Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773 DOI

10,1007 / s00228-009-0678-8

MENGULAS ARTIKEL

Farmakokinetik dan penyesuaian dosis pada pasien dengan

disfungsi ginjal

Roger K. Verbeeck & Flora T. Musuamba

Menerima: 9 Desember 2008 / Diterima: 30 Mei 2009 / Diterbitkan online: 20 Juni 2009
# Springer-Verlag 2009

Abstrak
pengantar penyakit ginjal kronis adalah, penyakit progresif umum yang
menjadi masalah kesehatan masyarakat global. Pada pasien dengan
disfungsi ginjal, ekskresi ginjal dari orang tua obat dan / atau metabolitnya
akan terganggu, menyebabkan akumulasi yang berlebihan dalam tubuh.
Selain itu, protein plasma mengikat obat dapat dikurangi secara signifikan,
yang pada gilirannya dapat mempengaruhi proses farmakokinetik distribusi
dan eliminasi. Aktivitas beberapa enzim obat-metabolisme dan transporter
obat telah terbukti terganggu pada gagal ginjal kronis. Pada pasien dengan
penyakit ginjal stadium akhir, teknik dialisis seperti hemodialisis dan
berkesinambungan ambulatory peritoneal dialysis dapat menghapus obat
dari tubuh, memerlukan penyesuaian dosis.
metode dosis yang tidak pantas pada pasien dengan disfungsi ginjal dapat
menyebabkan keracunan atau terapi tidak efektif. Oleh karena itu, regimen
dosis normal obat mungkin harus disesuaikan pada pasien dengan
disfungsi ginjal. penyesuaian dosis didasarkan pada fungsi ginjal yang
tersisa, paling sering diperkirakan atas dasar laju filtrasi glomerulus pasien
(GFR) diperkirakan oleh Cockroft - rumus Gault. ekskresi ginjal Net obat
adalah kombinasi dari tiga proses: filtrasi glomerulus, sekresi tubular dan
reabsorpsi tubular. Oleh karena itu, dosis penyesuaian berdasarkan GFR
tidak selalu tepat dan re-evaluasi penanda fungsi ginjal mungkin
diperlukan.
RK Verbeeck (*)
Fakultas Farmasi, Universitas Rhodes, Grahamstown,
Eastern Cape, Afrika Selatan e-mail:
roger.verbeeck@uclouvain.be
RK Verbeeck: FT Musuamba
Sekolah Farmasi, Universitas Katolik Louvain, Louvain, Belgia
Diskusi Menurut pedoman EMEA dan FDA, sebuah studi farmakokinetik
harus dilakukan selama tahap pengembangan obat baru yang
kemungkinan akan digunakan pada pasien dengan disfungsi ginjal dan
yang farmakokinetik kemungkinan akan signifikan diubah pada pasien ini.
Penelitian ini harus dilakukan pada subyek yang dipilih secara hati-hati
dengan berbagai tingkat disfungsi ginjal. Selain pendekatan farmakokinetik
dua-tahap ini, sebuah studi PK populasi / PD pada pasien yang
berpartisipasi dalam fase II / III fase uji klinis juga dapat digunakan untuk
menilai dampak dari disfungsi ginjal pada farmakokinetik obat dan
farmakodinamik.
Kesimpulan Kesimpulannya, disfungsi ginjal mempengaruhi lebih banyak
yang hanya penanganan ginjal obat dan / atau metabolit obat aktif. Bahkan
ketika penyesuaian dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan disfungsi
ginjal diikuti dengan hati-hati, reaksi obat yang merugikan tetap umum.
Kata kunci penyesuaian dosis. Non-ginjal klirens obat. Farmakokinetik /
proses farmakodinamik. disfungsi ginjal. klirens obat ginjal
pengantar
Kedua organ utama yang bertanggung jawab untuk penghapusan obat dan
metabolitnya dari tubuh adalah hati dan ginjal. Dalam banyak kasus, obat
agak larut lemak dan karena itu tidak dapat efisien dihapus dari peredaran
darah dengan mekanisme ekskresi ginjal tapi pertama harus menjalani
biotransformasi metabolit yang lebih polar. Jumlah obat yang sepenuhnya
atau hampir sepenuhnya dihilangkan dari tubuh oleh ekskresi ginjal dalam
bentuk tidak berubah agak terbatas. Misalnya, dari sekitar 300 obat yang
tercantum dalam tabel data farmakokinetik di
758
Lampiran II edisi kesebelas Goodman & Gilman ' s The Farmakologi Dasar
Therapeutics, hanya 22% dieliminasi untuk setidaknya 50% oleh ekskresi
ginjal dalam bentuk tidak berubah [ 1 ]. Namun, disfungsi ginjal tidak hanya
alter ekskresi ginjal obat tidak berubah dan / atau metabolitnya, tetapi juga
dapat menyebabkan modifikasi dalam distribusi, transportasi, dan
biotransformasi zat narkoba. Selain itu, tindakan farmakodinamik obat
dapat dipengaruhi oleh disfungsi ginjal. Oleh karena itu, akan terlalu naif
untuk menganggap bahwa hanya dosis obat dengan kontribusi relatif
penting dari ginjal untuk eliminasi mereka secara keseluruhan harus
disesuaikan pada pasien dengan disfungsi ginjal untuk menghindari
akumulasi yang berlebihan dari obat dan / atau metabolit obat aktif.
penyakit ginjal dan penanda fungsi ginjal
Penyakit ginjal adalah, penyakit progresif umum yang menjadi masalah
kesehatan masyarakat global. Memang, insiden penyakit ginjal kronis (CKD)
meningkat drastis di sebagian besar negara-negara industri. Sebagai contoh,
prevalensi CKD di antara populasi orang dewasa AS baru-baru ini
diperkirakan> 13% (> 25 juta orang dewasa), dan jumlah pasien dengan
penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) saja telah meningkat dari 209.000 pada
tahun 1991 menjadi 472.000 pada tahun 2004 [ 2 ]. Sedangkan
glomerulonefritis adalah salah satu penyebab utama penyakit ginjal beberapa
dekade yang lalu, hipertensi dan diabetes saat ini merupakan dua penyebab
utama di seluruh dunia. Selain itu, harapan hidup meningkat di dunia Barat,
dan meningkatkan umur panjang adalah alasan lain mengapa kejadian CKD
meningkat [ 3 ]. Mengingat perkembangan patogen dari penyakit ginjal, pasien
dengan CKD berada pada risiko tinggi untuk kemajuan untuk ESRD, kondisi
yang memerlukan terapi pengganti ginjal, yaitu, dialisis atau transplantasi
ginjal, untuk menjaga pasien ' s kelangsungan hidup jangka panjang.
Penyakit ginjal kronis adalah kondisi progresif yang ditandai dengan
memburuknya fungsi ginjal. The laju filtrasi glomerulus (GFR), yang paling
sering diperkirakan (eGFR) menggunakan persamaan yang konsentrasi
kreatinin serum menggabungkan bersama dengan data demografi, adalah
indeks yang paling umum digunakan fungsi ginjal secara keseluruhan [ 4 . 5 ].
The National Kidney Yayasan Ginjal Penyakit Kualitas Hasil Initiative (NKF
KDOQI) mengklasifikasikan CKD menjadi lima tahap [ 6 ]. Definisi tahap 1
dan 2 CKD didasarkan pada manifestasi kerusakan ginjal, yaitu, kehadiran
baik mikro atau makro-albuminuria, erythrocyturia, atau kelainan pada
USG ginjal. Penentuan eGFR dalam tahap awal diperlukan hanya untuk
membedakan antara tahap 1 dan 2 (eGFR> 90 atau antara 60 - 89 mL min - 1 perdisfungsi ginjal [ 11 ]. The Cockroft - persamaan Gault masih yang paling sering
1,73 m - 2, masing-masing). Ini tahap awal CKD umumnya asimtomatik:
fungsi ginjal normal, tapi risiko untuk penyakit progresif adalah signifikan.
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
Sebagai penyakit ginjal memburuk, fungsi ginjal mulai menurun (tahap 3
dan 4 CKD). Akhirnya, gagal ginjal (stadium 5 CKD) terjadi kemudian, dan
terapi penggantian ginjal diperlukan. Tahap 3, 4, dan 5 secara eksklusif
didefinisikan oleh GFR (EGFR 30 - 59, 15 - 29 atau <15 mL menit - 1 per 1,73
m - 2,
masing-masing).
GFR memberikan perkiraan yang cukup baik dari fungsi ginjal secara
keseluruhan. Hal ini mengurangi sebelum timbulnya gejala gangguan ginjal
dan berhubungan dengan tingkat keparahan kelainan struktural dalam
gangguan ginjal kronis. Meskipun glomeruli mengontrol GFR, kerusakan
pada tubulointerstitium (fungsi tubulus ginjal) juga merupakan prediktor
penting dari GFR dan kemajuan menuju gagal ginjal. tubulus ginjal
membuat 95% dari massa ginjal, melakukan sebagian besar pekerjaan
metabolisme, dan memodifikasi ultrafiltrate ke dalam air seni. Mereka
mengontrol sejumlah fungsi ginjal, termasuk asam - basa, ekskresi natrium,
konsentrasi urin atau pengenceran, keseimbangan air, ekskresi kalium,
dan metabolisme molekul kecil (seperti izin insulin). Pengukuran fungsi
tubular tidak praktis untuk penggunaan klinis sehari-hari dan, akibatnya,
GFR umumnya digunakan untuk menilai fungsi keseluruhan ginjal. GFR
dapat preciselymeasured menggunakan filtrationmarkers inulin, 125 I-iothalamate,
53 Asam cr-ethylenediaminetetraacetic,
99m Asam Tc-diethylenetriaminepentaacetic, dan iohexol [ 4 . 5 .
7 ]. Namun, karena tanda tersebut adalah, untuk berbagai tingkat, mahal dan
rumit untuk digunakan dan dapat melibatkan radioaktivitas, yang memerlukan
penanganan dan pembuangan langkah-langkah khusus, ini metode standar
GFR tekad tidak biasanya digunakan dalam praktek klinis. Dihitung kreatinin
(CL CR) berdasarkan konsentrasi kreatinin serum adalah metode yang mudah
paling untuk memperkirakan GFR karena hanya membutuhkan sampel darah
tunggal. Seperti kreatinin serum begitu sangat tergantung pada usia, jenis
kelamin, dan ukuran tubuh, sejumlah formula dan koreksi telah dikembangkan
untuk memperkirakan massa otot dan diasumsikan produksi kreatinin (Tabel 1 ) [ 8
-
11 ]. The NKF KDOQI pendukung menggunakan Cockroft tradisional - persamaan
Gault atau Modifikasi Diet dalam persamaan studi Penyakit Ginjal (MDRD)
(penuh atau disingkat) untuk estimasi rutin GFR. Namun, formula ini mungkin
tidak akurat pada konsentrasi kreatinin serum yang rendah, dan faktor
koreksi mungkin harus diperkenalkan untuk konsentrasi kreatinin <85 atau 60
umol / L [ 12 . 13 ]. Selain Cockroft - Gault dan MDRD persamaan, banyak
persamaan lainnya telah dikembangkan dan diusulkan untuk prediksi rutin
GFR, tapi semua dari mereka tampaknya tingkat pameran kesalahan bila
dibandingkan dengan nilai-nilai iohexol GFR standar, yang membuat ini
diperkirakan nilai GFR suboptimal untuk pengobatan klinis pasien dengan
digunakan untuk memperkirakan GFR dalam studi farmakokinetik dan untuk
penyesuaian dosis obat, meskipun beberapa penelitian telah menunjukkan
persamaan MDRD studi lebih akurat untuk memperkirakan GFR [ 14 ].
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773 759

Tabel 1 Persamaan untuk laju filtrasi glomerulus (GFR) prediksi Sebuah

Persamaan Formula / koreksi

ð 140 usia Þ? bobot

Cockroft - Gault b 72 S cr
ð 0:85 jika perempuan Þ

MDRD 1 c 170 × S cr - 0,999 × usia - 0,176 × (0,762 jika perempuan) × (1.180 jika hitam) × S u - 0,170 × alb + 0,318

MDRD 2 c 186 × S cr - 1,154 × usia - 0,203 × (1,212 jika hitam) × (0,742 jika perempuan)

Nankivell d (6.7 / S cr) + ( berat / 4) - ( S u / 2) - ( 100 / tinggi 2) + 35 jika laki-laki (atau 25 jika perempuan)

98 0: 8 usia 20ð Þ
Jeliffe 1 menjadi ð 0:90 jika perempuan Þ
S cr

Jeliffe 2 b MALE: 100 / S cr - 12

WANITA: 80 / S cr - 7
½ ð Þ ½1 00:03
ð scr Þ
PRIA: bobot 29: 3 0: 203 usia
ð 14: 4 scr Þ? 70
ð = bobot Þ

Mawer b
½ ð Þ ½1 00:03
ð scr Þ
PEREMPUAN: bobot 25: 3 0: 175 usia
ð 14: 4 scr Þ? 70
ð = bobot Þ

½ ð Þ bobot 00:07
PRIA: 27 0: 173 usia
Bjornsson b S cr

½ ð Þ bobot 00:07
PEREMPUAN: 25 0: 175 usia
S cr

MALE: (89,4 x S cr - 1.2) + ( 55 - usia) x (0,447 x S cr - 1.1)

Gates b
WANITA: (60 x S cr - 1.1) + ( 56 - usia) x (0,3 x S cr - 1.1)

Sebuah S cr, konsentrasi serum kreatinin (mg / dL); S u, konsentrasi urea serum (mg / dL); alb, serum albumin konsentrasi (g / dL); Usia di tahun ini; berat dalam kilogram

b izin estimasi kreatinin (ml / menit)

c estimasi GFR (ml / menit per 1,73 m 2) oleh enam variabel atau empat variabel Modifikasi Diet dalam formula Penyakit Ginjal (MDRD 1 dan MDRD

