Quality by Design Dalam Pembuatan Sediaan Injeksi
Quality by Design Dalam Pembuatan Sediaan Injeksi
SEDIAAN INJEKSI
Disusun Oleh:
Kelompok 4
I. ENDAHULUAN
Kata “kualitas” memiliki arti yang berbeda dalam situasi yang berbeda.
Kualitas produk mungkin memiliki makna yang lebih besar atau lebih kecil
tergantung pada kebutuhan pengguna. Cara termudah untuk mengartikan
“kualitas” adalah suatu derajat dari suatu produk untuk tujuan penggunaannya.
Pengendalian kualitas (quality control) mencakup semua upaya untuk mengelola
kualitas dan dan menjamin terus kualitas dari produk tetap tinggi (Jain, 2006).
NPC (Non-
pharmaceutical control)
Label reject
b. Pengambilan sampel
Pengambilan sampel merupakan kegiatan penting di mana hanya sebagian
kecil saja dari satu bets yang diambil. Keabsahan kesimpulan secara keseluruhan
tidak dapat didasarkan pada pengujian yang dilakukan terhadap sampel yang tidak
mewakili satu bets. Oleh karena itu, cara pengambilan sampel yang benar adalah
bagian yang penting dari sistem Pemastian Mutu.
Personil yang mengambil sampel telah memperoleh pelatihan awal dan
pelatihan berkelanjutan secara teratur tentang tata cara pengambilan sampel yang
benar. Pelatihan tersebut meliputi:
pola pengambilan sampel;
prosedur tertulis pengambilan sampel;
teknik dan peralatan untuk mengambil sampel;
risiko pencemaran silang;
tindakan pencegahan yang harus diambil terhadap bahan yang tidak stabil
dan/atau steril;
pentingnya memperhatikan pemerian bahan, wadah dan label secara visual;
dan
pentingnya mencatat hal yang tidak diharapkan atau tidak biasa.
1. Bahan Awal
Identitas suatu bets bahan awal biasanya hanya dapat dipastikan apabila
sampel diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji identitas terhadap tiap sampel.
Pengambilan sampel boleh dilakukan dari sebagian wadah bila telah dibuat
prosedur tervalidasi untuk memastikan bahwa tidak satu pun wadah bahan awal
yang salah label identitasnya.
Mutu suatu bets bahan awal dapat dinilai dengan mengambil dan menguji
sampel yang representatif. Sampel yang diambil untuk uji identitas dapat
digunakan untuk tujuan tersebut. Jumlah yang diambil untuk menyiapkan sampel
representatif hendaklah ditentukan secara statistik dan dicantumkan dalam pola
pengambilan sampel. Jumlah sampel yang dapat dicampur menjadi satu sampel
komposit hendaklah ditetapkan dengan pertimbangan sifat bahan, informasi
tentang pemasok dan homogenitas sampel komposit itu.
2. Bahan Pengemas
Pola pengambilan sampel bahan pengemas hendaklah setidaknya
memperhatikan hal berikut: jumlah yang diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat
bahan (misalnya bahan pengemas primer, dan/atau bahan pengemas cetak),
metode produksi dan pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di
pabrik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil
hendaklah ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan
sampel.
c. Penandaan
Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label yang tepat. Label
hendaklah memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut:
1. Nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan;
2. Nomor bets/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan bahan;
3. Status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak);
4. Tanggal daluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu.
5. Label yang menunjukkan status bahan awal hendaklah ditempelkan
hanya oleh personil yang ditunjuk oleh kepala bagian pengawasan mutu.
Untuk mencegah kekeliruan, label tersebut hendaklah berbeda dengan
label yang digunakan oleh pemasok (misal dengan mencantumkan nama
atau logo perusahaan). Bila status bahan mengalami perubahan, maka label
penunjuk status hendaklah juga diubah.
