Ikatan dan distribusi obat

Setelah penyerapan, obat didistribusikan melalui aliran darah ke tempat tindakan, mis. reseptor,
ke tempat penyimpanan di plasma atau di jaringan, dan ke tempat metabolisme dan ekskresi.
Proses distribusi sangat bergantung pada karakteristik fisikokimia obat dan aliran darah ke
berbagai organ. Dalam darah, obat-obatan sering dibawa terikat dengan protein plasma,
terutama albumin.

Obat-obatan dasar juga dapat berikatan dengan protein fase akut, seperti a-glikoprotein yang
terkandung dalam ikatan protein termasuk ikatan ionik dan hidrogen. Sekarang diketahui bahwa
paling tidak ada dua jenis tempat pengikatan independen pada albumin serum manusia dan
masing-masing tempat mengikat berbagai obat. Seperti yang ditunjukkan Tabel 5, beberapa
obat. mis.tolbutamide, naproxen atau indometam, akan mengikat kedua tempat, sementara obat
lain akan mengikat ke salah satu tempat. Interaksi antara protein dan obat biasanya
reversible/dapat balik dan mematuhi hukum aksi mass dimana:

Obat + Protein = Obat-Protein kompleks

Tingkat di mana obat-protein komplek dapat berdisosiasi cepat dengan setengah dari milidetik.
Seperti yang dinyatakan sebelumnya, hanya obat yang tidak terikat yang dapat berdifusi ke
dalam jaringan sesuai dengan teori saat ini, dan hanya obat yang tidak terikat yang dapat
berinteraksi dengan reseptor untuk menghasilkan efek farmakologis. Obat - Protein komplek
bertindak sebagai penyimpan obat. Untuk obat-obatan yang dengan cepat dikeluarkan dari aliran
darah oleh hati (mis. Propranolol), pengikatan protein yang meningkat dapat meningkatkan
pengiriman obat ke hati dan mempercepat eliminasi.

Tabel 5 Ikatan protein dari obat asam yang sangat terikat pada albumin serum manusia

Site 1 (warfarin) Site 2 (diazepam)

Obat % terikat Obat % terikat
Warfarin 99 Diazepam 98
Furosemid 91-99 Etharcynic acid 85
Nalidixid acid 93 – 97 Cloxacillin 95
Phenytoin 87-93 Probenesid 85-95
Tolbutamid 95-97 Tolbutamide 95-97
Naproxen 98-99 Naproxen 98-99
Indomethacin 92-99 Indomethacin 92-99

Pengganti obat yang terikat protein

Secara teori, jika dua obat yang dapat mengikat ke tempat aksi yang sama pada albumin serum
manusia diberikan bersama-sama, mereka akan bersaing untuk menduduki tempat tersebut. Jadi,
jika seorang pasien yang menggunakan warfarin diberi obat antiinflamasi non-steroid seperti
indometasin, obat antiinflamasi non steroid cenderung akan menggusur warfarin dari tempat
pengikatannya untuk mendapatkan keseimbangan baru

Metabolisme obat

Obat, secara umum adalah senyawa larut lemak yang tidak dapat diekskresikan oleh ginjal.
Proses metabolisme obat membuat mereka lebih larut dalam air sehingga memungkinkan
ekskresi dari tubuh. Salah satu tempat metabolisme obat adalah hati, tetapi jaringan lain
termasuk kulit, paru-paru, darah, dan dinding usus juga berkontribusi. Dinding usus adalah
tempat penting metabolisme obat selama proses penyerapan, dan obat-obatan seperti isoprenalin
, ethinyloestradiol dan morfin, sebagian, dikonversi di sana menjadi senyawa yang tidak aktif
oleh metabolisme. Tingkat metabolisme suatu obat pada setiap individu biasanya ditentukan
secara genetik, tetapi dapat diubah oleh faktor-faktor lingkungan (lihat di bawah).