2, masing-masing)
d S cr, konsentrasi serum kreatinin dalam mmol / L; S u, konsentrasi urea serum di mmol / L; tinggi badan dalam meter

e Kali luas permukaan tubuh / 1,73 m 2

Sumber kesalahan untuk penentuan GFR dari kreatinin serum, selain
masalah standarisasi metode analisis, variasi dalam tingkat produksi dan
sekresi tubular [ 15 ]. Cystatin C, kecil, nonglycosylated 13-kDa protein
dasar, telah diusulkan sebagai filtrasi penanda alternatif untuk kreatinin [ 5 . 15 dll [ 18 ]. Pengukuran isotop GFR dapat digunakan ketika akurasi yang lebih
]. Cystatin C dihasilkan pada tingkat yang konstan dengan eliminasi ginjal
terjadi semata-mata oleh filtrasi glomerulus. Tidak ada sekresi tubular, dan
hanya minimal eliminasi extrarenal. Oleh karena itu, konsentrasi darah
cystatin C tergantung hampir sepenuhnya pada GFR dan tidak substansial
dipengaruhi oleh diet, status gizi, atau penyakit inflamasi atau ganas [ 16 ].
Cystatin C memfasilitasi pengakuan CKD baru jadi tanpa perlu koreksi
untuk usia dan data antropometri. persamaan tertentu juga didasarkan
pada konsentrasi kreatinin serum telah dikembangkan untuk
memperkirakan GFR pada anak-anak, seperti formula Schwartz, tetapi ini
tidak ada pengganti untuk penentuan akurat GFR oleh penanda seperti
iohexol [ 17 ].
Mengidentifikasi dan stratifikasi pasien yang berisiko untuk penyakit
ginjal dan untuk tujuan penyesuaian dosis yang sangat penting. Pemilihan
pengukuran yang paling tepat dari fungsi ginjal tergantung pada
pertanyaan klinis makhluk bertanya, akurasi yang diperlukan, dan
ketidaknyamanan kepada pasien. konsentrasi kreatinin serum dan dihitung
CL CR menghasilkan estimasi yang wajar dari fungsi ginjal
dengan biaya minimal dan ketidaknyamanan. laju filtrasi glomerulus harus
diperbaiki untuk luas permukaan tubuh dan diinterpretasikan dalam
konteks efek fisiologis seperti kehamilan, tekanan darah tinggi, sirosis hati,
besar diperlukan, ketika fungsi ginjal buruk, atau ketika massa otot secara
signifikan di luar kisaran normal. Pertanyaan apakah penggunaan CL
dihitung CR atau eGFR bukan diukur CL CR untuk dosis penyesuaian pada
pasien dengan gangguan ginjal adalah cukup sisa-sisa akurat yang belum
terselesaikan [ 19 ]. Ada perdebatan mengenai metode terbaik untuk
mengukur atau memperkirakan fungsi ginjal dalam program studi
farmakokinetik pada pasien dengan disfungsi ginjal. Memang, ada tubuh
tumbuh sastra menunjukkan bahwa diukur atau dihitung CL CR tidak selalu
memprediksi klirens obat ginjal untuk individualisasi dosis obat dalam
berbagai pengaturan klinis dan kelompok pasien [ 5 . 20 ]. Sebuah
pendekatan yang menarik yang telah diterapkan untuk menyelidiki secara
bersamaan berbagai jalur metabolisme obat mungkin penggunaan koktail
penanda [ 5 . 21 . 22 ]. Sebuah koktail diusulkan untuk menilai penanganan
obat ginjal terdiri dari sinistrin untuk mengukur GFR, asam
paraaminohippuric untuk mengukur aliran ginjal plasma dan sekresi anion
tubular bersih, pindolol untuk mengukur sekresi kation tubular bersih, dan
flukonazol sebagai indikator reabsorpsi pasif [ 22 ]. Namun, penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk
760
confirm bahwa mengukur jalur ginjal yang berbeda menggunakan
pendekatan koktail tidak meningkatkan prediksi clearance obat [ 5 ].
klirens obat ginjal
Tiga proses berpotensi dapat berkontribusi untuk clearance ginjal obat:
filtrasi glomerulus, sekresi tubular, dan reabsorpsi tubular. sekitar 20 - 25%
dari cardiac output, atau 1,1 L darah per menit, pergi ke ginjal. Volume ini,
sekitar 10% disaring di glomerulus. Laju filtrasi glomerulus, yaitu tingkat di
mana air plasma disaring, umumnya dianggap sekitar 120 mL min - 1 dalam
70-kg, pria 20 tahun, sehat. Besar beredar molekul, seperti albumin dan α 1- glikoprotein
tingkat perfusi terbatas atau tingkat kapasitas terbatas [ 27 ]. Ketika izin
asam, yang banyak obat yang reversibel terikat, biasanya tidak disaring
untuk setiap tingkat yang cukup di glomerulus. Akibatnya, hanya obat yang
tidak terikat dalam air plasma diekskresikan oleh filtrasi glomerulus. filtrasi
glomerulus adalah proses izin rendah. Memang, dapat ditunjukkan bahwa
rasio ekstraksi ginjal dari zat yang hanya disaring dan tidak disekresikan
atau diserap kembali oleh tubulus, dan yang benar-benar terikat dalam
plasma (fu = 1), hanya 0,11 [ 23 ].
Selain filtrasi glomerulus, ginjal dapat mengekstrak zat dari darah oleh
sekresi aktif ke dalam lumen tubular. Proksimal tubulus ginjal adalah situs
utama transportasi aktif untuk berbagai macam substrat, termasuk anion
organik / kation, peptida, dan nukleosida [ 24 - 26 ]. Sel-sel proksimal tubulus
dilengkapi dengan sistem transportasi yang terpisah untuk anion organik
dan kation, masing-masing terdiri dari beberapa transporter lokal di
membran plasma di membran basolateral dan luminal sel-sel dan dengan
tumpang tindih kekhususan substrat. transporter anion organik milik
berbagai keluarga transporter, termasuk pengangkut anion organik (oat),
organik polipeptida anion transporter (OATPs), dan resistensi terkait
multidrug protein (MRPs) keluarga transporter. Beberapa anggota keluarga
transporter ini telah ditunjukkan untuk memainkan peran penting dalam
ekskresi ginjal dari sejumlah obat (misalnya, β- antibiotik laktam, agen
antikanker, diuretik, obat antiinflamasi nonsteroid, obat immunodeficiency
virus anti-manusia, antidiabetik, dan angiotensin-converting enzyme
inhibitor) dan metabolit obat (misalnya glukuronida dan konjugat glutation).
The ginjal sistem transportasi kation organik, yaitu transporter kation
organik (OCTs) dan MDR1 / P-glikoprotein (P-gp) memediasi proses
ekskresi berbagai obat, seperti cimetidine, procainamide, quinidine,
anthracyclines, digoxine, dll [ 24 ]. zat obat yang disekresi oleh transporter
yang sama dapat bersaing satu sama lain; dalam melakukannya, mereka
dapat mempengaruhi jarak ginjal dan dapat menyebabkan obat - interaksi
obat. Meskipun umumnya
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
diasumsikan bahwa transporter ini secara signifikan berkontribusi ekskresi
obat ginjal dan merupakan penyebab variabilitas dalam eliminasi obat
ginjal, pengetahuan mengenai peran spesifik transporter ini di eliminasi
obat ginjal dan obat - interaksi obat sisa-sisa agak terbatas.
sekresi tubular aktif adalah mekanisme yang efisien untuk
mengekstraksi zat dari sirkulasi dan mengeluarkan mereka ke dalam
lumen tubular. Beberapa obat substrat yang sangat baik untuk transporter
ini dan, akibatnya, mereka benar-benar dihapus dari darah dalam waktu
mereka berada dalam kontak dengan situs transpor aktif, bahkan ketika
mereka terikat dengan protein plasma atau terletak di sel-sel darah.
Seperti halnya untuk izin hati, clearance ginjal oleh sekresi tubular dapat
ginjal tingkat perfusi terbatas, rasio ekstraksi tidak terbatas pada fraksi
terikat obat. Terbalik, ketika klirens obat ginjal tingkat kapasitas terbatas,
seperti, misalnya, dalam kasus ekskresi oleh filtrasi glomerulus atau ketika
afinitas obat tidak tinggi untuk situs aktif di transporter, rasio ekstraksi
dibatasi oleh reversibel yang pengikatan obat untuk protein plasma atau
lokasi di sel darah merah [ 23 ].
reabsorpsi tubular adalah mekanisme ketiga yang dapat
mempengaruhi ekskresi ginjal obat. Bagi sebagian besar obat-obatan dan
metabolit obat, reabsorpsi tubular terjadi dengan difusi pasif. Reabsorpsi
luas air yang disaring sepanjang tubulus ginjal - dari 120 ml air plasma
disaring per menit untuk hanya 1 - 2 ml min - 1
tiba di tubulus mengumpulkan dan kandung kemih sebagai urin - adalah
kekuatan pendorong untuk tubular reabsorpsi. Urine pH, oleh modulasi
derajat ionisasi obat dan metabolitnya, dan laju aliran urin, dengan
mempengaruhi gradien konsentrasi, mengontrol reabsorpsi tubular obat.
Akibatnya, tergantung pada fisiko - karakteristik kimia bahan obat, terutama
lipophilicity, pKa, dan berat molekul, reabsorpsi tubular mungkin berbeda
dari yang diabaikan menjadi hampir lengkap. reabsorpsi luas terlihat untuk
obat lipofilik yang mudah melintasi bagian belakang membran luminal ke
dalam darah perfusi nefron. Dengan demikian, jarak ginjal mereka sangat
rendah. Selain itu, peptida transporter (PEPT1, PEPT2) dinyatakan pada
membran apikal sel epitel ginjal yang memediasi reabsorpsi tubular dari
peptida-seperti obat-obatan seperti β- antibiotik laktam dan
angiotensin-converting enzyme inhibitor [ 24 ].
Ginjal juga memainkan peran penting dalam clearance protein
terapeutik [ 28 ]. Banyak peptida dan protein dengan berat molekul <30 kDa
disaring oleh glomerulus dan kemudian diekskresikan melalui urin. Dengan
meningkatnya berat molekul (> 30 kDa), kapasitas protein untuk filtrasi
glomerulus menurun, dan protein seperti albumin (69 kDa) dan
imunoglobulin (Ig) G (160 kDa) yang hampir tidak disaring di glomerulus.
Sejak
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
filter glomerulus bermuatan negatif karena kehadiran glikosaminoglikan,
protein anionik seperti interferon-alpha (IFN- α) dan tumor necrosis
factor-alpha (TNF α) yang ditolak dan tidak disaring. Setelah filtrasi
glomerulus, peptida dapat diekskresikan tidak berubah dalam urin atau
terdegradasi ke produk yang diekskresikan dalam urin [ 29 ]. Polipeptida dan
protein juga dapat secara aktif diserap kembali oleh tubulus proksimal
melalui endositosis luminal, diikuti oleh hidrolisis oleh enzim pencernaan di
lisosom untuk fragmen peptida dan asam amino [ 30 ]. Asam amino
kemudian diserap oleh, mekanisme transportasi tergantung energi
carrier-dimediasi. Hasil akhirnya adalah bahwa hanya sebagian kecil dari
protein utuh terdeteksi tidak berubah dalam urin. Contoh protein yang
mengalami reabsorpsi tubular yang oksitosin, vasopressin, kalsitonin,
insulin, dan hormon pertumbuhan.
protein rendah berat molekul (lisozim, insulin, dan hormon
pertumbuhan) secara luas disaring oleh ginjal, diserap dari sisi luminal oleh
sel tubulus ginjal, dan dilepaskan kembali ke dalam sirkulasi baik sebagai
molekul utuh atau sebagai produk katabolik, yaitu, amino asam dan
polipeptida. Sel-sel tubulus ginjal juga memiliki mekanisme transpor aktif
untuk di- dan tripeptides [ 24 . 30 ]. Banyak peptida yang beredar dapat
menjalani ekstraksi peritubular dan hidrolisis, yang merupakan mekanisme
ginjal lain eliminasi untuk peptida. Mode ini eliminasi ginjal telah
ditunjukkan untuk kalsitonin, oksitosin, vasopressin, hormon paratiroid,
angiotensin II, insulin, dan interleukin (IL) -2 [ 31 ].
Pengaruh disfungsi ginjal pada proses farmakokinetik
Penyerapan
Obat yang paling sering diberikan secara oral. Baik tingkat dan tingkat
penyerapan dari saluran pencernaan pengaruh konsentrasi plasma obat - profil beberapa di antaranya dapat mengubah penyerapan obat bersamaan
waktu. Penyerapan gastrointestinal dari obat biasanya tidak dipelajari
secara rinci pada pasien dengan disfungsi ginjal. Tingkat penyerapan,
dalam kebanyakan studi farmakokinetik klinis, dinilai dengan mengukur
Tmax, waktu di mana konsentrasi maksimum plasma (Cmax) terjadi. Tmax
telah terbukti sedikit meningkat untuk sejumlah obat bila diberikan secara
oral untuk pasien dengan disfungsi ginjal berat. Namun, hal ini tentu tidak
berlaku untuk semua obat, dan konsekuensi klinis dalam kebanyakan
kasus diabaikan. Semakin lama Tmax mungkin karena berkurangnya
pengosongan lambung pada pasien ini atau hanya untuk lebih lama
eliminasi plasma paruh obat. Tingkat penyerapan oral (bioavailabilitas
absolut, F) terbaik dinilai dengan membandingkan daerah di bawah
konsentrasi obat plasma - kurva waktu
761
(AUC) mengikuti pemberian oral dan intravaskular. Kebanyakan penelitian
farmakokinetik pada pasien dengan disfungsi ginjal tidak mengukur
bioavailabilitas oral mutlak tetapi hanya menentukan parameter
farmakokinetik seperti izin plasma (CL), volume distribusi (V) dan paruh
plasma (t½) setelah pemberian oral obat. Perubahan AUC setelah
pemberian obat oral mungkin tidak hanya disebabkan luasnya berubah
penyerapan tetapi juga untuk diubah izin plasma dan volume distribusi dan,
akibatnya, tidak selalu mudah untuk menafsirkan. Obat menjalani eliminasi
signifikan presystemic (dinding usus, hati) akan memiliki moderat untuk
bioavailabilitas oral yang rendah [ 32 ]. metabolisme obat Gangguan telah
ditunjukkan pada pasien dengan disfungsi ginjal berat (lihat di bawah) dan
mungkin menjadi penyebab peningkatan yang signifikan dalam
bioavailabity oral pada pasien ini karena berkurangnya eliminasi
presystemic [ 33 . 34 ]. Salah satu contoh pertama terdokumentasi dengan
baik dari peningkatan konsentrasi obat plasma akibat penurunan
pertama-pass metabolisme adalah propoxyphene [ 35 . 36 ]. Propoxyphene
tunduk diucapkan biotransformasi pra-sistemik setelah pemberian oral.
Pada pasien fungsional anephric, AUC dari propoxyphene dan metabolit
utama, norpropoxyphene, terbukti menjadi sekitar dua kali lipat lebih tinggi
dari subyek kontrol sehat. Peningkatan AUC propoxyphene sangat
mungkin hasil dari mengurangi pra-sistemik metabolisme pada pasien
anephric. Norpropoxyphene biasanya dihilangkan renally dan, oleh karena
itu, terakumulasi ketika fungsi ginjal terganggu. Seperti propoxyphene,
norpropoxyphene dapat menekan konduksi jantung, dan akumulasi dapat
berkontribusi pada toksisitas jantung berhubungan dengan propoxyphene
keracunan. Obat lain dengan mengurangi bioavailabilitas oral karena
penghapusan presystemic diucapkan, seperti propranolol, dihydrocodeine,
dan sildenafil, 33 . 34 . 37 - 39 ].
Pasien dengan penyakit ginjal diperlakukan dengan banyak obat,
diberikan lainnya. Misalnya, hyperphosphatemia merupakan komponen
penting dari penyakit tulang terlihat pada gagal ginjal kronis, dan banyak
dari pasien ini mengambil pengikat fosfat, seperti kalsium karbonat,
lanthanum karbonat, dan hidroklorida sevelamer. pengikat fosfat ini dapat
berinteraksi dengan obat-obatan tertentu (misalnya, banyak
fluoroquinolones) di saluran pencernaan, sehingga mengurangi tingkat
mereka penyerapan [ 40 . 41 ].
Distribusi
Plasma protein yang mengikat banyak obat asam menurun pada pasien
dengan disfungsi ginjal [ 33 . 34 . 42 ]. Beberapa mekanisme telah diusulkan
untuk menjelaskan plasma menurun ini mengikat, termasuk
hipoalbuminemia, yang
762
akumulasi zat endogen yang kompetitif menggusur obat asam dari situs
mengikat mereka pada albumin, dan perubahan konformasi dari situs
mengikat molekul albumin. Sementara obat-obatan asam biasanya hanya
mengikat albumin plasma, obat dasar pada umumnya memiliki afinitas
tinggi untuk α 1- glikoprotein asam tetapi sering juga mengikat albumin dan
lipoprotein. Meskipun plasma mengikat obat dasar tampaknya umumnya
tidak terpengaruh pada pasien dengan penyakit ginjal kronis, hal itu dapat
ditingkatkan untuk beberapa obat (misalnya, bepridil, Disopiramid) karena α 1-
glikoprotein asam adalah protein fase akut yang meningkat pada pasien
tertentu dengan penyakit ginjal, seperti pada pasien transplantasi ginjal
dan pasien hemodialisis [ 33 . 34 . 42 ].
Fraksi terikat dalam plasma merupakan faktor penentu penting dari
clearance oral obat aliran terbatas darah dan dari clearance lisan dan
sistemik obat capacitylimited [ 27 . 32 ]. Dalam kasus ini, mengurangi plasma
protein yang mengikat akan menyebabkan peningkatan total izin plasma,
yang seharusnya tidak disalahartikan sebagai peningkatan kapasitas
pasien untuk menghilangkan obat. Misalnya, clearance obat oral akan
berubah dalam proporsi langsung ke fraksi terikat dalam plasma (fu) jika
kapasitas intrinsik dari proses menghilangkan untuk menghapus obat dari
tubuh (yaitu intrinsik izin CL int) tidak terpengaruh:
CL lisan ¼ fu CL int ð1Þ
Oleh karena itu, untuk benar menafsirkan efek disfungsi ginjal pada
clearance obat oral, salah satu harus mengambil perubahan dari fu ke
rekening. Misalnya, fraksi terikat dalam plasma dari obat yang diberikan
secara oral dua kali lipat pada pasien dengan disfungsi ginjal. Dengan
asumsi CL int tidak terpengaruh, clearance plasma (CL lisan)
maka akan berlipat ganda, dan konsentrasi total obat plasma akan
berkurang setengah nilai normal. Namun, konsentrasi plasma terikat obat
Cu (yaitu, Cp × fu), yang merupakan terapi aktif bagian, akan tetap tidak
berubah, dan meskipun jumlah konsentrasi obat plasma yang lebih rendah,
dosis tidak perlu disesuaikan. Sebagai konsekuensi, untuk obat
pemantauan tujuan terapeutik agen terapi, seperti fenitoin dan asam
valproat, yang sebagian kecil plasma terikat dapat meningkat secara
signifikan pada pasien dengan disfungsi ginjal, terikat daripada konsentrasi
total plasma harus ditentukan [ 42 ].
Volume distribusi beberapa obat meningkat secara signifikan pada
pasien dengan disfungsi ginjal berat [ 33 . 34 ]. Peningkatan volume
distribusi mungkin hasil dari overload cairan, penurunan protein yang
mengikat, atau jaringan diubah mengikat. Volume distribusi dari beberapa
obat, seperti digoxin, pindolol, dan ethambutol, menurun pada pasien
dengan ESRD mungkin karena penurunan dalam jaringan mereka
mengikat [ 34 ]. V daerah merupakan
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
Volume distribusi selama fase eliminasi plasma terminal ketika
keseimbangan distribusi antara obat dalam plasma dan semua jaringan
dicapai. V ss adalah volume distribusi yang berlaku di steady state ketika
obat ini diresapi dengan laju yang konstan [ 32 ]. V daerah bervariasi ketika
eliminasi obat berubah (misalnya, pada pasien dengan disfungsi ginjal)
meskipun tidak ada perubahan dalam ruang distribusi. Oleh karena itu
lebih baik untuk menentukan obat ' s Volume distribusi dalam hal V ss, parameter
yang secara teoritis bebas dari perubahan obat ' s tingkat penghapusan.
Mengetahui volume distribusi obat adalah penting dalam kasus dosis
loading harus diberikan dengan cepat mencapai konsentrasi obat plasma
dalam jendela terapi (lihat di bawah).
penyisihan
Metabolisme adalah mekanisme utama untuk penghapusan obat dari
tubuh. Relatif sedikit obat dieliminasi hampir seluruhnya tidak berubah oleh
ginjal. Plasma clearance obat adalah parameter farmakokinetik yang paling
menggambarkan kapasitas pasien untuk menghilangkan zat narkoba. Obat
plasma izin (CL) umumnya dianggap sebagai jumlah dari komponen ginjal
dan non-ginjal:
CL ¼ CL R þ CL NR ¼ fe CL þ 1 fe ð Þ? CL ð2Þ
di mana CL R dan CL NR menunjukkan ginjal dan non-ginjal izin plasma,
masing-masing, dan fe adalah sebagian kecil dari dosis (intravena)
diekskresikan tidak berubah dalam urin oleh ginjal yang sehat dan
menunjukkan kontribusi ginjal untuk penghapusan keseluruhan obat.
Sekarang kita akan membahas secara singkat bagaimana proses yang
terlibat dalam pembersihan ginjal dan nonrenal obat dapat diubah pada
pasien dengan disfungsi ginjal.
ekskresi ginjal
Tergantung pada etiologi disfungsi ginjal, histologi normal dari glomeruli
dan tubulus dapat differentially terpengaruh. Namun, menurut hipotesis
nefron utuh, fungsi semua segmen dari nefron yang sakit diasumsikan
sama terpengaruh [ 43 ]. Akibatnya, diasumsikan bahwa, terlepas dari jalur
intrarenal ekskresi, yaitu, filtrasi, sekresi, dan reabsorpsi, hilangnya fungsi
ekskresi di ginjal yang sakit dapat diukur dengan GFR, ukuran fungsi
glomerulus. Meskipun telah ditunjukkan dalam model tikus gagal ginjal akut
yang filtrasi glomerulus dan sekresi tubular dengan jalur anionik dan
kationik tidak sama terpengaruh, clearance ginjal kebanyakan obat pada
pasien tampaknya bervariasi dalam proporsi langsung dengan GFR atau
ukuran GFR, seperti diperkirakan kreatinin, terlepas

