diambil dari Buku Obat Hayati Golongan Glikosida, oleh: S.

Brotosisworo, Fakultas
Farmasi UGM)
Glikosida steroid merupakan glikosida dengan aglikon steroid. Glikosida
jantung / cardiac gycocide / sterol glycocide/ digitaloida adalah glikosida yang
mempunyai daya kerja yang kuat dan spesifik terhadap otot jantung.
Daya kerja
glikosida steroid yaitu: menambah kontraksi sistemik, berakibat pada pengosongan
ventrikel menjadi lebih sempurna, akibat selanjutnya lamanya kontraksi sistole
dipersingkat, sehingga jantung dapat beristirahat lebih panjang di antara dua
kontraksi.
Aglikon steroid atau genin terdiri dari dua tipe, yaitu tipe kardenolida dan
bufadienolida. Yang umum dalam alam adalah tipe kardenolida yang merupakan
steroida C23 dengan rantai samping yang terdiri dari lingkaran lakton lima anggota
yang tidak jenuh - dan menempel pada C nomor 17 bentuk . Tipe bufadienolida
adalah homolog C24 dari kardenolida dan mempunyai rantai simpang lingkaran
lakton enam anggota tidak jenuh ganda menempel pada C nomor 17. Nama
bufadienolida berasal dari nama genus untuk katak Bufo, karena prototipe dari
senyawa bufalin diisolasikan dari kulit katak.
Aspek kimiawi yang luar biasa dari kardenolida dan bufadienolida adalah
bahwa hubungan lingkaran C/D mempunyai konfigurasi sis. Agar daya kerja
terhadap jantung optimum, ternyata bahwa aglikon harus mempunyai lingkaran
lakotn tidak jenuh - dan menempel pada posisi 1 dari steroida dan hubunganhubungan A/B dan C/D harus mempunyai konfigurasi sis. Bila glikosida dipecah
aglikon masih mempunyai kegiatan terhadap jantung, tetapi bagian gula dari
glikosida yang menyebabkan dapat larutnya glikosida sangat penting untuk
absorbsi dan penyebaran glikosida dalam tubuh. Subtitusi oksigen pada inti
steroida juga mempengaruh penyebaran glikosida dalam tubuh. Substitusi oksigen
pada inti steroida juga mempengaruhi penyebaran dan metabolisme glikosida.
Pada umumnya makin banyak gugus hidroksi pada molekul lebih cepat waktu
mulainya bekerja dan selanjutnya lebih cepat dikeluarkan dari tubuh.

Struktur dan daya kerja dari glikosida jantung mepunyai hubungan yang
sangat erat, pergantian tempat dari gugus hidroksi atau aalnya perubahan kecil
dalam molekul akan ,mengubah bahkan melenyapkan sama sekali sifat
kardioaktifnya. Ciri khas untuk aglikon dan kardioaktif adalah adanya gugus
hidroksi yang menempel pada posisi 3 dan 14 dari inti steroida.
Setiap glikosida jantung mempunyai bagian gula yang terdiri dari satu, dua,
tiga, atau empat gugus gula pentosa atau heksosa, tetapi gula yang ti ujung
biasanya adalah glukosa. Gugus OH dari aglikon yang btereaksi pada pembentukan
glikosida adalah yang terdapat paa posisi 3. Monosakarida yang biasa terdapat

pada glikosida yang umum digunakan dalam pengobatan adalah D-glukosa, DDigitoksosa, D-Simarosa, L-Ramnosa, D-arabinosa.

Stabilitas dan sifat lain dari glikosida jantung

Hidrolisis asam yang lama dari glikosida jantung akan menyebabkan
terpecahnya glikosida tersebut menjadi gula dan aglikon. Sedang hidrolisis yang
terjadi karena enzim yang terdapat dalam banyak tanaman glikosida jantung
memecah glikosida menjadi suatu gula bebas dan suatu glikosida sekunder yang
menandung lebih sedikit gula. Adanya enzim-enzim ini memungkinkan
dipelajarinya secara terperinci susuanan dari glikosida jantung. Seringkali enzimenzim tersebut terikat sangat erat di dalam protoplasma sel (desmoenzim). Bila
tidak diperhatikan secara cermat, selama pengeringan dan penyimpanan banyak
obat jantung, maka enzim tadi akan memecah gula dan glukosa yangbiasanya
terdapt di ujung hingga dari heterosida yang asli akan terjadi senyawa yang kurang
kompleks. Misalnya dari ekstrak gubal strofanti dapat diahrapkan akan terdapat
senyawa kardioaktif seperti: strofantidin, simarin, k-strofantin dan k-strofantosida.
Demikian pula lanatosida A, salah satu heterosida asli dari Digitalis lanata,
terhidrolisis sebagai berikut:

{Lanatosida A }

(lanatasa)

{digipurppidosida A}

+ H2O-CH3-COOH

digitoksin

(H+) + 3 H2O

(digipurpidase)
+ H2O-glukosa

digitoksigenin

3 digitoksosa

Nampaknya daun digitalis segar tidak mengandung deglukosida dalam jumlah yang
dapat ditentukan.
Kecuali dengan hidrolisa, glikosida jantung dapat pula rusak dengan cara
yang lain. Lingkaran lakton di dalamnya mudah terbuka dengan adanya alkali,
yang akan membentuk garam dari asam aldehid. Sekali terbuka, lingkaran tersebut
tidak dapat dibentuk kembali menjadi lakton yang asli (cardenolide); sekarang
karboksil tadi membentuk lakton dengan suatu hidroksil di bagian lain dari aglikon
tersebut menghasilkan isogenin, cardanolide, yang secara fisiologi tidak aktif. Inilah

sebabnya mengapa adanya alkali kuat menghancurkan aktivitas dari glikosida

jantung.
Gugus hidroksil tersier (yaitu pada kedudukan 14 dari digitoksigenin) mudah
terpisah sebagai air pada suhu yang tinggi memebentuk anhidrogenin, misalnya
anhidro digitoksigenin. Jadi selama pengeringan, penyimpanan dan ekstraksi
mungkin dan memang terjadi bermacan-macam perubahan dari obat jantung.
Glikosida jantung juga terhidrolisis sebagian oeh asam lambung tetepi tidak cukup
cepat hingga tidak mengacaukan pengobatan.
Karena panas dapat menghancurkan enzim, maka dapat diahrapkan bahwa
obat jantung yang diawetkan dengan panas (heat-stabilized) kwalitasnya akan
tahan lama, tetapi penggunaan panas dapat mengubah sebagian dari glikosida
yang asli.
Umbi squill (bulbus scillae) yang terdiri dari daun-daun tebal yang
higroskopis, tidak dapat mempertahankan kualitasnya kecuali jika distabilkan,
karena umbi ini makan waktu lama pada pengeringan. Hidrolisis enzimatis suatu
glikosida berbanding lurus dengan lamanya waktu, dan obat tersebut mengandung
basah cukup untuk terjadinya hidrolisis, maka tidak mengherankan bahwa akhirnya
contoh komersiil yang biasa dari bulbus scillae hanya menunjukkan aktivitas
seperlima dibanding dengan obat yag telah dikeringkan 55-60oC dan disimpan di
atas kapur tohor. Maka banyak farmakope minta agar daun digitalis tidak
mengandung air lebih dari 6% dan harus disimpan dalam bejana tertutup di atas zat
pengering.
Kelarutan dari glikosida jantung berbeda cukup besar sesuai dengan kadar
gula dalam molekul. Pada umumnya makin besar jumlah gugus gula yang terdapat
dalam molekul, makin besar kelarutannya dalam air, tetapi makin kecil
kelarutannya dalam kloroform. Alkohol dapat melarutkan kedua macam glikosida
baik glikosida asli maupun glikosida sekunder dan juga aglikon, karena itu
nampaknya alkohol merupakan pelarut yang cocok untuk zat kardioaktif (cardiac
principles). Glikosida jantung tidak larut dalam petroleum eter dan dalam eter, dan
pelarut tersebut digunakan untuk menghilangkan lemak biji strofanti sebelum
diekstraksi dengan alkohol. Infusa air satu persen daun digitalis mengandung
hampir seluruh jumlah heterosida aktif yang terdapat dalam obat. Hal ini mungkin
disebabkan karena obat tersebut disamping mengandung glikosida jantung juga
mengandung saponin yang berperan sebagai emulgator (emulsifier) untuk glikosida
sekunder.

Daya kerja dan Pemakaian Glikosida Steroid

Dosis kecil dari obat jantung menghambat pukulan jantung, tetapi
menambah volume darah ang dipompakan melalaui jantung, karena bilik-biliknya

terisi lebih penuh selama fasa diasstole yang sekarang berlangsung lebih lama;
selama fasa sistole kontraksi lebih kuat sehingga bilik dikosongkan secara lebih
sempurna. Pada saat yang bersamaan buluh kapiler dari ginjal dilebarkan. Daya
kerja ini, bersama-sama dengan bertambahnya volume darah yang menaglir
melewati ginjal menyebabkan digitaloida tersebut merupakan diuretika yang
efektif, terutama untuk pembesaran / pembengkakan jantung.
Digilaloida mengatur gerak jantung yang tidak teratur atau aritmia dan
memberikan hasil yang dramatis pada congestive heart failure. Dosis yang besar
menyebabkan penhambatan yang berlebihan dan otot jantung tetap kontraksi
sebagian selama masa diastole. Rasa mual dan muntah adalah gejala intoksikasi.
Pada jaman dulu obat-obat ini digunakan sebagai emetika.
Daun digitalis baru menunjukkan hasilnya setelah beberapa jam, dan daya
kerja yang penuh baru terlihat setelah beberapa hari (efek kumulasi). Digitaloida
lanata kurang kumulasi. Lanatosida C baru bekerja 10 menit bila diberikan secara
intravena. Dalam kasus kelemahan jantung yang kuat, ouabain menunukkan daya
kerja yag segera. Daya kerja yang lebih kuat meskipun lebih singkat diberikan oleh
heterosida dari squill, adonidis, hellebore, dan apocynum.