Tingkat metabolisme dari setiap obat sangat bervariasi dari individu ke individu, dan variasi
sepuluh kali lipat dalam tingkat metabolisme obat tidak biasa. Metabolit yang terbentuk
biasanya kurang aktif secara farmakologis dari senyawa induknya tetapi beberapa obat (misalnya
siklofosfanid) hanya aktif melalui produksi metabolit. 'Prodrug "(misalnya norethy-nodrel dan
ethynodiol diacetate - penghasil norethisterone dan ampicillin penghasil talampicillin) adalah
nama yang diberikan kepada agen yang, melalui biotransformasi, menghasilkan zat aktif
terapeutik. Pembuatan prodrug bernilai ketika dapat mengurangi toksisitas gastrointestinal, atau
meminimalkan metabolisme lintas pertama, selain itu, memungkinkan konsentrasi plasma yang
lebih tinggi dari zat terapetik. Obat lain aktif sendiri tetapi, di samping itu, menghasilkan
metabolit yang juga aktif secara farmakologis. Dalam beberapa kasus, metabolit obat memiliki
spektrum aktivitas yang serupa dengan obat induknya (mis. Propranolol. Procainamide atau
diazepam). Namun, metabolit yang dihasilkan dapat berbeda dalam efek farmakologisnya dari
obat induknya (misalnya petrine), yang metabolitnya norpethidine tidak menyebabkan analgesia
selain otot yang mengejang, atau mungkin memiliki efek toksik spesifik (misalnya paretamol,
salah satu metabolitnya yang bertanggung jawab). untuk menyebabkan nekrosis hati).

Binding and distribution of drugs

Following absorption, drugs are distributed via the blood stream to sites of action, e.g. receptors,
to sites of storage in plasma or in tissues, and to sites of metabolism and excretion. The process
of distribution Jargely depends on the physicochemical characteris- tics of the drug and on the
blood flow to the various organs. In the blood, drugs are often carried bound to plasma proteins,

especially albumin Basic drugs may also bind to acute phase pro- teins, such as a-glycoprotein
Forces invoived in protein binding include ionic and hydrogen bonding It is now recognized that
there are at least two independent types of binding site on human serum albumin and each site
will bind a variety of drugs. As Table 5 shows, some drugs. e.g Itolbutamide, naproxen or
indometha- cin, will bind to both sites, while other drugs will ouly bind to one of the sites. The
interaction between protein and drug is usually reversible and obeys the law of mass action:
Drug + Protein = Drug-Protein complex The rate at which a drug-protein complex can dissociate
is rapid with a halt-life of only a few milliseconds. As stated earlier, only an unbound drug can
diffuse into tissues according to current theory, and only an unbound drug can interact with a
receptor to produce a pharmacological effect The drug-protein complex thus acts as a store for
the drug. For drugs which are rapidly cleared from the blood stream by the liver (e g.
propranolol), inereased protein binding may increase the delivery of drug to the liver and hasten
its elimination.

Displacement of protein bound drugs

In theory, if two drugs that can bind to the same sites on human serum albumin are given
together, they wiil compete for those sites. Thus, if a patient taking warfarin is given a non-
steroidal anti-inflammatory drug such as indomethacin the non-steroid anti- inflammatory drug
wili tend to displace warfarin from its binding sites to ferm a new equilibrium This type of
interaction is dis- cessed in more detail on page 7.12

Drug metabolism

Drugs are, in general, lipid soluble conipounds that cannot be excreted as such by the kidney.
The process of drug metabolism renders them more water soluble thus allowing excretion from
the body. Tlie inain site of drug metabolism is the liver, but other tis- sues including skin, lung,
biood and intestinal wall may also con- tribute The gut wall is an important site of drug
metabolism during the process of absorption, and drugs such as isoprenaline, ethinyloestradiol
and morphine are, in part, converted there to inactive compounds by metabolism The rate of
metabolism of a drug in any individual is usually determined genetically, but can be changed by
environmental fac- tors (see below).

The rate of metabolism of any one drug varies widely from individual to individual, and a ten-
fold variation in the rate of drug metabolism is not unusual. Metabolites formed are usually less
pharmacologically active than the parent com- pound but some drugs (eg cyclophosphanide) are
only active through the production of a metabolite. A 'prodrug" (e.g. norethy- nodrel and
ethynodiol diacetate - producing norethisterone and talampicillin - producing ampicillin) is the
name given to an agent which, through biotransformation, produces a therapeutically active
substance. The manufacture of a prodrug is of value when, by reducing gastrointestinal toxicity,
or minimizing first pass metabolism, it allows higher plasma concentretions of therapeutic suh
stances. Other drugs are active themselves but, in addition, pro- duce metabolites that are also
pharmacologically active. In some of these cases the metabolite of the drug has a similar
spectrum of activity to the parent drug (e.g. propranolol. procainamide or diazepam). However,
the metabolite produced may difer in Its pharmacological effects from the parent drug (eg pethr-
dine), whose metabolite norpethidine causes no analgesia but muscular twitching, or may have
specific toxic effects (e g para- cetamol, one of whose metabolites is responsible for causing liver
necrosis).