Sari Kepustakaan ACC Supervisor Telah dibacakan,

Divisi Penyakit Tropik Infeksi Pimpinan sidang

dr. Jessica Patricia Pangaribuan dr. Lenni Evalena Sihotang , Sp.PD dr. Lenni Evalena Sihotang , Sp.PD

DEMAM TIFOID
Jessica Patricia Pangaribuan, Lenni Evalena Sihotang
Divisi Penyakit Tropik Infeksi - Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP. H. Adam Malik Medan

PENDAHULUAN DAN DEFINISI

Demam tifoid merupakan infeksi yang disebabkan oleh bakteri Salmonella enterica
subsp. enterica serovar Typhi. Penyakit ini terutama karena akses yang tidak memadai ke air
bersih dan sanitasi, yang merupakan masalah utama di negara berkembang.1

EPIDEMIOLOGI
Seperti yang telah ditunjukkan beberapa artikel dalam seri ini, meskipun banyak
kemajuan sejarah secara global, demam tifoid tetap menjadi masalah utama di beberapa
bagian dunia. Meskipun beban telah menurun di banyak negara, penyakit ini masih tersebar
luas, terutama di Asia Selatan dan sub-Sahara Afrika, dan menjadi sumber morbiditas yang
besar, hilangnya pendapatan dan produktivitas ekonomi, dan, dalam banyak kasus, penyakit
parah yang membutuhkan rawat inap. Meskipun perkiraan yang akurat sulit didapat, 200.000
kematian global dapat dikaitkan dengan tifus, terutama di lingkungan miskin tertentu di mana
insiden bisa setinggi satu dari lima anak yang mengalami demam tifoid pada usia 10. Dalam
beberapa tahun terakhir, kemunculannya resistensi obat, terutama strain yang resisten
multidrug- dan strain yang resisten terhadap fluoroquinolone dari Salmonella Typhi (S.
Typhi) dan Salmonella Paratyphi A (S. Paratyphi A), telah terbukti terkait dengan penyakit
yang lebih parah dan hasil yang berpotensi merugikan, menimbulkan tantangan bagi
manajemen klinis dan semakin meningkatkan beban penyakit. Langkah-langkah
pengendalian harus mencakup investasi dalam layanan air dan sanitasi, keamanan pangan,
dan strategi imunisasi yang optimal yang dapat diterapkan oleh negara-negara. Terlepas dari
beberapa rekomendasi global yang spesifik tentang penggunaan vaksin tifoid yang tersedia
saat ini pada anak-anak usia sekolah, hanya ada sedikit contoh sistematik. penerapan; Selain
itu, vaksin yang tersedia saat ini tidak mengatasi beban penyakit Salmonella Paratyphi A.
Demikian pula, upaya untuk memperluas akses ke air minum dan meningkatkan sanitasi di
banyak daerah tidak mampu mengimbangi pertumbuhan penduduk dan migrasi.1

Ini terutama karena akses yang tidak memadai ke air bersih dan sanitasi, yang
merupakan masalah utama di negara berkembang. Beban global demam tifoid diperkirakan
12 juta kasus dan 130.000 kematian pada tahun 2010. Ini melebihi 100 kasus per 100.000
orang / tahun di negara-negara Asia Tenggara, dan memiliki tingkat beban yang sangat tinggi
di India. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis baru-baru ini memperkirakan
prevalensi kasus tifoid dan paratifoid yang dikonfirmasi di laboratorium di India masing-
masing menjadi 9,7 dan 0,9%.2