mekanisme intrarenal terlibat dalam ekskresi urin mereka. Misalnya,
clearance plasma memantine telah terbukti meningkatkan dalam proporsi
langsung ke CL CR, seperti yang diperkirakan oleh Cockroft - Metode Gault
(Gambar. 1 ) [ 44 ]. Ketika tidak ada fungsi ginjal ( y mencegat, CL = CR 0),
beberapa izin plasma sisa-sisa: ini adalah clearance non-ginjal.
penyesuaian dosis memantine pada pasien dengan fungsi ginjal terganggu
akan didasarkan pada hubungan antara pembersihan memantine plasma
dan CL CR dalam sampel pasien dipelajari (Tabel 2 ). Seperti yang
ditunjukkan sebelumnya, hipotesis nefron utuh telah dipertanyakan oleh
beberapa peneliti yang percaya bahwa metode yang lebih baik untuk
mengukur fungsi ginjal untuk tujuan penyesuaian dosis mungkin
didasarkan pada pendekatan koktail [ 5 . 20 ].
Periclou et al. [ 44 ]) Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
metabolisme obat
Ada banyak bukti eksperimental yang, baik pada hewan laboratorium dan
pada pasien, clearance non-ginjal dari banyak obat juga dapat diubah
disfungsiulang
(Dicetak ginjal. Telahizin
dengan lama
dari diketahui bahwa Farmakologi
American Society obat bahkan yang
Klinik sebagian
dan Terapi dari
besar atau seluruhnya dihilangkan dari tubuh dengan mekanisme
non-ginjal dapat terakumulasi pada pasien dengan disfungsi ginjal jika
regimen dosis mereka tidak disesuaikan [ 45 - 47 ]. Studi farmakokinetik pada
pasien dengan disfungsi ginjal telah menunjukkan bahwa izin non-ginjal
berkurang untuk banyak obat, terutama di ESRD, memberikan bukti tidak
langsung bahwa metabolisme obat ini terganggu pada pasien ini.
Baru-baru
tanpa fungsiini, efek
ginjal, disfungsi
yaitu ginjal
CL = CR 0, pada
adalah enzim
karena izindrugmetabolizing telah lebih
non-ginjal (metabolisme).
langsung ditunjukkan. Dowling et al. digunakan uji eritromisin napas (EBT)
bervariasi secara linear dengan kreatinin. Plasma clearance memantine pada pasien
memantine untuk subyek sehat dan pasien dengan berbagai tingkat disfungsi ginjal,
Gambar. 1 Plasma izin ( CL / F) dari memantine, setelah pemberian oral 20 mg
763
untuk menilai aktivitas CYP3A hati pada pasien dengan ESRD menjalani
hemodialisis jangka panjang tiga kali seminggu [ 48 ]. The EBT setelah
pemberian intravena
14 C-eritromisin telah banyak digunakan untuk mengukur in vivo hati
sitokrom aktivitas 450 (CYP) 3A, meskipun hasil tes juga dapat
dipengaruhi oleh aktivitas serapan hati dan transporter penghabisan
seperti OATP dan P-gp [ 49 ]. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa
pasien dengan ESRD memiliki dasar nilai EBT hati 28% lebih rendah
meskipun dialisis yang memadai dibandingkan dengan subyek kontrol
sehat usia yang sama. Dalam studi lain, Dreisbach et al. mengukur plasma
warfarin S rasio R / pada pasien dengan ESRD menjalani hemodialisis tiga
kali seminggu dan di kontrol sehat [ 50 ]. S-warfarin dimetabolisme hampir
secara eksklusif oleh CYP2C9 dan R-warfarin oleh beberapa CYP
(CYP1A2, CYP2C19, CYP3A) dan jalur non-CYP [ 51 ]. Akibatnya, plasma
warfarin rasio S / R mungkin menjadi indikator yang berguna aktivitas
CYP2C9 relatif. Rasio warfarin plasma S / R itu meningkat sekitar 50%
pada pasien ESRD dibandingkan dengan kontrol yang sehat, menunjukkan
bahwa aktivitas CYP2C9 pada pasien ini berkurang lebih dari aktivitas
enzim lainnya yang berkontribusi terhadap metabolisme warfarin. Gagasan
bahwa disfungsi ginjal berbeda-beda bisa mempengaruhi aktivitas
berbagai enzim drugmetabolizing, mirip dengan apa yang telah diuraikan di
sirosis hati, bukanlah hal yang baru [ 52 . 53 ]. Memang, Teunissen et al.
menunjukkan bahwa meskipun clearance plasma keseluruhan antipyrine,
zat penanda-benar dihilangkan oleh metabolisme dikatalis oleh beberapa
isoenzim CYP450, tidak berbeda pada pasien dengan gagal ginjal kronis
dibandingkan dengan subyek kontrol sehat, clearance pembentukan salah
satu metabolit, norantipyrine, adalah penurunan rata-rata sebesar 50%
pada pasien ginjal [ 54 ].
Banyak in vivo dan in vitro menggunakan model tikus akut dan gagal
ginjal kronis mencakup beberapa dekade telah menunjukkan
down-regulasi aktivitas tidak hanya CYP450 enzim tetapi juga enzim
obat-metabolisme lainnya, seperti N-asetiltransferase [ 55 - 65 ]. Sebaliknya,
aktivitas UDP-glucuronosyltransferases 1A dan 2B tampaknya akan
dipertahankan [ 66 ]. racun uremik yang menumpuk dalam tubuh pada gagal
ginjal kronis telah terlibat dalam perubahan ini dalam aktivitas enzim
obat-metabolisme [ 60 .
61 ]. Nolin et al., Misalnya, menunjukkan bahwa hemodialisis akut
meningkatkan hasil tes napas eritromisin pada pasien dengan ESRD [ 67 ].
Karena intravena eritromisin tidak hanya substrat untuk CYP3A hati, tetapi
juga untuk penyerapan hati (OATP) dan penghabisan (PGP) transporter,
pengamatan ini mungkin menunjukkan bahwa uremia alter aktivitas CYP3A
dan transporter secara bersamaan atau secara mandiri.
Banyak obat dan / atau saya metabolit fase mereka dieliminasi oleh
glucuronidation [ 68 ]. glucuronides ini sangat polar dan efisien
diekskresikan oleh ginjal

