*For Health Professional Only

Update Review
“Toksisitas Vitamin D”
-Januari 2021-

Guideline mengenai penggunaan vitamin D yang masih dijadikan pedoman hingga saat ini berasal
dari dua institusi yaitu Institute of Medicine dan The Endocrine Society. The Endocrine Society
mengklasifikasikan kadar 25(OH)D dalam darah sebagai defisiensi <20 ng/mL, insufisiensi 21-
29 ng/mL, dan sufisiensi 30-100 ng/ml.1,2,3,4,5 Kadar vitamin D pada umumnya di Indonesia cukup
rendah sekalipun merupakan negara tropis dan berdasarkan keputusan Kepala Badan Pengawas
Obat HK.02.01.1.2.08.20.385 Tahun 2020 bahwa vitamin D diketahui memiliki rentang keamanan
yang cukup luas dengan NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Level) adalah 10.000 IU/hari.6

Dalam mencapai target kadar vitamin D yang optimal di dalam darah seringkali perlu diberikan
loading dose untuk periode tertentu baru kemudian diikuti dengan dosis pemeliharaan. Salah satu
penelitian yang dilakukan Helden menunjukkan bahwa peningkatan kadar vitamin D akan memakan
waktu yang cukup panjang berbulan-bulan hingga tahunan seperti yang tergambar pada grafik di
atas. Dalam bukunya disarankan perlunya penggunaan vitamin D dosis 400.000 IU/hari diperlukan
sebagai loading dose untuk mencapai kadar 50 ng/ml kemudian diikuti dengan dosis pemeliharaan
rata-rata 3.333 IU/hari untuk mempertahankan sufisiensi vitamin D. 7

Sebuah randomized controlled trial (RCT) yang dilakukan oleh Malihi, et. al. terhadap subjek yang
berusia 50-84 tahun menerima dosis vitamin D 100.000 IU/bulan (dosis tunggal) dalam kurun
waktu 4 tahun menunjukkan bahwa baik kelompok yang diberikan vitamin D maupun plasebo tidak
8
mengalami perbedaan efek samping yang signifikan diantara kedua perlakuan.

Sebuah studi terhadap populasi pasien kanker payudara metastasis pada tulang yang diberikan dosis
10.000 IU vitamin D per hari selama 4 bulan tidak menunjukkan terjadinya toksisitas (eksresi
kalsium melalui urin yang dapat menyebabkan nefrokalsinosis) terhadap seluruh pasien yang diamati.
Penelitian ini menyimpulkan bahwa pemberian vitamin D 10.000 IU/hari aman untuk pasien tanpa
penyakit komorbid yang dapat menyebabkan hipersensitivitas pada pasien. Adapun penyakit
komorbid yang ditemukan dalam penelitian ini adalah pasien dengan kadar PTH serum yang tinggi
dengan adanya pemberian vitamin D dosis tinggi menyebabkan hiperkalsemia terhadap pasien yang
2
diikuti dengan ekskresi kalsium dalam urin. Hal yang sama juga dikonfirmasi melalui penelitian yang
dilaksanakan oleh Charoenngam et. al. terhadap 6 orang pasien yang diberikan vitamin D dosis
10.000 IU/per hari selama 8 minggu, hasil menunjukkan tidak ada efek samping yang terjadi
terhadap seluruh pasien. Peningkatan kadar 25(OH)D dari 18±3.5 ng/ml menjadi 67.3±3.1 ng/ml
setelah 8 minggu pemakaian.10

Hasil
Peneliti Dosis Durasi
Vitamin D
Malihi et. al., 2019 100.000 IU/bulan 4 tahun AMAN
Hoel et. al., 2016 10.000 IU/hari 4 bulan AMAN
Charoenngam et. al.,
10.000 IU/hari 8 minggu AMAN
2020
Sanders et. al., 2011 500.000 IU/tahun 3-5 tahun AMAN

Studi lain yang dilakukan terhadap populasi wanita ≥ 70 tahun yang diberikan 500.000 IU/tahun
(diminum sekaligus dalam sehari) secara oral selama 3-5 tahun berturut-turut. Analisis statistik
terhadap efek samping yang dilaporkan baik oleh grup plasebo maupun sampel tidak
menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan.11