Gambar 1. Insidensi Demam Tifoid dan Paratifoid per negara pada 2017.3

ETIOPATOGENESIS
Infeksi manusia dengan S. Typhi biasanya terjadi melalui konsumsi makanan atau air
yang terkontaminasi. Dosis infeksi telah ditentukan dalam penelitian tantangan manusia
untuk menjadi sekitar 10.000 organisme; ini mungkin bervariasi antara individu dan
pengaturan yang berbeda, dan penelitian terbaru menunjukkan bahwa sebenarnya mungkin
lebih rendah. Bakteri dapat menyerang mukosa usus melalui sel microfold (M) dan
membentuk infeksi yang awalnya tidak terdeteksi secara klinis yang melibatkan penyebaran
sistemik yang signifikan dan bakteremia primer sementara. Oleh karena itu, patogen tersebut
bersifat invasif tetapi biasanya tidak memicu respons inflamasi atau diare yang cepat.
Kurangnya respons inflamasi mukosa adalah ciri utama penyakit S. Typhi dan berbeda dari
kebanyakan penyakit yang disebabkan oleh serovar Salmonella nontyphoidal (NTS). Setelah
infeksi, masa inkubasi tidak selalu diikuti gejala klinis. Mereka yang terus mengembangkan
tifus menjadi kelelahan, dan demam mulai meningkat secara bertahap secara bertahap
(Gambar 2). Jika tidak diobati, suhu akan tetap tinggi (> 39°C), dan gejala terkait umumnya
termasuk batuk, muntah, sakit kepala, dan denyut nadi cepat. Tifoid secara klinis sulit
dibedakan dari penyebab demam lainnya, seperti malaria. Namun, seorang dokter yang
terlatih dengan pengetahuan tentang penyakit demam lainnya dapat mengamati pola klinis
tertentu, termasuk suhu yang melonjak atau bintik-bintik mawar di dada, menunjukkan
etiologi yang mendasari. Tifus umumnya dianggap sebagai penyakit anak-anak, remaja, dan
orang lanjut usia. Infeksi pada anak-anak yang masih sangat kecil umumnya relatif jarang,
meskipun terdapat laporan yang konsisten mengenai infeksi tersebut. Tidak diketahui
mengapa anak-anak yang sangat kecil menunjukkan respons atipikal terhadap infeksi S.
Typhi. Salah satu komplikasi tifus adalah perforasi usus. Pemeriksaan histologis situs
perforasi telah mengidentifikasi kombinasi peradangan akut dan kronis yang dekat dengan
perforasi, seperti lubang yang telah dilubangi melalui usus. Memang, permukaan usus yang
berdekatan dengan lesi primer relatif sehat. Menariknya, S. Typhi yang dapat dibiakkan
biasanya tidak ada di lokasi perforasi, meskipun DNA S. Typhi sering dapat dideteksi.
Makrofag CD68 + adalah jenis sel kekebalan yang dominan di lokasi perforasi, meskipun sel
kekebalan lain seperti sel B dan T juga ada. Dengan demikian, perforasi terkait tifoid
mungkin mirip dengan reaksi Shwartzman dan Koch, di mana terdapat presensitisasi.
Komplikasi neurologis tifus jarang terjadi tetapi memang terjadi dan telah dilaporkan di
Afrika dan Asia.
Gambar 2. Patogenesis Molekuler dari S. Typhi. 4 Khususnya, S. Typhi memiliki faktor
virulensi spesifik, termasuk toksin tifoid dan antigen Vi, masing-masing terlibat dalam
perkembangan gejala dan penghindaran kekebalan. Selain faktor virulensi yang unik, baik
tipus dan NTS bergantung pada dua sistem sekresi tipe III yang dikodekan oleh islet
patogenisitas (T3SS), SPI-1 dan SPI-2 T3SS, untuk invasi dan replikasi intraseluler.
Perbedaan mencolok telah diamati dalam hal regulasi T3SS sebagai respons terhadap
empedu, oksigen, dan suhu seperti demam. Selain itu, sekitar setengah dari efektor yang
ditemukan di S. Typhimurium tidak ada atau pseudogen di S. Typhi, dengan sebagian besar
variasi urutan yang tersisa. Efektor T3SS spesifik tifoid juga telah dijelaskan.

