PENINGKATAN KADAR ENZIM TRANSAMINASE SEBAGAI

PREDIKTOR DIABETES MELLITUS TIPE 2 PADA PASIEN

PERLEMAKAN HATI NON ALKOHOLIK

TINJAUAN- NARRATIVE REVIEW

PROPOSAL SKRIPSI

HANNY MUTIARAYNI BALGA

1710211065

UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERAN JAKARTA

FAKULTAS KEDOKTERAN
PROGRAM STUDI SARJANA KEDOKTERAN
2020

i
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ........................................................................................................... ii

DAFTAR TABEL .................................................................................................. iv
DAFTAR GAMBAR ...............................................................................................v
BAB I……………………………………………………………………………...1
PENDAHULUAN ...................................................................................................1
I.1 Latar Belakang ..........................................................................................1
I.2 Perumusan Masalah ...................................................................................2
I.3 Tujuan Penelitian .......................................................................................2
I.4 Manfaat Penelitian .....................................................................................2
I.4.1 Manfaat Teoritis .................................................................................2
I.4.2 Manfaat Praktik ..................................................................................3
BAB II ......................................................................................................................4
TINJAUAN PUSTAKA ..........................................................................................4
II.1 Non Alcholic Fatty Liver Disease (NAFLD) ............................................4
II.1.1 Definisi NAFLD ................................................................................4
II.1.2 Epidemiologi NAFLD ........................................................................5
II.1.3 Klasifikasi NAFLD ............................................................................7
II.1.4 Faktor Resiko .....................................................................................7
II.1.5 Patogenesis NAFLD ..........................................................................8
II.1.6 Perjalanan Alamiah NAFLD ............................................................11
II.1.7 Manifestasi Klinis NAFLD ..............................................................12
II.1.8 Diagnosis NAFLD ...........................................................................12
II.2 Diabetes Melitus Tipe 2 ..........................................................................15
II.2.1 Definisi Diabetes Melitus .................................................................15
II.2.2 Epidemiologi Diabetes Melitus ........................................................16
II.2.3 Klasifikasi Diabetes Melitus ............................................................18
II.2.4 Faktor Resiko DM tipe 2 ..................................................................20
II.2.5 Patogenesis dan Patofisiologi DM tipe 2 .........................................20
II.2.6 Diagnosis DM tipe 2 ........................................................................23
II.3 Enzim Transaminase ...............................................................................25

ii
 II.4 Hubungan NAFLD dengan DM tipe 2 ....................................................25
II.5 Kerangka Teori ........................................................................................27
II.6 Kerangka Konsep ....................................................................................27
II.7 Penelitian Relevan ...................................................................................28
BAB III ..................................................................................................................32
METODE PENELITIAN .......................................................................................32
III.1 Desain Penelitian .................................................................................32
III.2 Waktu Penelitian ..................................................................................32
III.3 Subjek Penelitian .................................................................................32
III.3.1 Populasi ............................................................................................32
III.3.2 Sampel ..............................................................................................32
III.4 Kriteria Jurnal ......................................................................................32
III.4.1 Kriteria Inklusi .................................................................................32
III.4.2 Kriteria Ekslusi ................................................................................33
III.5 Metode Narrative Review ....................................................................33
III.5.1 Strategi Pencarian Literatur..............................................................33
III.5.2 Sumber Data .....................................................................................35
III.5.3 Teknik Analisis Data ........................................................................36
III.6 Sintesis Data ........................................................................................36
III.7 Alur Penelitian .....................................................................................36
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................38

iii
 DAFTAR TABEL

Tabel 1 Penyebab Utama Steatosis Hepatik Sekunder……………………….……4

Tabel 2 Estimasi Prevalensi NAFLD……………………………………….……..6
Tabel 3 Faktor Resiko NAFLD……………………………………………………7
Tabel 4 Derajat Perlemakan Hati secara Ultrasonografi……………………..…..13
Tabel 5 Sistem Skoring NAS………………………………………………..…...14

Tabel 6 Estimasi Jumlah Penderita Diabetes di Sepuluh Besar Negara dengan

Penderita Diabetes Terbanyak di Dunia Tahun 2019, 2030………………..……16
Tabel 7 Klasifikasi Diabetes Melitus……………………………………..……...18
Tabel 8 Kadar Tes Laboratorium Tes Darah untuk Diagnosis Diabetes dan
Prediabetes……………………………………………………………...……..…24

Tabel 9 Penelitian Relevan…………………………………….………….…......28

Tabel 10 Jurnal Penelitian…………………………………………………….….34

iv
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Patogenesis NAFLD “two hit hypothesis”………………………..……9

Gambar 2 Patogenesis NAFLD “modified 2-hit hypothesis”………………….....10

Gambar 3 Patogenesis NAFLD “3-hit hypothesis”………………………………10

Gambar 4 Patogenesis NAFLD “multi – hit hypothesis”…………………….…..11

Gambar 5 Gambaran Histologis Spektrum NAFLD………………………….….11

Gambar 6 Prevalensi Diabetes Melitus Berdasarkan Diagnosis Dokter pada

Penduduk Usia ≥15 tahun Menurut Provinsi, 2013 – 2018………………...……17

Gambar 7 Prevalensi Diabetes Melitus berdasarkan Diagnosis Dokter Menurut

Usia, Jenis Kelamin dan Tempat Tinggal……………………………………..…18

Gambar 8 The Egregious Eleven………………………………………………...23

Gambar 9 Kerangka Teori……………………………………………………..…27

Gambar 10 Kerangka Konsep………………………………………………...….27

Gambar 11 Alur Pemilihan Jurnal……………………………………………..…28

Gambar 12 Alur Penelitian……………………………………………………….37

v
 BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Diabetes Melitus (DM) adalah penyakit kelainan metabolik yang

memiliki karakteristik hiperglikemia kronis serta kelainan metabolisme
karbohidrat, lemak dan protein yang diakibatkan oleh kelainan sekresi
insulin, kerja insulin maupun keduanya (Soelistijo et al., 2015). Menurut
International Diabetes Federation (IDF) pada tahun 2019 DM tipe 2
merupakan tipe diabetes terbanyak di dunia dengan tingkat prevalensi
global sebesar 90% dari keseluruhan penderita DM (Diabetes Federation
International, 2019). Indonesia pada tahun 2019 menempati urutan ke 7 di
dunia dengan jumlah penderita DM sebanyak 10,7 juta dan diperkirakan
pada tahun 2030 bertambah menjadi 13.7 juta (Diabetes Federation
International, 2019).
Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) adalah kondisi
dimana terdapat akumulasi lemak berlebih dalam bentuk trigliserida
(steatosis) di hati, pada sebagian pasien perlemakan hati didapatkan
gambaran kerusakan dan respon inflamasi pada sel hati (hepatosit) karena
akumulasi lemak yang disebut dengan Non Alcoholic Steatohepatitis
(NASH) (Labrecque et al., 2014). Pemeriksaan diagnostik pada NAFLD
dapat menggunakan pemeriksaan enzim hati, ultrasonografi, MRI, CT scan
dan biopsi hati (Pitchumoni, 2012). Prevalensi NAFLD di dunia sebesar
40-90% pada populasi obesitas (Labrecque et al., 2014). Sedangkan untuk
prevalensi NAFLD di Asia diperkirakan sebanyak 29.6% (Wong and
Chan, 2020). Peningkatan angka kejadian NAFLD di dunia berhubungan
erat dengan kejadian sindrom metabolik dan resistensi insulin. Hati
merupakan tempat produksi dua komponen utama yang berperan dalam
sindrom metabolik yaitu glukosa plasma puasa dan very low density

1
 lipoprotein (VLDL), yang mengandung sebagian besar trigliserida dalam
serum.
Pada penelitian meta analisis terbaru dari total 19 penelitian
observasional yang melibatkan 296.439 subjek (30.1% dengan NAFLD)
dan kurang lebih 16.000 kasus diabetes terjadi dalam median 5 tahun,
ditemukan bahwa terdapat hubungan yang signifikan antara NAFLD
dengan peningkatan resiko insidensi sebanyak 2 kali lebih besar
terjadinya diabetes melitus tipe 2 (Mantovani et al., 2018). Pada pasien
dengan NAFLD, kemampuan insulin untuk menekan produksi glukosa
terganggu (Yki-Järvinen, 2014). Sejauh ini beberapa penelitian
membuktikan bahwa NAFLD dapat berprogresi menjadi diabetes melitus
tipe II. Tujuan dari tinjauan pustaka ini adalah untuk mengetahui apakah
peningkatan enzim transaminase yang merupakan salah satu indikator
penilaian pada pasien NAFLD dapat menjadi prediktor dalam peningkatan
resiko terjadinya diabetes melitus tipe 2.

