Protein Signaling Pathway:

WNT SIGNALING PATHWAY

Disusun oleh:
Rizcha Anastasia Widodo (1350070500111008)

Fakultas Kedokteran
Program Studi Farmasi
2014
0
A. Introduksi
Jalur sinyal Wnt adalah sekelompok jalur transduksi sinyal yang terbuat dari
protein yang menyalurkan sinyal dari luar sel melalui reseptor permukaan sel ke dalam
sel. Telah dikenal tiga jalur Wnt, yakni jalur Wnt kanonik, jalur polaritas sel planar
nonkanonik, dan jalur nonkanonik Wnt/kalsium. Ketiga jalur diaktivasi dengan
berikatannya ligan protein Wnt pada keluarga reseptor Frizzled (Fz), yang menyalurkan
sinyal biologis menuju protein Dishevelled dalam sel. Jalur Wnt kanonik akan
meregulasi transkripsi gen, jalur polaritas sel planar nonkanonik meregulasi sitoskeleton
yang bertanggung jawab atas bentuk sel, dan jalur nonkanonik Wnt/kalsiummeregulasi
kalsium dalam sel. Jalur Wnt dapat menggunakan komunikasi antar sel terdekat
(parakrin) mau pun komunikasi dalam sel yang sama (autokrin) (Cadigan, 1992).

B. Mekanisme
Pensinyalan Wnt bermula ketika salah satu protein Wnt berikatan dengan domain
kaya sistein N-terminal ekstraseluler dari keluarga resepto Fz. Protein Fz adalah protein
tujuh span transmembran dengan homologi topologik pada G-protein coupled receptors.
Namun, dibutuhkan ko-reseptor untuk memfasilitasi pensinyalan Wnt, misalnya protein
terkait reseptor lipoprotein. Setelah aktivasi reseptor, ssebuah sinyal dikirimkan ke
phosphoprotein Dishevelled (Dsh), yang terletak di sitoplasma. Sinyal ini ditransmisikan
dengan interaksi langsung antara Fz dan Dsh (Komiya, 2008).

1. Jalur Wnt Kanonik

Jalur Wnt kanonik atau jalur Wnt/beta-katenin adalah jalur Wnt yang
menyebabkan akumulasi beta-katenin dalam sitoplasma dan translokasinya ke dalam
nucleus untuk menjadi koaktivator transkripsi dari factor-faktor transkripsi dari
keluarga TCF/LEF. Tanpa pensinyalan Wnt, beta-katenin tidak akan terakumulasi
dalam sitoplasma karena kompleks penghancur akan mendegradasikannya (Komiya,
2008).
Kompleks penghancur mendegradasi beta-katenin dengan menarget beta-
katenin untuk ubiquitinasi, yang pada akhirnya mengirimnya ke proteasom untuk
dicerna. Namun, sesaat setelah Wnt mengikat Fz dan LRP-5/6, fungsi kompleks
penghancur menjadi terganggu. Hal ini disebabkan Wnt menyebabkan translokasi

1
 regulator Wnt negatif, axin, dan kompleks penghancur ke membran plasma
(Komiya, 2008).

Gambar 1: Skema jalur Wnt kanonik dengan tidak dan adanya Wnt.

2. Jalur Polaritas Sel Planar Nonkanonik (PCP)

Jalur polaritas sel planar nonkanonik adalah salah satu dari dua jalur Wnt yang
tidak melibatkan beta-katenin. Jalur ini tidak menggunakan LRP-5/6 sebagai ko-
reseptor dan diperkirakan menggunakan NRH1, Ryk, PTK7, atau ROR2. Seperti
jalur Wnt kanonik, jalur PCP diaktivasi dengan berikatannya Wnt pada Fz dank ko-
reseptornya. Reseptor lalu merekrut Dsh, yang menggunakan domain PDZ dan DEP-
nya untuk membentuk kompleks dengan activator terasosiasi Dsh morfogenesis 1
(DAAM1) (Komiya, 2008).
DAAM1 kemudian mengaktivasi G-protein Rho kecil melalui factor
pertukaran guanine. Rho mengaktivasi kinase terasosiasi Rho (ROCK), yang
merupakan salah satu regulator penting sitoskeleton. Dsh juga membentuk kompleks
dengan rac1 dan memediasi profilin berikatan dengan aktin. Rac1 mengaktivasi JNK
dan juga dapat menyebabkan polimerasi aktin. Profilin yang berikatan dengan aktin
dapat menghasilakn restrukturisasi sitoskeleton dan gastrulasi (Komiya, 2008).