Gambar 3. Infeksi Salmonella tifoid dan nontifoidal. 5 Perbandingan umum infeksi yang
terkait dengan (a) gastroenteritis (Salmonella nontyphoidal) dan (b) tifus (S. Typhi). Jari-jari
warna-warni untuk bakteri nontyphoidal mewakili repertoar molekul adhesi. Strain
nontyphoidal akibatnya memiliki lebih banyak pilihan dalam hal rute infeksi mereka pada
manusia. Ekspresi Vi dan faktor lain seperti regulasi modifikasi ekspresi gen dan repertoar
efektor dapat mempengaruhi respon inflamasi mukosa terhadap S. Typhi.
 Gambar 4. Patogenesis Demam Tifoid.3

MANIFESTASI KLINIS
Penamaan demam enterik adalah keliru, karena ciri khas penyakit ini - demam dan
nyeri perut - bervariasi. Sementara demam didokumentasikan pada presentasi di> 75% kasus,
nyeri perut dilaporkan hanya 30-40%. Dengan demikian, indeks kecurigaan yang tinggi untuk
penyakit sistemik yang berpotensi fatal ini diperlukan ketika seseorang datang dengan
demam dan riwayat perjalanan baru-baru ini ke negara berkembang.6

Masa inkubasi S. Typhi rata-rata 10-14 hari tetapi berkisar antara 5 sampai 21 hari,
tergantung pada ukuran inokulum dan kesehatan dan status kekebalan tubuh. Gejala yang
paling menonjol adalah demam berkepanjangan (38,8 ° –40,5 ° C; 101,8 ° - 104,9 ° F), yang
dapat berlanjut hingga 4 minggu jika tidak diobati. S. Paratyphi A diperkirakan menyebabkan
penyakit yang lebih ringan daripada S. Typhi, dengan gejala gastrointestinal yang dominan.
Namun, studi prospektif terhadap 669 kasus demam enterik berturut-turut di Kathmandu,
Nepal, menemukan bahwa infeksi yang disebabkan oleh organisme ini secara klinis tidak
dapat dibedakan. Dalam seri ini, gejala yang dilaporkan pada evaluasi medis awal termasuk
sakit kepala (80%), menggigil (35–45%), batuk (30%), berkeringat (20-25%), mialgia (20%),
malaise (10%) , dan artralgia (2-4%). Manifestasi gastrointestinal termasuk anoreksia (55%),
sakit perut (30-40%), mual (18-24%), muntah (18%), dan diare (22-28%) lebih sering
daripada sembelit (13-16%) . Temuan fisik termasuk lidah dilapisi (51-56%), splenomegali
(5-6%), dan nyeri perut (4-5%).6

Temuan fisik awal demam enterik termasuk ruam ("rose spot"; 30%),
hepatosplenomegali (3-6%), epistaksis, dan bradikardia relatif pada puncak demam tinggi
(<50%). Rose spot merupakan ruam makulopapular samar, berwarna salmon, pucat, yang
terletak terutama di batang tubuh dan dada. Ruam terlihat pada ~ 30% pasien pada akhir
minggu pertama dan sembuh tanpa bekas setelah 2-5 hari. Pasien dapat memiliki dua atau
tiga tanaman lesi, dan Salmonella dapat dibiakkan dari biopsi punch lesi ini. Pingsannya
ruam membuatnya sulit dideteksi pada pasien berpigmen tinggi.6

Perkembangan penyakit yang parah (yang terjadi pada ~ 10–15% pasien) bergantung
pada faktor pejamu (genetika pejamu, imunosupresi, terapi penekanan asam, paparan
sebelumnya, dan vaksinasi), virulensi regangan dan inokulum, dan pilihan terapi antibiotik.
Perdarahan gastrointestinal (10-20%) dan perforasi usus (1-3%) paling sering terjadi pada
minggu ketiga dan keempat penyakit dan akibat dari hiperplasia, ulserasi, dan nekrosis patch
Peyer ileocecal di tempat awal infiltrasi Salmonella. Kedua komplikasi tersebut mengancam
jiwa dan membutuhkan resusitasi cairan segera dan intervensi bedah, dengan cakupan
antibiotik yang lebih luas untuk peritonitis polimikroba dan pengobatan perdarahan
gastrointestinal, termasuk reseksi usus. Manifestasi neurologis terjadi pada 2-40% pasien dan
termasuk meningitis, sindrom Guillain-Barré, neuritis, dan gejala neuropsikiatrik
(digambarkan sebagai "bergumam delirium" atau "koma berjaga"), dengan mencopet kain
tempat tidur atau objek imajiner.6

