 NCBI

ewati ke konten utama

ewati ke navigasi
 Sumber daya
 Bagaimana caranya

entang NCBI Accesskeys

PMC
Perpustakaan Kedokteran Nasional AS

Institut Kesehatan Nasional

PMC
Cari basis data
Istilah pencarian

Pencarian

 Maju
 Daftar jurnal
 Membantu

 Daftar Jurnal

 Wiley-Blackwell Online Terbuka

 PMC6033038

DIABETES, OBESITAS & METABOLISME

Diabetes Obes Metab . 2018 Juli; 20 (7): 1593–1601.
Diterbitkan online 2018 23 Maret. Doi: 10.1111 / dom.13264
PMCID : PMC6033038
PMID: 29457876

Farmakokinetik metformin pada pasien dengan intoleransi

gastrointestinal
Laura J. McCreight , MBChB, 1 Tore B. Stage , PhD, 2 Paul Connelly , MBChB, 1 Mike Lonergan ,
PhD, 1Flemming Nielsen , PhD, 2 Cornelia Prehn , PhD, 3, 4 Jerzy Adamski , PhD, 3, 5 , 6 Kim Brøsen ,
PhD, 2 dan Ewan R. Pearson , PhD 1

Informasi penulis Catatan artikel Hak cipta dan Informasi lisensi Penafian

Data Terkait
Bahan Pelengkap

Abstrak
Go to:

1. PERKENALAN
Meskipun mempengaruhi hingga 20% dari mereka yang diobati, intoleransi metformin
kurang dipahami. 1Intoleransi terhadap metformin biasanya ditandai dengan efek samping
gastrointestinal (GI) mual, nyeri perut, kembung atau diare. Peningkatan dosis secara
bertahap setelah pemberian metformin atau sediaan lepas lambat, dalam beberapa kasus,
dapat mengurangi gejala intoleransi; Namun, pada 5% orang yang terpajan metformin,
keparahan efek samping GI menyebabkan penghentian pengobatan. 1 Bagi orang lain,
intoleransi metformin dapat menyebabkan dosis tidak optimal atau kepatuhan yang
buruk. Faktor-faktor ini menunda kontrol glikemik yang optimal pada individu,
menghasilkan penambahan, atau beralih ke, agen anti-hiperglikemia oral alternatif, dan,
sebagai hasilnya, berpotensi berkontribusi pada peningkatan risiko komplikasi mikrovaskular
diabetes. Metformin adalah pengobatan farmasi lini pertama untuk diabetes tipe 2 yang
direkomendasikan oleh Asosiasi Diabetes Amerika dan Asosiasi Eropa untuk pedoman Studi
Diabetes. 2 Ini, dan pedoman lainnya, 3 merekomendasikan metformin berdasarkan studi
prospektif 4 , 5 , 6 , 7 dan retrospektif yang menunjukkan peningkatan profil glikemik
dengan pengobatan metformin, pengurangan mortalitas kardiovaskular, 4 , 6 , 7 , 8 tidak ada
hipoglikemia terkait, 5 dan netralitas berat atau penurunan berat badan. 5 Karakteristik yang
diinginkan ini, beserta biayanya yang rendah, menjelaskan status metformin sebagai agen
anti-hiperglikemia yang paling banyak diresepkan di seluruh dunia. Karakteristik yang sama
ini mendorong perlunya penelitian berkelanjutan ke dalam mekanisme yang mendasari
intoleransi terhadap metformin, yang bertujuan untuk mencegah, memodulasi, atau
mengobati intoleransi. Ini tidak hanya menguntungkan individu tetapi dapat memiliki
implikasi yang signifikan bagi ekonomi kesehatan.
Metformin memiliki hubungan yang kompleks dengan saluran pencernaan. 9 Ini sebagian
besar diserap dari usus kecil, dengan ketersediaan hayati ~ 60% 10 ; Namun, ia juga
memberikan banyak efek pada usus, seperti yang dijelaskan sebelumnya. 9 Beberapa
hipotesis untuk mekanisme intoleransi GI terhadap metformin telah diajukan, termasuk
penggunaan abnormal, peningkatan produksi laktat, dan akumulasi serotonin, histamin atau
asam empedu.
Penyerapan metformin dari lumen bergantung pada transporter. 10 , 11 Variasi
genetik 12 , 13 , 14 , 15 in atau inhibisi 12 , 14 transporter, seperti transporter kation organik
(OCT) 1, dapat mengubah penyerapan metformin dari lumen usus menjadi enterosit, dan
selanjutnya mempengaruhi penghabisan metformin di seluruh membran basolateral ke
sirkulasi sistemik. Ini akan menyebabkan perubahan konsentrasi metformin dalam saluran
GI, enterosit atau sirkulasi sistemik.
Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa konsentrasi metformin dalam enterosit telah
dicatat hingga 300 kali lebih tinggi daripada konsentrasi sistemik, 16 dan variasi dalam
aktivitas transporter yang dijelaskan di atas dapat mengakibatkan perbedaan yang lebih besar
pada beberapa individu. Metformin diketahui meningkatkan penyerapan glukosa dan
pemanfaatan glukosa anaerob di usus, menghasilkan peningkatan produksi
laktat. 16 , 17 , 18 , 19 , 20 Pada manusia, ada peningkatan laktat sistemik yang kecil tetapi
signifikan ketika membandingkan mereka yang menggunakan metformin dengan mereka
yang tidak.Kami menyarankan bahwa intoleransi metformin dapat dikaitkan dengan
peningkatan konsentrasi metformin dalam usus, atau paparan yang lama dari enterosit
terhadap metformin, yang mengarah ke peningkatan yang lebih besar dalam pemanfaatan
glukosa anaerob dan produksi laktat dibandingkan pada individu yang toleran. Peningkatan
konsentrasi laktat lokal dapat berkontribusi pada intoleransi terhadap metformin. Akumulasi
laktat intraseluler akan menyebabkan peningkatan selanjutnya dalam serum laktat yang dapat
diukur. 20
Metformin dikenal untuk merangsang pelepasan serotonin dari sel enterochromaffin, 21 dan
merupakan substrat untuk transporter serotonin (SERT). 14 , 21 , 22 Metformin dapat
menghambat penyerapan serotonin dari lumen usus, yang menyebabkan akumulasi serotonin
di usus. Serotonin mengaktifkan neuron aferen pada sistem saraf enterik, dan bertanggung
jawab untuk refleks peristaltik dan sekretori dalam usus, serta transmisi informasi ke sistem
saraf pusat. 23 Efek serotonergik yang diketahui pada usus termasuk mual, muntah dan
diare, 24 yang tidak sesuai dengan efek samping GI yang terlihat pada intoleransi
metformin. Histamin juga meningkatkan motilitas usus, 25 dan metformin dapat mengurangi
metabolisme enterositik histamin oleh diamine oksidase. 22
Diketahui bahwa metformin mengurangi penyerapan asam empedu ileum, 26 yang mengarah
pada peningkatan kumpulan asam empedu dan diare osmotik yang potensial. Metformin
berpotensi mengubah dekonjugasi asam empedu primer menjadi asam empedu sekunder oleh
bakteri 7α-dehydroxylase 27 , 28 , 29 sebagai akibat dari berkurangnya keragaman dalam
microbiome yang terkait dengan metformin, 30khususnya pengurangan pada genera yang
diketahui menghasilkan 7α- dehydroxylase.
Studi farmakokinetik open-label ini menyelidiki mekanisme hipotesis untuk intoleransi
metformin dengan mempelajari bagaimana individu yang toleran terhadap metformin
berbeda dari mereka yang tidak toleran.Metformin plasma dan konsentrasi laktat serum
diukur, bersama dengan metabolisme yang ditargetkan, dalam beberapa jam setelah
pemberian dosis tunggal metformin rilis segera 500 mg.
Go to:
2. BAHAN-BAHAN DAN METODE-METODE
Penelitian ini dilakukan di Pusat Penelitian Klinis di Rumah Sakit Ninewells, Dundee, antara
Juni 2015 dan April 2016. Itu disponsori bersama oleh Universitas Dundee dan NHS
Tayside, dan persetujuan etis diberikan oleh Komite Etika Penelitian Skotlandia
Timur. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan pedoman Good Clinical Practice, dan
Deklarasi Helsinki. Penelitian ini terdaftar di database
publik http://clinicaltrials.gov (pengidentifikasi NCT03361878 ). Informed consent tertulis
diperoleh dari masing-masing individu sebelum dimasukkan.

