glukosa darah tikus diukur
menggunakan blood glucose test strip, kemudian pada kandang perlakuan 1, 2,
dan 3 diberikan seduhan bubuk kayu manis dengan dosis masing-masing 0,5
mg/gBB, 0,75 mg/gBB, 1 mg/gBB peroral melalui sonde lambung selama 7 hari.
Pengukuran respon nyeri tikus dinilai dengan memasukkan tikus ke dalam hot
plate test pada hari 1, 3, 5, dan 7 saat pemberian seduhan bubuk kayu manis.

3.6 Alat dan Bahan Penelitian

3.5.1 Alat Penelitian
1. Kandang hewan coba
2. Wadah makanan hewan coba
3. Botol minuman hewan coba

22

4. Kawat kasa untuk tutup kandang

5. Sekam untuk alas kandang
6. Alat sonde lambung
7. spuit 6 cc
8. Blood glucose test strip
9. Hot-cold plate
3.5.2 Bahan Penelitian
1. Tikus wistar
2. Aloksan
3. Seduhan bubuk kayu manis

3.7 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilaksanakan di Laboratorium Farmako Terapi dan Fisiologi
Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Jember. Waktu pelaksanaan adalah bulan
September 2014.

3.8 Prosedur Penelitian

3.8.1 Adaptasi Hewan Coba
Sebelum penelitian dimulai, tikus wistar diadaptasikan terlebih dahulu
selama tujuh hari di Laboratorium Farmako Terapi dan Fisiologi Fakultas
Kedokteran Gigi Universitas Jember. Makanan dalam bentuk pellet dan minuman
diberikan secara oral.
3.8.2 Pembagian Kelompok Hewan Coba
Hewan coba yang sudah diaklimatisasi akan dikelompokan menjadi 5
kelompok dan masing-masing kelompok terdiri dari 5 ekor tikus, diantaranya 2
kelompok kontrol yaitu kelompok kontrol positif dan kelompok kontrol negatif
serta 3 kelompok perlakuan, yaitu kelompok perlakuan 1, 2, dan 3.

23

3.8.3 Perlakuan Hewan Coba

a. Pemaparan Aloksan
Setelah aklimatisasi dan dipuasakan selama 48 jam, K(+), K1, K2, dan K3
diinduksi aloksan dengan dosis 120 mg/kgBB dengan pelarut 0,9% NaCl secara
intraperitoneal. Perhitungan dosis ALS dapat dilihat pada lampiran. Kelompok
kontrol negatif diberi NaCl secara intraperitoneal dengan volume pemberian 1 ml.
48 jam setelah induksi aloksan dilakukan pengukuran kadar glukosa darah hewan
coba. Hewan coba dengan kadar glukosa darah puasa lebih besar dari 250 mg/dl
digunakan untuk perlakuan selanjutnya.
b. Pemberian Seduhan
Kelompok perlakuan 1, 2, dan 3 diberi seduhan bubuk kayu manis secara
peroral melalui sonde selama 7 hari dengan volume pemberian 1 ml, sedangkan
kelompok kontrol diberi aquades. Pembuatan seduhan dilakukan dengan
mendidihkan 200 ml air, kemudian diamkan sampai suhu air mencapai 70 oC.
Gambar bubuk kayu manis dan perhitungan dosis seduhan bubuk kayu manis
dapat dilihat pada lampiran.
3.8.2 Pemeriksaan Respon Rasa Nyeri Hewan Coba
Respon rasa nyeri pada tikus wistar dilakukan dengan cara pengukuran
hiperalgesia dengan rangsangan panas (thermal stimulus) dengan metode Hot
Plate Test yaitu dengan mengamati gerakan tikus terhadap panas yang diberikan
pada telapak kaki dengan suhu diatur konstan 51 1 oC dan waktu 10 detik
digunakan sebagai cut off time. Pengukuran dilakukan pada hari ke 1, 3, 5, dan 7
bersamaan dengan pemberian seduhan bubuk kayu manis.

3.9 Analisis Data

Data yang diperoleh diolah dan dilihat distribusi datanya normal atau tidak
dengan uji Shapiro-Wilk. Bila distribusi datanya normal dan varians datanya

24

sama, kemudian diuji beda dengan menggunakan statistik parametrik One Way
Anova, jika P < 0,05 dilanjutkan dengan uji Post Hoc. Bila distribusi datanya tidak
normal atau varians data tidak sama, maka ditansformasi. Jika setelah
ditransformasi tetap didapatkan distribusi data yang tidak normal atau tidak sama,
maka dilakukan uji beda menggunakan statistik non parametrik Kruskal-Wallis,
jika didapat P < 0,05 dilanjutkan dengan uji Post Hoc (Mann Whitney test).
a. Jika P < 0,05; maka ada perbedaan yang bermakna
b. Jika P > 0,05; maka tidak ada perbedaan yang bermakna

3.10 Etika Penelitian

Telah didapatkan Ethical Clearence dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan
Fakultas Kedokteran Universitas Jember.