Contoh Label Bahan Awal dari Produsen
d. Penimbangan
Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara
penimbangan hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain
khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area
penyimpanan atau area produksi. Pengawasan mutu yang dilakukan pada proses
penimbangan adalah pengecekkan kalibrasi alat timbang dan batas ambang
mikroba pada ruang timbang.
Penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan baku, bahan
pengemas, produk antara dan produk ruahan merupakan suatu bagian dari alur
produksi dan didokumentasikan secara lengkap, yaitu ditulis dalam catatan
pengolahan batch disertai paraf petugas dan pengawas yang melaksanakan
kegiatan tersebut. Catatan pengelolaam batch juga dilengkapi dengan keterangan
rekonsiliasi dari tahapan proses. Prosedur penanganan, penimbangan,
perhitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan
produk jadi dilakukan sesuai dengan prosedur tertulis. Bahan baku, bahan
pengemas, produk antara dan produk jadi yang diserahkan harus telah diluluskan
oleh bagian pengawasan mutu.
Alat timbang dan alat ukur senantiasa diukur kapasitas, ketepatan, dan
ketelitian sebelum digunakan dengan melakukan verifikasi harian sesuai dengan
instruksi pada prosedur tertulis. Tempat penimbangan dan penyerahan harus
dibersihkan setelah selesai dilakukan kegiatan dengan metode sesuai prosedur
yang tertulis. Wadah dan peralatan yang digunakan untuk menimbang harus
diperiksa terlebih dahulu kebersihannya oleh pengawas. Peralatan dan wadah
yang sudah dibersihkan diberi label “BERSIH”.
b) Penyaringan
Filtrasi atau Penyaringan adalah metode sterilisasi produk larutan obat
yang sering digunakan. Sterilisasi yang paling baik adalah dengan menggunakan
filter yang dapat menyaring semua mikroorganisme dari proses awal,
menghasilkan produk yang steril. Filter tersebut memiliki porositas sebesar 0,2
mm atau lebih kecil. Filter tunggal ataupun kombinasi, validasi harus
menggunakan mikroorganisme untuk mensimulasikan kondisi produksi dengan
kasus terburuk mengenai ukuran mikroorganisme dalam bahan yang akan
disaring. Mikroorganisme harus cukup kecil untuk melewati porositas filter
sebagai adanya kemungkinan mikroorganisme terkecil dalam produksi.
IPC (In Process Control) : Pengujian Saringan Membran
Tujuan
Untuk mendeteksi kebocoran pada sistem/ rakitan saringan/ filter
sterilisasi.
Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk saringan membran yang digunakan untuk
menyaring larutan produk-produk steril.
Tanggung Jawab
- Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji
kembali dan melatihkan Protap ini kepada Personil terkait.
- Operator Departemen Steril bertanggung jawab pada pelaksanaan
Protap ini.
- Supervisor Departemen Steril bertanggung jawab untuk mengawasi
proses pengujian saringan membran sesuai dengan Protap ini.
Bahan dan Alat
- Bahan
Gas Nitrogen yang disaring melalui filter gas Ø 0,22, air untuk Injeksi
(WFI)
- Alat
Alat uji integritas, 2 buah selang steril, 1 lembar aluminium foil steril,
1 buah botol gelas steril bertutup karet 5 L.
Prosedur
- Secara aseptis, di atas meja dalam Ruang Steril dibawah LAF, basahi
(rendam) Filter yang akan di uji dengan Air untuk Injeksi (WFI)
sampai semua bagian filter terbasahi selama 1 jam.
- Hubungkan kabel power alat uji integritas (No. 10) dengan stop
kontak.
- Hubungkan selang gas N2 dengan sumber gas N2 (No.1) dan
sambungkan ujung konektor selang gas N2 (no.2) ke alat uji (No. 4)
- Pasang Filter yang akan di test di Filter Housing (dibawah LAF).
- Tutup Filter Housing, pasang Triclamp pada Filter Housing dan
kencangkan.