Meja 2 plasma clearance (CL / F) dari memantine pada pasien dengan berbagai tingkat disfungsi ginjal [ 44 ]. Pasien diklasifikasikan menurut fungsi ginjal mereka seperti yang
direkomendasikan oleh FDA dan pedoman EMEA
Kelompok Deskripsi
1 fungsi ginjal normal
2 gangguan ginjal ringan
3 gangguan ginjal sedang
4 gangguan ginjal yang parah
5 Stadium akhir penyakit ginjal
FDA, Federal Drug Administration; EMEA, European Medicines Agency; GFR, laju filtrasi glomerulus
Sebuah Nilai adalah mean ± standar deviasi 764
mekanisme seperti sekresi tubular. Asil glucuronides, i.
e., konjugat glukuronida dari senyawa yang mengandung gugus asam
karboksilat, tidak stabil pada pH fisiologis dan rentan terhadap hidrolisis
oleh berbagai katalis, termasuk β- glucuronidases, esterase non-spesifik,
serum albumin, dan ion hidroksida [ 69 ]. Pada pasien dengan disfungsi
ginjal, konjugat glukuronida umumnya menumpuk dalam plasma. Dalam
kasus akumulasi plasma dari asil glucuronides obat asam karboksilat, ini
pasti akan menyebabkan hidrolisis sistemik dan, akibatnya, mengurangi
plasma clearance dari senyawa induk. hidrolisis sistemik glucuronides asil
telah terbukti menjadi penyebab akumulasi beberapa obat asam
karboksilat pada pasien dengan disfungsi ginjal [ 69 . 70 ]. Sebagai contoh,
arylpropionic asam non-steroid anti-inflammatory ketoprofen obat memiliki
secara signifikan mengurangi izin plasma pada pasien dengan disfungsi
ginjal karena kapasitas dikompromikan untuk mengeluarkan ketoprofen asil
glucuronide dalam urin yang menghasilkan regenerasi yang
disempurnakan dari obat induk dengan hidrolisis [ 71 - 73 ].
ginjal juga mengungkapkan banyak enzim drugmetabolizing sama
dengan yang ditemukan dalam hati. Dalam penelitian in vitro dengan ginjal
dan hati mikrosom manusia telah menunjukkan bahwa banyak obat dapat
dimetabolisme pada tingkat banding di kedua organ [ 74 - 76 ]. Selain itu, studi
pada pasien yang menjalani transplantasi hati telah jelas menunjukkan
bahwa obat-obatan seperti propofol dan morfin yang glucuronidated selama
fase anhepatic operasi, mungkin di ginjal dan mungkin di organ lain juga [ 77 -
79 ]. Sebuah contoh menarik yang menggambarkan bagaimana metabolisme
obat ginjal dapat terganggu pada pasien dengan fungsi ginjal berkurang
disediakan oleh imipenem, antibiotik yang sebagian dieliminasi oleh
metabolisme oleh ginjal dehydropeptidase brush border dan oleh ekskresi
ginjal. Sebuah studi pada pasien dengan berbagai derajat disfungsi ginjal
menunjukkan bahwa metabolisme ginjal yang menurun dengan menurunnya
fungsi ginjal [ 80 ]. Berat total ginjal, bagaimanapun, adalah jauh lebih sedikit
daripada berat hati dan, oleh karena itu, kontribusi dari
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
GFR (mL min - 1 per 1.73m - 2) CL / F dari memantine
(mL min - 1) a
> 80 147,8 ± 28,6 ( n = 8)
50 - 80 146,0 ± 39,7 ( n = 8)
30 - 50 93,9 ± 24,7 ( n = 8)
<30 71,7 ± 23,9 ( n = 7)
yang memerlukan dialisis -
ginjal untuk keseluruhan in vivo obat izin metabolik, dalam banyak kasus,
mungkin relatif rendah.
transportasi obat
Kebanyakan penelitian sampai saat ini berfokus pada peran
drugmetabolizing enzim sebagai penentu utama dari proses farmakokinetik
penyerapan (metabolisme presystemic) dan eliminasi (metabolisme).
Selama dekade terakhir, bagaimanapun, telah menjadi semakin jelas
bahwa proses, atau transporter carriermediated, mungkin memiliki dampak
yang signifikan terhadap farmakokinetik obat melalui ekspresi mereka
ditargetkan pada organ seperti usus, ginjal, dan hati [ 81 ]. Meskipun
mengurangi aktivitas enzim metabolik dapat bertanggung jawab untuk
penurunan clearance non-ginjal obat pada pasien dengan disfungsi ginjal,
telah semakin menjadi jelas bahwa mekanisme lain, seperti perubahan
dalam aktivitas transporter, juga mungkin terlibat. karya terbaru oleh Benet
dan rekan telah jelas menunjukkan bahwa metabolisme enzim dan
transporter kegiatan saling bergantung dan bahwa interaksi ini secara
signifikan mempengaruhi paparan sistemik obat dibersihkan melalui rute
non-ginjal [ 49 . 82 - 85 ]. Misalnya, penghambatan hati serapan
OATP1B-dimediasi atorvastatin, substrat kedua OATP1B dan CYP3A,
menghasilkan lebih dari peningkatan empat kali lipat dalam AUC
atorvastatin dan dua metabolit utama, 2-OH dan 4-OHatorvastatin [ 85 ]. Ini
berarti bahwa penghambatan penyerapan OATP-dimediasi hati obat,
seperti atorvastatin, bisa diterjemahkan ke dalam perubahan klinis yang
signifikan dalam khasiat obat dan toksisitas. Sangat sedikit informasi yang
tersedia untuk tanggal pada efek disfungsi ginjal pada aktivitas transporter
obat pada pasien. Namun, hasil dari beberapa penelitian dalam model
tikus telah menunjukkan bahwa aktivitas serapan dan penghabisan
transporter, dinyatakan dalam usus kecil, ginjal, dan hati, diubah pada
gagal ginjal kronis [ 60 .
86 . 87 ]. Sebagai contoh, ekspresi protein dari usus transporter
penghabisan P-gp dan MRP2 menurun
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
pada tikus dengan gagal ginjal kronis, sedangkan ekspresi masuknya
transporter Oatp2 dan Oatp3 tidak terpengaruh. Dalam hati,
bagaimanapun, ekspresi protein dari P-gp dan Oatp2 berkurang,
sedangkan ekspresi MRP2 tidak terpengaruh oleh gagal ginjal kronis. Hasil
ini menunjukkan bahwa gagal ginjal kronis dapat mempengaruhi ekspresi
transporter obat berbeda di hati dibandingkan dengan usus.
Konsekuensi dari gagal ginjal kronis adalah akumulasi dalam tubuh
produk molekul pemecahan biasanya dihilangkan oleh ginjal, seperti urea,
hormon paratiroid, indoxyl sulfat, dan sitokin. produk pemecahan ini,
disebut sebagai racun uremik, telah terlibat dalam sejumlah masalah pada
pasien dengan gagal ginjal kronis, termasuk perdarahan kecenderungan
disfungsi trombosit, hipertensi, gagal jantung, neuropati, penyimpangan
dalam fungsi tiroid, protein diubah pengikatan obat, penurunan sekresi
tubulus ginjal ion organik, dan penghambatan metabolisme obat hati [ 88 . 89
]. Penjelasan yang berlaku adalah bahwa akumulasi toksin uremik juga
bertanggung jawab untuk aktivitas transporter yang berubah pada pasien
dengan gagal ginjal kronis dengan baik transkripsi atau modifikasi
translasi, atau akut modifikasi pascatranslasi dari fungsi transporter yang
bersangkutan. Penjelasan terakhir ini didukung oleh temuan dalam model
gagal ginjal kronis eksperimental dan pada pasien dengan ESRD yang
clearance plasma CYP450 dan transporter substrat meningkat dengan
dialisis, yang mengurangi konsentrasi racun uremik ini [ 67 . 90 . 91 ].
Akumulasi metabolit aktif
Banyak obat dikeluarkan dari tubuh dengan metabolisme. Metabolit yang
terbentuk sering dianggap sebagai produk limbah yang tidak aktif, yang
tentunya tidak selalu terjadi. Banyak contoh ada zat, yang disebut
prodrugs, yang mengandalkan in vivo biotransformasi menjadi satu atau
lebih aktif metabolit untuk memberi efek farmakologis mereka. Dalam
banyak kasus lain, baik senyawa induk dan metabolitnya (s) yang aktif.
Durasi dan intensitas tanggapan farmakologis tergantung pada program
saat semua zat aktif di dalam tubuh. metabolit obat biasanya dieliminasi
oleh metabolisme lebih lanjut dan / atau ekskresi ginjal. Akibatnya,
metabolit, terutama fase polar II konjugat seperti glucuronides dan sulfat,
sering menumpuk pada pasien dengan disfungsi ginjal. Ketika
menyesuaikan dosis obat pada pasien ini, 33 . 92 ].
Morfin adalah contoh yang baik menggambarkan pentingnya akumulasi
metabolit obat pada pasien dengan disfungsi ginjal. Morfin dihilangkan
dengan metabolisme lima metabolit: morfin-3-glukuronida,
morfin-6glucuronide, normorphine, kodein, dan morfin-N-oksida
765
[ 38 ]. ekskresi ginjal morfin itu sendiri hanya menyumbang sekitar 4% dari
eliminasi secara keseluruhan. Namun, jika diberikan dosis standar morfin,
pasien dengan disfungsi ginjal menunjukkan tanda-tanda khas morfin
keracunan,
yaitu, depresi pernafasan, obtundation mental, dan hipotensi [ 38 . 93 . 94 ].
penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa metabolit morfin utama, yaitu,
morfin-3-glukuronida dan morfin-6-glukuronida, yang biasanya
diekskresikan oleh ginjal mekanisme, secara luas menumpuk pada pasien
dengan disfungsi ginjal [ 95 . 96 ]. Tanpa diduga, itu juga menunjukkan
bahwa morfin-6glucuronide adalah analgesik opioid lebih kuat dari morfin
itu sendiri dan bahwa depresi pernafasan berkepanjangan pada pasien
gagal ginjal yang menerima morfin jika karena kadar plasma tinggi
morfin-6glucuronide [ 97 - 99 ]. Namun, transporter juga mungkin terlibat
dalam farmakokinetik diubah dan toksisitas morfin dan glukuronida aktif
pada pasien dengan disfungsi ginjal. Morfin-6-glukuronida tidak mudah
melewati sawar darah-otak pada pasien dengan fungsi ginjal normal [ 100 ].
Namun, bahkan setelah dosis tunggal morfin diberikan secara oral kepada
pasien ginjal yang memerlukan hemodialisis, konsentrasi
morhine-6-glukuronida dalam plasma secara dramatis meningkat dan yang
cerebrospinal fluid (CSF) konsentrasi 24 h pemberian morfin berikut adalah
15 kali lebih tinggi daripada yang ditemukan di pasien dengan fungsi ginjal
yang normal [ 101 ]. P-glikoprotein dan transporter lainnya diekspresikan
pada darah - penghalang otak telah terbukti memodulasi transportasi
morfin-6-glukuronida ke otak [ 102 . 103 ]. Aktivitas transporter ini bisa
diubah pada gagal ginjal. Selain itu, situasinya bahkan lebih kompleks
karena mutasi pada reseptor μ-opioid mungkin memainkan peran protektif
terhadap toksisitas opioid-morfin-6glucuronide terkait [ 104 ]. Morfin contoh
menggambarkan bahwa beberapa faktor, farmakokinetik dan
farmakodinamik, mungkin bertanggung jawab untuk peningkatan
sensitivitas zat obat tertentu dan metabolit aktif mereka pada pasien
dengan disfungsi ginjal.
Pengaruh dialisis pada farmakokinetik obat
Hemodialisis, terus menerus ambulatory peritoneal dialisis (CAPD), dan
otomatis dialisis peritoneal ditetapkan perawatan untuk pasien dengan
ESRD [ 105 . 106 ]. dialisis-fluks tinggi dan hemodiafiltration yang baru-baru
ini diperkenalkan terapi pengganti ginjal pada pasien ESRD [ 107 . 108 ].
Semua prosedur ini dirancang untuk menghapus produk limbah beracun
yang menumpuk pada pasien dengan ESRD. Namun, mereka juga
membuang obat dan metabolit obat aktif dan, akibatnya, penyesuaian
dosis mungkin diperlukan pada pasien yang diobati dengan teknik dialisis
ini.
Efisiensi sistem dialisis untuk menghapus obat dari tubuh tergantung
pada banyak faktor, termasuk karakter-yang
766
istics bahan obat (berat molekul, protein plasma mengikat, volume
distribusi), sifat (jenis membran, luas permukaan, ketebalan dll) dan
geometri (lawan arus atau darah bersamaan dan aliran dialisat) dari sistem
dialisis, dan kondisi dialisis ( misalnya, darah dan aliran dialisat tingkat,
durasi pengobatan dialisis) [ 32 .
34 ]. Akibatnya, ekstrapolasi kuantitatif dialyzability obat dari satu penelitian
ke penelitian lainnya mungkin rumit.
Salah satu pendekatan untuk penyesuaian dosis pada pasien dialisis
adalah untuk menggantikan jumlah obat yang hilang di dialisat selama
masa pengobatan. Fraksi obat dalam tubuh pada awal dialisis yang
dieliminasi oleh prosedur dialisis tergantung pada fraksi penghapusan total
yang dialisis mewakili dan fraksi obat hilang oleh semua rute eliminasi [ 32 ]:
fraksi obat awalnya dalam tubuh dihilangkan dengan dialisis ¼
f D 1 e kD q ð3Þ
dimana f D adalah fraksi penghapusan total terjadi dengan dialisis, k D adalah
konstan laju eliminasi keseluruhan selama dialisis, dan θ adalah durasi
periode dialisis. parameter kinetik karakteristik kemanjuran prosedur