25

3.11 Alur Penelitian

25 ekor tikus wistar

Aklimatisasi selama 7 hari

H 1-7

Randomisasi

H8

K(-)
Pemberian NaCl
0,1 ml

K(+)
Pemberian Aloksan
120 mg/kgBB

P1
Pemberian Aloksan
120 mg/kgBB

P2
Pemberian Aloksan
120 mg/kgBB

P3
Pemberian Aloksan
120 mg/kgBB

H 10

Cek kadar
glukosa darah

Cek kadar
glukosa darah

Cek kadar
glukosa darah

Cek kadar
glukosa darah

Cek kadar
glukosa darah

Pemberian seduhan
bubuk kayu manis
0,5 mg/gBB

Pemberian seduhan
bubuk kayu manis
0,75 mg/gBB

Pemberian seduhan
bubuk kayu manis
1 mg/gBB

H 10-16

H 10, 12,
14, 16

Tanpa pemberian
seduhan bubuk
kayu manis

Tikus wistar dimasukkan ke dalam hot plate

Diamati geliatan respon nyeri mencit
Analisis Data
Hasil

26

DAFTAR PUSTAKA

Al-Dhubiab, B.E. 2012. Pharmaceutical applications and phytochemical profile of

Cinnamomum burmannii. Pharmacogn Rev. Vol 6(12): 125131.
Ametov, A.S., Barinov, A., Dyck, P.J., et al. 2003. The sensory symptoms of
diabetic polyneuropathy are improved with alpha lipoic acid. Diabetes Care.
Vol 26: 770-776.
Anderson, R.A., Broadhurst, L., Polansky,M.M., Schmidt, W.F., Khan, A.,
Flanagan, V.P., Schoene, N. W. and Graves, D.J. 2004. Isolation and
Characterization of Polyphenol Type-A Polymers from Cinnamon with
Insulin-Like Biological Activity. J Agric Food Chem. Vol. 52 (1): 65-70.
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Riset Kesehatan Dasar
(RISKESDAS) 2007. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia; 2007.
Bansal, V., Kalita, J., Misra, U.K. 2006. Diabetic Neuropathy. Postgrad Med J.
Vol 82: 95-100.
Bisht, S., Sisodia, S.S. 2011. Assessment of antidiabetic potential of
Cinnamomum tamala leaves extract in streptozotocin induced diabetic rats.
Indian Journal of Pharmacology. Vol.43(5): 582-585.
Boulton, A.J., Vinik, A.I., Arezo, J.C., et al. 2005. Diabetic neuropathies, a
statement by American diabetes association. Diabetes Care. Vol 28(4): 956962.
Bril, V., Perkins, B., Toth, C. 2013. Neuropathy. Can J Diabetes. Vol 37: S142S144
Cheng, D.M., Kuhn, P., Raskin, I. 2012. In vivo and in vitro antidiabetic effects of
aqueous cinnamon extract and cinnamon polyphenol-enhanced food matrix.
Food Chemistry. Vol 135(4): 2994-3002.
Dobretsov, M., Romanosky D., Stimer, J.R. 2007. Early Diabetic Neuropathy:
Trigger and Mechanisms. World J Gastroenterol. Vol 13:175-191.
Dubby, J.J., Campbell, R.K., Setter, S.M., White, J.R., Rasmussen, K.A. 2004.
Diabetic Neuropathy an Intensive Review. Am J Health-Sys Pharm. Vol
61:160-176.

27

El Baroty, G.S., El Baky, H.A., Saleh, M.A. 2010. Characterization of antioxidant

