PAPER NAMA : REINA R TARIHORAN

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN MATA NIM : 140100015

FAKULTAS KEDOKTERAN USU/ RS UNIVERSITAS
SUMATERA UTARA MEDAN

PAPER

NORMAL OCULAR FLORA

Disusun oleh:

REINA ROMAULI TARIHORAN

NIM: 140100015

Supervisor:
dr. Fithria Aldy, M.Ked(Oph), Sp.M(K)

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI DOKTER

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN MATA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP H. ADAM MALIK
MEDAN
2020
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas
rahmat dan karunia-Nya yang memberikan kesehatan dan ketersediaan waktu bagi
penulis sehingga dapat menyelesaikan makalah ini tepat pada waktunya.
Pada kesempatan ini, penulis mengucapkan terimakasih kepada dr. Fithria
Aldy, M.Ked(Oph), Sp.M(K), selaku supervisor yang telah memberikan arahan
dalam penyelesaian makalah ini.
Makalah ini berjudul “Normal Ocular Flora” dimana tujuan penulisan
makalah ini ialah untuk memberikan informasi mengenai flora normal pada mata
dan dapat menjadi sumber infeksi dalam keadaan tertentu. Dengan demikian
diharapkan karya tulis ini dapat memberikan kontribusi positif dalam proses
pembelajaran serta diharapkan mampu berkontribusi dalam sistem pelayanan
kesehatan secara optimal.
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna. Oleh
karena itu, penulis dengan senang hati akan menerima segala bentuk kritikan yang
bersifat membangun dan saran-saran yang akhirnya dapat memberikan manfaat
bagi makalah ini. Akhir kata, penulis mengucapkan terima kasih.

Medan, April 2020

Penulis

i
 DAFTAR ISI

Halaman
KATA PENGANTAR ..................................................................................... i
DAFTAR ISI .................................................................................................... ii
DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... iv
BAB 1 PENDAHULUAN................................................................................ 1
1.1 Latar Belakang.............................................................................. 1
1.2. Tujuan Penulisan......................................................................... 2
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA....................................................................... 3
2.1. Anatomi Mata.............................................................................. 3
2.1.1. Struktur Aksesoris Mata.................................................. 3
2.1.2. Mata.................................................................................. 5
2.2. Flora Normal Mata................................................................... 7
2.2.1. Mekanisme Pertahanan Mata Bagian Luar..................... 9
2.2.2. Patogenesis Infeksi Okular............................................. 10
BAB 3 KESIMPULAN .................................................................................... 13
DAFTAR PUSTAKA....................................................................................... 14
LAMPIRAN

ii
 DAFTAR GAMBAR

Halaman
Gambar 1. Anatomi Margo Palbebra…............................................................ 3
Gambar 2. Struktur Aksesoris Mata (kiri atas) dan Otot Ekstraokular............. 4
Gambar 3. Anatomi Bola Mata......................................................................... 6

iii
 DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

Tabel 1. Flora Normal pada Tubuh Manusia……………………… 7

Tabel 2. Prevalensi Relatif dari Mata Normal Bagian Luar……… 8

iv
 BAB 1
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Kelopak mata dan konjungtiva menampung sejumlah besar bakteri dan
kadang-kadang jamur dari lingkungan luar dan disebut flora normal. Mereka
memainkan peran penting dalam fungsi tubuh normal dan kesehatan dengan
mengeluarkan antibiotik dan mediator kimia untuk mempertahankan
homeostasis permukaan dan imunoregulasi. Mereka juga bersaing bakteri
patogen untuk nutrisi sehingga menghambat pertumbuhan mereka.1
Koloni bakteri di tepi kelopak mata dan konjungtiva, normal ditemukan dan
menguntungkan. Interaksi antara permukaan luar bola mata dengan bakteri
resident nonpatogen menurunkan kesempatan bakteri patogen untuk
menginvasi.1
Hal ini tidak menyebabkan infeksi dalam kondisi normal tetapi kadang-
kadang merupakan sumber organisme untuk infeksi mata. Oleh karena itu
pengetahuan tentang flora normal konjungtiva akan menjadi perhatian khusus
bagi dokter mata dalam hal infeksi setelah operasi, injeksi mata, atau trauma
ringan kemungkinan terkait dengan agen infeksi yang menetap di permukaan
mata normal. Satu studi menyebutkan bahwa 50 hingga 85% dari kultur
aspirasi vitreous adalah positif untuk koagulase-negatif Staphylococcus
(CONS) diikuti oleh spesies S. Aureus dan Streptococcus.2
Epitel dari permukaan bola mata sendiri membentuk barrier terhadap invasi
mikroba, melalui cara fagositosis. Antigen-presenting cells seperti sel
Langerhans di konjungtiva membawa antigen ke jaringan limfe regional dan
membentuk respon imun.2
Invasi bakteri patogen dapat melalui banyak cara. Antara lain melalui jalur
transplasenta, paparan dari partikel jari tangan dan melalui udara atau kontak
seksual, hematogen, penyebaran dari penyakit adnexa, dan penjalaran dari jalan
napas bagian atas melalui ductus nasolakrimalis.2