dialisis, seperti f D, k D, dan dialisis clearance, untuk obat yang kemungkinan
akan diberikan kepada pasien ESRD ditentukan selama proses
pengembangan obat atau di tahun-tahun tak lama setelah pengenalan
obat ke pasar [ 109 . 110 ]. informasi spesifik tentang dosis obat pada pasien
dengan ESRD menjalani perawatan dialisis reguler dapat ditemukan dalam
jurnal ilmiah khusus dan buku [lihat, misalnya, 111 - 115 ].
penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi ginjal
Penyesuaian biasa obat regimen dosis mungkin diperlukan pada pasien
dengan disfungsi ginjal untuk menghindari akumulasi yang berlebihan dari
obat dan / atau yang metabolit aktif (s) yang dapat mengakibatkan efek
samping yang serius. Sebuah rejimen dosis ditandai dengan dosis
pemeliharaan (D M) dan interval pemberian dosis ( τ). Tujuannya adalah untuk
menurunkan persamaan yang memungkinkan estimasi pemeliharaan dosis
rejimen pada pasien dengan disfungsi ginjal berdasarkan ukuran / fungsi
ginjal nya (KF). Tujuan adalah untuk menyesuaikan biasa regimen dosis,
dengan mengurangi dosis pemeliharaan dan / atau memperpanjang
interval dosis, akumulasi menghindari obat (dan / atau metabolit aktif) pada
pasien dengan fungsi ginjal terganggu. Meskipun kompleksitas mekanisme
yang mendasari perubahan dalam farmakokinetik obat pada pasien
dengan disfungsi ginjal, pendekatan umum dapat dikembangkan.
Tujuan dari penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi ginjal adalah
untuk mempertahankan terikat rata yang sama
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
konsentrasi plasma steady state (Cu ss, ave) pada pasien ginjal dibandingkan
dengan pasien yang khas (55 tahun, 70 kg) dengan fungsi ginjal yang
normal:
½ ½
cu ss; ave ¼ FD M = t ð4Þ
CLU ¼ FD M = t CLU
di mana F adalah bioavailabilitas oral, CLU adalah clearance plasma dari obat
yang tidak terikat, dan D M / τ adalah sediaan oral rejimen pada pasien dengan
fungsi ginjal normal. Sebuah tanda bintang superscripted digunakan untuk
menunjukkan parameter untuk pasien dengan disfungsi ginjal. regimen dosis
yang disesuaikan untuk pasien ginjal, yaitu [D M / τ] *, kemudian dapat dihitung
sebagai berikut:
½D M = t ¼ CLU = F ½ ð5Þ
CLU = FD M = t
Ketika bioavailabilitas oral tidak diubah pada pasien dengan disfungsi
ginjal, F dan F * dapat dihilangkan dari persamaan. CLU mewakili
clearance plasma keseluruhan obat yang tidak terikat, yaitu, terdiri dari
ginjal dan clearance non-ginjal. Rasio izin terikat, CLU * / CLU, dapat
diperkirakan dengan menggunakan hubungan berikut [ 32 . 34 ]:
CLU ð 140 usia Þ? BW 0: 7
½ ð6Þ
CLU ¼ KF fe þ 1 fe 1660
di mana KF adalah fungsi ginjal, dan fe adalah sebagian kecil dari
(intravena) dosis diekskresikan sebagai obat tidak berubah dalam urin
pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Usia dan berat badan (BB) dari
pasien ginjal yang dinyatakan dalam tahun dan kilogram, masing-masing.
Bagian kedua dari sisi kiri Persamaan. 10 merupakan faktor dimana
non-ginjal plasma clearance dari menyimpang obat dari yang di 55-tahun,
pasien 70 kg khas tanpa penyakit ginjal. Fungsi ginjal (KF) pada pasien
tertentu dapat diperkirakan sebagai rasio pasien ' s bersihan kreatinin untuk
kreatinin yang normal dianggap dari 120 ml min - 1
per 1,73 m - 2.
Untuk pendekatan umum ini dapat diterapkan, sejumlah kondisi harus
dipenuhi: (1) clearance ginjal obat berbanding lurus dengan ukuran fungsi
ginjal, misalnya, bersihan kreatinin, digunakan untuk membangun
hubungan; (2) fungsi ginjal tidak mempengaruhi metabolisme (non-ginjal)
eliminasi dari obat; (3) eliminasi ginjal dan non-ginjal obat yang linear; (4)
respon farmakodinamik obat tersebut tidak diubah dalam disfungsi ginjal.
Untuk mengambil perbedaan potensial dalam protein plasma mengikat
antara pasien ginjal dan pasien dengan fungsi ginjal yang normal ke
rekening, persamaan ini didasarkan pada izin obat yang tidak terikat. Hal
ini penting untuk
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
obat-obatan yang menunjukkan diubah plasma binding protein pada pasien
dengan disfungsi ginjal.
Banyak obat memiliki nyata berkepanjangan paruh plasma pada pasien
dengan disfungsi ginjal. waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan
stabil dengan pemberian dosis pemeliharaan pada interval konstan dosis
adalah sekitar lima setengah-hidup [ 32 ]. Oleh karena itu, pemberian dosis
pemuatan kadang-kadang diperlukan pada pasien ini ketika itu penting
untuk cepat mencapai konsentrasi obat plasma dalam jendela terapeutik.
Perhitungan dosis muatan obat tertentu didasarkan pada volume distribusi,
F bioavailabilitas, dan konsentrasi obat target dalam plasma:
D L ¼ cp target V
F
dimana D L adalah dosis awal atau dosis loading, Cp target adalah obat ' s
konsentrasi target dalam plasma, dan V adalah volume yang distribusinya.
farmakodinamik diubah pada penyakit ginjal
gagal ginjal kronis dapat mempengaruhi beberapa sistem organ dan,
akibatnya, respon terhadap obat yang diberikan dapat berubah meskipun
obat ' s farmakokinetik tidak secara dramatis diubah. Misalnya, furosemide
mencapai tempat kerjanya, sisi luminal ekstremitas menaik lengkung
Henle, melalui sekresi tubular. Pasien dengan ginjal kegagalan pameran
kronis meningkat respon maksimal ketika dosis disesuaikan dengan status
fungsional dari ginjal [ 116 .
117 ]. Untuk mencapai respon diuretic yang memadai pada pasien ini,
plasma furosemide konsentrasi harus ditingkatkan dengan pemberian
dosis yang lebih besar sehingga jumlah yang cukup obat mencapai lokasi
aksi. Menyesuaikan dosis furosemide pada pasien dengan disfungsi ginjal
untuk mempertahankan konsentrasi plasma normal tidak akan sesuai
karena respon farmakodinamik yang berubah furosemide pada gagal ginjal
kronis.
Beberapa penelitian dari enoxaparin pada pasien dengan berbagai
tingkat gagal ginjal telah menunjukkan bahwa anti-Xa izin menurun dengan
tingkat fungsi ginjal [ 118 . 119 ]. Akibatnya, pengurangan dosis dianjurkan
pada pasien dengan gangguan ginjal berat (yaitu, CL CR < 30 ml min - 1). Namun,
akumulasi racun uremik pada gagal ginjal kronis menyebabkan gangguan
kompleks dari sistem koagulasi. Uremia dapat menyebabkan peningkatan
kecenderungan perdarahan, misalnya, karena disfungsi trombosit, yang
lebih ditingkatkan dengan penggunaan antikoagulan selama prosedur
pemurnian darah extracorporeal [ 120 . 121 ]. Dalam uji klinis utama,
enoxaparin telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat pendarahan pada
pasien dengan gagal ginjal kronis [ 122 ]. Tampaknya penyesuaian dosis
berdasarkan ukuran fungsi ginjal, seperti CL CR, mungkin tidak selalu
menyebabkan
767
antikoagulasi optimal pada pasien dengan gagal ginjal kronis [ 123 ]. Penelitian
lebih lanjut dengan enoxaparin karena itu mungkin diperlukan untuk
mendefinisikan dan menentukan kebutuhan penyesuaian dosis berdasarkan
farmakokinetik / farmakodinamik (PK / PD) studi pada pasien dengan gagal
ginjal kronis.
Pengaruh disfungsi ginjal pada respon farmakodinamik obat belum
diteliti dengan baik. Namun, contoh-contoh furosemide dan enoxaparin
menunjukkan bahwa idealnya terintegrasi penelitian PK / PD diperlukan
untuk mengevaluasi perlunya penyesuaian dosis disfungsi ginjal.
pengembangan obat dan implikasi peraturan
ð7Þ
Klinis efikasi dan keamanan profil dari produk obat baru didirikan pada fase
III studi, yang biasanya terbatas pada populasi pasien yang didefinisikan
dengan baik. populasi ini mungkin tidak sepenuhnya mewakili populasi
pasien di mana obat akan digunakan setelah itu di pasar. Oleh karena itu,
studi farmakokinetik dan farmakodinamik pada populasi khusus dilakukan
untuk memperkirakan paparan obat di sub-populasi pasien dengan
karakteristik yang dapat mempengaruhi paparan obat, seperti anak-anak,
pasien usia lanjut, dan pasien dengan gangguan ginjal atau hati.
Konsekuensi klinis dari paparan diubah kemudian dinilai, mengambil
hubungan PK / PD menjadi pertimbangan. Jika diperlukan, rekomendasi
pengobatan khusus kemudian dapat dikembangkan [ 124 ].
Rekomendasi mengenai karakterisasi farmakokinetik obat pada pasien
dengan disfungsi ginjal diterbitkan oleh kedua Food and Drug
Administration (FDA) dan European Medicines Agency (EMEA) [ 109 . 110 ].
Pedoman ini merekomendasikan bahwa studi farmakokinetik dilakukan
selama pengembangan obat yang kemungkinan akan digunakan pada
pasien dengan fungsi ginjal terganggu dan ketika dysfuncton ginjal
kemungkinan untuk secara signifikan mengubah farmakokinetik zat obat
dan / atau metabolit aktif ( s). Seperti dijelaskan sebelumnya, disfungsi
ginjal tidak hanya telah terbukti menurunkan clearance ginjal obat dan
metabolitnya, tetapi juga telah dikaitkan dengan penyerapan diubah,
protein plasma mengikat, distribusi, biotransformasi dan, dalam beberapa
kasus, farmakodinamik pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Oleh
karena itu, harus wajib untuk mempelajari dampak dari disfungsi ginjal
pada PK / PD dari semua obat yang akan digunakan pada pasien ini, 125 ].
Menurut pedoman FDA dan EMEA, farmakokinetik obat harus ditandai
pada pasien dengan berbagai tingkat disfungsi ginjal dibandingkan pasien
khas “ populasi pasien biasa ”, sehingga belum tentu yang normal relawan
muda yang sehat, untuk menilai apakah penyesuaian dosis diperlukan
pada pasien dengan disfungsi ginjal. Pedoman ini merekomendasikan
bahwa ukuran
768
GFR digunakan untuk menilai fungsi ginjal dan untuk pasien mengklasifikasikan
menjadi lima kelompok: (1) fungsi ginjal normal (CL CR> 80 mL min - 1); ( 2) gangguan
ginjal ringan (CL CR 50 - 80 mL min - 1);
(3) sedang gangguan ginjal (CL CR 30 - 49 mL min - 1); ( 4) gangguan ginjal
berat (CL CR < 30 mL min - 1); ( 5) ESRD (pasien yang membutuhkan cuci
darah) (lihat juga Tabel 2 ). Klasifikasi ini direkomendasikan oleh FDA dan
EMEA sedikit berbeda dari klasifikasi The National Kidney Yayasan Ginjal
Penyakit Kualitas Hasil Initiative untuk penyakit ginjal kronis stadium [ 6 ].
Perkiraan kreatinin, berdasarkan kadar kreatinin serum dan Cockroft - rumus
Gault, banyak digunakan dalam pengaturan perawatan pasien sebagai
ukuran fungsi ginjal karena lebih praktis daripada kebanyakan tes fungsi
ginjal lainnya. EMEA pedoman merekomendasikan bahwa fungsi ginjal
ditentukan dengan mengukur GFR menggunakan metode mapan akurat,
seperti iohexol clearance.
Metode dua tahap tradisional yang paling sering digunakan untuk
menilai apakah penyesuaian dosis diperlukan untuk pasien dengan fungsi
ginjal terganggu, dan jika demikian, untuk mengembangkan dosis
rekomendasi berdasarkan ukuran fungsi ginjal. Dalam pendekatan dua
tahap, a (datarich) studi farmakokinetik rinci dilakukan pada subyek yang
dipilih dengan hati-hati untuk meminimalkan variabilitas antar-untuk
mendapatkan estimasi parameter farmakokinetik individu, seperti izin
plasma, Volume distribusi, paruh plasma, dll Selanjutnya, hubungan antara
karakteristik pasien (misalnya, CL CR) dan parameter farmakokinetik
diperkirakan ditetapkan oleh kategorisasi atau regresi teknik, dan ini
mungkin berguna untuk merekomendasikan penyesuaian dosis untuk
kategori pasien tertentu. Contoh dari pendekatan dua tahap ini adalah studi
yang disebutkan di atas pada N- metil-D-aspartat antagonis reseptor
memantine dilakukan oleh Periclou et al. pada pasien dengan berbagai
tingkat kerusakan ginjal [ 44 ]. Berdasarkan hasil penelitian ini, para penulis
menyimpulkan bahwa tidak ada penyesuaian dosis diperlukan untuk
pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang. Pada pasien dengan
gangguan ginjal yang parah, namun, dosis target 5 mg dua kali sehari,
dibandingkan dengan rejimen yang normal dosis 10 mg dua kali sehari