Identifikasi kimiawi gliksida steroid

1. Reaksi Legal
Glikosida jantung kecuali scillaren, memberikan reaksi legal. Heterosida
atau ekstrak murni dari obat gubal dilarukan dalam piridina. Bila natrium hidroksida
dan natrium nitropurusida ditambahkan secara berturutan, akan terjadi warna
merah darah.
2. Reaksi Keller Killiani
Glikosida dilarutkan dalam asam asetat glasial yang mengandung
jejak/rumutan/trace feri klorida. Asam sulfat pekat yang mengandung sejumlah feri
klorida yang sama diteteskan pada dasar tabung reaksi dengan suatu pipet. Suatu
warna yang jelas akan terjadi pada batas antara dua reagen, yang secaraperlahanlahan menyebar ke dalam lapisan asam asetat. Reaksi ini menunjukkan adanya
gula deoksi. Glikosida dari oleander dan squill memberikan warna merah, sedang
gliolosida dari adonis, apocymun dan digitalis memberikan warna hijau kebiruan.
3. Reaksi Sterol dan Liebermann
Kepada larutan glikosida dalam asam asetat glasial diatmbahkan satu tetes
asam sulfat pekat. Pergantina warna terjadi dari rosa melaui merah, violet dan biru
ke hijau. Warna-warna tersebut sedikit berbeda untuk satu senyawa dengan
senyawa yang lain. Reaksi ni disebabkan oleh bagian steroida dari molekul dan

karakteristik untuk aglikon dari tipe scillarenin. Asam sulfat 80% digunakan sebagai
alat untuk identifikasi biji strophanti. Biji strophanthus kombe memberikan warna
hijau dengan reagen ini, sedang kebanyakan pemalsunya (S.courtmanni dan S.
gratus) memberikan warna merah.

Cara identifikasi glikosida jantung menurut Materia Medika Indonesia I

1. Larutan percobaan
Sari 3 g serbuk simplisia dengan 30 ml campuran 7 bagian volume etanol 95% P
dan 3 bagian volume air dalam alaat pendingin balik selama 10 menit, dinginkan,
saring. Pada 20 ml filtrat tambahkan 25 ml air dan 25 ml timbal (II) asetat 0,4 M
kocok, diamkan selama 5 menit, saring. Sari filtar 3 kali, tiap kali dengan 20 ml
campuran 3 bagian volume kloroform P dan 2 bagian volume isopropanol P. Pada
kumpulan sari tambahkan natrium sulfat anhidrat P, saring dan uapkan pada suhu
tidak lebih dari 50oC. Larutkan sisa dengan 2 ml metanol P.
2. Cara Percobaan.:
1)
Encerkan 0,1 ml larutan percobaan dengan 2,9 ml metanol P, tambahkan
Baljet LP, terjadi warna jingga setelah beberapa menit, menunjukkan adanya
glikosida dan aglikon kardenolida.
2)
Pada 0,1 ml larutan percobaan tambahkan 2 ml Kedde LP dan 2 ml kalium
hidroksida 1 N, terjadi warna merah ungu sampai biru ungu dan dalam beberapa
menit, menunjukkan adanya glikosida dan aglikon kardenolida.
3)
Masukkan 0,1 ml larutan percobaan dalam tabung reaksi, uapakan di atas
penagnas air. Pada sisa tambahkan 3 ml larutan xantidrol P 0,01 % b/v dalam asam
asetat P dan 1 tetes asam klorida pekat P, larutan berwarna kuning intensif,
kemudian panaskan di atas penangas air selama 3 menit, warna larutan menjadi
merah intensif, menunjukkan adanya glikosida dan glikon 2-desoksigula.
4)
Uapkan 0,2 ml larutan percobaan di atas penangas air. Larutkan sisa dengan
3 ml asam asetat P dengan sedikit pemanasan, dinginkan. Teteskan besi (III) klorida
0,3 N, kmeudian tambahkan hati-hati campuran 3 ml asam sulfat dan 1 tetes besi
(III) klorida 0,3 N, terbentuk cincin berwarna merah coklat pada batas cairan,
setelah beberapa menit di atas cincin berwarna biru hijau, menunjukkan adanya
glikosida dan glikon 2-desoksigula (reaksi Keller-Killiani).