1.2. Tujuan Penulisan

1
 Tujuan penulisan makalah ini adalah untuk mengetahui dan memahami
tentang Normal Ocular Flora. Selain itu, makalah ini juga bertujuan untuk
melengkapi persyaratan kepaniteraan klinik di bagian Ilmu Kesehatan Mata
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2
2.1 Anatomi Mata
2.1.1 Struktur Aksesoris Mata

Struktur aksesoris mata meliputi kelopak mata dan epitel

superfisial mata, serta struktur yang berhubungan dengan produksi,
8
sekresi, dan pengaliran air mata.
Kelopak mata atau palpebral merupakan kelanjutan dari kulit dan
merupakan struktur paling luar. Palpebra melindungi mata dari cedera
dan cahaya berlebihan dengan gerakan menutup. Gerakan berkedip
menjaga permukaan mata agar terlubrikasi. Palpebra juga berfungsi
7–
seperti kipas kaca (wiper) mobil untuk membuang debu dan kotoran.
9

Gambar 1. Anatomi margo palpebra7

Palpebra superior lebih besar dan lebih mudah bergerak daripada
palpebra inferior, dan kedua palpebra saling bertemu di angulus oculi
medialis dan lateralis. Fissura palpebrae adalah celah berbentuk elips di

3
antara palpebra superior dan inferior, dan merupakan pintu masuk ke
9
dalam saccus conjunctivalis.

Permukaan superfisial palpebra ditutupi oleh kulit dan

permukaan dalamnya diliputi oleh palpebra mukosa yang disebut
konjungtiva. Pada pinggir palpebra terdapat bulu mata yang tersusun
dalam dua atau tiga baris pada batas mukokutan. Glandula sebasea
bermuara langsung ke dalam folikel bulu mata. Glandula siliar is
(glandula Moll) merupakan modifikasi kelenjar keringat yang
bermuara secara terpisah di antara bulu mata yang berdekatan.
Glandula tarsalis (kelenjar Meibomian) adalah modifikasi kelenjar
sebasea yang panjang, yang mengalirkan sekretnya yang berminyak ke
9,10
pinggir palpebra; muaranya terdapat di belakang bulu mata.

Gambar 2. Struktur aksesoris mata (kiri atas) dan otot

ekstraokular7
Sudut medial yang lebih bulat dipisahkan dari bola mata oleh
suatu rongga sempit, yaitu lacus lacrimalis. Di tengah rongga ini
terdapat tonjolan kecil berwarna kuning kemerahan yang disebut

4
caruncula lacrimalis. Lipatan kemerahan pada sisi lateralnya disebut
plica semilunaris. Papilla lacrimalis terletak di dekat sudut medial
mata dan pada puncak papilla terdapat puctum lacrimale yang
berhubungan dengan canaliculus lacrimalis. Papilla lacrimalis
menonjol ke dalam lacus, punctum dan canaliculus mengalirkan air
9
mata ke dalam rongga hidung.
Glandula lakrimalis terletak di atas bola mata, di bagian
anterior dan superior orbita. Kelenjar ini bermuara ke dalam bagian
lateral fornix superior glandula conjunctiva melalui 12 duktus.
Glandula lakrimalis dipersarafi oleh persarafan sekretomotorik
parasimpatik yang berasal dari nucleus lacrimalis nervus fascialis. Air
mata yang diproduksi akan mengalir membasahi kornea dan
9,10
berkumpul di dalam lacus lacrimalis.