(Gambar. 1 ; Meja 2 ). Rekomendasi dosis tertentu ini kemudian harus
dimasukkan dalam Rangkuman dari Karakteristik Produk produk obat. Baik
FDA dan EMEA pedoman juga menyarankan, bila memungkinkan,
penilaian farmakodinamik harus dimasukkan dalam penelitian-penelitian
farmakokinetik pada pasien dengan gangguan ginjal [ 109 . 110 ].
farmakokinetik populasi pada pasien dengan disfungsi ginjal
farmakokinetik populasi adalah studi tentang sumber dan berkorelasi
variabilitas dalam konsentrasi plasma obat
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
antara individu-individu, yang merupakan target populasi pasien, menerima
dosis yang relevan secara klinis dari obat yang menarik [ 126 - 128 ]. Selama
dua dekade terakhir, populasi pendekatan farmakokinetik telah
memperoleh pentingnya luar biasa dan telah menjadi standar baru dalam
pengembangan obat. farmakokinetik populasi telah semakin diterapkan
untuk evaluasi rejimen pengobatan baru dan untuk individualisasi dosis
[lihat 129 - 131 ]. Penduduk PK / model PD membantu dalam pemilihan dosis
optimal untuk pasien individu atau untuk subkelompok pasien dengan
mengidentifikasi karakteristik pasien yang berhubungan dengan paparan
obat atau hasil pengobatan. Nonlinier campuran efek pemodelan, yang
merupakan metode satu tahap parametrik, telah digunakan paling sering
untuk melakukan analisis populasi. Efek campuran yang bersamaan
diperkirakan terdiri tetap efek (estimasi parameter khas dan efek kovariat)
dan efek acak (variabilitas antara individu dan residual error).
Jelas bahwa studi PK populasi / PD pada pasien yang berpartisipasi
dalam fase II / III fase uji klinis dapat digunakan untuk menilai dampak
fungsi ginjal pada PK / PD obat. Baik FDA dan EMEA pedoman untuk
mengevaluasi dampak dari gangguan ginjal pada farmakokinetik produk
obat mendiskusikan kemungkinan menggunakan pendekatan
farmakokinetik populasi sebagai alternatif yang dapat diterima, atau untuk
mengkonfirmasikan rekomendasi dosis berasal dari sebuah studi
farmakokinetik dua tahap tradisional di ginjal pasien gangguan. Misalnya,
enoxaparin, heparin molekul rendah berat badan, sebagian terdegradasi
oleh hati untuk fragmen tidak aktif dan sebagian dihilangkan oleh ginjal
dalam bentuk mempertahankan aktivitas biologis [ 123 ]. Beberapa studi
farmakokinetik telah menunjukkan bahwa enoxaparin clearance signifikan
berhubungan dengan faktor-faktor penentu fungsi ginjal [ 118 . 119 ].
Akibatnya, enoxaparin terakumulasi pada pasien dengan gangguan ginjal,
mengakibatkan peningkatan tingkat antikoagulasi dinilai oleh anti-faktor
aktivitas Xa. Studi-studi ini menunjukkan bahwa penyesuaian dosis harus
dipertimbangkan pada pasien dengan gangguan ginjal. FDA kemudian
direkomendasikan penurunan dosis enoxaparin dengan mengurangi
frekuensi pemberian, yaitu dari 1 mg kg - 1 12 h - 1 ( dosis yang dianjurkan
pada pasien gagal nonrenal) ke 1 mg kg - 1 24 h - 1 pada pasien dengan
gangguan ginjal berat [ 132 ]. Hulot et al. melakukan analisis farmakokinetik
penduduk yang menggunakan 532 pasien yang menerima subkutan (sc)
enoxaparin untuk pengobatan non-ST-elevasi segmen sindrom koroner
akut dan memiliki fungsi normal ginjal (34%), gangguan ginjal ringan
(36%), sedang gangguan ginjal ( 20%), dan gangguan ginjal berat (10%) [ 133
]. pemodelan farmakokinetik populasi dan simulasi dilakukan dengan
menggunakan NONMEM, paket perangkat lunak standar untuk nonlinear
campuran efek pemodelan. Hasil analisis mereka menunjukkan bahwa
berikut enoxaparin penyesuaian dosis harus dilaksanakan di disfungsi
ginjal:
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
0,8 mg kg - 1 12 h - 1 pada pasien dengan gangguan ginjal sedang, dan 0,66
mg kg - 1 24 h - 1 pada pasien dengan gangguan ginjal berat. analisis mereka
juga menyarankan bahwa sc dosis awal 1 mg kg - 1 bisa diberikan terlepas
dari fungsi ginjal untuk menghindari kegiatan antiXa subterapeutik pada
jam-jam pertama setelah dimulainya terapi enoxaparin. Contoh ini
menggambarkan bagaimana pemodelan farmakokinetik populasi berguna
untuk mengkonfirmasi atau lebih meningkatkan dosis pedoman yang
direkomendasikan atas dasar data yang diperoleh dari pendekatan dua
tahap tradisional.
pernyataan penutup
disfungsi ginjal mempengaruhi lebih dari sekedar clearance ginjal obat dan
/ atau metabolit obat aktif. proses farmakokinetik penting lainnya, seperti
protein plasma mengikat dan distribusi dan metabolisme zat obat, dapat
diubah, terutama pada pasien dengan gangguan ginjal berat atau ESRD.
Bahkan ketika penyesuaian dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan
disfungsi ginjal diikuti dengan hati-hati, reaksi obat yang merugikan tetap
umum. Berikut ini adalah panduan umum untuk mempertimbangkan ketika
memberikan obat-obatan untuk pasien dengan disfungsi ginjal:
- Ketika fe (sebagian kecil dari dosis intravena diekskresikan tidak
berubah dalam urin) adalah> 0,3, penyesuaian dosis paling mungkin
diperlukan setidaknya pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CL CR
< 30 mL min - 1) dan pasien dengan ESRD. Untuk obat yang fe
pendekatan 1.0, penyesuaian dosis mungkin akan diperlukan ketika CL CR
<50 ml min - 1, atau bahkan untuk pasien yang memiliki CL CR
antara 50 dan 80 mL min - 1.
- Ketika fe adalah <0,3, eliminasi obat dari tubuh terjadi untuk sebagian
besar oleh mekanisme non-ginjal, dalam kebanyakan kasus oleh
metabolisme. Karena telah menunjukkan bahwa metabolisme obat dapat
diubah pada pasien dengan gagal ginjal kronis, penyesuaian dosis juga
mungkin diperlukan untuk obat ini untuk menghindari akumulasi yang
berlebihan dari obat.
- Estimasi GFR berdasarkan tingkat kreatinin serum dan menggunakan
Cockroft - persamaan Gault masih merupakan pendekatan yang paling
banyak digunakan untuk penyesuaian dosis obat, meskipun diketahui
memiliki keterbatasan dalam kelas-kelas tertentu dari pasien, seperti pasien
sakit kritis dengan luka bakar dan pasien dengan sindrom hepato-ginjal.
- Pasien dengan ESRD memerlukan perawatan rutin dengan teknik
extracorporeal (hemodialisis, peritoneal dialisis, hemofiltration) untuk
membuang zat beracun endogen yang lain akan menumpuk. Teknik
ini dapat meningkatkan eliminasi obat, sehingga menyulitkan terapi
obat pada pasien ini.
769
- Plasma protein yang mengikat beberapa obat (asam terutama lemah)
dapat menurun secara signifikan pada pasien dengan gangguan
ginjal. Meskipun perubahan dosis obat mungkin tidak diperlukan jika
hanya protein plasma mengikat obat diubah, interpretasi konsentrasi
plasma obat (pemantauan obat terapeutik) harus didasarkan pada
konsentrasi plasma terikat.
- Karena paruh plasma mungkin jauh lebih lama pada pasien dengan
gangguan ginjal, dosis pemuatan mungkin diperlukan ketika itu
penting untuk cepat mencapai konsentrasi obat sasaran plasma.
- Banyak contoh ada metabolit obat aktif yang menumpuk pada pasien
dengan disfungsi ginjal jika dosis obat induk tidak disesuaikan
dengan benar. Selain itu, farmakodinamik obat-obatan tertentu dapat
diubah pada pasien dengan gangguan ginjal. Asumsinya, karena itu,
bahwa konsentrasi plasma obat yang sama atau serupa pada pasien
dengan gangguan ginjal dan pada pasien dengan fungsi ginjal yang
normal akan menghasilkan respon obat yang mirip mungkin tidak
selalu benar.
- disfungsi hati berat biasanya disertai oleh beberapa gangguan ginjal
(sindrom hepato-ginjal). ekskresi ginjal berkurang telah dilaporkan
pada pasien dengan sirosis berat (Child - Pugh kelas C) untuk
sejumlah obat terutama dieliminasi oleh ekskresi ginjal dalam bentuk
tidak berubah [ 53 ]. Ekstra hati-hati karena itu harus dilakukan ketika
merawat pasien.
- Pasien dengan gagal ginjal kronis memiliki masalah kesehatan yang
serius dan memerlukan beberapa obat. Interaksi obat dapat
mempersulit penerapan rekomendasi untuk penyesuaian dosis.
- Jelas, ekstra hati-hati dibenarkan ketika meresepkan obat dengan
indeks terapeutik yang sempit pada pasien dengan disfungsi ginjal.
Mengambil poin di atas ke rekening, keputusan akhir mengenai apa
yang regimen dosis untuk digunakan pada pasien individu dengan disfungsi
ginjal harus didasarkan pada rekomendasi kuantitatif dosis dan interval
dosis yang berasal dari dua tahap studi farmakokinetik tradisional dan / atau
PK populasi / studi PD . sumber sekunder dari informasi obat mengenai
penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi ginjal harus digunakan
dengan hati-hati, seperti yang baru-baru ini ditunjukkan oleh Vidal et al. [ 134 ].
Mereka membandingkan saran yang diberikan pada penyesuaian dosis oleh
empat sumber farmakoterapi sekunder umum digunakan: British National
formularium, Martindale, Amerika Rumah Sakit Formularium Informasi Obat
Sistem, dan tahun 1999 edisi buku pegangan Obat Peresepan di Gagal
Ginjal [ 135 - 138 ]. Mereka menyimpulkan bahwa “ variasi yang luar biasa
dalam definisi dan rekomendasi, bersama dengan rincian langka dari
metode yang digunakan untuk mencapai nasihat ini, membuat tersedia
sumber informasi obat sakit cocok untuk penggunaan klinis ”. Di
770
tanggapan mereka terhadap artikel oleh Vidal et al., editor dari sumber
sekunder masing-masing setuju bahwa kesulitan utama yang dihadapi ketika
mencoba untuk menemukan dan mengkompilasi informasi penting yang
pedoman dosis yang jelas dapat dirumuskan pada pasien dengan penyakit
ginjal [ 139 ].
Jelas, saran pada resep obat, dosis dan interval dosis, kontraindikasi,
dan efek samping harus berdasarkan bukti. Untuk semua obat
dimaksudkan untuk digunakan pada pasien dengan disfungsi ginjal,
produsen harus melakukan setidaknya satu studi farmakokinetik dua tahap
tradisional pada pasien dengan berbagai tingkat gangguan ginjal. Dosis
rekomendasi harus didasarkan pada hasil studi tersebut dan harus
dijelaskan dalam Rangkuman dari Karakteristik Produk mengikuti FDA dan
pedoman EMEA [ 109 . 110 ]. Idealnya, rekomendasi dosis ini harus
dikonfirmasi oleh studi PD / PK pada populasi pasien yang jauh lebih
besar.
Referensi
1. Thummel KE, Shen DD, Isoherranen N, Smith HE (2006) Desain dan optimasi
regimen dosis: Data farmakokinetik. Dalam: Brunton LL, Lazo LL, Parker KL
(eds) Goodman & Gilman ' s Dasar farmakologis terapi, 11 edisi. McGraw-Hill,
New York, pp 1787 - 1888
2. Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al (2007) Prevalensi penyakit ginjal kronis di
Amerika Serikat. JAMA 298: 2038 - 2047
3. Graves JW (2008) Diagnosis dan manajemen penyakit ginjal kronis. Mayo Clin
Proc 83: 1064 - 1069
4. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS (2006) Menilai fungsi ginjal - diukur
dan diperkirakan laju filtrasi glomerulus. N Engl J Med 354: 2473 - 2483
5. Tett SE, Kirkpatrick CMJ, Gross AS, McLachlan AJ (2003) Prinsip dan aplikasi
klinis menilai perubahan dalam jalur eliminasi ginjal. Clin Pharmacokinet 42:
1193 - 1211
6. de Jong PE, Gansevoort RT (2008) Fakta atau fiksi epidemi penyakit ginjal
kronis - mari kita tidak bertengkar tentang GFR terduga saja, tetapi juga fokus
pada albuminuria. Nephrol Dial Transplantasi 23: 1092 - 1095
7. Gaspari F, Perico N, Remuzzi G (1998) Penerapan teknik izin baru untuk
penentuan laju filtrasi glomerulus. Curr Opin Nephrol Hypertens 7: 675 - 680
8. Cockroft DW, Gault MH (1976) Prediksi kreatinin dari kreatinin serum. nefron
16:31 - 41
9. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D (1999) Sebuah
metode yang lebih akurat untuk memperkirakan laju filtrasi glomerulus dari
kreatinin serum: persamaan prediksi baru. Ann Intern Med 130: 461 - 470
10. Levey AS, Greene T, Kusk JW, Beck GJ, Kelompok Studi MDRD (2000) A
disederhanakan persamaan untuk memprediksi laju filtrasi glomerulus dari kreatinin