Vitamin D
dalam tubuh akan dimetabolisme menjadi bentuk aktifnya yaitu 25(OH)D di hati, dan 1,25(OH) 2D dan
24,25(OH)2D di ginjal. Proses metabolisme di ginjal di kontrol oleh beberapa faktor yaitu parathyroid
hormone (PTH), FGF23, kalsium fosfat, dan 1,25(OH)2D dan proses metabolism ini diregulasi secara
ketat oleh tubuh. 12-14 Hal ini mengonfirmasi penelitian yang dilakukan oleh Amir, et. al mengenai
toksisitas vitamin D berkaitan dengan penyakit komorbid salah satunya adalah kadar PTH karena
PTH meregulasi konversi vitamin D3 yang dikonsumsi menjadi bentuk aktifnya. 9 Hypervitaminosis
adalah kondisi dimana kadar 25(OH)D dalam serum plasma yang tinggi, akibatnya dapat
menyebabkan hiperkalsemia yang dapat manifestasi menjadi nefrokalsitosis karena keberadaan
vitamin D dapat meningkatkan penyerapan kalsium. 9,15 Akan tetapi hypervitaminosis tidak selalu
berkaitan dengan hiperkalsemia, Dundekov et. al. menyatakan bahkan terhadap subjek yang kadar
25(OH)D >100 ng/ml tidak menunjukkan terjadinya hiperkalsemia, dan subjek dengan kadar
25(OH)D <50 ng/ml mengalami hiperkalsemia. 16,17 Hal ini berhubungan dengan faktor penyakit
komorbid atau kondisi klinis pasien. Bukti ini dapat diperkuat dengan studi yang dilakukan oleh
Billington, et. al. bahwa hiperkalsemia lebih rentan terjadi terhadap pasien yang menerima 10.000
IU vitamin D/hari selama 3 tahun. Akan tetapi laporan kasus yang terjadi jarang, ringan, dan bersifat
sementara. Dua per tiga dari kasus yang dilaporkan adalah pasien yang mengonsumsi vitamin D
10.000 IU beserta supplemen kalsium, ketika kalsium diberhentikan kadar kalsium dalam serum
kembali normal.18

Pemberian dosis 100.000 IU vitamin D hanya meningkatkan kadar serum 25(OH)D hingga 64.2
ng/ml19, dan kadar tersebut masih dalam range sufisiensi berdasarkan The Endocrine Society yaitu
30-100 ng/mL.20 Penggunaan vitamin D pada dosis 200.000-300.000 IU/hari baru akan menunjukkan
toksisitas.17 Toksisitas vitamin D dilaporkan akan terjadi ketika kadar 25(OH)D serum mencapai 150
ng/ml.3,14,20 Bahkan mengkonsumsi vitamin D hingga 20.000 IU/hari tidak menyebabkan kadar
25(OH)D lebih dari 100 ng/ml. Meskipun asumsi sebelumnya mengenai kadar serum 25(OH)D 50
ng/ml dapat menimbulkan toksisitas, akan tetapi sebuah penelitian yang dilakukan dari tahun 2002
hingga 2011 tidak memperlihatkan adanya hiperkalsemia yang terjadi maupun kenaikan kadar serum
25(OH)D.16 Kasus toksisitas vitamin D yang sejauh ini pernah dilaporkan disebabkan oleh proses
produksi dan infomasi produk yang tidak akurat. 22

Dengan demikian, penggunaan Vitamin D dosis tinggi sesuai yang tertulis pada keputusan
Kepala BPOM hingga 10.000IU/hari cukup aman digunakan. Dalam hal ini, monitoring kadar
25(OH)D tetap perlu dilakukan secara berkala setiap tahunnya.