2.1.2 Mata
Bola mata tertanam di dalam posum orbitae, tetapi dipisahkan
dari corpus adiposum ini oleh selubung fascial bola mata. Selubung
fascial bola mata ini meliputi bola mata dari nervus optikus sampai ke
limbus corneae. Bola mata terdiri dari tiga lapisan, dari luar ke dalam
yaitu tunica fibrosa, tunica vasculosa yang berpigmen, dan tunica
9
nervosa.
Tunica fibrosa terdiri atas bagian posterior yang opak (sklera)
dan bagia n anterior yang transparan (kornea). Sklera merupakan
jaringan fibrosa padat dan berwarna putih. Pada bagian posterior,
sklera ditembus oleh nervus optikus dan menyatu dengan selubung
dura nervus ini. Lamina kribrosa adalah daerah sklera yang ditembus
oleh serabut nervus optikus. Sklera juga ditembus oleh arteri dan
nervus siliaris dan pembuluh venanya, yaitu vena vorticosae. Daerah
9
pertemuan sklera-kornea di bagian depan disebut limbus.
Tunica vasculosa pigmentosa dari belakang ke depan terdiri
dari choroidea, corpus ciliare, dan iris. Choroidea terdiri atas lapisan
luar yang berpigmen dan lapisan dalam yang kaya akan vaskular.

5
 Corpus ciliare terdiri atas korona siliaris, prosesus siliaris, dan
muskulus siliaris. Muskulus siliaris dipersarafi oleh serabut
parasimpatis dari nervus okulomotor. Kontraksi muskulus siliaris,
terutama serabut meridianal akan menarik corpus ciliare ke depan,
mengakibatkan hilangnya tegangan pada ligamentum suspensorium
dan lensa menjadi lebih cembung. Hal ini meningkatkan daya refraksi
9
lensa.
Iris adalah diafragma berpigmen yang tipis dan kontraktil,
dengan lubang di tengahnya yang disebut pupil. Iris terletak di dalam
aqueous humor, di antara kornea dan lensa. Iris membagi ruang antara
lensa dan kornea menjadi kamera anterior dan kamera posterior.
Serabut otot iris bersifat involunter dan terdiri dari serabut sirkular dan
radial. Serabut sirkular membentuk muskulus sphincter pupil yang
dipersarafi oleh serabut parasimpatik nervus okulomotor dan serabut
radial membentuk muskulus dilator pupil yang dipersarafi serabut
simpatik nervus okulomotor.9

Gambar
3.

Anatomi bola mata7

2.2. Flora Normal Mata

6
 Koloni bakteri pada tepi kelopak mata dan konjungtiva adalah normal dan
bermanfaat untuk mata. Interaksi antara permukaan bola mata dan bakteri resident
nonpatogenik menurunkan kesempatan bakteri patogen untuk menginvasi.
Spektrum dari flora normal sendiri bervariasi tergantung dari umur dan bahkan
kondisi geografis host. Setelah lahir, mata infant umumnya menjadi tempat
berbagai species bakteri diantaranya Staphylococcus aureus , Staphylococcus
epidermidis, Escherichia coli. Selama dua dekade pertama kehidupan manusia
streptococci dan pneumococci menjadi bakteri predominan. Seiring pertambahan
umur, bakteri gram negatif banyak ditemui, tetapi yang paling umum ditemui
adalah Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, dan diphteroid
(Corynebacterium xerosis).3,4,6

7
 Tabel 1. Flora Normal Pada Bagian Tubuh Manusia4

Tabel 2. Prevalensi Relatif dari Mata Normal Bagian Luar5

Microorganism Normal Normal Eyelid
Conjunctiva Margin
Staphylococcus epidermidis ++ +++
Staphylococcus aureus + ++