- Pasang External Vent Valve pada Filter Housing (No. 11)
- Hubungkan selang Filter Housing (No. 7) dengan Integrity Tester
melalui konektor (No. 3), dengan konfigurasi seperti pada Gambar
1.1.
- Buka valve sumber gas N2.
- Aktifkan Power switch, dan tunggu mesin melakukan Self Test sampai
selesai. Bila Self Test gagal akan tampak tampilan “Service” pada
layar, maka lakukan perbaikan sesuai Protap Pemeliharaan dan
Perbaikan Alat Uji Intergitas Saringan.
- Pada Main Menu pilih Metode Testing.
- Pilih Test Program untuk memilih program yang sesuai (pastikan
menu yang dipilih telah sesuai dengan Nama Filter dan Nama Produk
yang akan di test).
- Tekan tombol Input, kemudian isi Field kelengkapan produk, berupa
Nama Operator, Nama Produk dan Nomor Bets produk yang akan di
test, dan tekan tombol OK.
- Tekan tombol Start untuk memulai pengoperasian Filter Integrity
Test.
- Tunggu Proses Testing sampai selesai.
- Bila filter memenuhi syarat uji integritas, akan muncul :”Flow Within
Limit”, filter dapat dipakai untuk menyaring, bila tidak memenuhi
syarat akan tampil “Flow Outside Limit”
- Cetak Hasil Integrity Test, dan lampirkan pada Batch Record.
Gambar 1.1 Filter Housing
Keterangan :
1. Selang nitrogen
2. Koneksi selang nitrogen ke instrument
3. Koneksi ke “filter housing”
4. Koneksi selang nitrogen ke alat
5. Vent
6. Koneksi selang ke alat uji
7. Selang sambungan dari filter housing
ke alat uji
8. Koneksi standar “filter housing”
9. “Filter housing”
10. Kabel listrik
11. Vent valve eksternal
12. Pressure gauge
3. Filling Prosses
Pengisian ampul dengan larutan obat dilakuakn pada sebuah alat khusus
untuk pabrik kecil atau menengah pengisian dilakukan dengan alat torak pengisi
yang bekerja secara manual atau elektris. Melalui gerak lengannya larutan yang
akan diisikan dihisap oleh sebuah torak kedalam penyemprot penakar dan melalui
kebalikan gerak lengan dilakukan pengisiannya (voight,1995). Prosedur :
- Larutan lidocain HCL yang sudah dibuat diinkubasi pada suhu 20-30 oC
selama minimal 5 hari di dalam incubator, catat suhu inkubasi setiap hari,
setelah 5 hari inkubasi amati apakah larutan tetap jernih.
- Bila larutan tetap jernih dilanjutkan pengisian sesuai “catatan pengelola
bets” yang telah disiapkan untuk validasi proses aseptic.
- Selama proses pengisian kepala bagian validasi mencatat aktivitas operator
pengisian melalui jendela ruang pengisian di koridor (kelas D)
- Gunakan udara tekanan yang dilewatkan melalui filter 0,2 µm sebagai
pengganti penggunaan gas N2 karena dapat menghambat pertumbuhan
mikroba.
- Setelah semua ampul diisi, inkubasikan ampul selama 14 hari :
Sebelum inkubasi semua ampul dibalik balik agar seluruh permukaan
terbasahi larutan lidocain HCL
Inkubasi 7 hari pada suhu 20-25 oC
Amati apakah terjadi kekeruhan, catat, balik balikan ampul
Inkubasi kembali selama 7 hari berikutnya pada suhu 30-35 oC
Lakukan monitoring suhu inkubasi secara kontinu dengan data logger
Lampirkan hasil monitoring pada catatan pengolahan bets
- Lakukan inspeksi visual terhadap semua ampul hasil pengisian pada hari ke-
7 dan hari ke-14 inkubasi. Amati dan catat jumlah ampul yang keruh.