REFERENSI
1. Grant, W. B., Lahore, H., McDonnell, S. L., Baggerly, C. A., French, C. B., Aliano, J. L., &
Bhattoa, H. P. (2020). Evidence that vitamin d supplementation could reduce risk of influenza
and covid-19 infections and deaths. Nutrients, 12(4), 1–19. https://doi.org/10.3390/nu12040988
2. Hoel, D. G., Berwick, M., de Gruijl, F. R., & Holick, M. F. (2016). The risks and benefits of sun
exposure 2016. Dermato-Endocrinology, 8(1), e1248325.
https://doi.org/10.1080/19381980.2016.1248325
3. Holick, M. F., Binkley, N. C., Bischoff-Ferrari, H. A., Gordon, C. M., Hanley, D. A., Heaney, R. P.,
Murad, M. H., & Weaver, C. M. (2011). Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D
deficiency: An endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, 96(7), 1911–1930. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385
4. Ross, A. C., Manson, J. A. E., Abrams, S. A., Aloia, J. F., Brannon, P. M., Clinton, S. K., Durazo-
Arvizu, R. A., Gallagher, J. C., Gallo, R. L., Jones, G., Kovacs, C. S., Mayne, S. T., Rosen, C. J.,
& Shapses, S. A. (2011). The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D
from the Institute of Medicine: What clinicians need to know. Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism, 96(1), 53–58. https://doi.org/10.1210/jc.2010-2704
5. Vieth, R., & Holick, M. F. (2018). The IOM-Endocrine Society Controversy on Recommended
Vitamin D Targets: In Support of the Endocrine Society Position. In Vitamin D: Fourth Edition
(Fourth Edi, Vol. 1). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809965-0.00059-8
6. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. (2020). Keputusan Kepala Badan
Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesida Nomor HK.02.01.1.2.08.20.385 Tahun 2020
Tentang Penetapan Vitamin D 1000 IU Sebagai Suplement Kesehatan. Jakarta : Badan
Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia
7. Helden, V. R. (2015). Healthy in Seven Days, Success Through Vitamin D Treatment. 18 th
Edition.
8. Malihi, Z., Lawes, C. M. M., Wu, Z., Huang, Y., Waayer, D., Toop, L., Khaw, K. T., Camargo, C.
A., & Scragg, R. (2019). Monthly high-dose vitamin D3 supplementation and self-reported
adverse events in a 4-year randomized controlled trial. Clinical Nutrition, 38(4), 1581–1587.
https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.07.034
9. Amir, E., Simmons, C. E., Freedman, O. C., Dranitsaris, G., Cole, D. E. C., Vieth, R., Ooi, W. S.,
& Clemons, M. (2010). A phase 2 trial exploring the effects of high-dose (10,000 IU/day) vitamin
D3 in breast cancer patients with bone metastases. Cancer, 116(2), 284–291.
https://doi.org/10.1002/cncr.24749
10. Charoenngam, N., Shirvani, A., Kalajian, T. A., Song, A., & Holick, M. F. (2020). The effect of
various doses of oral Vitamin D3 supplementation on gut microbiota in healthy adults: A
Randomized, Double-blinded, Dose-response Study. Anticancer Research, 40(1), 551–556.
https://doi.org/10.21873/anticanres.13984
11. Sanders, K. M., Stuart, A. L., Williamson, E. J., Jacka, F. N., Dodd, S., Nicholson, G., & Berk, M.
(2011). Annual high-dose vitamin D3 and mental well-being: Randomised controlled trial. British
 Journal of Psychiatry, 198(5), 357–364. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.110.087544
12. Alshahrani, F., & Aljohani, N. (2013). Vitamin D: Deficiency, sufficiency and toxicity. Nutrients,
5(9), 3605–3616. https://doi.org/10.3390/nu5093605
13. Bikle, D. D. (2014). Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications.
Chemistry and Biology, 21(3), 319–329. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2013.12.016
14. Daniel Bikle. (2017). Vitamin D: Production, Metabolism, and Mechanisms of Action - Endotext -
NCBI Bookshelf. In National Centre of Biotechnology Information.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278935/
15. Marcinowska-Suchowierska, E., Kupisz-Urbanska, M., Lukaszkiewicz, J., Pludowski, P., &
Jones, G. (2018). Vitamin D Toxicity a clinical perspective. Frontiers in Endocrinology, 9(SEP),
1–7. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00550
16. Dudenkov, D. V., Yawn, B. P., Oberhelman, S. S., Fischer, P. R., Singh, R. J., Cha, S. S.,
Maxson, J. A., Quigg, S. M., & Thacher, T. D. (2015). Changing incidence of serum 25-
hydroxyvitamin d values above 50 ng/mL: A 10-year population-based study. Mayo Clinic
Proceedings, 90(5), 577–586. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2015.02.012
17. Holick, M. F. (2015). Vitamin d is not as toxic as was once thought: A historical and an up-to-
date perspective. Mayo Clinic Proceedings, 90(5), 561–564.
https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2015.03.015
18. Billington, E. O., Burt, L. A., Rose, M. S., Davison, E. M., Gaudet, S., Kan, M., Boyd, S. K., &
Hanley, D. A. (2020). Safety of high-dose Vitamin D supplementation: Secondary analysis of a
randomized controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 105(4), 1261–
1273. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz212
19. Jones, G. (2008). Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. American Journal of Clinical Nutrition,
88(2), 582–586. https://doi.org/10.1093/ajcn/88.2.582s
20. Ilahi, M., Armas, L. A. G., & Heaney, R. P. (2008). Pharmacokinetics of a single, large dose of
cholecalciferol. American Journal of Clinical Nutrition, 87(3), 688–691.
https://doi.org/10.1093/ajcn/87.3.688
21. Vieth, R. (1999). Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety.
American Journal of Clinical Nutrition, 69(5), 842–856. https://doi.org/10.1093/ajcn/69.5.842
22. Taylor, P. N., dan Davies, J. S. (2018). A Review of The Growing Risk of Vitamin D Toxicity from
Inappropiate Practice. Br. J. Clin. Pharmacol, 84(6), 1121-1127.
https:doi.org/10.1111/bcp.13573