I.2 Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah disebutkan, peneliti ingin

mengetahui apakah peningkatan kadar enzim transaminase pada pasien
NAFLD dapat menjadi prediktor resiko kejadian penyakit DM tipe 2.

I.3 Tujuan Penelitian

Tujuan umum dari tinjauan pustaka ini adalah untuk menyediakan

referensi publikasi yang relevan terkait dengan hubungan antara NAFLD
terhadap angka kejadian DM tipe 2 dengan menilai peningkatan kadar
enzim transaminase yang dapat digunakan sebagai unsur prediktor.

I.4 Manfaat Penelitian

I.4.1 Manfaat Teoritis

Hasil dari literature review ini diharapkan dapat memberikan
informasi ilmiah kepada para pembaca mengenai peningkatan kadar enzim

2
 transaminase pada pasien NAFLD sebagai resiko terjadinya penyakit DM
tipe 2.

I.4.2 Manfaat Praktik

a. Bagi Universitas
Hasil literature review ini diharapkan dapat menambah kepustakaan
dan menjadi bahan diskusi dalam hal pendidikan serta menjadi
inspirasi bagi peneliti selanjutnya.
b. Bagi Masyarakat
Sebagai dasar pengetahuan dan pemikiran serta menjadi informasi
mengenai hubungan kadar enzim transaminase terhadap prediktor
penyakit DM tipe 2 pada pasien NAFLD.
c. Bagi Peneliti
Menambah pengetahuan kepada peneliti mengenai fungsi enzim
transaminase sebagai prediktor penyakit DM tipe 2 pada pasien
NAFLD.

3
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Non Alcholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

II.1.1 Definisi NAFLD

Penyakit perlemakan hati non alkoholik (Non alcoholic fatty liver
disease, NAFLD) merupakan karakteristik kelainan hati yang meliputi
steatosis sederhana sampai steatohepatitis yang dapat berkembang menjadi
fibrosis, sirosis dan hepatocellular carcinoma (HCC) (Tjokroprawiro et
al., 2015). World Gastroenterology Organization mendefinisikan
perlemakan hati non alkoholik atau Non Alcoholic Fatty Liver Disease
(NAFLD) adalah kondisi dimana terdapat akumulasi lemak berlebih dalam
bentuk trigliserida (steatosis) di hati, pada sebagian pasien perlemakan hati
didapatkan gambaran kerusakan dan respon inflamasi pada sel hati
(hepatosit) karena akumulasi lemak yang disebut dengan Non Alcoholic
Steatohepatitis (NASH) (Labrecque et al., 2014).

Dinyatakan dengan NAFLD jika didapatkan adanya bukti steatosis

hepatik secara pencitraan maupun dari histologi, dan tidak ada penyebab
sekunder akumulasi lemak pada hati seperti konsumsi alkohol yang
bermakna, penggunaan obat-obatan yang bersifat steatogenik maupun
kelainan herediter (tabel 1) (Chalasani et al., 2018).

Tabel 1 Penyebab Utama Steatosis Hepatik Sekunder

1. Makrovaskular steatosis a. Konsumsi alkohol yang berlebihan
(>20 gram/hari)
b. Hepatitis C
c. Penyakit Wilson
d. Lipodistrofi
e. Kelaparan

4
 f. Nutrisi parenteral
g. Abetalipoproteinemia
h. Obat-obatan (amiodarone,
methotrexate, tamoxifen,
kortikosteroid)
2. Mikrovaskular steatosis a. Sindrom Reye
b. Obat-obatan (valproate, obat anti
retroviral)
c. Penyakit perlemakan hati akibat
kehamilan
d. Sindrom HELLP (hemolysis, elvated
liver enzymes, low platelet count)
e. Kelainan metabolisme bawaan
(defisiensi LCAT, penyakit
penyimpanan kolesterol ester, penyakit
Wolman)
Sumber : AASLD, 2018

II.1.2 Epidemiologi NAFLD

NAFLD merupakan penyebab utama terbanyak dari penyakit hati

kronik dengan estimasi prevalensi global sebesar 25,2% (Wong and Chan,
2020). Penyakit perlemakan hati sangat berhubungan erat dengan obesitas
dan sindrom metabolik. Semakin meningkatnya angka penderita obesitas
di dunia semakin tinggi juga angka kejadian NAFLD di dunia. Menurut
World Gastroenterology Organization prevalensi NAFLD sebesar 40-90%
pada populasi obesitas (Labrecque et al., 2014). Prevalensi tertinggi
NAFLD dilaporkan berasal dari Timur Tengah (31,79%) dan Amerika
Selatan (30,45%) dan prevalensi terendah di Afrika (13,48%) (Chalasani et
al., 2018).

Tabel 2 Estimasi Prevalensi NAFLD

5
 Wilayah Populasi Studi Prevalensi NAFLD (%)
Amerika Serikat Pediatrik 13- 14
Populasi general 27 – 34
Obesitas Morbid 75 – 92
Eropa Amerika 33
Hispanik Amerika 45
Afrika Amerika 24
Eropa Pediatrik 2,6 – 10
Populasi general 20 – 30
Negara- negara Barat Populasi general 20 – 40
Obesitas atau diabetes 75
Obesitas morbid 90 – 95
Dunia Obesitas 40 – 90
Timur Tengah Populasi general 20 – 30
Far East Asia Timur Populasi general 15
Pakistan Populasi general 18
Sumber : WGO Global Guidlines., 2012

Usia, jenis kelamin dan ras berhubungan juga dengan kejadian

NAFLD. Seiring dengan meningkatnya usia, angka kejadian NAFLD juga
ikut meningkat. Jenis kelamin sebenarnya masih menjadi perdebatan tetapi
didapatkan pada pria resiko terjadinya NAFLD dua kali lipat lebih besar
dibandingkan dengan wanita. Ras Hispanik lebih tinggi prevalensianya
dibandingkan dengan yang non- Hispanik (Chalasani et al., 2018).

Menurut meta analisis terbaru prevalensi keseluruhan NAFLD di

Asia diperkirakan sekitar 29,6% dan prevalensi ini seiring waktu telah
mengalami peningkatan. Pada tahun 1999 sampai dengan 2005 sebesar
25,3% menjadi 28,5% diantara 2006 sampai dengan 2011 dan menjadi
33,9% diantara 2012 sampai dengan 2017 (Li et al., 2019).

6
 NAFLD dan diabetes melitus memiliki hubungan dua arah
(bidirectional yang disebabkan karena kesamaan patogenesis (Lonardo et
al., 2016). Penderita NAFLD memiliki peningkatan resiko menjadi
diabetes melitus, didapatkan dari penelitian Fukuda dengan menggunakan
desain penelitian kohort retrospektif selama 12,8 tahun dan ditemukan
bahwa insidensi diabetes melitus pada pasien NAFLD lebih tinggi
dibandingkan yang non-NAFLD (Fukuda et al., 2016).