serum. J Am Soc Nephrol 11: A0828 (Abstrak)
11. Bostom AG, Kronenberg F, Eberhard R (2002) kinerja prediktif persamaan
fungsi ginjal untuk pasien dengan penyakit ginjal kronis dan kadar kreatinin
serum normal. J Am Soc Nephrol 13: 2140 - 2144
12. Robert S, Zarowitz BJ, Peterson EL, Dumler F (1993) Prediktabilitas dari
perkiraan kreatinin pada pasien sakit kritis. Crit Perawatan Med 21: 1487 - 1495
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
13. Kirkpatrick CM, Duffull SB, Begg EJ (1999) Farmakokinetik gentamisin di 957
pasien dengan berbagai fungsi ginjal dosis sekali sehari. Br J Clin Pharmacol
47: 637 - 643
14. Aronson JK (2007) Terapi obat di diesease ginjal. Br J Clin Pharmacol 63: 509 - 511
15. Herget-Rosenthal S, Bökenkamp A, Hofmann W (2007) Bagaimana memperkirakan
GFR - kreatinin serum, cystatin C atau persamaan? Clin Biochem 40: 153 - 161
16. Filler G, Bökenkamp A, Hofmann W, Lebricon T, Martinez-Bru
C, Grubb A (2005) Cystatin C sebagai penanda GFR - sejarah, indikasi, dan
penelitian masa depan. Clin Biochem 38: 1 - 8
17. Kerja DF, Schwartz GJ (2008) Memperkirakan dan mengukur laju filtrasi
glomerulus pada anak-anak. Curr Opin Nephrol Hypertens 17: 320 - 325
18. Proulx NL, Akbari A, Garg AX, Rostom A, Jaffey J, Clark HD (2005) Diukur
kreatinin dari koleksi urin waktunya secara substansial overestimates laju
filtrasi glomerulus pada pasien dengan sirosis hati: review sistematis dan
pasien meta-analisis individu. Nephrol Dial Transplantasi 20: 1617 - 1622
19. Waller DG (2007) Obat-obatan dan ginjal: lebih dari sebuah pertanyaan dari dosis. Br J Clin
Pharmacol 64: 719 - 721
20. Sica DA (2007) Pertimbangan dalam penanganan narkoba di penyakit ginjal. Clin
Pharmacokinet 46: 677 - 679
21. Fuhr A, Jetter A, Kirchheiner J (2007) prosedur fenotip yang tepat untuk enzim
metabolisme obat dan transporter pada manusia dan penggunaan simultan
mereka di “ koktil “ pendekatan. Clin Pharmacol Ther 81: 270 - 283
22. Gross AS, MacLachlan AJ, Minns saya et al (2001) administrasi simultan dari
koktail penanda untuk mengukur jalur eliminasi obat ginjal: tidak adanya
interaksi farmakokinetik antara asam dan pindolol p-aminohippuric flukonazol
dan sinistrin,. Br J Clin Pharmacol 51: 547 - 555
23. Tozer TN, Rowland M (2006) Pengantar farmakokinetik dan farmakodinamik:
dasar kuantitatif terapi obat. Lippincott Williams & Williams, Philadelphia, pp
97 - 100
24. Lee W, Kim B (2004) Transporters dan eliminasi ginjal. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 44: 137 - 166
25. El-Sheikh AAK, Masereeuw R, Russel FGM (2008) Mekanisme transportasi
anionik ginjal. Eur J Pharmacol 585: 245 - 255
26. Koepell H, Bibir K, Volk C (2007) Polyspecific organik kation transporter:
struktur, fungsi, peran fisiologis, dan implikasi biofarmasi. Pharm Res 24:
1227 - 1251
27. Wilkinson GR (1987) Izin pendekatan dalam farmakologi. Pharmacol Rev 39: 1 -
47
28. Baumann A (2006) Perkembangan awal biologis terapi -
farmakokinetik. Curr Obat Metab 07:15 - 21
29. Mahmood I, Hijau MD (2005) farmakokinetik dan farmakodinamik
pertimbangan dalam pengembangan protein terapeutik. Clin Pharmacokinet
44: 331 - 347
30. Daniel H, Rubio-Aliaga I (2003) Sebuah update pada transporter peptida ginjal.
Am J ginjal Physiol 284: F885 - F892
31. Braeckman R (2000) Farmakokinetik dan farmakodinamik terapi protein.
Dalam: Reid ER (ed) Peptida dan analisis obat protein. Marcel Dekker, New
York, pp 633 - 649
32. Rowland M, Tozer TN (1995) farmakokinetik klinis: konsep dan aplikasi, 3rd
edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia
33. Lam YWF, Banerji S, Hatfield C, Talbert RL (1997) Prinsip pemberian obat di
insufisiensi ginjal. Clin Pharmacokinet 32:30 - 57
34. Matzke GR, Comstock TJ (2006) Pengaruh fungsi ginjal dan dialisis pada
disposisi obat. Dalam: Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans KAMI (eds)
farmakokinetik Terapan dan farmakodinamik: prinsip-prinsip pemantauan obat
terapeutik, edisi ke-4. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp 187 - 212
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
35. Gibson TP, Giacomini KM, Briggs WA et al (1980) Propoxyphene dan
konsentrasi plasma norpropoxyphene pada pasien anephric. Clin Pharmacol
Ther 27: 665 - 670
36. Levy G, Giacomini KM (1981) efek Pertama-pass dalam kesehatan dan penyakit:
studi farmakokinetik pada dekstropropoksifen. Dalam: Prescott LF, Nimmo WS
(eds) penyerapan obat: Proc Edinburgh Int Conf. MTP Press, Lancaster pp 115 - 122
37. Bianchetti G, Graziani G, Brancacci D et al (1976) Farmakokinetik dan efek dari
propranolol pada pasien uremik terminal dan pada pasien yang menjalani
perawatan dialisis reguler. Clin Pharmacokinet 1: 373 - 384
38. Davies G, Kingswood C, Jalan M (1996) Farmakokinetik opioid di disfungsi
ginjal. Clin Pharmacokinet 31: 410 - 422
39. Muirhead GJ, Wilner K, Colburn W, Haug-Pihale G, Rouvieux B (2002)
Pengaruh usia dan gangguan ginjal dan hati pada Farmakokinetik sitrat
sildenafil. Br J Clin Pharmacol 53: 21S - 30S
40. Kays MB, Overholser BR, Mueller BA et al (2003) Pengaruh hidroklorida
sevelamer dan kalsium asetat pada bioavailabilitas oral siprofloksasin. Am J
Ginjal Dis 42: 1253 - 1259
41. Bagaimana PP, Fischer JH, Arruda JA et al (2007) Pengaruh lanthanum karbonat
pada penyerapan dan bioavailabilitas oral siprofloksasin. Clin J Am Soc Nephrol
2: 1235 - 1240
42. MacKichan JJ (2006) Pengaruh protein mengikat dan penggunaan terikat
konsentrasi obat (gratis). Dalam: Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans
KAMI (eds) farmakokinetik dan farmakodinamik Terapan - prinsip-prinsip
pemantauan obat terapeutik. Lippincott Williams, Wilkins, Philadelphia, pp 82 - 120
43. Bricker NS, Morrin PAF, Kime SW Jr (1997) Fisiologi patologis dari Bright
kronis ' s Disease: paparan tentang
“ hipotesis nefron utuh ”. J Am Soc Nephrol 8: 1470 - 1476
44. Periclou A, Ventura D, Niranjan R, Abramowitz W (2006) studi farmakokinetik
dari memantine pada subyek sehat dan renally terganggu. Clin Pharmacol
Ther 79: 134 - 143
45. Balant LP, Dayer P, Fabre J (1983) Konsekuensi dari insufisiensi ginjal pada
pembersihan hati dari beberapa obat. Int J Clin Pharmacol Res 3: 459 - 474
46. ​Gibson TP (1986) Penyakit ginjal dan metabolisme obat. Am J Ginjal Dis 8: 7 - 17
47. Elston AC, Bayliss MK, Taman GR (1993) Pengaruh gagal ginjal pada metabolisme
obat. Br J Anaesth 71: 282 - 290
48. Dowling TC, Briglia AE, Fink JC, Hanes DS, Light PD, Stackiewicz L, Karyekar
CS, Eddington ND, Weir MR, Henrich WL (2003) Karakterisasi kegiatan
P4503A sitokrom hati pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir. Clin
Pharmacol Ther 73: 427 - 434
49. Frassetto LA, Poon S, Tsourounis C, Valera C, Benet LZ (2007) Pengaruh
penyerapan dan penghabisan transporter penghambatan pada eritromisin hasil
tes napas. Clin Pharmacol Ther 81: 828 -
832
50. Dreisbach AW, Japa S, Gebrekal AB, Mowry SE, Lertora JJL, Kamath BL, Rettie
AE (2003) aktivitas sitokrom P4502C9 pada penyakit ginjal stadium akhir. Clin
Pharmacol Ther 73: 475 - 477 Surat ke Editor
51. STEHLE S, Kirchheiner J, Lazar A, Fuhr U (2008) pharmacogenetics dari
antikoagulan oral - dasar untuk individualisasi dosis. Clin Pharmacokinet 47:
565 - 594
52. Frye RF et al (2006) Penyakit hati Selectivey termodulasi sitokrom P450-
dimediasi obat metabolisme di hati. Clin Pharmacol Ther 80: 235 - 245
53. Verbeeck RK (2008) Farmakokinetik dan dosis penyesuaian pada pasien
dengan disfungsi hati. Eur J Clin Pharmacol 64: 1147 - 1161
54. Teunissen MWE, Kampf D, Roots saya et al (1985) Antipyrine metabolit
pembentukan dan ekskresi pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis. Eur J
Clin Pharmacol 28: 589 - 595
771
55. Leblond FA, Giroux L, Villeneuve JP, Pichette V (2000) Penurunan
metabolisme vivo obat pada gagal ginjal kronis. Obat Metab Disp 28: 1317 - 1320
56. Leblond F, Guévin C, Demers C, Pellerin I, Gascon-Barré M, Pichette V (2001)
Downregulation dari P450 sitokrom hati pada gagal ginjal kronis. J Am Soc
Nephrol 12: 326 - 332
57. Leblond FA, Petrucci M, Dubé P, Bernier G, Bonnardeaux A, Pichette V (2002)
Downregulation dari sitokrom P450 usus pada gagal ginjal kronis. J Am Soc
Nephrol 13: 1579 - 1585
58. Guévin C, Michaud J, Naud J, Leblond FA, Pichette V (2002) Down-regulasi
hati sitokrom P450 pada gagal ginjal kronis: peran mediator uremik. Br J
Pharmacol 137: 1039 - 1046
59. Pichette V, Leblond FA (2003) metabolisme obat pada gagal ginjal kronis. Curr
Obat Metab 4:91 - 103
60. Sun H, Huang Y, Frassetto L, Benet LZ (2004) Pengaruh racun uremik pada
serapan hati dan metabolisme eritromisin. Obat Metab Disp 32: 1239 - 1246
61. Michaud J, Dubé P, Naud J, Leblond FA, Desbiens K, Bonnardeaux A, Pichette
V (2005) Pengaruh serum dari pasien dengan gagal ginjal kronis pada tikus
heaptic sitokrom P450. Br J Pharmacol 144: 1067 - 1077
62. Sun H, Frassetto L, Benet LZ (2006) Pengaruh gagal ginjal pada transportasi obat
dan metabolisme. Pharmacol Ther 109: 1 - 11
63. Michaud J, Naud J, Chouinard J, Desy F, Leblond FA, Desbiens
K, Bonnardeaux A, Pichette V (2006) Peran hormon paratiroid di
bawah-regulasi sitokrom hati P450 pada gagal ginjal kronis. JA Soc Nephrol
17: 3041 - 3048
64. Nolin TD, Naud J, Leblond FA, Pichette V (2008) bukti Muncul dari dampak
penyakit ginjal pada metabolisme obat dan transportasi. Clin Pharmacol Ther
83: 898 - 903
65. Simard E, Naud J, Michaud J, Leblond FA, Bonnardeaux A, Guillemette C, Sim
E, Pichette V (2008) Downregulation asetilasi hati obat pada gagal ginjal
kronis. J Am Soc Nephrol 19: 1352 - 1359
66. Yu C, Ritter JK, Krieg RJ, Rege B, Karnes TH, Sarkar MA (2006) Pengaruh
insufisiensi ginjal kronis pada UDPglucuronyltransferases hati dan ginjal pada
tikus. Obat Metab Disp 34: 621 - 627
67. Nolin TD, Appiah K, Kendrick SA, Le P, McMonagle E, Himmelfarb J (2006)
Hemodialisis akut meningkatkan aktivitas metabolisme CYP3A4 hati. J Am
Soc Nephrol 17: 2363 - 2367
68. Penambang JO, Mackenzie PI (1991) glucuronidation Obat pada manusia.
Pharmacol Ther 51: 347 - 369
69. Bailey MJ, Dickinson RG (2003) Asil glucuronide reaktivitas dalam perspektif:
konsekuensi biologis. ChemBiol Berinteraksi 145: 117 - 137
70. Verbeeck RK (1982) glucuronidation dan disposisi dari glucuronides obat pada
pasien dengan gagal ginjal. Obat Metab Disp 10:87 - 89
71. Stafanger G, Larson HW, Hansen H, Sorensen K (1981) Farmakokinetik
ketoprofen pada pasien dengan gagal ginjal kronis. Scand J Rheumatol 10:
189 - 192
72. Skeith KJ, Dasgupta M, Lange R, Jamali F (1996) Pengaruh fungsi ginjal pada
farmakokinetik tidak berubah dan acyl- glukuronida ketoprofen enantiomer
setelah 50 dan 100 mg rasemat ketoprofen. Br J Clin Pharmacol 42: 163 - 169
73. Grubb NG, Rudy DW, Brater DC, Balai SD (1999) farmakokinetik stereoselektif
ketoprofen dan ketoprofen glukuronida pada penyakit ginjal stadium akhir:
bukti untuk ' siklus sia-sia ' eliminasi. Br J Clin Pharmacol 48: 494 - 500
74. Yue QY, Odar-Cederlöf saya, Svensson JO, Sawe J (1988) glucuronidation
morfin di mikrosom ginjal manusia. Pharmacol Toxicol 63: 337 - 341
75. Raoof AA, Van Obbergh LJ, de Ville de Goyet J, Verbeeck RK (1996)
metabolisme ekstrahepatik propofol dalam manusia: mungkin kontribusi
dinding usus dan ginjal. Eur J Clin Pharmacol 50:91 - 96
772
76. McGurk KA, Brierley CH, Burchell B (1998) Obat glucuronidation oleh reanl
manusia UDP-glucuronosyltransferases. Biochem Pharmacol 55: 1005 - 1012
77. Mazoit JX, Sandouk P, Scherrmann JM, Roche A (1990) metabolisme
ekstrahepatik morfin terjadi pada manusia. Clin Pharmacol Ther 48: 613 - 618