8
 Micrococcus spp ++- +
Corynebacterium spp +- +-
Propionibacterium acnes +- --
Streptococcus spp (common in + ++
children) -
Haemophilus influenza (comm.in +-
child) -
Moraxella spp
Enteric gram-negative bacilli
Bacillus spp
Anaerobic bacteria
Yeasts (Malassezia furfur,Candida
spp, etc)
Filamentous fungi
Demodex spp

Dalam kondisi kr yang sesuai, Propionibacterium acnes, Malassezia furfur

dan Candida spp bisa dikultur dari mata. Parasit seperti Demodex folliculorum
dan Demodex brevis terdeteksi pada tepi kelopak mata individu normal yang
sehat. Secara klinis, penggunaan antibiotic atau kortikosteroid topical, atau
kondisi tertentu seperti dry eye dapat menghambat air mata dan menyebabkan
peubahan spectrum kelopak mata dan flora konjungtiva.

2.2.1. Mekanisme Pertahanan Mata Bagian Luar

Mata bagian luar mengandung bermacam-macam jaringan yang
melindungi mata terhadap infeksi. Jaringan penunjang bola mata seperti
periorbita, kelopak dan bulu mata, kelenjar Meibom dan air mata yang
memproduksi, meratakan, dan mengalirkan lapisan air mata; melindungi mukosa
mata yang sensitif.

9
 Tulang pembentuk orbita dan kelopak mata melindungi mata dari trauma.
Kelopak mata mencegah kekeringan permukaan okuler dan membantu aliran air
mata dengan cara berkedip. Berkedip memompa air mata dari kelenjar membasahi
permukaan mata menuju kantung air mata. Aliran air mata ini membantu
menyingkirkan mikroba dari permukaan mata. Air mata yang diproduksi glandula
lakrimalis sendiri memiliki zat-zat antimikroba tertentu. Tambahan,
makromolekul yang disekresi oleh glandula lakrimalis mengandung zat-zat
antimikroba seperti :
 Lisozim meluruhkan dinding sel bakteri, sementara β-lysin
merusak membrane plasma bakteri
 Lactoferin menghambat metabolism bakteri dengan cara mengikat
zat besi, meningkatkan fungsi antibody airmata, dan mengaktivasi
komplemen
 Immunoglobulin A memicu imunitas antigen spesifik di
permukaan bola mata
 Lapisan lipid kelenjar Meibom mengurangi penguapan laisan tear
film dan secara tidak langsung melindungi epitel kornea dari
kekeringan dan perlukaan
 Mucin yang diproduksi sel goblet menghambat penempelan
mikroba ke epitel permukaan bola mata
 Cytokines termasuk Epidermal Growth Factor (EGF),
Transforming Growth Factor Beta (TGF-βs) dan Hepatocyte
Growth Factor (HGF)6

2.2.2. Patogenesis Infeksi Okular

Infeksi pada permukaan bola mata dapat terjadi melalui berbagai cara.
Infeksi dapat melalui jalur transplasenta menuju fetus; kontak langsung pada jalan
lahir selama persalinan; paparan melalui jari tangan, partikel udara, ataupun

10
kontak seksual; secara hematogen ( tetapi jarang) ; perluasan dari penyakit saluran
pernafasan atas melalui duktus nasolacrimalis. Kejadian infeksi terjadi bergantung
pada kondisi yang memungkinkan terjadinya kontak dengan mikroba patogen.
Konjungtivitis adenovirus epidemica berkembang setelah mukosa kontak dengan
secret orang yang terinfeksi. Infeksi ocular melalui seksual seperti gonococcus
dan chlamydial conjunctivitis terjadi melalui kontak mata dengan sekresi genital
yang terinfeksi selama aktivitas seksual. Infeksi zoonotic ditularkan melalui
kontak dengan binatang yang terinfeksi ataupun vector.11
Resiko infeksi oportunis juga dapat terjadi melalui penggunaan
desinfektan yang tidak sepenuhnya steril pada instrumen bedah (Mycobacterium
chelonei), pemakaian cairan pembersih buatan atau air keran untuk membersihkan
lensa kontak ( Acanthamoeba ), atau trauma dengan tanah atau sayuran ( Bacillus
cereus , bermacam jamur ).12
Permulaan, tingkat keparahan dan karakteristik infeksi sendiri dipengaruhi
oleh virulensi mikroba patogen, jumlah inoculum, dan tingkat kekuatan
mekanisme pertahanan host.13-15
1. Virulensi
Faktor virulensi ini menggambarkan kemampuan mikroba untuk
melakukan penempelan, penetrasi, replikasi, dan pada beberapa kasus,
bertahan yang dapat meningkatkan kesempatan infeksi.
2. Adheren
Penempelan organisme ke permukaan epitel mata adalah langkah
pertama. Banyak bakteri menggunakan adhesin, yaitu protein mikroba
yang mengikat erat molekul permukaan sel host.