II.1.3 Klasifikasi NAFLD

Secara histologis NAFLD diklasifikasikan menjadi 2 yaitu simple

steatosis atau non alcoholic fatty liver (NAFL) dan non alcoholic steatosis
hepatic (NASH). NAFL adalah steatosis hepatik tanpa adanya kerusakan
hepatoseluler dari sel hepatosit yang mengalami degenerasi balon,
sedangkan NASH adalah steatohepatik dan peradangan dengan adanya
kerusakan hepatoseluler yang mengalami degenerasi balon dengan atau
tanpa fibrosis (Schwenger and Allard, 2014).
Secara etiologi NAFLD diklasifikasikan menjadi 2 yaitu primer
dan sekunder. Dinyatakan primer jika berhubungan dengan obesitas,
diabetes, dislipidemia atau yang dikenal dengan resistensi insulin atau
sindrom metabolik, sedangkan yang sekunder sangat jarang terjadi dan ini
berhubungan dengan banyak kondisi seperti PCOS, penyakit endokrin
(seperti : hipopituarisme, hipotiroidisme, hipogonadisme), apnea tidur
obstruktif, reseksi pankreatoduodenal, dan short bowel syndrome
(Hashimoto, Taniai and Tokushige, 2013).

II.1.4 Faktor Resiko

Menurut WGO Global Guidelines, 2012 terdapat faktor resiko dan kondisi
yang berhubungan dengan NAFLD (Labrecque et al., 2014).

Tabel 3 Faktor Resiko NAFLD

Progresivitas Kondisi yang
Faktor Resiko
penyakit berhubungan

7
 • Obesitas, • Hiperlipidemia
• Resistensi insulin /
peningkatan IMT • Resistensi/
sindrom metabolik
dan lingkar sindrom
• Operasi jejunoileal
pinggang metabolik
bypass
• Diabetes tidak • DM tipe 2
• Usia (resiko tertinggi
terkontrol, • Hepatitis C
40-65tahun) tetapi
hiperglikemia, • Penurunan berat
dapat terjadi pada
hipertrigliseride badan drastis
usia < 10 tahun
mia • Nutrisi
• Etnik/ras : resiko
• Gaya hidup tidak parenteral total
tertinggi Hispanik
sehat, inaktifitas • Penyakit Wilson,
dan Asia, terendah di
fisik penyakit Weber-
Afrika – Amerika
• Resistensi insulin Christian,
• Riwayat keluarga
• Sindrom lipoproteinemia
(presdiposisi genetik)
metabolik beta,
• Obat-obatan dan
• Usia diverticulosis,
toksin (contoh :
• Faktor genetik PCOS, obstruksi
amiodarone, coralgil,
apnea tidur
tamoxifen,
perhexiline, maleate,
kortikosteroid,
estrogen sintetis,
methotrexate,
tetrasiklin IV, highly
active antiretroviral
drugs (HAART).
Sumber : WGO Global Guidelines, 2012

II.1.5 Patogenesis NAFLD

Mekanisme patogenesis NAFLD pertama kali dikenal dengan

istilah “two-hit hypothesis”. Diawali dengan “hit” pertama yaitu akumulasi

8
trigliserida di hati atau steatosis. Hal ini menyebabkan hati sangat rentan
untuk mengalami “second hits” seperti sitokin inflamasi atau adipokin,
disfungsi mitokondria dan stress oksidatif yang akhirnya akan
menyebabkan steatohepatitis dan fibrosis (Dowman, Tomlinson and
Newsome, 2009).
Gambar 1. Patogenesis NAFLD “two hit hypothesis”

Sumber : (Dowman, Tomlinson and Newsome, 2009)

Namun pada perkembangannya ditemukan adanya peran langsung
dari free fatty acids (FFA) yang menyebabkan kerusakan hati sehingga
memodifikasi teori ini. Pada penderita obesitas dan resistensi insulin
didapatkan adanya peningkatan influks FFA di hati yang dihasilkan dari
tiga hal yaitu lipolisis sebanyak 60% di dalam jaringan lemak, makanan
sebanyak 15% dan lipogenesis de novo (DNL) sebanyak 26 % yang
selanjutnya akan mengalami β oksidasi atau re-esterifikasi dengan gliserol
membentuk trigliserida. Selanjutnya disimpan di dalam hati dalam bentuk
droplet lipid atau disirkulasikan dalam bentuk very low density lipid
(VLDL). FFA juga menginduksi terjadinya inflamasi dan akumulasi stress
oksidatif yang menyebabkan kerusakan sel hati, maka dari itu FFA bersifat
toksik bagi hepatosit. Pada akhirnya hipotesis ini diubah dengan sebutan
“modified 2-hit hypothesis” (Dowman, Tomlinson and Newsome, 2009).
Gambar 2. Patogenesis NAFLD “modified 2-hit hypothesis”

9
 Terakhir, stres oksidatif akan mengurangi kemampuan hepatosit
matur untuk berproliferasi sehingga menghambat jalur regenerasi dari hati,
karena jalur ini akan digantikan oleh hepatic progenitor cell (HPC).
Sehingga kegagalan proliferasi progenitor hepatosit di representasikan
menjadi “hit” ketiga dalam patogenesis NAFLD (Dowman, Tomlinson
and Newsome, 2009). Maka dapat disimpulkan bahwa patogenesis
NAFLD merupakan gabungan dari beberapa faktor penyebab yang dikenal
dengan sebutan “multi hit hypothesis” (Labrecque et al., 2014).
Gambar 3. Patogenesis NAFLD “3-hit hypothesis”

Gambar 4. Patogenesis NAFLD “multi – hit hypothesis”

10
 Sumber : WGO Global Guidelines, 2012

II.1.6 Perjalanan Alamiah NAFLD

Berdasarkan dengan gambaran histologisnya, NAFLD terbagi atas

beberapa stadium yang dapat menggambarkan perjalanan alamiah
NAFLD. Dimulai dari steatosis atau perlemakan hati, steatohepatitis,
steatohepatitis dengan fibrosis dan sirosis.

Gambar 5. Gambaran Histologis Spektrum NAFLD

Sumber : (Bhala, Ibrahim Kamal Jouness and Bugianesi, 2013)

11
II.1.7 Manifestasi Klinis NAFLD

Banyak penderita NAFLD tidak merasakan gejala yang signifikan

atau asimptomatik sampai dengan terjadinya sirosis hati. Biasanya yang
gejala yang sering dikeluhkan adalah fatigue. Beberapa pasien
mengeluhkan adanya rasa tidak nyaman atau nyeri pada bagian kuadran
kanan atas perut. Hal ini disebabkan karena hepatomegali atau karena
peregangan dari kapsul hati. Ketika sudah terjadi sirosis biasanya akan
muncul tanda-tanda yang diakibatkan karena penyakit hati seperti palmar
eritema, spider nevi atau juga jaundice, asites, edema, perdarahan
gastrointestinal sampai dengan ensefalopati (Ahmed, 2015).

II.1.8 Diagnosis NAFLD

a. Riwayat Pasien dan Manifestasi Klinis

Umumnya penderita NAFLD asimptomatik, tetapi beberapa pasien
merasakan fatigue, malaise dan rasa tidak nyaman pada bagian perut.
Pasien yang memiliki riwayat penyakit sebagai berikut terutama yang
memiliki riwayat kadar AST/ALT abnormal perlu dilakukan
pemeriksaan lanjut untuk NAFLD dan NASH :
- Obesitas, terutama obesitas morbid (IMT > 35)
- Diagnosis diabetes melitus tipe II
- Diagnosis sindrom metabolik
- Riwayat obstruksi apnea tidur
- Tanda-tanda resistensi insulin
- Peningkatan AST/ALT kronik yang tidak dapat dijelaskan
Memastikan konsumsi alkohol pasien < 20 gr/hari pada wanita
dan < 30 gr/hari pada pria. Jika diperlukan dapat menggunakan
kuisioner atau sistem skoring dalam konsumsi alkohol, contohnya
kuisioner CAGE. Obesitas sentral berhubungan dengan derajat
keparahan inflamasi dari hepatosit yang dapat dilihat pada saat biopsi.
Dapat ditemukan spider angioma, asites, hepatomegali, splenomegali,
palmar eritem, perubahan pada kuku (kuku Terry atau Lindsay)