2.1. Rekrutmen dan desain studi

Individu direkrut jika mereka memiliki diabetes tipe 2 (T2D), berkulit putih Eropa, dan
memenuhi kriteria toleransi atau intoleransi terhadap metformin. Individu yang tidak toleran
terhadap metformin didefinisikan sebagai mereka yang sebelumnya telah diobati dengan
maksimum 1000 mg metformin setiap hari selama maksimum 8 minggu, dan menghentikan
pengobatan karena gangguan GI (Kriteria 1). Atau, intoleransi didefinisikan sebagai
ketidakmampuan untuk meningkatkan dosis metformin di atas 500 mg tanpa mengalami efek
samping GI, walaupun memiliki konsentrasi hemoglobin terglikasi (HbA1c)> 53 mmol / mol
(Kriteria 2). Individu yang toleran didefinisikan sebagai mereka yang menggunakan
metformin 2000 mg setiap hari dalam dosis terbagi, tanpa efek samping GI. Mereka yang
menggunakan metformin diminta untuk menghentikan metformin mereka 72 jam sebelum
penelitian. Lama periode pencucian didasarkan pada perkiraan t 1/2 untuk metformin plasma
5,7 jam. 10 Kriteria eksklusi adalah: ketidakmampuan untuk menyetujui; usia tidak dalam
kisaran 18 hingga 90 tahun; perkiraan laju filtrasi glomerulus <60 mL /
menit; kehamilan; riwayat bypass lambung; bukti motilitas lambung atau usus yang
melambat. Tak satu pun dari pasien yang dimasukkan diobati dengan obat yang diketahui
mempengaruhi farmakokinetik metformin in vivo , 31 yang adalah sebagai berikut:
acarbose 32 ; sefaleksin 33 ; simetidin 34 ; dolutegravir 35 ; pyramethamine 36 ; ranolazine 3
7 ; trimethoprim 38 ; dan inhibitor tirosin kinase. 39
Sebanyak 10 individu yang tidak toleran terhadap metformin direkrut dari kohort
DIRECT 40 di Tayside, 8 di antaranya bertemu dengan intoleransi. Kriteria 1. Sepuluh
individu yang toleran terhadap metformin kemudian direkrut dari kelompok GoDARTS 41 ,
setelah disesuaikan dengan jenis kelamin, usia dan indeks massa tubuh ( BMI).
Peserta menghadiri Pusat Penelitian Klinis di Rumah Sakit Ninewells dan berpuasa dari
tengah malam.Pada jam 9:00 PAGI (waktu 0) sampel darah diperoleh sebelum pemberian
dosis tunggal segera metformin oral 500 mg. Sampel darah lebih lanjut diambil pada 0,5, 1,
1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8 dan 24 jam setelah pemberian metformin. Urin dikumpulkan selama
24 jam setelah pemberian metformin. Peserta diberikan sarapan 2 jam dan makan siang 5 jam
setelah pemberian metformin. Metformin plasma dan konsentrasi laktat diukur pada semua
titik waktu, menggunakan konsentrasi laktat plasma sebagai proksi produksi laktat usus,
sekunder terhadap konsentrasi metformin dalam enterosit. Plasma laktat diukur
menggunakan metode oksidase laktat; konsentrasi metformin plasma dan urin ditentukan
dengan menggunakan kromatografi cair dan spektrometri massa tandem (LC-MS / MS), dan
batas kuantifikasi adalah 0,01 mg / L. Kadar histamin dan serotonin, dan asam empedu
ditentukan dengan menggunakan tes metabolomik yang ditargetkan, Biocrates
Absolute IDQ p180 Kit dan Biocrates Bile Acids Kit. Deskripsi lengkap tentang metode
analitik disediakan dalam Informasi Pendukung.
Selama penelitian, Skor Tingkat Gejala Gejala Metformin diselesaikan oleh peserta
(Informasi Pendukung dalam File S1 ). Kuisioner ini merinci dosis maksimum metformin
yang dapat ditoleransi individu, mengidentifikasi efek samping GI mana yang dialami saat
menggunakan metformin, dan menilai keparahan gejala. Ini selesai untuk mengkonfirmasi
fenotip kohort, dan mengumpulkan informasi tentang sifat efek samping individu. Kuesioner
tidak digunakan sebagai alat diagnostik dalam penelitian ini, tetapi sebagai sarana untuk
mencirikan intoleransi usus yang dialami dan tingkat keparahan yang dirasakan dari hal
ini. "Diagnosis sebenarnya" dari intoleransi hanya didasarkan pada kriteria inklusi.