3. Evasion
Menghindari interaksi dengan elemen yang tidak diinginkan seperti sel
imun dengan cara ekspresi exopolisakarida menjadi biofilm yang dapat
menghindari fagositosis.

11
4. Invasion
Beberapa bakteri mampu menembus langsung epitel yang intact.
Termasuk didalamnya yaitu : Neisseria gonorrhoeae, Neisseria
meningitides, Corynebacterium diphtheriae, Shigella spp.
Invasi mikroba dibantu oleh protease yang menyebabkan sel lisis dan
degradasi matrix ekstraseluler. Exotoxin seperti yang diproduksi
streptococcus, staphylococcus, dan Pseudomonas aeruginosa dapat
menyebabkan nekrosis sel kornea.Acanthamoeba dan jamur tertentu
memproduksi Collagenase, Pseudomonas Elastase dan Alkali protease
merusak kolagen dan proteoglikan kornea.15

5. Replication and Persistence

Sebagian besar organisme hilang dari tempat infeksi seiring infeksi akut.
Beberapa bertahan, seperti HSV dan VZV di sel ganglion trigeminal.
Chlamydia di phagosome intraseluler. Pembentukan biofilm menghambat
pengenalan bakteri oleh sel imun.16
6. Inoculum
Jumlah mikroba untuk menyebabkan infeksi berbeda-beda setiap spesies.
7. Host Defence
Intrinsic Anatomical Mechanisms
Bisa menjadi faktor predisposisi infeksi mata :
 Keringnya epitel permukaan mata akibat lagophthalmos, ectropion,
exophthalmos, penurunan refleks kedip karena Parkinson dan
keratokonjungtivitis sicca.
 Microtrauma epitel terjadi karena trichiasis, pemakaian lensa
kontak, pemakaian protesa, pemakaian obat topical yang
mengandung pengawet dalam jangka panjang, paparan jahitan
operasi.
 Abrasi traumatic akut, bullous keratopathy, recurrent corneal
infection.

12
  Defek epitel persisten akibat mekanisme neurotropic, seperti
postherpetic hypoesthesia, diabetic neuropathy.
 Operasi dimana ada kerusakan epitel konjungtiva.17,18

Immunologic competence
Immunocompromise local maupun sistemik merupakan predisposisi
infeksi okuler. Pemakaian kortikosteroid topical, kondisi patologis kornea
atau konjungtiva yang sudah ada sebelumnya, atau pasien AIDS.18

BAB 3
KESIMPULAN

Flora normal mata dominan adalah Staphylococcus epidermidis,

Diphtheroids, Micrococcus sp. dan Staphylococcus aureus. Selain itu,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus Viridans,
Moraxella Catarrhalis, Haemophilus Influenzae, Klebsiella sp., Escherichia coli,

13
spesies Pseudomonas kadang-kadang ditemukan. Terkadang konjungtiva tetap
steril, tetapi banyak orang memiliki flora mikroba normal.
Hal ini tidak menyebabkan infeksi dalam kondisi normal tetapi kadang-
kadang merupakan sumber organisme untuk infeksi mata. Oleh karena itu
pengetahuan tentang flora normal konjungtiva akan menjadi perhatian khusus
bagi dokter mata dalam hal infeksi setelah operasi, injeksi mata, atau trauma
ringan kemungkinan terkait dengan agen infeksi yang menetap di permukaan mata
normal. Satu studi menyebutkan bahwa 50 hingga 85% dari kultur aspirasi
vitreous adalah positif untuk koagulase-negatif Staphylococcus (CONS) diikuti
oleh spesies S. aureus dan Streptococcus.
Dalam keadaan normal, flora normal memainkan peran protektif dalam
mencegah kolonisasi mikroorganisme patogen dengan bersaing dengannya untuk
mendapatkan nutrisi dan ruang. Meskipun flora berperan defensif, ia dapat
menjadi patogen dalam situasi seperti setelah prosedur pembedahan atau ketika
sistem kekebalan tubuh terganggu.