12
 jaundice, ensefalopati hepatik pada pemeriksaan fisik jika penyakit hati
telah berprogresi atau stadium lanjut (Labrecque et al., 2014; Rinella,
2015)
b. Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium dapat menentukan apakah pasien
menderita NAFLD atau tidak, tetapi pemeriksaan ini bukan yang
utama dalam menegakkan diagnosis NAFLD. Terdapat peningkatan
konsentrasi AST (SGOT) dan ALT (SGPT) tetapi pada 10% pasien
konsentrasi ini dapat normal. Rasio SGOT/SGPT kurang dari 1,
sedangkan pada perlemakan hati alkoholik didapatkan lebih dari 2
(Labrecque et al., 2014).
Dalam menyingkirkan penyebab lain dari NAFLD hal-hal ini harus
diperhatikan yaitu : pemeriksaan viral hepatitis, penyakit perlemakan
hati karena konsumsi alkohol, autoimmune liver disease, kelainan
kongenital yang menyebakan penyakit kronik hati seperti
hemokromatosis herediter dll., serta penyakit hati yang diinduksi oleh
obat-obatan (Labrecque et al., 2014).
c. Pencitraan
Gambaran perlemakan hati dapat terkonfirmasi pada pemeriksaan
pencitraan. Cara ini merupakan cara penegakkan diagnosis NAFLD
yang tidak infasif. Ultrasonografi (USG) merupakan modalitas pertama
untuk steatosis hepatik yang dapat melihat penilaian kualitatif pada
gambaran perlemakan hati. USG efektif untuk mendiagnosis steatosis
ketika lebih dari 33% hepatosit mengalami steatotik, tetapi jika
didapatkan gambaran USG normal tidak dapat menghilangkan
diagnosis perlemakan hati ringan. Selain USG dapat digunakan juga
modalitas pencitraan CT scan dan MRI (Dyson, Anstee and
McPherson, 2014). Berikut tabel derajat perlemakan hati
menggunakan ultrasonografi.
Tabel 4 Derajat Perlemakan Hati secara Ultrasonografi
No. Derajat Gambaran pada USG

13
 Peningkatan ekogenitas difus parenkim
hati dibandingkan dengan korteks ginjal,
1. Ringan (mild) tetapi pembuluh darah intrahepatik
masih tervisualisasi normal
Peningkatan ekogenitas difus moderat
Sedang (moderate) parenkim hati dengan visualisasi
2.
pembuluh darah intraheik sedikit kabur
Peningkatan ekogenitas hati nyata
3. Berat (severe) dengan sulitnya visualisasi dari dinding
vena porta dan diafragma.
Sumber : (Sporea et al., 2009)
d. Biopsi Hati
Biopsi hati merupakan pemeriksaan yang infasif, tetapi ini
diperlukan agar dapat menegakkan diagnosis secara derajat histologis
dari kerusakan NAFLD. Dalam penilaiannya digunakan sistem skoring
histologis NAFLD yang disebut dengan NALFD Activity Score
(NAS).
Tabel 5 Sistem Skoring NAS
Gambaran histologis Skor Kategori
0 < 5%
1 5-33%
Steatosis 2 34-66%
3 >66%

0 Tidak ada
Hepatosit degenerasi
1 Beberapa sel
balon
2 Banyak

0 Tidak ada
1 1-2 foci/20 lapang pandang
Inflamasi lobular 2 2-4 foci/ 20 lapang pandang
3 >4 foci/ 20 lapang pandang

14
 ≥5 Definite NASH
3-4
NAS Total 0-8 Probable NASH
≤2 Bukan NASH

0 Tidak ada
1a Zona 3 ringan perisinusoidal fibrosis
1b Zona 3 sedang fibrosis perisinusoidal
1c Fibrosis periportal saja
Stadium Fibrosis
2 Zona 3 dengan periportal fibrosis
3 Bridging fibrosis
4 sirosis

Sumber : Dyson, Anstee and McPherson, 2014

II.2 Diabetes Melitus Tipe 2

II.2.1 Definisi Diabetes Melitus

International Diabetes Federation (IDF) mendefinisikan diabetes

melitus sebagai penyakit kronik yang terjadi ketika peningkatan kadar
glukosa darah karena tubuh tidak dapat menghasilkan hormon insulin
dalam jumlah yang cukup atau tidak dapat menggunakan insulin dalam
tubuh secara efisien (Diabetes Federation International, 2019). Diabetes
Melitus (DM) adalah penyakit kelainan metabolik yang memiliki
karakteristik hiperglikemia kronis serta kelainan metabolisme karbohidrat,
lemak dan protein yang diakibatkan oleh kelainan sekresi insulin, kerja
insulin maupun keduanya (Perkeni, 2019).
Pada DM tipe 2 hiperglikemia disebabkan karena ketidakmampuan
sel tubuh untuk merespon sepenuhnya terhadap insulin, keadaan ini
disebut dengan resistensi insulin (Diabetes Federation International, 2019)

15
II.2.2 Epidemiologi Diabetes Melitus

Pada tahun 2019 IDF memperkirakan bahwa 463 juta orang di

dunia menderita DM. Insidensinya akan terus meningkat dan diperkirakan
mencapai angka 578 juta pada tahun 2030 dan 700 juta pada tahun 2045.
Menurut IDF sebanyak 2/3 pasien dengan DM tinggal di perkotaan dan
3/4 nya merupakan usia produktif (20-79 tahun). Di Asia Tenggara
diperkirakan akan terjadi peningkatan penderita DM sebesar 74% pada
tahun 2045, yaitu 88 juta orang pada tahun 2019 dan 153 juta pada tahun
2045 . DM tipe II merupakan tipe diabetes terbanyak di dunia dengan
tingkat prevalensi global sebesar 90% dari keseluruhan penderita DM
(Diabetes Federation International, 2019).
Indonesia berada pada urutan ke -7 di dunia dengan prevalensi dan
estimasi penderita DM terbanyak di dunia menurut IDF (Diabetes
Federation International, 2019)
Tabel 6 Estimasi Jumlah Penderita Diabetes di Sepuluh Besar Negara
dengan Penderita Diabetes Terbanyak di Dunia Tahun 2019, 2030

2019 2030
Penderita Penderita
Urutan Negara diabetes Urutan Negara diabetes
(juta) (juta)
116.4 140.5
1 China 1 China
(108.6-145.7) (130.3-172.3)

77 101
2 India 2 India
(62.4-96.4) (81.6-125.6)

31 34.4
3 USA 3 USA
(26.7-35.8) (29.7-39.8)

19.4 26.2
4 Pakistan 4 Pakistan
(7.9-30.4) (10.9-41.4)

16.8 21.5
5 Brazil 5 Brazil
(15-18.7) (19.3-24)

12.8 17.2
6 Meksiko 6 Meksiko
(7.2-15.4) (9.7-20.6)

16
 10.7 13.7
7 Indonesia 7 Indonesia
(9.2-11.5) (11.9-14.9)

9.5 11.9
8 Jerman 8 Mesir
(7.8 -10.6) (6.4-13.5)

8.9 11.4
9 Mesir 9 Bangladesh
(4.8-10.1) (9.4-14.4)

8.4 10.1
10 Bangladesh 10 Jerman
(7-10.7) (8.4-11.3)

Sumber : Diabetes Federation International, 2019

Prevalensi DM di Indonesia pada tahun 2018 berdasarkan
diagnosis dokter pada penduduk usia ≥15 tahun meningkat menjadi 2%
dibandingkan tahun 2013. Prevalensi terendah berada di Provinsi NTT
yaitu sebesar 0.9% dan tertinggi berada di Provinsi DKI Jakarta sebesar
3.4% (Kementerian Kesehatan RI Badan Penelitian dan Pengembangan,
2018).
Gambar 6. Prevalensi Diabetes Melitus Berdasarkan Diagnosis
Dokter pada Penduduk Usia ≥15 tahun Menurut Provinsi, 2013 –
2018

Sumber : Riskesdas, Balitbangkes 2018

Berdasarkan kategori usia jumlah penderita DM terbanyak berada
di antara 55-64 tahun dan 65-74 tahun, lalu untuk jenis kelamin lebih
banyak wanita (1.8%) dibandingkan pria (1.2%) dan daerah domisili lebih
banyak di perkotaan (1.9%) dibandingkan perdesaan (1.0%) (Kementerian
Kesehatan RI Badan Penelitian dan Pengembangan, 2018).