2.2. Analisis statistik

Titik akhir primer adalah farmakokinetik metformin sebagaimana ditentukan oleh area di
bawah kurva (AUC) konsentrasi metformin dari waktu ke waktu. Penelitian ini didukung
untuk mendeteksi perbedaan 30% dalam AUC 0-24 dari kurva konsentrasi-waktu metformin,
dengan kekuatan 80%, dan signifikansi 5%. Nilai ini dipilih berdasarkan penelitian
sebelumnya oleh Najib et al., 42 dan membutuhkan kohort 10 individu yang tidak toleran
terhadap metformin ditambah 10 orang yang toleran terhadap metformin.Tujuan sekunder
dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah konsentrasi laktat sistemik, pengganti
konsentrasi metformin dalam enterosit, dikaitkan dengan intoleransi metformin. Tujuan
tambahan termasuk penilaian serotonin, histamin dan konsentrasi asam empedu dalam dosis
metformin akut.
Data farmakokinetik dianalisis menggunakan analisis non-kompartemen menggunakan paket
R NCAPPC, 43 dalam hubungannya dengan Departemen Farmakologi Klinik dan Farmasi,
Institut Kesehatan Masyarakat, University of Southern Denmark. Titik akhir farmakokinetik
disajikan sebagai median dengan rentang interkuartil (IQR; persentil 25 ke 75) dan rasio rata-
rata geometrik dengan interval kepercayaan 95% (CI). Waktu untuk konsentrasi puncak
( tmaks ) ditentukan secara visual. AUC diestimasikan dengan menggunakan metode linear-up
logaritmik-down. Signifikansi statistik ditentukan dengan menggunakan uji t tidak
berpasangan pada data yang ditransformasi log dan diterima pada P <0,05. Waktu paruh
diperkirakan menggunakan kemiringan terminal (kk e ) dari kurva konsentrasi-metformin
plasma log-transformed, menggunakan persamaan t 1/2 = ln (2) / k e .
Klirens ginjal obat dari plasma (CLR) diperkirakan menggunakan persamaan berikut:
CL r = jumlah substrat dalam urin 0-24 / AUC substrat 0-24
Total clearance jelas dari plasma setelah pemberian oral (CL / F) dihitung menggunakan:
CL / F = dosis / AUC dari substrat
Ketersediaan hayati metformin tidak diukur secara formal, karena ini membutuhkan
kuantifikasi pemulihan feses metformin, dan sampel tinja tidak diperoleh; Namun, perkiraan
ketersediaan obat fraksional (F) dihitung, dengan mengekstrapolasi data kami ke AUC0 -
inf . Dengan mengasumsikan bahwa metformin sepenuhnya diekskresikan oleh ginjal, CL =
CL r , memungkinkan perhitungan F dengan:
F = (AUC 0 − inf / AUC 0−24 ) × (jumlah metformin dalam urin 0−24 / dosis)
Pembersihan kreatinin dihitung menggunakan persamaan Cockcroft-Gault menggunakan
berat badan ideal (IBW), dan dikoreksi untuk bobot tubuh yang disesuaikan (ABW = IBW +
0,4 × [berat badan aktual - IBW]) pada mereka dengan BMI> 25 kg / m 2 .
Semua data lain dianalisis menggunakan R studio, dan dinilai normalitas menggunakan
metode Shapiro Wilks. Data-data dengan distribusi normal dinyatakan sebagai rata-rata ±
95% CI dan dibandingkan menggunakan uji t tidak berpasangan dengan 2 ekor dan varian
yang tidak sama. Data grafik diplot sebagai mean ± SEM. Data-data dengan distribusi non-
normal dinyatakan sebagai median dengan IQR dan dibandingkan dengan menggunakan uji
Mann-Whitney U non-parametrik.
Perhitungan incremental AUC (iAUC) untuk asam laktat, serotonin dan empedu
menggunakan metode trapesium linier. Untuk tujuan penelitian ini dan untuk meminimalkan
hukuman pengujian berganda, kami hanya menganalisis serotonin dan histamin dari panel
Biocrates p180, dan menerima nilai P <0,05 sebagai signifikan secara statistik. Untuk
analisis panel asam empedu, menyesuaikan untuk koreksi Bonferroni, kami
menerima P <0,0024.
Go to:

3. HASIL

3.1. Karakteristik dasar dan efek dosis akut

Semua 20 peserta menyelesaikan studi, tanpa penarikan. Karakteristik dasar tercantum
dalam Tabel1. 1 . Kohort cocok untuk jenis kelamin, usia dan BMI. Tidak ada perbedaan
signifikan dalam pembersihan kreatinin antara kohort. HbA1c berbeda dalam 2 kohort: 60,4
(53,3-67,5) mmol / mol dan 74,1 (69,0-79,2) mmol / mol masing-masing dalam kelompok
toleran dan tidak toleran, tetapi ini seharusnya tidak mempengaruhi farmakokinetik
metformin. Perbedaan ini tidak mengejutkan karena kohort intoleran telah menghentikan
metformin, dan konsentrasi HbA1c yang lebih tinggi dapat mewakili kesulitan dalam
mengoptimalkan manajemen medis mereka. Kedua kohort memiliki obat anti-hiperglikemia
tambahan yang diresepkan, namun, termasuk sulphonlyureas, thiazolidinediones, dipeptidyl
peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonis reseptor dan
insulin. Obat tambahan diberikan 2 jam setelah pemberian metformin.
Tabel 1
Karakteristik dasar
 Kelompok toleran- Kelompok yang tidak toleran terhadap
Ciri metformin metformin P

Jumlah peserta 10 10 1.000

Wanita Pria 7/3 7/3 1.000

Umur, tahun 67.5 (60.8–72.5) 71.0 (65.75-80.3) 0,307

Usia saat diagnosis, bertahun- 51.5 (51.0-58.0) 60.0 (57.3–61.8) .111

tahun

Durasi diabetes, tahun 12.0 (9.0–15.5) 12.0 (7.5–14.8) 0,850

HbA1c, mmol / mol 60.0 (55.0–68.0) 72.0 (67.3–76.8) 0,012

Berat, kg 90.0 (79.0–97.2) 91.2 (79.6–104.0) 0,910

BMI 34.6 (26.3-38.3) 34.3 (29.5-38.5) 0,800

Izin kreatinin 86.3 (76.6–107.3) 78.8 (68.3–93.2) .353

 Kelompok toleran- Kelompok yang tidak toleran terhadap
Ciri metformin metformin P

Sulphonylureas, n 3 6 0,370

Inhibitor DPP ‐ 4, n 3 1 0,582

Agonis reseptor GLP-1, n 3 1 0,582

Thiazolidinediones, n 0 2 0,474

Insulin, n 4 4 1.000

Buka di jendela terpisah

Singkatan: DPP ‐ 4, dipeptidyl peptidase; GLP ‐ 1 peptida seperti glukagon ‐ 1.
Data median (rentang interkuartil), kecuali jika ditunjukkan sebaliknya. Nilai P untuk uji Mann-
Whitney U. Untuk data kategorikal, nilai P untuk uji eksak Fisher.