Komplikasi langka yang insidensinya dapat dikurangi dengan pengobatan antibiotik

yang cepat termasuk koagulasi intravaskular diseminata, sindrom hematofagositik,
pankreatitis, abses hati dan limpa dan granuloma, endokarditis, perikarditis, miokarditis,
orkitis, hepatitis, glomerulonefritis, pielonefritis dan sindrom hemolitik-uremik, pneumonia
berat, artritis. , osteomielitis, endophthalmitis, dan parotitis. Hingga 10% pasien mengalami
kekambuhan ringan, biasanya dalam 2-3 minggu setelah resolusi demam dan terkait dengan
tipe strain dan profil kerentanan yang sama.6

Hingga 10% dari pasien yang tidak diobati dengan demam tifoid mengeluarkan S.
Typhi dalam tinja hingga 3 bulan, dan 2–5% mengembangkan karier asimtomatik kronis,
melepaskan S. Typhi dalam urin atau tinja selama> 1 tahun. Karier kronis lebih sering terjadi
pada wanita, bayi, dan orang yang memiliki kelainan bilier atau infeksi kandung kemih
bersamaan dengan Schistosoma haematobium. S. Typhi dan salmonellae lainnya beradaptasi
untuk bertahan hidup di lingkungan kandung empedu dengan membentuk biofilm pada batu
empedu dan menyerang sel epitel kandung empedu. Perjalanan kronis dikaitkan dengan
peningkatan risiko kanker kandung empedu, yang jauh lebih umum di tempat di mana S.
Typhi umum, seperti anak benua India.6

DIAGNOSIS
Karena gambaran klinis demam enterik relatif tidak spesifik, diagnosis perlu
dipertimbangkan pada setiap wisatawan demam yang kembali dari wilayah berkembang,
terutama anak benua India, Filipina, atau Amerika Latin. Diagnosis lain yang harus
dipertimbangkan pada pelancong ini termasuk malaria, hepatitis, enteritis bakteri, demam
berdarah, infeksi riketsia, leptospirosis, abses hati amuba, dan infeksi HIV akut (Bab 119).
Selain kultur positif, tidak ada tes laboratorium khusus yang dapat mendiagnosis demam
enterik. Dalam 15-25% kasus, leukopenia dan neutropenia dapat dideteksi. Leukositosis lebih
sering terjadi pada anak-anak, selama 10 hari pertama penyakit, dan dalam kasus dengan
komplikasi perforasi usus atau infeksi sekunder. Temuan laboratorium nonspesifik lainnya
termasuk nilai yang cukup tinggi dalam tes fungsi hati dan tingkat enzim otot.6

Diagnosis pasti demam enterik memerlukan isolasi S. Typhi atau S. Paratyphi dari
darah, sumsum tulang, tempat steril lainnya, bintik mawar, feses, atau sekresi usus.
Sensitivitas kultur darah hanya 40-80%, mungkin karena tingginya tingkat penggunaan
antibiotik di daerah endemik dan sejumlah kecil organisme S. Typhi (yaitu, <15 / mL)
biasanya ada dalam darah. Karena hampir semua S. Typhi Diagnosis pasti demam enterik
memerlukan isolasi S. Typhi atau S. Paratyphi dari darah, sumsum tulang, tempat steril
lainnya, bintik mawar, tinja, atau sekresi usus. Sensitivitas kultur darah hanya 40-80%,
mungkin karena tingginya tingkat penggunaan antibiotik di daerah endemik dan sejumlah
kecil organisme S. Typhi (yaitu, <15 / mL) biasanya ada dalam darah. Karena hampir semua
S. Typhi.6
Tabel 1. Temuan Epidemiologi Demam Tifoid per Kelompok Umur.10