17
 Gambar 7. Prevalensi Diabetes Melitus berdasarkan Diagnosis
Dokter Menurut Usia, Jenis Kelamin dan Tempat Tinggal

Sumber : Riskesdas,Balitbangkes 2018

II.2.3 Klasifikasi Diabetes Melitus

Berdasarkan etiologinya, DM dapat diklasifikasikan sebagai berikut :
Tabel 7 Klasifikasi Diabetes Melitus
Klasifikasi Deskripsi
Diabetes Melitus Tipe 1 (destruksi sel beta, umumnya karena
defisiensi insulin absolut)
a. Imunologik
b. Idiopatik
Diabetes Melitus Tipe 2 (bervariasi dimulai dari predominan
resistensi insulin dengan defisiensi insulin
relatif sampai dengan predominan gangguan
sekresi insulin dengan resistensi insulin)
Diabetes Melitus Tipe a. Kelainan genetik dari fungsi sel beta,
Lain maturity - onset diabetes of the young
(MODY)
1. MODY 3 (Kromosom 12, HNF-1α)
2. MODY 1 (Kromosom 20, HNF-4α)
3. MODY (Kromosom 7, glukokinase)
4. MODY tipe lain yang sangat jarang

18
 (MODY 4 : kromosom 13, faktor
promoter insulin-1; MODY 6 :
kromosom 2, neuroD1; MODY 7 :
kromosom 9, karboksil ester lipase)
5. Transient Neonatal Diabetes
6. Permanent Neonatal Diabetes
7. DNA Mitokondria
8. Lainnya
b. Kelainan genetik kerja insulin :
resistensi insulin tipe A, Leprechaunism,
Sindrom Rabson-Medenhall, Diabetes
Lipoatrofi, lainnya
c. Penyakit eksokrin pankreas :
pankreatitis, trauma(pankreaktomi),
neoplasia, fibrosis kistik,
hemokromatosis, fibrokalkulus
pankreatopati, lainnya
d. Endokrinopati : akromegali, sindrom
cusing, glukagonoma, feokromositoma,
hipertiroidisme, somaostatinoma,
aldosteronoma, lainnya
e. Obat-obatan dan zat kimia : vscor,
pentamidine, asam nikotinat,
glukokortikoid, hormon tiroid,
diazoxide, agonis β-adrenergik, tiazid,
dilantin, γ- interferon, lainnya
f. Infeksi : rubella kongenital,
Cytomegalovirus, lainnya
g. Imunologik (jarang) : sindrom Stiff-man,
antibodi reseptor anti insulin, lainnya
h. Sindrom genetik lainnya : sindrom

19
 Down, sindrom Klinefelter, sindrom
turner, sindrom Wolfram, Ataxia
Friedreich, Chorea Huntington, sindrom
Laurence- Moon-Biedl, distrofi
miotonik, porfiria, sindrom Prader-Willi,
Lainnya
Diabetes Gestasional Diabetes yang didiagnosis pada trimester
kedua atau ketiga kehamilan dimana
sebelum kehamilan tidak didapatkan
diabetes
Sumber : American Diabetes Association, 2020 ; Perkeni, 2019

II.2.4 Faktor Resiko DM tipe 2

Faktor resiko DM tipe 2 adalah sebagai berikut (Dr Fauci, Longo, Kasper,
Hauser, Jameson, 2017; American Diabetes Association, 2020)
1) Riwayat keluarga yang mengidap DM tipe 2
2) Obesitas (BMI ≥ 25kg/m2)
3) Inaktifitas fisik
4) Ras atau etnik ( Afrika-Amerika, Latino, Amerika Native, Asia-
Amerika, Pacific Islander)
5) Terdapat riwayat gangguan glukosa puasa atau impaired fasting
glucose (IFG) , gangguan toleransi glukosa atau HbA1c 5,7% -
6.4%
6) Hipertensi (≥ 140/90 mmHg)
7) Kadar kolesterol HDL < 35 mg/dL dan trigliserida > 250 mg/dL
8) Tanda-tanda resistensi insulin seperti : riwayat polycystic ovarian
syndrome (PCOS) pada wanita, Akantosis Nigricans
9) Terdapat riwayat penyakit jantung

II.2.5 Patogenesis dan Patofisiologi DM tipe 2

Resistensi insulin dan kelainan sekresi insulin merupakan
penyebab utama terjadinya DM tipe 2. Walaupun kelainan primer masih

20
menjadi hal yang kontroversial tetapi banyak penelitian yang mendukung
bahwa resistensi insulin terjadi lebih dahulu dibandingkan kelainan sekresi
insulin, tetapi diabetes hanya dapat terjadi ketika sekresi insulin sudah
inadekuat (Dr Fauci, Longo, Kasper, Hauser, Jameson, 2017). Terdapat 11
organ yang berperan sentral dalam patogenesis DM tipe 2 yang dikenal
dengan sebutan the egregious eleven (Schwartz et al., 2016) :
1) Kegagalan sel beta pankreas
Kegagalan fungsi sel beta pankreas dalam menghasilkan insulin dan
didapatkan adanya penurunan massa pada sel beta pankreas
menyebabkan terjadinya penurunan sekresi insulin. Hal ini disebabkan
karena beberapa faktor yaitu faktor gen, resistensi insulin, faktor
lingkungan, inflamasi regulasi imun. Ini merupakan organ terakhir
yang menjadi penyebab utama dari hiperglikemia
2) Disfungsi sel alfa pankreas
Sel alfa menghasilkan glukagon yang berperan dalam mengatur kadar
glukosa darah pada saat puasa, yang dimana sintesis glukagon akan
meningkat. Dalam hal ini, karena terjadi disfungsi sel alfa dalam
keadaan puasa akan terjadi terus menerus peningkatan produksi
glukosa hati atau hepatic glucose production (HGP) sehingga dalam
keadaan basal mengalami peningkatan yang bermakna dibandingkan
dengan individu normal.
3) Sel adiposa
Resistensi insulin menyebabkan peningkatan lipolisis sel adiposa
sehingga free fatty acid (FFA) dalam plasma juga meningkat, hal ini
merangsang proses glukoneogenesis dan menyebabkan terjadinya
resistensi insulin di hepar dan otot. Proses ini disebut dengan
lipotoksisitas.
4) Otot
Pada resistensi insulin, otot mengalami gangguan fosforilasi tirosin
yang menyebabkan gangguan transport glukosa ke dalam sel otot,
penurunan sintesis glikogen dan penurunan oksidasi glukosa.

21
5) Hepar
Glukoneogenesis yang terjadi di hepar meningkat diakibatkan karena
resistensi insulin yang pada akhirnya terjadi peningkatan produksi
glukosa dalam keadaan basal (hepatic glucose production).
6) Otak
Pada seseorang yang obesitas akan terjadi resistensi insulin di otak
sehingga menyebabkan terjadinya peningkatan nafsu makan.
7) Mikrobiota di kolon
Terdapat perubahan mikrobiota yang berhubungan dengan DM tipe I,
II dan obesitas, probiotik dan prebiotik menjadi mediator yang
menyebabkan terjadinya hiperglikemia
8) Usus halus
Terjadi penurunan efek inkretin yang disebabkan karena defisiensi
glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1) dan resisten dengan hormon
gastric inhibitory poplypeptide (GIP) sehingga karbohidrat yang ada di
dalam saluran pencernaan cepat mengalami penyerapan yang berakibat
peningkatan glukosa darah setelah makan.
9) Ginjal
Ginjal memfiltrasi dan menyerap kembali glukosa melalui sodium
dependent glucose co-transporter (SGLT) di tubulus kontortus
proksimal, sebagian besar dilakukan oleh SGLT-2. Pada pasien DM
tipe 2 terjadi upregulasi dari gen SGLT-2 yang menyebabkan
reabsorbsi glukosa di dalam ginjal mengalami peningkatan.
10) Lambung
Kerusakan sel beta pankreas menyebabkan produksi amylin di
lambung mengalami penurunan sehingga terjadi percepatan
pengosongan lambung yang berakibat peningkatan absorbs glukosa di
usus halus.
11) Sistem imun
Terjadi inflamasi derajat rendah yang merupakan bagian dari aktivasi
sistem imun bawaan dan berperan dalam menginduksi stress pada

22
 endoplasma akibat peningkatan kebutuhan metabolisme untuk insulin.
Pada DM tipe 2 didapatkan adanya inflamasi kronik derajat rendah
pada jaringan perifer seperti adiposa, hepar dan otot.