4. Penutupan
Penutupan ampul dapat dilakukan dengan 2 cara. Pertama cara peleburan,
dimana semburan nyala api diarahkan pada leher ampul yang terbuka dan ampul
ditutup dengan membakar disatu lokasi lehernya sambil diputar kontinyu. Kedua
cara tarikan, dimana seluruh alat penutup ampul otomat yang digunakan dalam
industri bekerja menurut prinsip ini
Pada alat ini sebuah (atau juga 2 buah) semburan api diarahkan pada
bagian tengah leher ampul. Setelah gelas melunak bagian atas leher dijepit dengan
sebuah pinset (pada kerja manual), atau dilakukan oleh alat khusus (masinel)
kemudian ditarik keatas kemudian ampul dapat ditutup (voight,1995).
Ampul adalah wadah berbentuk silindris terbuat dari gelas, yang memiliki
ujung runcing (leher) dan bidang dasar datar ukuran normalnya adalah 1, 2, 5, 10,
20, kadang – kadang juga 25 atau 30 ml. Ampul adalah wadah takaran tunggal,
oleh karena total jumlah cairannya ditentukan pemakainannya untuk satu kali
injeksi (Voight, 1995).
Sediaan suntik dibuat secara steril karena sediaan ini diberikan secara
parenteral. Istilah steril adalah keadaan bebas dari mikroorganisme baik bentuk
vegetatif, nonvegetatif, pathogen maupun nonpatogen. Sedangkan parenteral
menunjukkan pemberian dengan cara disuntikkan. Produk parenteral dibuat
mengikuti prosedur steril mulai dari pemilihan pelarut hingga pengemasan. Bahan
pengemas yang biasa digunakan sebagai sediaan steril yaitu gelas, plastik, elastik
(karet), metal. Pengemasan sediaan suntik harus mengikuti prosedur aseptis dan
steril karena pengemas ini langsung berinteraksi dengan sediaan yang dibuat,
termasuk dalam hal ini wadah. Wadah merupakan bagian yang menampung dan
melindungi bahan yang telah dibuat (ansel,1989).
Wadah obat suntik (termasuk tutupnya) harus tidak berinteraksi dengan
sediaan, baik secara fisik maupun kimia karena akan mengubah kekuatan dan
efektifitasnya. Bila wadah dibuat dari gelas, maka gelas harus jernih dan tidak
berwarna atau berwarna kekuningan, untuk memungkinkan pemeriksaan isinya.
Jenis gelas yang sesuai dan dipilih untuk tiap sediaan parenteral biasanya
dinyatakan dalam masing-masing monograf. Obat suntik ditempatkan dalam
wadah dosis tunggal atau wadah dosis berganda (Ansel, 1989).
Wadah dosis tunggal adalah suatu wadah yag kedap udara yang
mempertahankan jumlah obat steril yang dimaksudkan untuk pemberian
parenteral sebagai dosis tunggal, dan yang bila dibuka tidak dapat ditutup rapat
kembali dengan jaminan tetap steril (Ansel,1989)
Keempat kategori tersebut tergantung pada bahan kimia dari gelas tersebut
dan kemampuannya untuk mencegah penguraian. Pembuatan sediaan farmasi
harus memilih dan menggunakan wadah yang tidak mempengaruhi komposisi dan
kestabilan dari produknya. Tipe 1 umumnya merupakan gelas yang paling tahan
dari keempat kategori tersebut (Ansel,1989).
b. Pengisian
Pengisian ampul dengan larutan obat dilakukan pada sebuah alat khusus
untuk pabrik kecil atau menengah pengisian dilakukan dengan alat torak pengisi
yang bekerja secara manual atau elektris. Melalui gerak lengannya larutan
yangakan diisikan dihisap oleh sebuah torak kedalam penyemprot penakar dan
melalui kebalikan gerak lengan dilakukan pengisiannya (voight,1995).
c. Penutupan
Penutupan ampul dapat dilakukan dengan 2 cara. Pertama cara peleburan,
dimana semburan nyala api diarahkan pada leher ampul yang terbuka dan ampul
ditutup dengan membakar disatu lokasi lehernya sambil diputar kontinyu. Kedua
cara tarikan, dimana seluruh alat penutup ampul otomatis yang digunakan dalam
industri bekerja menurut prinsip ini.