and antimicrobial compounds of cinnamon and ginger essential oils. African
Journal of Biochemistry Research. Vol4(6): 167-174.
Farmer, K.L., Li, C., Dobrowsky, R.T. 2012. Diabetic Peripheral Neuropathy:
Should a Chaperone Accompany Our Therapeutic Approach. Pharmacol Rev.
Vol 64: 880900.
Fowler, M.J. 2008. Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes.
Clinical Diabetes Journal. Vol 26(2): 77-82.
Ghorbani, A., Shafiee-Nick, R., Rakhshandeh, H., Borji, A. 2013.
Antihyperlipidemic Effect of a Polyherbal Mixture in Streptozotocin-Induced
Diabetic Rats. Journal of Lipids. Volume 2013 Article ID 675759: 6 pages.
Hardiyani, S. 2013. Pengaruh Seduhan Bubuk Kayu Manis (Cinnamomum
burmanii) Terhadap Kadar Glukosa Darah Mencit (Mus musculus L.) Strain
Balb-C Diabetik Setelah Pemaparan Aloksan. Fakultas Matematika dan Ilmu
Pengetahuan Alam. Universitas Jember.
Iyer, A., Panchal, S., Poudyal, H., Brown, L. 2009. Potential Health Benefit of
Indian Spices in the Symptoms of the Metabolic Syndromes. Indian Journal
of Biochemistry & Biophysics. Vol. 46: 467-481.
Juarez-Rojop, I.E., Diaz-Zagoya, J.C., Ble-Castillo, J.L. 2012. Hypoglycemic
effect of Carica papaya leaves in streptozotocin-induced diabetic rats. BMC
Complement Altern Med 2012; 12:236.
Kaleem, M., Asif, M., Ahmed, Q.U., Bano, B. 2006. Antidiabetic and antioxidant
activity of Annona squamosal extract in streptozotocin-induced diabetic rats.
Singapore Medical Journal. Vol 47: 670-675.
Lenzen, S. 2008. The Mechanism of Alloxan and Streptozotocin Induced
Diabetes. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18087688 [ 8 Agustus 2014].
Morani, A.S. and Bodhankar, S.L. 2007. Neuroprotective effect of early treatment
with pioglitazone and pyridoxine hydrochloride in alloxan induced diabetes in
rats. Pharmacologyonline, 2: 418-428.
Niu, C.S., Chen, L.J., Niu, H.S. 2014. Antihyperglycemic action of rhodiolaaqeous extract in type1-like diabetic rats. BMC Complement Altern Med
2014; 14:20.
Purnyami, Utomo, M.,Astuti, R. 2011. Hubungan Antara Faktor Karakteristik,
Profil Lipid dan Hipertensi dengan Penyakit Jantung Koroner pada Penderita
Diabetes Mellitus di Rumah Sakit Tentara Semarang. Fakultas Kesehatan
Masyarakat. Universitas Muhammadiyah Semarang, Semarang.

28

Rohilla, A., Ali, S. 2012. Alloxan Induced Diabetes: Mechanisms and Effects.
International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical
Sciences. Vol 3 (2): 819-823.
Rohmah, M. 2010. Aktifitas Antioksidan Pada Campuran Kopi Robusta (Coffea
cannephora) dengan Kayu Manis (Cinnamomun burmanii). Jurnal Teknologi
Pertanian. Vol. 6 (2): 50-54.
Sadeli, H.A. 2008. Nyeri Neuroapti Diabetika. Yogyakarta: Medigama Press
2008: 77-90.
Sharma, N. and Garg, V. 2008. Antidiabetic and Antioxidant Potential of
Ethanolic Extract of Butea monosperma Leaves in Alloxan-induced Diabetic
Mice. Indian Journal of Biochemistry and Biophysics. Vol. 46: 99-105.
Sharma, N., Garg, V. and Paul, A. 2010. Antihyperglycemic, Antihyperlipidemic
and Antioxidative Potential of Prosopis Cinerraria Bark. Indian Journal of
Clinical Biochemistry. Vol. 25 (2): 193-200
Sjahrir, H. 2006. Diabetic Neuropathy: The Pathoneubiology & Treatment
Update. Medan: USU Press.
Smeltzer, C. Suzanne, Bare G. Brenda., 2002. Buku Ajar Keperawatan Medikal
Bedah. Alih Bahasa: dr. H. Y. Kuncara. Jakarta: EGC.
Soni, R. and Bhatnagar, V. 2009. Effect of Cinnamon (Cinnamomum cassia)
Intervention on Blood Glucose of Middle Aged Adult Male with Non Insulin
Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM). Ethno-Med. Vol. 3 (2): 141-144.
Sriram, S.M., Kim, B.Y., Kwon, Y.T. 2011. The N-end rule pathway: emerging
functions and molecular principles of substrate recognition. Nat Rev Mol Cell
Biol. Vol 12(11): 735-47.
Srivastata, S.K., Raman, K.V., Bhatnagar, A. 2005. Role of Aldose Reductase and
Oxidative Damage in Diabetes and Consequent Potential for Therapeutic
Options. Endocer Rev. Vol 25: 612-628.
Studiawan, H. dan Santosa, M. H. 2005. Uji Aktivitas Penurun Kadar Glukosa
Darah Ekstrak Daun Eugenia polyantha pada Mencit yang Diinduksi
Aloksan. Media Kedokteran Hewan. Vol. 21 (2): 62-65.
Vincent, A.M., Russell, J.W., Low, P., Feldman, E.L. Oxidative Stress in the
Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. Endocr Rev. Vol 25(4): 612-628.

29

Yuriska, A. 2009. Efek Aloksan Terhadap Kadar Glukosa Darah Tikus Wistar.
http://eprints.undip.ac.id/7527/1/adhita_yuriska_f.pdf [12 Agustus 2014].