Gambar 8. The Egregious Eleven

Sumber : (Schwartz et al., 2016)

II.2.6 Diagnosis DM tipe 2

Diabetes dapat didiagnosis berdasarkan kadar glukosa plasma, baik
berupa kadar glukosa plasma puasa atau kadar glukosa plasma 2 jam
setelah test toleransi glukosa oral 75-gram (TTGO) atau menggunakan
kadar HbA1c.
Menurut American Diabetes Association (2020) dan Perkeni
(2019), kriteria diagnosis DM tipe 2 adalah sebagai berikut :
a. Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL. Puasa adalah kondisi
tidak ada asupan kalori minimal 8 jam.
b. Pemeriksaan glukosa plasma ≥ 200 mg/dL 2-jam setelah Tes
Toleransi Glukosa Oral (TTGO) dengan beban glukosa 75 gram

23
c. Pemeriksaan glukosa plasma sewaktu ≥ 200 mg/dL dengan keluhan
klasik.
d. Pemeriksaan HbA1c ≥ 6.5% dengan menggunakan metode
terstandarisasi National Glycohaemoglobin Standarization Program
(NGSP).
e. Keluhan klasik DM adalah poliuri, polidipsi, polifagia dan penurunan
berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain yaitu
lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur dan disfungsi ereksi pada
pria, serta pruritus vulva pada wanita.
Jika hasil pemeriksaan tidak memenuhi kriteria normal atau DM
tipe 2 maka dapat dikategorikan ke dalam kelompok prediabetes yaitu
toleransi glukosa terganggu (TGT) dan glukosa darah puasa terganggu
(GDPT)
1) Glukosa Darah Puasa Terganggu (GDPT) yaitu hasil pemeriksaan
glukosa plasma puasa antara 100 – 125 mg/dL dan pemeriksaan TTGO
glukosa plasma 2 jam < 140 mg/dL
2) Toleransi Glukosa Terganggu (TGT) yaitu hasil pemeriksaan glukosa
plasma 2 jam setelah TTGO antara 140 – 199 mg/dL dan glukosa
plasma puasa < 100 mg/dL
3) Bersama – sama didapatkan GDPT dan TGT
4) Diagnosis prediabetes dapat ditegakkan berdasarkan hasil pemeriksaan
HbA1c 5.7 – 6.4%
Tabel 8 Kadar Tes Laboratorium Tes Darah untuk Diagnosis
Diabetes dan Prediabetes
HbA1c Glukosa Darah Glukosa Plasma 2 Jam
(%) Puasa (mg/dL) setelah TTGO (mg/dL)
Diabetes ≥ 6,5 ≥ 126 ≥ 200

Prediabetes 5,7 – 6,4 100 – 125 140 – 199

Normal < 5,7 70 – 99 70 – 139

Sumber : Perkeni, 2019

24
II.3 Enzim Transaminase

Enzim transaminase atau aminotransferase merupakan enzim yang

mengkatalisisasi reaksi transfer grup α-amino di dalam tubuh. Alanine
transaminase (ALT) atau SGOT adalah enzim yang mengkonversi alanine
menjadi piruvat , sedangkan aspartat transaminase (AST) atau SGPT
adalah enzim yang mengkonversi aspartat menjadi α-ketoglutarat. AST
dapat ditemukan di sitosol dan mitokondria di beberapa organ dalam tubuh
seperti hepar, otot jantung, otot rangka, ginjal, otak, paru-paru, pankreas,
leukosit dan eritosit tetapi kadar tertingginya terdapat di parenkim hati.
ALT merupakan enzim sitosol yang dominannya terdapat di hati, hal ini
membuat ALT menjadi indikator spesifik dalam mengetahui kerusakan
hepar dibandingkan AST (Nath and Prasad Singh, 2016).

Peningkatan ALT dan AST dapat mengindikasikan terjadinya

kerusakan hepatoselular. Kadar normal ALT adalah 29-33 IU/L untuk pria
dan 19-25 IU/L untuk wanita. Kadar rasio AST:ALT dapat menentukan
derajat keparahan penyakit hepar. Pada NAFLD kadar AST:ALT kurang
dari 1 sedangkan pada alcoholic liver disease lebih dari 2 (Oh et al.,
2017). Penyebab peningkatan enzim transaminase dapat disebabkan oleh :

1. Penyebab tersering : NAFLD, alcoholic liver disease

2. Pengobatan seperti polifarmasi, suplemen herbal
3. Hepatitis B, hepatitis C
4. Hemokromatosis herediter
5. Jarang : defisiensi alpha antitripsin , hepatitis autoimun dan Wilson
disease

II.4 Hubungan NAFLD dengan DM tipe 2

Pada penelitian meta analisis terbaru dari total 19 penelitian

observasional yang melibatkan 296.439 subjek (30.1% dengan NAFLD)
dan kurang lebih 16.000 kasus diabetes terjadi dalam median 5 tahun,
ditemukan bahwa terdapat hubungan yang signifikan antara NAFLD

25
dengan peningkatan resiko insidensi sebanyak 2 kali lebih besar
terjadinya DM tipe 2 (Mantovani et al., 2018). Pada pasien dengan
NAFLD mengalami peningkatan resistensi insulin lebih besar
dibandingkan yang tidak mengalami NAFLD. Seseorang yang mengalami
resistensi insulin, pankreas akan mensekresikan lebih banyak insulin dan
menurunkan insulin clearance sehingga dapat mempertahankan
konsentrasi insulin di perifer untuk mencegah terjadinya diabetes
(Gastaldelli and Cusi, 2019). Resistensi insulin pada pasien NAFLD
terjadi di otot, hati, dan jaringan adiposa, sehingga produksi glukosa hepar
dan lipolisis jaringan adiposa hanya dapat ditekan oleh sebagian kecil
insulin yang menyebabkan tingginya kadar glukosa puasa dan asam lemak
bebas (Gastaldelli and Cusi, 2019).
Pada pasien NAFLD terjadi gangguan sekresi insulin. Hal ini
dibuktikan pada pasien NAFLD hanya dapat berprogresi menjadi diabetes
ketika sel beta pankreas tidak dapat mensekresikan insulin untuk
mengimbangi keparahan resistensi insulin yang terjadi di perifer
(Gastaldelli and Cusi, 2019).
Dalam keadaan puasa hepar menghasilkan glukosa yang disebut
dengan hepatic glucose production (HGP). Glukosa ini dihasilkan dari
proses glikogenolisis atau gluconeogenesis yang diregulasi oleh hormon
insulin pankreas dan glukagon. Pada pasien NAFLD dan DM Tipe 2
terjadi resistensi insulin pada hepar sehingga insulin tidak dapat menekan
produksi glukosa endogen yang terjadi di hepar (Gastaldelli and Cusi,
2019).