Skor Severitas Gejala Metformin diselesaikan oleh semua peserta, dengan skor potensial
mulai dari 0 hingga 50. Kohort intoleransi memiliki skor keparahan rata-rata 30,4, jauh lebih
besar daripada kohort toleran (1,9; P <.0001). Dari 10 individu toleran, 8 mencetak 0 untuk
skor keparahan, dengan 2 orang yang mencetak 8 dan 11 memiliki gejala sindrom iritasi usus
yang mendahului metformin dan tidak berubah dengan pengobatan metformin. Dari kohort
intoleran, 70% peserta sebelumnya mengalami mual dengan metformin, 50%
menggambarkan sakit perut atau kembung, dan 50% mengalami diare.
Selama studi 24 jam, 9 dari 10 orang yang tidak toleran mengalami efek samping GI setelah
500 mg metformin, sementara tidak ada kelompok yang toleran yang menjelaskan
gejala. Dari kelompok yang tidak toleran, 50% mengalami diare, 50% mengalami mual,
dengan 30% menggambarkan nyeri perut, dan 20% mengalami kembung
(Gambar 1 dan Tabel S1 dalam File S2 ). Namun, karena ini adalah label terbuka studi,
rentan terhadap pelaporan bias pada mereka yang mengharapkan gejala intoleransi dengan
metformin, dengan potensi pelaporan gejala GI yang berlebihan. Juga harus dicatat bahwa
intoleransi yang terlihat dalam periode penelitian 24 jam adalah intoleransi akut. pada
intoleransi kronis, meskipun kriteria inklusi kami mengidentifikasi individu dengan
intoleransi kronis.

Gambar 1
Gejala intoleransi metformin oleh fenotip, setelah dosis tunggal metformin, 500 mg

3.2. Farmakokinetik metformin pada individu yang tidak toleran dan toleran
Pada waktu 0 jam (dosis pra-metformin) kelompok intoleransi memiliki konsentrasi
metformin plasma, seperti yang diharapkan, di bawah batas deteksi. Kelompok toleran
metformin, meskipun 72 jam pencucian metformin, memiliki konsentrasi metformin yang
terdeteksi, median (IQR) 0,067 (0,030-0,095) mg / L pada awal. Demikian pula, pada 24
jam, median (IQR) konsentrasi metformin dalam kelompok toleran lebih tinggi (0,085
[0,066-0,135] mg / L) daripada kelompok intoleransi (0,051 [0,034-0,066] mg / L).Meskipun
perbedaan pada awal dan pada 24 jam pasca-metformin secara signifikan berbeda dari nol
( P<.001 dan P = .015, masing-masing), kadarnya kecil jika dibandingkan dengan
konsentrasi metformin puncak setelah dosis metformin 500 mg. . Konsentrasi puncak ( Cmax )
untuk kedua kohort dicapai pada 2,5 jam setelah dosis, dengan median (IQR) Cmax 2,1 (1,7-
2,3) mg / L dan 2,0 (1,8-2,2) mg / L untuk toleran dan kohort intoleran, masing-masing ( P =
0,76). Konsentrasi metformin plasma kelompok, lebih dari 24 jam setelah dosis 500 mg,
tidak berbeda secara signifikan, dengan median AUC 0-24 16,9 dan 13,9 mg / L * h masing-
masing dalam kelompok toleran dan tidak toleran, masing-masing ( P = 0,72), seperti yang
ditunjukkan pada Gambar Figur2. 2 . Kehidupan metformin t 1/2 lebih tinggi pada kelompok
toleran (4,8 vs 4,1 jam; P = 0,001); namun, volume distribusi oral yang jelas, CL / F dan
CL r tidak berbeda antara kelompok toleran dan intoleran (Tabel ( Tabel2 )).

Buka di jendela terpisah

Gambar 2
Konsentrasi plasma metformin dari waktu ke waktu, setelah dosis tunggal 500 mg diberikan pada
waktu 0 jam.Poin data rata-rata ± SEM

Meja 2
Karakteristik farmakokinetik setelah pemberian metformin akut

Median kelompok Median kelompok Rasio rata-rata Nilai P (uji t tidak

intoleran (IQR) toleran (IQR) geometris (CI 95%) berpasangan)

AUC, mg / 13.9 (12.9-16.8) 16.9 (13.9-18.6) 0,95 0,72

 Median kelompok Median kelompok Rasio rata-rata Nilai P (uji t tidak
intoleran (IQR) toleran (IQR) geometris (CI 95%) berpasangan)

L*h (0.72-1.26)

C maks , mg 2.0 (1.8–2.2) 2.1 (1.7–2.3) 1.04 0,76

/L (0,83-1,30)

T 1/2 , h 4.1 (3.8-4.3) 4.8 (4.7-5.3) 0,82 <.001

(0.76-0.89)

CL / F, L / 35.2 (29.4-38.1) 28.6 (25.8–34.6) 1.07 .62

h (0.81–1.43)

V / F, L 211.4 (164.0–225.8) 197.3 (186.0–261.3) 0,88 .36

(0.66-1.17)

CL r , L / h 17.6 (13.9–25.5) 20.5 (14.7–25.2) 0,88 0,59

(0,56-1,41)

F,% 71 (62-84) 95 (56-101) 0,83 .38

(0,53-1,27)

Buka di jendela terpisah

Singkatan: CL / F, total clearance jelas dari plasma setelah pemberian oral; CL r , pembersihan ginjal obat dari
plasma; F, perkiraan bioavailabilitas; V / F, volume distribusi.
3.3. Serum laktat dan intoleransi metformin
Konsentrasi laktat meningkat pasca-metformin dengan waktu rata-rata mencapai puncak 3,5
jam pasca-dosis (Gambar ( Gambar 3).3 ). Konsentrasi puncak laktat rata-rata adalah 2,4
mmol / L untuk kedua kelompok (toleran 95% CI 2,0-2,8 dan intoleransi 95% CI 1,8-
3,0). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam iAUC 0-24 untuk laktat antara toleran (6,98
mmol / L * h [95% CI 3,03-10,93]) dan intoleran (4,47 mmol / L * h [95% CI -3,12-12-
12,06] ) kelompok ( P = 0,55).

Gambar 3
Berarti konsentrasi laktat dari waktu ke waktu, setelah dosis tunggal metformin 500 mg pada waktu 0
jam.Poin data rata-rata ± SEM

3.4. Serotonin plasma, histamin dan asam empedu

AUC 0-24 inkremental dari kurva konsentrasi-waktu serotonin tidak berbeda antara kohort ( P =
0,529), dan tidak ada peningkatan yang jelas dalam serotonin plasma setelah pemberian
metformin pada kedua kelompok ( Gambar S1 dalam File S2 ). Tingkat histamin berada di
bawah batas bawah deteksi pada panel p180 untuk kedua kohort.
Panel asam empedu Biocrates mengukur konsentrasi 20 asam empedu yang berbeda. Tidak
ada perbedaan dalam penambahan AUC 0-24 antara kohort toleran dan tidak toleran untuk
setiap asam empedu individu, ketika dikoreksi untuk beberapa pengujian. Demikian pula,
ketika mempertimbangkan asam empedu berdasarkan kelas, primer, primer terkonjugasi,
sekunder dan terkonjugasi, tidak ada perbedaan signifikan yang diidentifikasi (Tabel S2
dalam File S2).
Go to:

4. DISKUSI
Intoleransi metformin adalah tantangan umum dan mahal dalam pengelolaan diabetes tipe
2. Meskipun status metformin sebagai perawatan medis lini pertama untuk diabetes tipe 2,
mekanisme kerjanya masih diperdebatkan. Meskipun secara luas diterima bahwa metformin
bekerja di hati untuk mengurangi glukoneogenesis, 44 ada peningkatan bukti bahwa
metformin dapat mengerahkan beberapa efeknya melalui saluran pencernaan, 9 dan tidak
jelas mekanisme aksi potensial mana yang mungkin terkait dengan metformin
intoleransi. Dalam penelitian ini tentang intoleransi ekstrem, kami telah menunjukkan untuk
pertama kalinya bahwa intoleransi metformin tidak mungkin dimediasi oleh perbedaan dalam
penyerapan, distribusi atau penghapusan metformin. Kami juga menunjukkan bahwa
intoleransi tidak terkait dengan laktat yang berasal dari metabolisme glukosa anaerob dalam
usus, perubahan asam empedu sistemik atau konsentrasi serotonin.
Penyerapan metformin dari usus didominasi melalui 3 transporter: OCT1; transporter
monoamine membran plasma (PMAT); dan SERT. Dalam penelitian observasional
menggunakan data GoDARTS, Dujic et al. 12 menunjukkan peningkatan risiko intoleransi
metformin pada orang-orang dengan alel fungsi berkurang untuk OCT1, dan terakhir
transporter SERT. 14 Studi yang menyelidiki efek genotipe OCT1 pada farmakokinetik
metformin telah melaporkan hasil yang bervariasi. Shu et al. 45 menunjukkan bahwa, setelah
dosis akut dengan metformin, AUC metformin secara signifikan lebih besar pada mereka
yang memiliki varian OCT1 dibandingkan dengan mereka yang menggunakan OCT1 tipe
liar. Namun, farmakokinetik steady-state dari metformin tampaknya tidak tergantung pada
genotipe OCT1. 46Christensen et al. 15 mengidentifikasi sejumlah SNP dalam PMAT yang
dikaitkan dengan pengurangan melalui konsentrasi metformin kondisi-mapan, signifikan
pada level P < 0,05, tetapi hasil ini tidak tahan terhadap beberapa pengujian. Studi di atas
menunjukkan bahwa konsentrasi metformin sistemik mungkin berbeda sesuai dengan
genotipe transporter, dan genotipe telah dikaitkan dengan risiko intoleransi; oleh karena itu,
kami ingin melihat apakah konsentrasi metformin sistemik dikaitkan dengan
intoleransi.Penelitian ini menunjukkan bahwa, meskipun fenotip intoleran ekstrem yang
terdefinisi dengan baik, dengan 90% dari peserta intoleransi mengalami gejala intoleransi
metformin setelah dosis 500 mg, baik Cmax maupun tmax (dan karenanya penyerapan)
metformin, secara signifikan berbeda antara kohort (Tabel ( Tabel 2).2 ). Kurangnya
hubungan farmakokinetik metformin dengan intoleransi parah menunjukkan bahwa
hubungan yang dilaporkan dari varian OCT1 dan SERT mengubah intoleransi metformin
dapat mencerminkan dampak dari varian transporter ini pada konsentrasi metformin lokal
daripada sistemik metformin.
Kami mengidentifikasi perbedaan yang mengejutkan dalam konsentrasi metformin awal,
yang dihasilkan dari metformin yang terdeteksi dalam plasma kelompok toleran setelah
pencucian 72 jam. Deteksi metformin setelah pencucian 72 jam dapat mewakili peningkatan
uji metformin: dari kromatografi gas, ke kromatografi cair kinerja tinggi dan sekarang
kromatografi cair dengan spektrometri massa tandem. Hasil dari studi farmakokinetik asli
tahun 1970-an akan menyarankan 72 jam tanpa metformin akan menghasilkan pembersihan
total. 47 Persistensi metformin plasma yang terukur pada 72 jam kemungkinan merupakan
indikasi dari model kompartemen dua (atau lebih), dengan metformin diambil dan dilepaskan
perlahan, misalnya, oleh eritrosit. Fase eliminasi lambat metformin dari kompartemen
eritrosit memiliki 1/2dari 20 jam, 10 , 47 , 48 dibandingkan dengan plasma t 1/2 dari 5,7 jam
pada subjek dengan fungsi ginjal normal. 10 Ini adalah kemungkinan penyebab perbedaan
dalam plasma yang dihitung t 1/2 dari 2 kohort, karena kohort toleran berada pada kondisi
tunak saat menggunakan metformin dan mungkin memiliki akumulasi metformin yang lebih
tinggi di kompartemen sekunder. Sebaliknya, kelompok intoleran telah menghabiskan
kompartemen sekunder, yang menyerap sebagian metformin berlebih dan mengarah ke
waktu paruh eliminasi yang lebih pendek.
Dimana disfungsi transporter dapat menyebabkan berkurangnya eflux dan konsentrasi
metformin sistemik, itu juga dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi metformin
enterocytic atau intraluminal. Bersepeda metformin antara lumen dan enterocyte, atau
penyerapan ke enterocy dengan efluks berkurang, dapat menyebabkan peningkatan
konsentrasi metformin lokal. Peningkatan yang terjadi dalam penyerapan glukosa dan
pemanfaatan glukosa anaerob, menyebabkan peningkatan konsentrasi laktat
intraseluler. 16 , 17 , 18 , 19 , 20 Ketika laktat intraseluler naik, ia dilepaskan ke dalam
sirkulasi sistemik; Oleh karena itu, mengukur konsentrasi laktat plasma dapat digunakan
sebagai ukuran proksi dari produksi laktat sekunder untuk konsentrasi metformin
usus. Konsentrasi serum laktat tidak berbeda secara signifikan antara kelompok toleran dan
tidak toleran, menunjukkan bahwa konsentrasi metformin enterosit adalah serupa pada kedua
kelompok. Kedua kelompok memang melihat peningkatan laktat dari 2 jam, memuncak pada
~ 3,5 jam setelah dosis, pada konsentrasi maksimum rata-rata 2,4 mmol / L, yang berada di
atas kisaran normal dalam praktik klinis. Pengambilan sampel vena portal untuk konsentrasi
laktat dapat memberikan ukuran yang lebih akurat dari produksi laktat usus, bila
dibandingkan dengan konsentrasi perifer, tetapi ini sangat menantang untuk dilakukan pada
manusia dan di luar ruang lingkup penelitian farmakokinetik saat ini.
Penggunaan metabolomik untuk mengukur serotonin dan asam empedu memberi wawasan
lebih lanjut tentang intoleransi metformin. Serotonin terdeteksi menggunakan panel
Biocrates p180, tetapi dosis metformin tidak meningkatkan konsentrasi serotonin; Namun,
ini tidak mengecualikan efek lokal metformin pada serotonin yang diambil oleh
SERT. Konsentrasi asam empedu bervariasi setelah dosis metformin, tetapi kami tidak
mengidentifikasi perbedaan dalam konsentrasi sistemik individu atau kelompok konsentrasi
asam empedu antara kelompok yang toleran dan tidak toleran. Ada kecenderungan menuju
AUC total yang lebih rendah untuk asam deoksikolat (DCA), asam empedu sekunder dari
konversi asam kolat dengan 7a-dehidroksilase, pada kelompok intoleransi ( P = 0,052). Ini
menarik karena sebagian besar asam empedu diserap kembali di terminal ileum, sedangkan
DCA diserap dari usus besar. 26Konsentrasi plasma yang berkurang dapat mengindikasikan
berkurangnya penyerapan DCA, menghasilkan akumulasi dalam usus besar, yang berpotensi
menyebabkan diare asam empedu. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki peran
microbiome, dan perubahan selanjutnya pada metabolisme asam empedu, dalam intoleransi
metformin.
Kami mengakui bahwa penelitian ini memiliki sejumlah keterbatasan. Pertama, penelitian ini
memiliki ukuran sampel yang kecil, tetapi didukung untuk mendeteksi perubahan 30% dalam
AUC metformin antara kohort. Kami menganggap apriori bahwa ini akan menjadi perbedaan
yang penting secara klinis ketika membandingkan tingkat intoleransi yang
ekstrem. Kesamaan dalam konsentrasi rata-rata untuk 2 kelompok, dan tumpang tindih
distribusi nilai-nilai individu, tidak konsisten dengan parameter ini menjelaskan mekanisme
untuk perbedaan toleransi yang terlihat pada 2 kelompok ini. Namun, estimasi titik untuk
beberapa variabel farmakokinetik dan laktat memang berbeda dan perbedaan ini dapat
mencapai signifikansi statistik jika ukuran sampel jauh lebih besar sehingga ada
kemungkinan bahwa perbedaan yang lebih halus dalam farmakokinetik metformin atau
ukuran lain yang dievaluasi berkontribusi terhadap intoleransi metformin. . Kedua, kami
mengamati pembasuhan metformin yang tidak lengkap dalam kelompok toleran, yang
menyoroti perlunya pembasahan yang lebih lama dalam penelitian masa depan, tetapi seperti
yang dibahas di atas, tingkat metformin pada awal sangat rendah jika dibandingkan dengan
konsentrasi pasca-dosis puncak dan tidak berdampak pada langkah-langkah penyerapan
metformin. Ketiga, metformin diketahui meningkatkan GLP-1, dan ada kemungkinan bahwa
hal ini dapat menyebabkan gejala gastrointestinal dalam beberapa kasus; Namun, kami tidak
dapat mengukur GLP-1 dalam kelompok penelitian kami karena penggunaan bersamaan dari
inhibitor DPP-4 dan agonis reseptor GLP-1. Akhirnya, konsentrasi serum laktat meningkat 2
jam setelah dosis metformin, tetapi faktor pembaur potensial untuk kenaikan laktat ini adalah
konsumsi makanan kaya karbohidrat pada 2 jam pasca-metformin; Namun, penelitian
sebelumnya pada sukarelawan sehat menunjukkan bahwa konsentrasi laktat meningkat
sementara hingga maksimal pada 90 menit setelah makan campuran, kembali ke garis dasar
sebesar 180 menit. 49 Partisipan dalam penelitian ini menerima makanan kaya karbohidrat
kedua pada dosis 5 jam setelah pemberian metformin, yang tidak berhubungan dengan
peningkatan level laktat serum lebih lanjut.Ini mendukung kesimpulan bahwa kenaikan dan
puncak konsentrasi laktat dikaitkan terutama dengan dosis metformin, sebagai lawan dari
konsumsi makanan kaya karbohidrat.
Sebagai kesimpulan, dalam studi farmakokinetik individu metformin-toleran ekstrim dan
toleran-metformin ekstrem ini, kami mengesampingkan beberapa efek sistemik potensial
metformin yang mungkin berkontribusi pada intoleransi metformin. Kami menunjukkan
bahwa perbedaan antara kelompok toleran dan tidak toleran dalam penyerapan, distribusi
atau penghapusan metformin, atau dalam konsentrasi laktat, serotonin atau asam empedu
sistemik, terlalu kecil untuk menjadi mekanisme intoleransi. Akan menarik untuk
menyelidiki lebih lanjut hubungan antara genotipe transporter, farmakokinetik dan toleransi
metformin, karena genotipe tidak dipertimbangkan dalam penelitian ini. Untuk melakukan
hal itu, studi genotipe rekrutmen besar perlu dilakukan. Hasil dari studi rekrutmen fenotip
saat ini menunjukkan bahwa intoleransi metformin kemungkinan dimediasi oleh faktor-
faktor lokal dalam lumen atau enterosit. Oleh karena itu, ada kebutuhan untuk melakukan
lebih banyak studi mekanistik yang menyelidiki lingkungan lokal (luminal), termasuk
microbiome, pada individu yang toleran vs toleran.
Go to:

Informasi pendukung
File S1. "Skor Keparahan Gejala Metformin", digunakan untuk mengkarakterisasi gejala dan
keparahan intoleransi peserta.
Klik di sini untuk file data tambahan. (156K, docx)
File S2. Bahan pelengkap
Klik di sini untuk file data tambahan. (50K, docx)
Go to:

UCAPAN TERIMA KASIH

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada perawat penelitian Louise Cabrelli dan
Heather Loftus untuk pengumpulan sampel, dan staf laboratorium Pusat Penelitian Klinis
Gwen Kiddie dan Louise King untuk pemrosesan sampel. Terima kasih kepada Dr James
Burns untuk pengukuran konsentrasi laktat yang dilakukan di Departemen Ilmu Darah,
Rumah Sakit Ninewells dan Sekolah Kedokteran, Dundee. Terima kasih kepada Birgitte
Damby Sørensen di Departemen Kesehatan Masyarakat, Farmakologi Klinis dan Farmasi di
University of Southern Denmark, untuk pengukuran konsentrasi metformin plasma dan
urin.Kami berterima kasih kepada Julia Scarpa, Werner Römisch-Margl dan Silke Becker
untuk pengukuran metabolisme yang dilakukan di Helmholtz Zentrum München, Pusat
Analisis Genom, Fasilitas Inti Metabolomik.
Go to:

Catatan
McCreight LJ, TB Stadium, Connelly P, dkk. Farmakokinetik metformin pada pasien dengan
intoleransi gastrointestinal . Diabetes Obes Metab. 2018; 20 : 1593–
1601. https://doi.org/10.1111/dom.13264 [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
Informasi pendanaan Anonymous Trust, University of Dundee; “AJ Andersen og hustrus
Fond” (Yayasan AJ Andersen dan istri); "Fonden til Lægevidenskabens Fremme" (Yayasan
untuk promosi Ilmu Kedokteran); Kementerian Pendidikan dan Penelitian Federal Jerman ke
Pusat Penelitian Diabetes Jerman;Penghargaan Investigator Baru Wellcome Trust (102 820 /
Z / 13 / Z)
Go to:

REFERENSI
1. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Penabur JR. Metformin: pembaruan . Ann Intern
Med . 2002; 137 : 25–33. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, dkk. Manajemen hiperglikemia pada diabetes Tipe
2, 2015: pendekatan yang berpusat pada pasien: pembaruan pada Pernyataan Posisi
American Diabetes Association dan Asosiasi Eropa untuk Studi Diabetes . Perawatan
Diabetes . 2015; 38 : 140–149. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
3. Institut Nasional untuk Kesehatan dan Perawatan Unggul. Diabetes Tipe 2: Manajemen
Diabetes Tipe 2 [NG28] . London: NICE; 2015. [ Google Cendekia ]
4. Kelompok Prospective Diabetes Study (UKPDS). Pengaruh kontrol glukosa darah intensif
dengan metformin pada komplikasi pada pasien kelebihan berat badan dengan diabetes tipe 2
(UKPDS 34) .Lancet . 1998; 352 ( 9131 ): 854–865. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
5. Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris. UK Prospective Diabetes Study 24:
kemanjuran relatif sulfonylurea, insulin dan terapi metformin pada diabetes yang tidak
tergantung-insulin yang baru didiagnosis dengan kegagalan diet primer diikuti selama enam
tahun . Ann Intern Med . 1998; 128 : 165–175. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
6. Kao J, Tobis J, Mc Clelland RL. Hubungan pengobatan metformin dengan kejadian klinis
pada pasien diabetes yang menjalani intervensi perkutan . Saya J Cardiol . 2004; 93 : 1347–
1350.https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2004.02.028 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
7. Kooy A, de Jager J, Lehert P. Efek jangka panjang dari metformin pada metabolisme dan
penyakit mikrovaskuler dan makrovaskular pada pasien dengan diabetes mellitus tipe
2 . Arch Intern Med . 2009;169 : 616–
625. https://doi.org/10.1001/archinternmed.2009.20 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
8. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH. Penurunan angka kematian berhubungan dengan
penggunaan metformin dibandingkan dengan sulfonylurea Monotherapy pada diabetes tipe
2 . Perawatan Diabetes .2002; 25 : 2244–
2248. https://doi.org/10.2337/diacare.25.12.2244 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
9. McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Metformin dan saluran
pencernaan . Diabetologia . 2016; 59 : 426-435. https://doi.org/10.1007/s00125-015-3844-
9 . [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
10. Graham GG, Punt J, Arora M, dkk. Farmakokinetik klinis metformin . Farmakokinet
Klinik . 2011; 50 : 81–98. https://doi.org/10.2165/11534750-000000000-
00000 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
11. Han TK, Proctor WR, Costales CL, Cai H, Everett RS, Thakker DR. Empat transporter
selektif kation berkontribusi pada penyerapan apikal dan akumulasi metformin dalam lapisan
tunggal sel Caco-2 . J Pharmacol Exp Ther . 2015; 352 : 519–
528. https://doi.org/10.1124/jpet.114.220350 .[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
12. Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Tavendale R, Palmer CN, Pearson ER. Asosiasi
transporter kation organik 1 dengan intoleransi terhadap metformin pada diabetes tipe 2:
sebuah studi GoDARTS . Diabetes .2015; 64 : 1786-1793. https://doi.org/10.2337/db14-
1388 . [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
13. Zhou K, Donnelly L, Yang J, et al. Warisan variasi dalam respons glikemik terhadap
metformin: analisis sifat kompleks genome-wide . Lancet Diabetes Endocrinol . 2014; 2 :
481–487.https://doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70050-6 . [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
14. Dujic T, Zhou K, Tavendale R, Palmer CNA, Pearson ER. Pengaruh transporter
serotonin 5HTTLPR polimorfisme pada intoleransi gastrointestinal terhadap metformin:
studi GoDARTS . Perawatan Diabetes .2016; 39 ( 11 ): 1896-
1901. https://doi.org/10.2337/dc16-0706 . [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
15. Christensen MM, Brasch-Andersen C, Green H, et al. Farmakogenetika dari metformin
dan dampaknya pada tingkat-mapan metformin plasma dan hemoglobin A1c
terglikosilasi . Genomik Farmakogenet . 2011;21 ( 12 ): 837–
850. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e32834c0010 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
16. Bailey CJ, Wilcock C, Scarpello JHB. Metformin dan usus . Diabetologia . 2008; 51 :
1552-1553.https://doi.org/10.1007/s00125-008-1053-5 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
17. Wilcock C, Bailey CJ. Akumulasi metformin oleh jaringan-jaringan tikus normal dan
diabetes .Xenobiotica . 1994; 24 : 49-
57. https://doi.org/10.3109/00498259409043220 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
18. Bailey CJ, Wilcock C, Hari C. Pengaruh metformin pada metabolisme glukosa di tempat
tidur splanknik . Br J Pharmacol . 1992; 105 : 1009-1013. https://doi.org/10.1111/j.1476-
5381.1992.tb09093.x .[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
19. Bailey CJ, Mynett KJ, Halaman T. Pentingnya usus sebagai tempat pemanfaatan glukosa
yang distimulasi metformin . Br J Pharmacol . 1994; 112 : 671–
675. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1994.tb13128.x . [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
20. Davis TM, Jackson D, Davis WA, Bruce DG, Chubb P. Hubungan antara terapi
metformin dan laktat plasma puasa pada diabetes tipe 2: the Fremantle Diabetes Study . Br J
Clin Pharmacol . 2001; 52 : 137–144. https://doi.org/10.1046/j.0306-
5251.2001.01423.x . [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
21. Cubeddu LX, Bönisch H, Göthert M, dkk. Efek metformin pada pelepasan 5-
hydroxytryptamine (5-HT) usus dan pada reseptor 5-HT3 . Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol . 2000; 361 : 85–
91.https://doi.org/10.1007/s002109900152 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
22. Yee SW, Lin L, Merski M, dkk. Prediksi dan validasi enzim dan transporter off-target
untuk metformin. J Pharmacokinet Pharmacodyn . 2015; 42 : 463-
475. https://doi.org/10.1007/s10928-015-9436-y .[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
23. Sikander A, Rana SV, Prasad KK. Peran serotonin dalam motilitas gastrointestinal dan
sindrom iritasi usus . Clin Chim Acta . 2009; 403 ( 1-2 ): 47–
55. https://doi.org/10.1016/j.cca.2009.01.028 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
24. Camilleri M. Serotonin dalam saluran pencernaan . Curr Opin Endocrinol Diabetes
Obes . 2009; 16 ( 1): 53-59. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
25. Deiteren A, De Man JG, Pelckmans PA, De Winter BY. Reseptor Histamin H4 dalam