78. Vree TB, Hekster YA, Anderson PG (1992) Kontribusi dari ginjal manusia untuk
clearance metabolik obat. Ann Pharmacother 26: 1421 - 1428
79. Hiraoka H, ​Yamamoto K, Miyoshi S, Morita T, Nakamura K, Kadoi Y, Kunimoto
F, Horiuchi R (2005) Ginjal berkontribusi clearance ekstrahepatik propofol
pada manusia, tapi tidak paru-paru dan otak. Br J Clin Pharmacol 60: 176 - 182
80. Verpooten GA, Verbist L, Buntinx AP, Entwistle LA, Jones KH, De Broe ME
(1984) The farmakokinetik imipenem (Formamidine thienamycin-) dan ginjal
dehydropeptidase inhibitor cilastin natrium pada subjek normal dan pasien
dengan gagal ginjal. Br J Clin Pharmacol 18: 183 - 193
81. Ho RH, Kim RB (2005) Transporters dan terapi obat: implikasi untuk disposisi
obat dan penyakit. Clin Pharmacol Ther 78: 260 - 277
82. Benet LZ, Cummins CL, Wu CY (2003) interaksi Transporter-enzim: implikasi
untuk memprediksi interaksi obat-obat dari in vitro data. Curr Obat Metab 4:
393 - 398
83. Wu CY, Benet LZ (2005) Memprediksi disposisi obat melalui penerapan BCS:
transportasi / penyerapan / penghapusan interaksi dan pengembangan sistem
klasifikasi disposisi Biopharmaceutics obat. Pharm Res 22:11 - 23
84. Lam JL, okochi H, Huanh Y, Benet LZ (2006) in vitro dan in vivo korelasi efek
transporter hati pada metabolisme eritromisin karakteristik pentingnya
transporter-enzim saling. Obat Metab Disp 34: 1336 - 1344
85. Lau YY, Huang Y, Frassetto L, Benet LZ (2007) Pengaruh penghambatan OATP1B
transporter pada farmakokinetik dari atorvastatin pada sukarelawan sehat. Clin
Pharmacol Ther 81: 194 - 204
86. Naud J, Michaud J, Boisvert C, Desbiens K, Leblod FA, Mitchell
A, Jones C, Bonnardeaux A, Pichette V (2007) Down-regulasi transporter obat
usus pada gagal ginjal kronis pada tikus. J Pharmacol Exp Ther 320: 978 - 985
87. Naud J, Michaud J, Leblond FA, Lefrancois S, Bonnardeaux A, Pichette V
(2008) Pengaruh gagal ginjal kronis pada transporter obat hati. Obat Metab
Disp 36: 124 - 128
88. Niwa T, Miyazaki T, Katsuzaki T, Tatemichi N, Takei Y (1996) Serum isi
jaringan 3-deoxyglucosoneand maju glikasi produk akhir meningkat pada
streptozotocininduced tikus diabetes dengan nefropati. Nefron 74: 580 - 585
89. Dzurik R, Spustova V, Krivosikova Z, Gazdikova K (2001) hippurate
berpartisipasi dalam koreksi asidosis metabolik. Ginjal Int Suppl 78: S278 - S281
90. Gusella M, Rebeschini M, Cartel G, Ferrazzi E, Ferrari M, Padrini R (2005)
Pengaruh hemodialisis pada clearance metabolik dari 5-fluorouracil pada
pasien dengan gagal ginjal stadium akhir. Ther Obat Monit 27: 816 - 818
91. Michaud J, Nolin TD, Naud J, Dani M, Lafrance JP, Leblond FA, Himmelfarb J
dan Pichette V (2008) Pengaruh hemodialisis di hati sitokrom P450 ekspresi
fungsional. J Pharmacol Sci 108 (2): 157 - 163
92. Verbeeck RK, Cabang RA, Wilkinson GR (1981) metabolit obat pada gagal
ginjal: farmakokinetik dan implikasi klinis. Clin Pharmacokinet 6: 329 - 345
93. McQuay H, Moore A (1984) Menyadari fungsi ginjal ketika meresepkan morfin.
Lancet ii: 284 - 285
94. Osborne R, Joel SP, Slevin ML (1986) Morfin keracunan di insufisiensi ginjal:
peran morfin-6-glukuronida. Br Med J 292: 1548 - 1549
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
95. Sawe J, Odar-Cederlöf I (1987) Kinetics morfin pada pasien dengan gagal ginjal.
Eur J Clin Pharmacol 32: 377 - 382
96. Osborne R, Joel S, Grebenik K, Trew D, Slevin M (1993) The farmakokinetik
morfin dan morfin glucuronides gagal ginjal. Clin Pharmacol Ther 54: 158 - 167
97. Pasternak GW, Bodnar RJ, Clark JA, Interrusi CE (1987) Morfin-6-glukuronida,
seorang mu agonis poten. Hidup Sci 41: 2845 - 2849
98. Penson RT, Joel SP, Bakhshi K, Clark SJ, Langford RM, Slevin ML (2000)
Acak terkontrol plasebo dari aktivitas glucuronides morfin. Clin Pharmacol
Ther 68: 667 - 676
99. Penson RT, Joel SP, Gloyne A, Clark S, Slevin ML (2005) Morfin analgesia
nyeri kanker: peran glucuronides. J Opioid Manag 1:83 - 90
100. Dale O, Thoner J, Nilsen T, Tveita T, Borchgrevink PC, Klepstad P (2007) Serum
dan cerebrospinal farmakokinetik morfin cairan setelah dosis tunggal morfin
intravena dan intramuskuler setelah operasi penggantian pinggul. Eur J Clin
Pharmacol 63: 837 - 842
101. D ' Honneur G, GiltonA, Sandouk P, Scherrmann JM, Duvaldestin P
(1994) Plasma dan konsentrasi cairan serebrospinal morfin dan morfin
glucuronides setelah morhine oral. Anestesiologi 81:87 - 93
102. Lötsch J, Schmidt R, Vetter G, Schmidt H, Niederberger E, Geisslinger G, Tegeder
I (2002) Peningkatan SSP serapan dan ditingkatkan antinociception
morfin-6-glukuronida pada tikus setelah penghambatan P-glikoprotein. J
Neurochem 83: 241 - 248
103. Bourasset F, Cisternino S, Temsamani J, Scherrmann JM (2003) Bukti untuk
transpor aktif morfin-6-beta-d-glukuronida tetapi tidak P-glikoprotein-dimediasi
di darah-otak-penghalang. J Neurochem 86: 1564 - 1567
104. Lötsch J, ZimmermannM, Darimont J, Marx C, Dudziak R, Skarke
C, Geisslinger G (2002) Apakah polimorfisme A118G di gen reseptor μopioid
melindungi terhadap toksisitas morfin-6-glukuronida? Anestesiologi 97: 814 - 819
105. Woffindin C, Hoenich NA (1995) kinerja Hemodialyzer: review dari tren selama
dua dekade terakhir. Artif Organ 19: 1113 - 1119
106. Gjessing J (2008) Studi pada dialisis peritoneal. Ginjal Int Suppl 108: S18 - S25
107. Fujimura T, Uchi Y, Fukuda M, Miyazaki M, Uezumi S, Hiyoshi T (2004)
Pengembangan dialyzer dengan peningkatan filtrasi internal untuk
meningkatkan clearance protein berat molekul rendah. J artif Organ 7: 149 - 153
108. Lucchi L, Fiore GB, Guadagni G, Perrone S, MALAGUTI V, Caruso
F, Fumero R, Albertazzi A (2004) evaluasi klinis hemodiafiltration internal
yang (iHDF): teknik difusi-konvektif dilakukan dengan filtrasi internal yang
ditingkatkan dialyzers tinggi Fluc. Int J artif Organ 27: 414 - 419
109. FDA Bimbingan untuk Industri (1998) Farmakokinetik pada pasien dengan fungsi ginjal
terganggu - desain penelitian, analisis data, dan dampak pada dosis dan pelabelan.
Tersedia di: http://www.fda.gov/ cder / bimbingan / 1449fnl.pdf
110. EMEA (2004) Catatan untuk bimbingan pada evaluasi farmakokinetik produk
obat pada pasien dengan fungsi ginjal terganggu. Tersedia di: http://www.emea.europa.eu/pdfs/
manusia / EWP / 022502en.pdf
111. Golper TA, Marx MA, Shuler C et al (1996) Obat dosis pada pasien dialisis.
Dalam: Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM (eds) Penggantian Fungsi Ginjal
oleh Dialisis. Kluwer, Boston, pp 750 - 614
112. Aronoff GR, Bennett WM, Berns JS et al (2007) DrugpPrescribing pada gagal ginjal:
dosis pedoman untuk orang dewasa dan anak-anak, 5 edisi. American College of
Physicians, Philadelphia
113. Asari A, Iles-Smith H, Chen YC, Naderer O, Johnson MA, Yuen GJ, Otto V,
Dunn JA, Gokal R (2007) Farmakokinetik dari
Eur J Clin Pharmacol (2009) 65: 757 - 773
lamivudine pada subyek yang menerima dialisis peritoneal pada gagal ginjal stadium
akhir. Br J Clin Pharmacol 64: 738 - 744
114. Decker BS, Mueller BA, Sowinski KM (2007) Obat dosis pertimbangan dalam
hemodialisis alternatif. Adv Ginjal Kronis dis 14:17 - 26
115. Sowinski KM, Magner SJ, Lucksiri A, Scott MK, Hamburger MJ, Mueller BA
(2008) Pengaruh hemodialisis pada farmakokinetik gentamisin, penghapusan
selama hemodialisis, dan direkomendasikan dosis. Clin J Am Soc Nephrol 3:
355 - 361
116. Ponto LL, Schoenwald RD (1990) Furosemid (frusemid): a farmakokinetik /
review farmakodinamik (bagian I). Clin Pharmacokinet 18: 381 - 408
117. Brater DC, Anderson SA, Brown-Cartwright D (1986) Respon untuk furosemide di
insufisiensi ginjal kronis: pemikiran untuk dosis terbatas. Clin Pharmacol Ther 40:
134 - 139
118. Sanderink GJ, Guimart CG, Ozoux ML, Jariwala NU, Shukla UA, Boutouyrie BX
(2002) Farmakokinetik dan farmakodinamik dari dosis profilaksis enoxaparin
sekali sehari selama 4 hari pada pasien dengan gangguan ginjal. Thromb Res
105: 225 -
231
119. Hulot JS, Vantelon C, Urien S, Bouzamondo A, Mahé I, Ankri
A, Montalescot G, LECHAT P (2004) Pengaruh gagal ginjal pada
farmakokinetik enoxaparin dan konsekuensi pada penyesuaian dosis. Ther
Obat Monit 26: 305 - 310
120. Noris M, Remuzzi G (1999) perdarahan uremik: menutup lingkaran setelah 30
tahun kontroversi? Darah 94: 2569 - 2574
121. Fischer KG (2007) Essentials antikoagulasi di hemodialisis. Hemodial Int 11:
178 - 189
122. Brophy DF, Sica DA (2007) Penggunaan enoxaparin pada pasien dengan penyakit ginjal
kronis: pertimbangan keselamatan. Obat Saf 30: 991 - 994
123. Fareed J, Hoppensteadt D, Walnga J, Iqbal O, Ma Q, Jeske W, Sheikh T
(2003) farmakodinamik dan sifat harmacokinetic dari enoxaparin: implikasi
untuk praktek klinis. Clin Pharmacokinet 42: 1043 - 1057
124. Edholm M, Berglund EG, Salmonson T (2008) aspek peraturan dari profil
farmakokinetik pada populasi khusus. Clin Pharmacokinet 48: 693 - 701
125. Zhang Y, Zhang L, Abraham S, Apparaju S, Wu TC, JM kuat, Xiao S, Atkinson
AJ Jr, Thummel KE, Leeder JS, Lee C, Burckart GJ, Lesko LJ, Huang SM
(2009) Penilaian terhadap dampak dari gangguan ginjal pada paparan
sistemik entitas molekul baru: evaluasi aplikasi obat baru baru-baru ini. Clin
Pharmacol Ther 85: 305 - 311
126. Peck C, Barr W, Benet L et al (1992) Peluang untuk integrasi farmakokinetik,
farmakodinamik dan toxico-
773
kinetika dalam pengembangan obat yang rasional. Clin Pharmacol Ther 51: 465 - 473
127. Aarons L, Balant LP, Mentre F et al (1994) Populasi pendekatan dalam
pengembangan obat: laporan tentang pertemuan ahli untuk membahas
farmakokinetik populasi / software farmakodinamik. Eur J Clin Pharmacol 46:
389 - 391
128. FDA Bimbingan untuk Industri (1999) farmakokinetik Penduduk. Tersedia di: http://www.fda.gov/cde
129. Toublanc N, Sargentini-Maier ML, Lacroix B, Jacqmin P, Stockis A (2008)
populasi analisis farmakokinetik retrospektif dari levetiracetam pada
anak-anak dan remaja dengan epilepsi: dosis rekomendasi. Clin
Pharmacokinet 47: 333 - 341
130. Zandvliet AS, Schellens JHM, Beijnen JH, Huitema ADR (2008) farmakokinetik
Kependudukan dan farmakodinamik untuk optimasi perawatan di onkologi klinis.
Clin Pharmacokinet 47: 487 - 513
131. Tzeng TB, Schneck DW, Birmingham BK, Mitchell PD, Zhang
H, Martin PD, Kung LP (2008) farmakokinetik Penduduk rosuvastatin:
implikasi dari ginjal penurunan nilai, ras dan dyslipidaemias. Curr Med Res
Opin 24: 2575 - 2585
132. Food and Drug Administration persetujuan obat (2004) Enoxaparin injeksi.
Tersedia di: www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/ lovenox_PI.pdf
133. Hulot JS, Montalescot G, LECHAT P, Collet JP, Ankri A, Urien S (2005) strategi
Dosis pada pasien dengan gagal ginjal menerima enoxaparin untuk
pengobatan non-ST-elevasi segmen akut sindrom koroner. Clin Pharmacol
Ther 77: 542 - 552
134. Vidal L, Shavit M, Fraser A, Paul M, Leibovici L (2005) perbandingan sistematis
empat sumber informasi obat mengenai penyesuaian dosis untuk fungsi
ginjal. Br Med J 331: 263 - 266
135. Komite JF (2004) British formularium nasional, edisi ke-48. London, British
Medical Association dan Royal Pharmaceutical Society of Great Britain,
London
136. Sweetman SC (ed) (2004) Martindale; referensi obat lengkap. Farmasi Press,
London
137. McEvoy GK, Miller J, Salju EK, Welsh OH, Litvak K (eds) (2004) rumah sakit
Amerika Informasi (AHFS) obat. American Society of Health-System
Apoteker, Bethesda
138. Aronoff GR, Berns JS, Brier ME, Golper TA, Morrison G, Singer saya et al (eds)
(1999) Obat resep pada gagal ginjal: pedoman dosis untuk orang dewasa
(1999) American College of Physicians, Philadelphia
139. Surat untuk Editor (2005) penyesuaian Dosis pada gangguan ginjal. Br Med J
331: 292 - 294