26
II.5 Kerangka Teori

Gambar 9. Kerangka Teori

II.6 Kerangka Konsep

Variabel Independen Variabel dependen

Kadar enzim transaminase Prediktor kejadian diabetes
pada pasien NAFLD melitus tipe 2

Gambar 10. Kerangka Konsep

Keterangan :
Variabel yang mempengaruhi hasil penelitian secara langsung

27
II.7 Penelitian Relevan
Tabel 9 Penelitian Relevan

Nama dan
Judul
Tahun Metode Hasil Penelitian
Penelitian
Penelitian
L Xu, C Q “Liver enzymes • Sampel berasal • Sampel
Jiang, C M and incident dari sebanyak
Schooling, diabetes in Guangzhou 10764 berusia
W S Zhang, China: a Biobank ≥ 50 tahun
K K Cheng, prospective Cohort Study tanpa riwayat
T H Lam analysis of 10 yang direkrut diabetes
764 participants dari tahun sebelumnya
in the 2003-2008 • Pada 1228
Guangzhou yang dilakukan (11.4%)
Biobank Cohort follow up menjadi
Study” sampai akhir diabetes
tahun 2012 selama median
• Menggunakan follow-up 4
model tahun
multivariabel • Menggunakan
linear PLS resiko
generalisata terjadinya
dan PLS diabetes lebih
(partial least tinggi 18%
square) untuk (95% CI 8%
memeriksa ke 27%) per 1
hubungan SD di log
antara ALT, ALT, dan
AST dan GGT lebih tinggi
dengan 36% (95% CI

28
 diabetes 26% ke 52%)
• Diabetes terhadap log
diartikan GGT
dengan • Tidak ada
penggunaan hubungan
pengobatan dengan AST
hipoglikemia (relative risk
atau insulin 0.92, 95% CI
selama follow- 0.85 ke 1.01)
up , atau • Kesimpulan :
glukosa puasa ALT tetapi
≥ 7 mmol/L, bukan AST
atau TTGO ada hubungan
2jam, glukosa terhadap
≥ 11.1 mmol/L kejadian
selama diabetes
pemeriksaan
follow-up.
Stefano “Nonalcoholic • Menggunakan • Pada 11720
Ballestri, Fatty Liver sistematik sampel
Stefano Disease Is review dengan (berasal dari
Zona, Associated With studi prospektif 20 studi) yang
Giovanni an Almost menggunakan melakukan
Targher, Twofold pencarian follow up
Dante Increased Risk database selama median
Romagnoli, of Incident Type dengan 5 tahun ( jarak
Enrica 2 Diabetes and menggunakan waktu 3-14.7
Baldelli, Metabolic kriteria inklusi tahun)
Fabio Syndrome. serta ekslusi • NAFLD
Nascimbeni, Evidence From berhubungan

29
Alberto a Systematic dengan
Roverato, Review and peningkatan
Giovani Meta-Analysis” resiko
Guaraldi, insidensi DM
Amedeo tipe 2 dengan
Lonardo relatif resiko
1.97 (95% CI,
1.8-2.15)
untuk ALT,
1.58 (95% CI,
1.43-1.74)
untuk AST,
1.86 (95% CI,
1.71-2.03)
untuk GGT
dan 1.86%
(95% CI, 1.76-
1.95) untuk
USG
• Kesimpulan :
NAFLD yang
didiagnosis
oleh enzim
hepar atau
USG adanya
peningkatan
resiko
terjadinya
insidensi DM
tipe 2 pada

30
median 5
tahun follow
up

31
 BAB III

METODE PENELITIAN

III.1 Desain Penelitian

Desain penelitian ini adalah Literature Review atau Tinjauan

Pustaka dengan metode Narrative Review. Literature review atau
penelitian kepustakaan merupakan penelitian yang sifatnya berbasis
menggali informasi kepustakaan seperti buku, ensiklopedi, jurnal ilmiah,
makalah, koran, dan dokumen yang selanjutnya akan dikaji dan ditinjau
secara teoritis untuk topik tertentu. Narrative atau traditional review
merupakan tinjauan literatur yang interpretasi nya bersifat kualitatif
(Sylvester, Tate and Johnstone, 2013). Penelitian ini bersifat deskriptif.

III.2 Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan pada bulan Juli sampai dengan bulan Oktober
2020.

III.3 Subjek Penelitian

III.3.1 Populasi
Populasi dalam penelitian ini adalah jurnal penelitian mengenai kadar
enzim hepar pada pasien NAFLD terhadap resiko kejadian DM tipe II.

III.3.2 Sampel
Sampel pada penelitian ini adalah jurnal yang memenuhi kriteria inklusi
serta eksklusi mengenai kadar enzim transaminase pada pasien NAFLD
terhadap resiko kejadian DM tipe II.

III.4 Kriteria Jurnal

III.4.1 Kriteria Inklusi

- Jurnal penelitian yang dipublikasikan pada tahun 2013-2020
- Artikel jurnal penelitian berbahasa Inggris

32
 - Subjek pada penelitian ini adalah manusia
- Tipe outcome yang diukur adalah kadar enzim hepar (transaminase)
pada pasien dan kejadian diabetes melitus
III.4.2 Kriteria Ekslusi
- Penelitian dengan metode yang tidak jelas tercantum dengan jurnal
- Jurnal yang ditampilkan tidak full text

III.5 Metode Narrative Review

III.5.1 Strategi Pencarian Literatur
Dilakukan penelurusan literatur publikasi pada basis data
elektronik PubMed, MEDLINE, Science Direct dengan menggunakan
metode PICO (Population, Intervention, Comparison and Outcome) yaitu
dengan kata kunci (NAFLD OR Non Alcoholic fatty liver disease) AND
(Liver enzyme OR hepatic enzyme OR transaminase OR alanine
aminotransferase OR aspartate aminotransferase) AND (risk of diabetes
type 2 OR incidence of diabetes type 2). Selanjutnya jurnal tersebut
diseleksi sesuai dengan kriteria inklusi dan ekslusi menurut peneliti. Data
jurnal yang didapatkan akan dikumpulkan pada aplikasi Mendeley, yang
merupakan perangkat lunak untuk membantu penulis memanajemen
referensi.

33
 Gambar 11. Alur Pemilihan Jurnal

Tabel 10 Jurnal Penelitian

No Nama dan Tahun Penelitian Judul Penelitian
1. Xiuhua Shen et al. (2018) “Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
and Risk of Diabetes : a Prospective
Study in China”
2. Jianping Zhang et al. (2018) “Liver Enzymes, Fatty Liver and
Type 2 Diabetes Mellitus in Jinchang
Cohort : a Prospective Study in
Adults”
3. Feng Gao et al. (2019) “Independent effect of alanine
transaminase on the incidence of
type 2 diabetes mellitus, stratified by

34
 age and gender: A secondary
analysis based on a large cohort
study in China”
4. Ji Hun Choi,a,* Eun Jung Rhee,b,* Ji “Increased Risk of Type 2 Diabetes
Cheol Bae,a Se Eun Park,b Cheol in Subjects with Both Elevated Liver
Young Park,b Yong Kyun Cho,c Enzymes and Ultrasonographically
Ki Won Oh,b Sung Woo Park,b and Diagnosed Nonalcoholic Fatty Liver
Won Young Leeb (2013) Disease: A 4-year Longitudinal
Study”
5. Sean Chun-Chang Chen1, Shan “Liver Fat, Hepatic Enzymes,
PouTsai2, Jing-Yun Jhao2,3, Wun-Kai Alkaline Phosphatase and the
Jiang2,3, Chwen KengTsao2 & Ly- Risk of Incident Type 2 Diabetes:
Yun Chang2,3,4 (2017) A Prospective Study of 132,377
Adults “
6. Hye-Ran Ahn1, Min-Ho Shin1, Hae- “The association between liver
Sung Nam2, Kyeong-Soo Park3, enzymes and risk of type 2 diabetes :
Young-Hoon Lee4, Seul-Ki Jeong5, the Namwon study”
Jin-Su Choi1 and Sun-Seog
Kweon1*(2014)
7. R. Oka, T. Aizawa, K. Yagi, K. “ Elevated liver enzyme are related
Hayashi, M. Kawashiri, M. to progression to impaired glucose
Yamagishi (2013) tolerance in Japanese men”

III.5.2 Sumber Data

Data yang digunakan dalam penelitian ini adalah data sekunder,
yang merupakan data yang diperoleh dari hasil penelitian yang telah
dilakukan oleh peneliti terdahulu.

35
III.5.3 Teknik Analisis Data
Analisis data pada literatur ini bersifat kualitatif yang dimana
mencari keterkaitan antara data yang ada pada literatur dengan masalah
yang akan dikaji oleh penulis.

III.6 Sintesis Data

Literature review ini akan disintesis menggunakan metode naratif.
Hasil telaah literatur akan dijelaskan mengikuti poin berikut 1) Gambaran
enzim liver pada pasien NAFLD yang selanjutnya dinarasikan 2) Melihat
hubungannya terhadap resiko kejadian diabetes melitus tipe 2.