Kultur sumsum tulang sensitif> 80%, dan, tidak seperti kultur darah, hasilnya tidak
berkurang hingga 5 hari setelah terapi antibiotik sebelumnya. Kultur sekresi usus (paling baik
diperoleh dengan tes tali duodenum noninvasif) bisa positif meskipun kultur sumsum tulang
negatif. Jika darah, sumsum tulang, dan sekresi usus semuanya dibiakkan, hasilnya> 90%.
Kultur feses, meskipun negatif pada 60-70% kasus selama minggu pertama, dapat menjadi
positif selama minggu ketiga infeksi pada pasien yang tidak diobati.6

Tes serologi Widal klasik untuk "agglutinin demam" sederhana dan cepat tetapi
memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang terbatas, terutama di daerah endemik. Tes di
tempat perawatan cepat yang mendeteksi antibodi terhadap protein membran luar atau
antigen Vi atau O: 9 tersedia untuk mendeteksi S. Typhi; mereka cukup sensitif dan spesifik,
tetapi biaya dan akurasinya telah membatasi penggunaan rutinnya di negara berkembang. Tes
amplifikasi asam nukleat yang lebih sensitif dan sangat spesifik telah dikembangkan untuk
mendeteksi S. Typhi dan S. Paratyphi dalam darah, tetapi mereka tidak mendeteksi resistensi
antibiotik dan tetap tidak praktis di banyak daerah di mana demam enterik adalah endemik.6
Tabel 2. Kriteria Surveilans untuk Demam Tifoid.7
Kasus Suspek Kasus Probable/Klinis Kasus Konfirmasi
Pasien dengan tanda dan Pasien suspek dengan Pasien suspek dengan
gejala di atas tanpa pemeriksaan serologi Widal  hasil biakan positif
pemeriksaan penunjang. + (Widal 1 kali, titer O Salmonella typhi, atau
1/320, atau tergantung  pemeriksaan serologi
sensitivitas di setempat. Widal serial dengan
peningkatan titer 4x
dengan interval 5 – 7 hari.

Tabel 3. Metode Pemeriksaan Penunjang untuk Demam Tifoid.8

Tabel 4. Perbandingan Sensitivitas dan Spesifisitas Pemeriksaan Penunjang untuk Demam

Tifoid.3
Tabel 5. Deteksi Serologis Salmonella.8

Dalam 37 penelitian yang mengevaluasi keakuratan diagnostik RDT untuk demam

enterik, beberapa penelitian memiliki risiko bias yang rendah. Tiga tes dan varian RDT utama
memiliki akurasi diagnostik yang sedang. Tidak ada bukti perbedaan antara sensitivitas dan
spesifisitas rata-rata dari tiga tes RDT utama. Evaluasi RDT alternatif yang lebih kuat untuk
demam enterik diperlukan.9

TATALAKSANA
Diagnosis dini demam tifoid dan perawatan yang tepat sangat penting untuk
manajemen dan hasil yang optimal, terutama pada anak-anak. Sebagian besar kasus dapat
ditangani di rumah dengan antibiotik oral dan tindak lanjut medis yang ketat untuk
komplikasi atau kegagalan menanggapi terapi. Namun, pasien dengan muntah terus-menerus,
diare berat, dan perut kembung mungkin memerlukan rawat inap dan terapi antibiotik
parenteral. Prinsip umum penatalaksanaan tifus meliputi (1) perawatan umum dan perawatan
suportif, dan (2) terapi antibiotik.11