DAFTAR PUSTAKA

1. Malathi J, Madhavan HN, Therese KL, Joseph PR. A hospital based study
on the prevalence of conjunctivitis due to Chlamydia trachomatis. Indian J
Med Res. 2003; 117: 71-75.
2. Ansari MR, Madani H, Ghaderi E. Conjunctival bacterial flora and
antibiotic resistance pattern in patients undergoing cataract surgery. Pak J
Med Sci. 2008; 24: 581-585.

14
3. Fernández-Rubio E, Urcelay JL, Cuesta-Rodriguez T. The antibiotic
resistance pattern of conjunctival bacteria: a key for designing a cataract
surgery prophylaxis. Eye (Lond). 2009; 23: 1321-1328.
4. American Academy of Ophthalmology. Basic Ophthalmology Essentials
for Medical Students. 10th ed. Allen RC, Harper RA, editors. San
Francisco; 2016. External Disease and Cornea. Section 8, Chapter 4, Page
97
5. American Academy of Ophtalmology. Optics of The Human Eyes. In
Clinical Optics. USA: American Academy of Ophtalmology. 2009.
6. American Academy of Ophthalmology. Basic Ophthalmology Essentials
for Medical Students. 10th ed. Allen RC, Harper RA, editors. San
Francisco; 2016. External Disease and Cornea. Section 8, Chapter 4, Page
101
7. Najmun Nahar, Ripon Baura, Sultana Razia, Shaheda Anwar, Md. Ruhul
Amin Miah. Conjuctival Bacterial flora in healthy individuals and health
care workers. (HCWs). Bangladesh J Med Microbiol. 2012; 06:15-19.
8. American Academy of Ophthalmology. Basic Ophthalmology Essentials
for Medical Students. 10th ed. Allen RC, Harper RA, editors. San
Francisco; 2016.
9. Martini FH, Nath JL, Bartholomew EF. Fundamentals of Anatomy &
Physiology. 10th ed. Boston: Pearson; 2015.
10. Snell RS. Anatomi Klinis Berdasarkan Sistem. Sugiharto L, Suwahjo A,
Liestyawan YA, editors. Jakarta: EGC; 2015.
11. Salmon JF. Kanski’s Clinical Ophthalmology A Systematic Approach. 9th
ed. China: Elsevier; 2020.
12. Karimsab D, Razak SK. Study of aerobic bacterial conjunctival flora in
patients with diabetes mellitus. Nepal J Ophthalmol. 2013; 5:28-32.
13. Mino de Kaspar H, Ta CN, Froehlich SJ, Schaller UC, Engelbert M,
Klauss V et al. Prospective study of risk factors for conjunctival bacterial
contamination in patients undergoing intraocular surgery. Eur J
Ophthalmol. 2009; 19:712-22.

15
14. Kalpana Suresh, Krishnaja Mandava, Anupma Jyoti Kindo. Conjunctival
Flora in Diabetics & Normal Population - A Comparative Study. 2014;
7(2):1-4.
15. Sharma PD, Sharma N, Gupta RK, Singh P. Aerobic bacterial flora of the
normal conjunctiva at high altitude area of Shimla Hills in India: a hospital
based study. Int. J Ophthalmol. 2013; 6:723-726.
16. American Academy of Ophtalmology. Optics of The Human Eyes. In
Clinical Optics. USA: American Academy of Ophtalmology. 2009.
17. Zegans ME, Van Gelder RN. Considerations in understanding the ocular
surface microbiome. Am J Ophthalmol. 2014;158: 420–422.
18. Wen X, Miao L, Deng Y, et al. The influence of age and sex on ocular
surface microbiota in healthy adults. Invest Ophthal-mol Vis Sci.
2017;58:6030–6037.

16