Pada alat ini sebuah (atau juga 2 buah) semburan api diarahkan pada
bagian tengah leher ampul. Setelah gelas melunak bagian atas leher dijepit dengan
sebuah pinset (pada kerja manual), atau dilakukan oleh alat khusus (masinel)
kemudian ditarik keatas kemudian ampul dapat ditutup.
Gambar 3: Skema alat otomatis penuh untuk pembersihan,sterilisasi,dan
pendinginan ampul,jenis CRT A 08,serta untuk pengisian dan penutupan ampul 1
sampai 5 ml atau 5 sampai 30 ml,jenis AVR 04
d. Penyimpanan
Lidokain harus disimpan dalam suhu lebih kecil dari 40oC, lebih baik
antara 15-30oC., hindari penyimpanan pada pendinginan. Wadah dan
penyimpanan dalam wadah yang tertutup baik (FI IV, 1995).
Dilakukan uji coba kebocoran ampul pada seluruh ampul pada satu bets.
Ampul diletakkan pada posisi terbalik dalam otoklaf. Ampul yang tidak tertutup
rapat (bocor) akan kosong pada saat pemeriksaan visual. Dapat juga digunakan
dengan cara manual (BPOM, 2013).
3. Bahan Partikulat Dalam Injeksi (Farmakope Indonesia, edisi IV, hlm. 981-
984)
Bahan partikulat merupakan zat asing, tidak larut dan melayang, kecuali
gelembung gas, yang tanpa disengaja ada dalam larutan parenteral. Sediaan
injeksi yang berupa larutan harus bebas dari partikel yang dapat diamati pada
pemeriksaan secara visual, namun untuk partikel yang ukurannya lebih kecil dan
sulit dilihat secara kasat mata membutuhkan teknik dan alat khusus. Prosedur
untuk sediaan injeksi volume besar dan injeksi volume kecil berbeda. Sediaan
injeksi lidokain hidroklorida yang ada di pasaran umumnya berupa dosis tunggal
dan di bawah 100 mL, sehingga untuk sediaan ini menggunakan prosedur untuk
injeksi volume kecil.
Terdapat 2 metode untuk mengetahui jumlah partikel pada sediaan injeksi
volume kecil, yaitu metode manual dan metode elektronik.
Metode manual
Selain prosedur diatas, dapat juga digunakan prosedur lain, yaitu dengan
menimbang berat dari larutan uji dari 5 sediaan injeksi, volume didapatkan
dengan membagi berat larutan uji dengan berat jenis larutan uji.
Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diuji satu
per satu, atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari jumlah volume
wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung.
5. Uji Kebocoran
Uji kebocoran dilakukan untuk memastikan jika sediaan injeksi tidak
mengalami kebocoran setelah disegel. Untuk menguji ini pada sediaan ampul,
dapat dilakukan dengan merendam ampul yang sudah di segel ke dalam bak
pewarna (pewarna yang digunakan biasa metilen biru) dan bisa bersamaan dengan
penambahan tekanan dari vakum. Munculnya warna didalam ampul menunjukkan
adanya kebocoran di ampul tersebut (Hambleton et al., 1994).
D. Uji Endotoksin
Uji dilakukan dengan menggunakan LAL reagen yang memiliki
sensitivitas 0,25 EU/mL. Metode ini bisa dilakukan dengan single test vial (STV)
dan multi test vial (MTV). Untuk MTV, sampel diambil 0,1 ml dan ditambahkan
0,1 ml LAL reagent, kemudian diinkubasi pada suhu 37°C±1ºC selama 60±2
menit. Sampel dinyatakan positif mengandung endotoksin (> 0,25 EU/mL) bila
terbentuk gel dan sampel dinyatakan negatif endotoksin (< 0,25 EU/mL) bila tidak
terbentuk gel setelah tabung dibalik 180º secara perlahan.