2
 Gambar 2: Skema jalur polaritas sel planar nonkanonik.

3. Jalur Nonkanonik Wnt/Kalsium

Jalur nonkanonik Wnt/kalsium adalah jalur Wnt lain yang tidak menstimulasi
akumulasi beta-katenin. Jalur ini berperan untuk menbantu meregulasi pelepasan
kalsium dari retikulum endoplasma (RE) untuk mengontrol tingkat kalsium intrasel
(Komiya, 2008).
Seperti jalur Wnt lainnya, setelah ligan berikatan, reseptor Fz yang teraktivasi
berinteraksi secara langsung dengan Dsh dan mengaktivasi domain spesifik Dsh-
protein. Domain yang terlibat di jalur ini adalah PDZ dan DEP. Namun, tidak seperti
jalur Wnt lainnya, reseptor Fz juga berinteraksi secara langsung dengan G-protein
trimerik. Ko-stimulasi Dsh dan G-protein ini dapat berujung pada aktivasi PDE
spesifik PLC atau cGMP. Jika PLC diaktivasi, membran plasma komponen PIP2
akan dipisahkan menjadi DAG dan IP3. Saat IP3 mengikat reseptornya ke RE,
kalsium dilepaskan. Bertambahnya konsentrasi kalsium dan DAG dapat
mengaktivasi Cdc42 melalui PKC. Cdc42 adalah regulator penting dari pola ventral
(Komiya, 2008).
Meningkatnya kalsium juga mengaktivasi kalsineurin dan CaMKII. CaMKII
menimbulkan aktivasi faktor transkripsi NFAT, yang meregulasi adhesi sel, migrasi,
dan pemisahan jaringan. Kalsineurin mengaktivasi TAK1 dan NLK kinase, yang
dapat menghalangi pensinyalan TCF/beta-katenin dalam jalur Wnt kanonik. Namun,
jika PDE diaktivasi, pelepasan kalsium dari RE dapat dicegah. PDE memediasi hal

3
 ini melalui inhibisi PKG, yang selanjutnya menyebabkan inhibisi pelepasan kalsium
(Komiya, 2008).

Gambar 3: Skema jalur nonkanonik Wnt/kalsium.

C. Fungsi Jalur Wnt

Peneinyalan Wnt diidentifikasi pertama kali untuk perannya dalam karsinogenesis,
namun saat ini sudah dikenali untuk fungsinya dalam perkembangan embrio. Proses
emrionik yang dikontrolnya antara lain pemolaan axis tubuh, penspesifikasian sel,
proliferasi sel, dan migrasi sel. Proses-proses tersebut dibutuhkan untuk pembentukan
jaringan-jaringan penting dengan benar. Kepentingan klinis jalur ini sudah
didemonstrasikan dengan mutasi yang menyebabkan berbagai macam penyakit, termasuk
kanker payudara dan prostat, glioblastoma, diabetes tipe II dan lain sebagainya. (Logan,
2004).

4
 Daftar Pustaka

Cadigan, K.M., Nusse, R. 1997. Wnt Signaling: A Common Theme is Animal Development.
Genes & Development 11 (24): 3286–3305.
Komiya, Y., Habas, R. 2008. Wnt Signal Transduction Pathways. Organogenesis 4 (2): 68–
75.
Logan, C.W., Nusse, R. 2004. The Wnt Signaling Pathway in Development and Disease. Cell
Dev. Bio. 20: 781–810.

5
 Daftar Isi

A. Introduksi ………………………………….……………………………………..1
B. Mekanisme ……………………………………………………………………….1
1. Jalur Wnt Kanonik …………………….………………………………….1
2. Jalur polaritas sel planar nonkanonik ……………..……………………..2
3. Jalur nonkanonik Wnt/kalsium …………………………………………..3
C. Fungsi jalur Wnt ………………………………………………………………….4