Dari keempat percobaan di atas, serbuk mengandung glikosida jantung jika paling
kurang reaksi menunjukkan adanaya aglikon kardenolida dan glikon 2-desoksigula.

Standardisasi (pembakuan)
Banyak faktor mempengaruhi daya kerja dari obat gubal kardioaktif, seperti
misalnya iklim, umur bagian tanaman yang digunakan, musim waktu pengumpulan
dan metode pengeringan dan penyimpanan. Karena obat jantung itu beracun dan
dosis yang tepat merupakan masalah yang penting, mka meraeka perlu dinakukan
dulu sebelum digunakan dalam pengobatan. Setiap glikosida mempunuyai daya
kerja yuang berbeda-beda tergantung pada struktur mereka yang utama
(particular). Karena itu evaluasi dengan metode kimiawi untuk obat gubal jantung
masih belum memuaskan. Metode-metode kromatografi, kolorimetri, gravimetri,
organoleptik dan fitofarmakologi telah diusulkan, tetapi sampai sekarang tidak ada
satupun yang betul-betul dapat diandalkan, sehingga dalam praktek masih
digunakan metoda biologi, kecuali untuk ouabain dalam Strophanthus gratus.
Glikosida ouabain tadi disari dengan alkohol absolut, dipisahkan dengan
pengendapan dengan petroleum eter,dimurnikan dengan kristalisasi dari air dan
ditimbang.

Bioassay (Penetapan hayati)

Evaluasi dengan metode biologi menentukan jumlah obat yang diperlukan
untuk menghentikan jantung dari binatang tertentu di bawah kondisi khusus (dosis
letalis). Untunglah bahwa efek pengobatan dan efek toksik diakibatkan oleh suaut
senyawa yang sama. Karena kepekaan binatang dengan spesies yang berbedabeda sangat berlainan maka harus digunakan suatu standard pembanding.
Standard internasional terdiri dari daun Digitalis purpurea yang kering, dan 80 mg
dari daun tersebut sama dengan satu satuan internasional. Daya kerja dari setiap
macam obat herus dibandingkan dengan standard masing-masing karena campuran
glikosida mereka sangatlah toksik. Situasi dimaksud dapat digambarkan oleh
kenyataan bahwa sementara katak dalam musim gugur pmempunyai kepekaan
terhadap digitalis setengah kali dibandingkan kepekaannya di musim semi,
sedangkan dalam hal adonis dan convallaria kepekaan mereka justru terbalik. Juga
bermacam-macam katak menunjukkan kepekaan yang berbeda terhadap setiap
eterosida, misalnya Rana temporaria tiga kali lebih peka terhadap lanatosida C bila
dibandingkan dengan Rana esculenta, tetapi hanya dua pertiga kepekaannya
terhadap K-strphanthin bila dibanding dengan Rana esculenta.

Ada empat macam metode bioassay yang biasa digunakan:

1. Metode marmot (Guinea Pig Method)
Suatu larutan isotonik atau infusa dari obat diinfusikan secara perlahan-lahan ke
dalam vena jugularis dan marmot yang dinarkotisir sehingga jantungnuya berhenti.

Daya kerja diperhitungkan dari jumlah mililiter yang digunakan. Percobaan

digulangi dengan 10 ekor binatang baik untukobat maupun untuk strandard.
2. Metode kucfing dan metode marmot (USP XV) sesungguhnya sama saja kecuali
bahwa sebagai pengganti marmot digunakan berturut-turut kucing dan anjing.
3. Metode emesis burung dara (Pgeon Emesis Method)
Sediaan disuntikkan ke dalam vena sayap. Dosis ditentukand dengan
jumlah yang menyebabkan muntah dalam waktu 5 sampai 10 menit.
4. Metode katak (Frog Method)
Percobaan dilakukan terhadap enam kelompok masing-0masing sepuluh
ekor katakuntuk mengetahui reaksi katak terhadap berbagai dosis obat, dengan
cara ini batas dari dosis letalis dipersempit (jantung katak dibengikan dalam
keadaan sistole). Infusa disuntukkan secara subkutan ke dalam kandung limfa.
LD50 ditentukan dengan waktu pengamatan 24 jam (timeless method) pada 20oC
dan kekuatannya dinyatakan dalam satuan internasional (nasional) dengan standar
d internasional atau nasional.
Kesalahan maksimum dari metode-metode tersebut adalah:
Metode marmot dan metode kucin lebih kurang a13%, percobaan klinik (manusia)
lebih kurang 22% dan metode kataklebih kurang 30%.