Pemberian segera terapi antibiotik yang tepat mencegah komplikasi berat demam
enterik dan menghasilkan angka kematian <1%. Pilihan awal antibiotik tergantung pada
kerentanan strain S. Typhi dan S. Paratyphi di daerah tempat tinggal atau perjalanan. Untuk
pengobatan demam tifoid yang rentan terhadap obat, fluorokuinolon adalah golongan obat
yang paling efektif, dengan tingkat kesembuhan ~ 98% dan tingkat kekambuhan dan
pengeluaran feses <2%. Pengalaman paling luas dengan ciprofloxacin. Terapi ofloxacin
jangka pendek juga berhasil melawan infeksi yang disebabkan oleh strain yang rentan
terhadap kuinolon. Namun, tingginya prevalensi DSC dan S. Typhi dan S. Paratyphi yang
resisten terhadap siprofloksasin di anak benua India, di Nepal, dan di beberapa tempat di
Afrika menunjukkan bahwa fluoroquinolones tidak boleh lagi digunakan untuk pengobatan
empiris demam enterik di wilayah ini. Pasien yang terinfeksi strain DSC dari S. Typhi atau S.
Paratyphi harus diobati dengan ceftriaxone atau azithromycin. Sebagai alternatif,
ciprofloxacin dosis tinggi (750 mg dua kali sehari selama 10-14 hari) dapat digunakan untuk
mengobati strain DSC tetapi tidak boleh digunakan untuk mengobati demam enterik yang
resisten terhadap ciprofloxacin (MIC, ≥1 μg / mL) karena tingkat kegagalan yang tinggi.6

Tabel 1. Terapi Antibiotika Demam Tifoid Dewasa. 6

Ceftriaxone, cefotaxime, dan (oral) cefixime efektif untuk pengobatan demam enterik
MDR, termasuk yang disebabkan oleh DSC dan strain yang resisten terhadap
fluoroquinolone. Agen ini membersihkan demam dalam ~ 1 minggu, dengan tingkat
kegagalan ~ 5-10%, tingkat pengangkutan feses <3%, dan tingkat kekambuhan 3-6%.
Azitromisin oral menyebabkan defervescence dalam 4-6 hari, dengan tingkat kekambuhan
dan pengangkutan feses yang sembuh <3%. Terhadap strain DSC, azitromisin dikaitkan
dengan tingkat kegagalan pengobatan yang lebih rendah dan durasi rawat inap yang lebih
pendek daripada fluoroquinolones. Meskipun membunuh Salmonella secara in vitro secara
efisien, sefalosporin generasi pertama dan kedua serta aminoglikosida tidak efektif dalam
pengobatan infeksi klinis.6

Kebanyakan pasien dengan demam enterik tanpa komplikasi dapat ditangani di rumah
dengan antibiotik oral dan antipiretik. Pasien dengan muntah terus-menerus, diare, dan / atau
perut kembung harus dirawat di rumah sakit dan diberikan terapi suportif serta sefalosporin
generasi ketiga parenteral atau fluoroquinolone, tergantung pada profil kerentanan. Terapi
harus diberikan setidaknya selama 10 hari atau selama 5 hari setelah resolusi demam.6

Sejumlah 2-5% dari pasien yang mengembangkan perjalanan kronis Salmonella dapat
diobati selama 4 minggu dengan ciprofloxacin oral atau fluoroquinolones lainnya, dengan
tingkat pemberantasan ~ 80%. Pengobatan dengan amoksisilin oral atau TMP-SMX tidak lagi
direkomendasikan karena tingkat pemberantasan yang lebih rendah daripada
fluoroquinolones dan tingginya prevalensi strain MDR. Dalam kasus kelainan anatomi
(misalnya batu empedu atau ginjal), pemberantasan seringkali memerlukan terapi antibiotik
dan koreksi bedah.6

Tabel 2. Rekomendasi Terapi Empiris.3

Demam tifoid dapat dicegah dengan menghentikan penularan Salmonella spp melalui
feses-oral. Perbaikan infrastruktur kebersihan dan sanitasi makanan dan air secara signifikan
mengurangi penularan sebagaimana dibuktikan dengan hampir diberantasnya EF dari negara-
negara industri. Namun, menerapkan perubahan infrastruktur ke wilayah endemik EF
membutuhkan sumber daya dan waktu yang cukup banyak. Wabah tifoid yang umum terjadi
sejak tahun 1990 telah dicegah setelah penerapan perbaikan air minum dan pendidikan
kesehatan di kalangan masyarakat atau strategi WASH. Namun, bagi pelancong non-imun,
kemampuan untuk menghindari patogen enterik yang terbawa makanan dan air melalui
tindakan pencegahan diet merupakan tantangan; oleh karena itu, tindakan lain seperti
vaksinasi mungkin diperlukan.3
Tabel 3. Vaksin Salmonella.12