saluran pencernaan . Br J Pharmacol . 2015; 172 ( 5 ): 1165-
1178. https://doi.org/10.1111/bph.12989 .[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
26. Scarpello JH, Hodgson E, Howlett HC. Efek metformin pada sirkulasi garam empedu
dan motilitas usus pada diabetes mellitus tipe 2 . Diabet Med . 1998; 15 : 651–
656. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-9136(199808)15:8%3C651::AID-
DIA628%3E3.0.CO;2-A . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
27. Chiang JYL. Metabolisme dan Pemberian Sinyal Asam Empedu . Compr
Physiol . 2013; 3 ( 3 ): 1191-1212. https://doi.org/10.1002/cphy.c120023 . [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
28. Takamine F, Imamura T. Isolasi dan karakterisasi bakteri asam empedu 7-
dehydroxylating dari kotoran manusia . Mikrobiol Immunol . 1995; 39 : 11-
18. https://doi.org/10.1111/j.1348-0421.1995.tb02162.x . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
29. Begley M, Gahan CGM, Hill C. Interaksi antara bakteri dan empedu . FEMS Microbiol
Rev. 2005; 29 : 625–
651. https://doi.org/10.1016/j.femsre.2004.09.003 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
30. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, dkk. Metagenom usus pada wanita Eropa dengan
kontrol glukosa normal, terganggu dan diabetes . Alam . 2013; 498 : 99-
103. https://doi.org/10.1038/nature12198 .[ PubMed ] [ Google Cendekia ]
31. Stadium TB, Brøsen K, Christensen MMH. Tinjauan komprehensif interaksi obat-obat
dengan metformin . Farmakokinet Klinik . 2015; 54 : 811–
824. https://doi.org/10.1007/s40262-015-0270-6 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
32. Scheen A, de Magalhanes A, Salvatore T. Pengurangan bioavailabilitas akut metformin
oleh α glikosidase inhibitor acarbose pada pria normal . Eur J Clin Invest . 1994; 24 ( suppl
3 ): 50-54. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
33. Jayasagar G, Krishna Kumar M, Chandrasekhar K, Madhusudan Rao C, Madhusudan
Rao Y. Pengaruh cephalexin pada farmakokinetik metformin pada sukarelawan manusia
yang sehat . Metabolisme Obat, Interaksi Obat . 2002; 19 ( 1 ): 41–48. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
34. Somogyi A, Stockley C, Keal J, Rolan P, Bochner F. Pengurangan sekresi tubular ginjal
metformin oleh simetidin pada manusia . Br J Clin Pharmacol . 1987; 23 ( 5 ): 545-
555. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
35. Zong J, Borland J, Jerva F, Wynne B, Choukour M, Song I. Efek dolutegravir pada
farmakokinetik metformin pada subyek sehat . J Int AIDS Soc . 2014; 17 ( 4, suppl 3 ):
19584. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
36. Kusuhara H, Ito S, Kumagai Y, dkk. Efek dari penghambat protein MATE,
pyrimethamine, pada eliminasi metformin ginjal pada mikrodosa oral dan pada dosis
terapeutik pada subyek sehat . Klinik Pharmacol Ther . 2001; 89 : 837–
844. https://doi.org/10.1038/clpt.2011.36 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
37. Zack J, Berg J, Juan A, dkk. Studi interaksi obat-farmakokinetik ranolazine dan
metformin pada subjek dengan diabetes mellitus tipe 2 . Clin Pharmacol Obat Dev . 2015; 4 :
121–129. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
38. Müller F, Pontones CA, Renner B, dkk. N (1) -methylnicotinamide sebagai penyelidikan
endogen untuk interaksi obat oleh transporter kation ginjal: studi tentang interaksi
metformin-trimethoprim . Eur J Clin Pharmacol . 2015; 71 : 85–94. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
39. Johansson S, Baca J, Oliver S, et al. Evaluasi farmakokinetik dari co-administrasi
vandetanib dan metformin, digoxin, midazolam, omeprazole atau ranitidine . Farmakokinet
Klinik . 2014; 53 : 837-847. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
40. LANGSUNG - Inisiatif Obat-obatan Inovatif: Diabetes Melahirkan pada straTifikasi
pasien.http://www.direct-diabetes.org/project/ . Diakses 30 Oktober 2017.
41. Hébert H, Shepherd B, Milburn K, dkk. Profil kohort: Genetika Audit Diabetes dan
Penelitian di Tayside Scotland (GoDARTS) . Int J
Epidemiol . 2017. https://doi.org/10.1093/ije/dyx140 [Epub before of print]. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
42. Najib N, Idkaidek N, Beshtawi M, dkk. Evaluasi bioequivalence dari dua merek tablet
metformin 500mg (dialon & glukofag) pada sukarelawan manusia yang sehat . Pembuangan
Obat Biopharm . 2002;23 : 301–306. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
43. Acharya C, Hooker AC, Türkyýlmaz GY, Jönsson S, Karlsson MO. Alat diagnostik
untuk model populasi menggunakan analisis non-kompartemen: paket ncappc untuk
R. Metode Metode Komputasi Program Biomed . 2016; 127 : 83–93. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
44. Rena G, Pearson ER, Sakamoto K. Mekanisme aksi molekuler metformin: wawasan lama
atau baru?Diabetologia . 2013; 56 ( 9 ): 1898–1906. https://doi.org/10.1007/s00125-013-
2991-0 .[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
45. Shu Y, Brown C, Castro R, et al. Pengaruh variasi genetik dalam transporter kation
organik 1, OCT1, pada farmakokinetik metformin . Klinik Pharmacol Ther . 2008; 83 ( 2 ):
273–280.https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100275 . [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
46. Christensen MMH, Højlund K, Hother - Nielsen O, et al. Farmakokinetik steady-state
dari metformin tidak tergantung pada genotipe OCT1 pada sukarelawan sehat . Eur J Clin
Pharmacol . 2015; 71 : 691 https://doi.org/10.1007/s00228-015-1853-
8 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
47. Tucker GT, Casey C, Phillips PJ, Connor H, Ward JD, Woods HF. Kinetik metformin
pada subyek sehat dan pada pasien dengan diabetes mellitus . Br J Clin
Pharmacol . 1981; 12 : 235–246.[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
48. Robert F, S Fendri, Hary L, Lacroix C, Andréjak M, Lalau JD. Kinetika metformin
plasma dan eritrosit setelah pemberian akut pada subyek sehat . Diabetes Metab . 2003; 29 :
279–283. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
49. Woerle HJ, Meyer C, Dostou JM, dkk. Jalur untuk pembuangan glukosa setelah makan
pada manusia .Am J Physiol Endocrinol Metab . 2003; 284 : E716 ‐
E725. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00365.2002 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]

Format:
 Artikel
|
 PubReader
|
 ePub (beta)
|
 PDF (729K)
|
 Kutipan

Bagikan

 Facebook

 Kericau

 Google+

PusatDukungan Pusat Dukungan

autan eksternal. Harap tinjau kebijakan privasi kami.

NLM
 NIH

DHHS

USA.gov
Pusat Informasi Bioteknologi Nasional, Perpustakaan Kedokteran Nasional AS8600 Rockville
Pike , Bethesda MD , 20894 AS

Kebijakan dan Pedoman | Kontak