III.7 Alur Penelitian

Terdapat empat prosedur yang digunakan dalam penelitian ini
yang pertama adalah organize yaitu meorganisir jurnal yang akan
ditelaah, kedua synthesize yaitu menyatukan hasil organisasi literatur
dalam bentuk narasi yang padu dan mencari keterkaitan satu sama lain.
Ketiga identifikasi untuk mencari topik menarik dari setiap jurnal dan
terakhir formulate, yaitu menformulasikan dan menghubungkannya
dengan gambaran tujuan penelitian.

36
Gambar 12. Alur Penelitian

37
 DAFTAR PUSTAKA

Ahmed, M. (2015) ‘Non-alcoholic fatty liver disease in 2015’, World Journal of

Hepatology, 7(11), pp. 1450–1459. doi: 10.4254/wjh.v7.i11.1450.

American Diabetes Association (2020) ‘2. Classification and Diagnosis of

Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2020’, Diabetes care, 43,
pp. S14–S31. doi: 10.2337/dc20-S002.

Ballestri, S., Zona, S., Targher, G., Romagnoli, D., Baldelli, E., Nascimbeni, F.,
Roverato, A., Guaraldi, G., & Lonardo, A. (2016). Nonalcoholic fatty liver
disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type
2 diabetes and metabolic syndrome. Evidence from a systematic review
and meta-analysis. Journal of gastroenterology and hepatology, 31(5),
936–944. https://doi.org/10.1111/jgh.13264

Bhala, N., Ibrahim Kamal Jouness, R. and Bugianesi, E. (2013) ‘Epidemiology

and Natural History of Patients with NAFLD’, Current Pharmaceutical
Design, 19, pp. 5169–5176.

Chalasani, N. et al. (2018) ‘The diagnosis and management of nonalcoholic fatty

liver disease: Practice guidance from the American Association for the
Study of Liver Diseases’, Hepatology, 67(1), pp. 328–357. doi:
10.1002/hep.29367.

Diabetes Federation International (2019) IDF Diabetes Atlas 2019, International

Diabetes Federation. Available at: http://www.idf.org/about-
diabetes/facts-figures.

Dowman, J. K., Tomlinson, J. W. and Newsome, P. N. (2009) ‘Pathogenesis of

non-alcoholic fatty liver disease’, Qjm, 103(2), pp. 71–83. doi:
10.1093/qjmed/hcp158.

Dr Fauci, Longo, Kasper, Hauser, Jameson, L. (2017) Harrison Principles of

Internal Medicine 18th Ed, Methods. doi: 10.1016/S1046-2023(16)30494-

38
 7.

Dyson, J. K., Anstee, Q. M. and McPherson, S. (2014) ‘Non-alcoholic fatty liver

disease: a practical approach to diagnosis and staging’, Frontline
Gastroenterology, 5(3), pp. 211–218. doi: 10.1136/flgastro-2013-100403.

Fukuda, T. et al. (2016) ‘The impact of non-alcoholic fatty liver disease on

incident type 2 diabetes mellitus in non-overweight individuals’, Liver
International. doi: 10.1111/liv.12912.

Gastaldelli, A. and Cusi, K. (2019) ‘From NASH to diabetes and from diabetes to
NASH: Mechanisms and treatment options’, JHEP Reports. Elsevier B.V.
on behalf of European Association for the Study of the Liver (EASL),
1(4), pp. 312–328. doi: 10.1016/j.jhepr.2019.07.002.

Hashimoto, E., Taniai, M. and Tokushige, K. (2013) ‘Characteristics and

diagnosis of NAFLD/NASH’, Journal of Gastroenterology and
Hepatology (Australia), 28(S4), pp. 64–70. doi: 10.1111/jgh.12271.

Kementerian Kesehatan RI Badan Penelitian dan Pengembangan (2018)

‘RISKESDAS 2018’, Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. doi: 1
Desember 2013.

Labrecque, D. R. et al. (2014) ‘World gastroenterology organisation global

guidelines: Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic
steatohepatitis’, Journal of Clinical Gastroenterology, 48(6), pp. 467–473.
doi: 10.1097/MCG.0000000000000116.

Li, J. et al. (2019) ‘Prevalence, incidence, and outcome of non-alcoholic fatty

liver disease in Asia, 1999–2019: a systematic review and meta-analysis’,
The Lancet Gastroenterology and Hepatology. doi: 10.1016/S2468-
1253(19)30039-1.

Lonardo, A. et al. (2016) ‘Fatty liver is associated with an increased risk of

diabetes and cardiovascular disease-Evidence from three different disease

39
 models: NAFLD, HCV and HIV’, World Journal of Gastroenterology.
doi: 10.3748/wjg.v22.i44.9674.

Mantovani, A. et al. (2018) ‘Nonalcoholic fatty liver disease and risk of incident
type 2 diabetes: A meta-analysis’, Diabetes Care, 41(2), pp. 372–382. doi:
10.2337/dc17-1902.

Nath, P. and Prasad Singh, S. (2016) ‘Serum Transaminases: Quo Vadis’,

Biochemistry & Analytical Biochemistry, s3(1), pp. 1–3. doi:
10.4172/2161-1009.1000260.

Oh, R. C. et al. (2017) ‘Mildly Elevated Liver Transaminase Levels: Causes and
Evaluation’, American family physician, 96(11), pp. 709–715.

Perkeni, P. (2019) ‘Pedoman Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Mellitus Tipe

2 Dewasa di Indonesia’.

Pitchumoni, C. S. (2012) ‘Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and

nonalcoholic steatohepatitis (NASH)’, Geriatric Gastroenterology, (June),
pp. 399–407. doi: 10.1007/978-1-4419-1623-5_40.

Rinella, M. E. (2015) ‘Nonalcoholic fatty liver disease a systematic review’,

JAMA - Journal of the American Medical Association, 313(22), pp. 2263–
2273. doi: 10.1001/jama.2015.5370.

Schwartz, S. S. et al. (2016) ‘The time is right for a new classification system for
diabetes: Rationale and implications of the β-cell-centric classification
schema’, Diabetes Care. doi: 10.2337/dc15-1585.

Schwenger, K. J. P. and Allard, J. P. (2014) ‘Clinical approaches to non-alcoholic

fatty liver disease’, World Journal of Gastroenterology, pp. 1712–1723.
doi: 10.3748/wjg.v20.i7.1712.

Soelistijo, S. A. et al. (2015) Konsensus Pengendalian dan Pencegahan Diabetes

Melitus Tipe 2 di Indonesia 2015, Perkeni. doi:
10.1017/CBO9781107415324.004.

40
Sporea, I. et al. (2009) ‘The value of transabdominal ultrasound for assessment of
the severity of liver steatosis as compared to liver biopsy’, Central
European Journal of Medicine. doi: 10.2478/s11536-009-0067-9.

Sylvester, A., Tate, M. and Johnstone, D. (2013) ‘Beyond synthesis: Re-

presenting heterogeneous research literature’, Behaviour and Information
Technology. doi: 10.1080/0144929X.2011.624633.

Tjokroprawiro, A. et al. (2015) Buku ajar ilmu penyakit dalam. Ed.2: Fakultas
Kedokteran Universitas ... - Google Buku, Perpustakaan Nasional RI.

Wong, S.-W. and Chan, W.-K. (2020) ‘Epidemiology of non-alcoholic fatty liver
disease in Asia’, Indian Journal of Gastroenterology, 39(1), pp. 1–8. doi:
10.1007/s12664-020-01018-x.

W. S., Cheng, K. K., & Lam, T. H. (2015). Liver enzymes and incident diabetes in
China: a prospective analysis of 10 764 participants in the Guangzhou
Biobank Cohort Study. Journal of epidemiology and community
health, 69(11), 1040–1044. https://doi.org/10.1136/jech-2015-205518

Yki-Järvinen, H. (2014) ‘Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a

consequence of metabolic syndrome’, The Lancet Diabetes and
Endocrinology. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70032-4.

41