PROGNOSIS
Komplikasi dan kematian cukup besar di antara pasien rawat inap dengan demam
tifoid. Rasio fatalitas kasus demam tifoid lebih tinggi di Afrika dibandingkan dengan Asia. Di
antara penelitian di Afrika, 20% pasien dengan perforasi usus tifoid meninggal. Penundaan
dalam perawatan berkorelasi dengan peningkatan rasio fatalitas kasus tipus di Asia. Dari 113
lokasi penelitian, 106 (93,8%) berlokasi di Asia dan Afrika, dan 84 (74,3%) non-bedah. Di
antara studi non-bedah, 70 (83,3%) berbasis di rumah sakit. Dari 10.355 pasien tifus yang
dikonfirmasi, 2.719 (26,3%) mengalami komplikasi. Perkiraan CFR yang dikumpulkan di
antara pasien non-bedah adalah 0,9% untuk wilayah Asia dan 5,4% untuk wilayah Afrika.
Penundaan dalam perawatan secara signifikan berkorelasi dengan peningkatan CFR di Asia (r
= 0.84; p <0.01). Di antara studi bedah, CFR rata-rata TIP adalah 15,5% (6,7-24,1%) per
studi.13
 DAFTAR PUSTAKA

1. Bhutta ZA, Gaffey MF, Crump JA, Steele D, Breiman RF, Mintz ED, et al. Typhoid
Fever: Way Forward. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 2018
Sep 6;99(3_Suppl):89–96.

2. Veeraraghavan B, Pragasam AK, Bakthavatchalam YD, Ralph R. Typhoid fever: issues

in laboratory detection, treatment options & concerns in management in developing
countries. Future Sci OA. 2018 Jul;4(6):FSO312.

3. Manesh A, Meltzer E, Jin C, Britto C, Deodhar D, Radha S, et al. Typhoid and

paratyphoid fever: a clinical seminar. Journal of Travel Medicine. 2021 Apr
14;28(3):taab012.

4. Johnson R, Mylona E, Frankel G. Typhoidal Salmonella : Distinctive virulence factors

and pathogenesis. Cellular Microbiology. 2018 Sep;20(9):e12939.

5. Dougan G, Baker S. Salmonella enterica serovar Typhi and the pathogenesis of typhoid
fever. Annu Rev Microbiol. 2014;68:317–36.

6. Pegues DA, Miller SI. Salmonellosis. In: Jameson JL, Anthony S. Fauci, Kasper DL,
Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J, editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine.
20th ed. McGraw-Hill Education; 2018.

7. Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Keputusan Menteri Kesehatan Nomor

364/MENKES/SK/V/2006 tentang Pedoman Pengendalian Demam Tifoid. 2006.

8. Neupane DP, Dulal HP, Song J. Enteric Fever Diagnosis: Current Challenges and Future
Directions. Pathogens. 2021 Apr 1;10(4).

9. Wijedoru L, Mallett S, Parry CM. Rapid diagnostic tests for typhoid and paratyphoid
(enteric) fever. Cochrane Database Syst Rev. 2017 May 26;5:CD008892.

10. Azmatullah A, Qamar FN, Thaver D, Zaidi AK, Bhutta ZA. Systematic review of the
global epidemiology, clinical and laboratory profile of enteric fever. J Glob Health. 2015
Dec;5(2):020407.

11. Bhutta ZA. Typhoid Fever: Current Concepts. Infectious Diseases in Clinical Practice.
2006 Sep;14(5):266–72.

12. Mukhopadhyay B, Sur D, Gupta SS, Ganguly NK. Typhoid fever: Control & challenges
in India. Indian J Med Res. 2019 Nov;150(5):437–47.

13. Marchello CS, Birkhold M, Crump JA. Complications and mortality of typhoid fever: A
global systematic review and meta-analysis. Journal of Infection. 2020 Dec;81(6):902–
10.