E. Uji Sterilitas
Asas: larutan uji + media perbenihan, inkubasi 2000-250°C. Metode uji
pengujian:
1. Inokulasi langsung ke media uji
Inkubasi
Jika tidak dinyatakan lain, di dalam monografi atau dalam bab ini, inkubasi
campuran uji dengan media tioglikolat cair (atau media tioglikolat alternatif,
jika dinyatakan) selama 14 hari pada suhu 30° hingga 35°, dan dengan
soybean-casein digest medium pada suhu 20° hingga 25°.
Pengamatan
pertumbuhan pada media secara visual sesering mungkin sekurang-kurangnya
pada hari ke-3 atau ke-4 atau ke-5, pada hari ke-7 atau ke-8 dan pada hari
terakhir pada masa uji. Jika zat uji menyebabkan media menjadi keruh
sehingga ada atau tidaknya pertumbuhan mikroba tidak segera dapat
ditentukan secara visual, pindahkan sejumlah memadai media ke dalam
tabung baru yang berisi media yang sama, sekurangnya 1 kali antara hari ke-3
dan ke-7 sejak pengujian dimulai. Lanjutkan inkubasi media awal dan media
baru selama total waktu tidak kurang dari 14 hari seak inokulasi awal.
2. Teknik penyaringan membrane
Teknik penyaringan membran digunakan untuk bahan cair yang dapat diuji
dengan cara inokulasi langsung ke dalam media uji. Jumlah uji tidak kurang
dari volume dan jumlah seperti yang tertera pada Pemilihan spesimen uji dan
masa inkubasi.
Penetapan kadar
BAB III
Badan POM RI. 2015. Pusat Informasi Obat Nasional: Lidokain Hidroklorida.
Tersedia di http://pionas.pom.go.id/monografi/lidokain-hidroklorida-
lignokain-hidroklorida [diakses 3 Oktober 2016].
BPOM RI. 2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan
Obat Yang Baik Aneks 1 Pembuatan Produk Steril. Badan Pengawas Obat
dan Makanan Republik Indonesia. Jakarta
BPOM.2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat
Yang Baik Aneks 1 Pembuatan Produk Steril. Jakarta.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia, edisi
IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia, edisi III.
Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia
Jain, P.L. 2006. Quality Control and Total Quality Management. Tata McGraw-
Hill Publishing Company. New Delhi.
Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV,
606, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.
Kumar P, Awasthi R, Kumar PR, Kumar M, Kumar MP. Mucoadhesivein situ
gels of local anaesthetic for periodontia. Der Pharm Lettre 2010 ; 2 :
28-39
Kurniawan, Dhadang Wahyu. 2012. Teknologi Sediaan Farmasi. Purwokerto:
Laboratorium Farmasetika Unsoed.
Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L. 1994. Teori dan Praktek Farmasi
Industri diterjemahkan oleh Suyatni S., Edisi II. Jakarta: UI Press.
Lachman, Lieberman, Kanig. 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri II.
Penerbit Universitas Indonesia. Jakarta.
Noerono. Edisi Kelima. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.
Priyambodo, B. 2007. Manajemen Farmasi Industri. Global Pustaka Utama.
Yogyakarta
Tidswell EC, McGarvey B. Quantitative risk modeling in aseptic manufacture.
PDA J Sci Tech. 2006;60(5):267–83.
Validation of Pharmaceutical Processes (electronic version), James Agalloco,
2008, USA : Informa Healthcare Inc.
Voight. R,.(1995). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Penerjemah Dr. Soendani
Noerono. Edisi Kelima. Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.
.