JOURNAL READING

“Persistent neurological manifestations in long COVID-19 syndrome: A systematic

review and meta-analysis”
Disusun untuk Memenuhi Syarat Kepaniteraan Klinik
di Bagian Ilmu Saraf RS Bethesda
pada Program Pendidikan Dokter Tahap Profesi Fakultas Kedokteran
Universitas Kristen Duta Wacana

Disusun oleh:
42200478 Regina Jade Christabell
42200479 Noki Otto Kristanto
42200480 Dhimas Setyanto Nugroho
42200481 Yulius Dennis Ariel
42200482 Calvein Nakka Gasong

Pembimbing:
Dr. dr. Rizaldy Taslim Pinzon, Sp. S, M. Kes.

KEPANITERAAN KLINIK ILMU SARAF

RUMAH SAKIT BETHESDA YOGYAKARTA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS KRISTEN DUTA WACANA YOGYAKARTA
2022
Abstrak
Latar belakang:Beberapa penelitian telah melaporkan gejala berkepanjangan terutama gejala
neurologis setelah infeksi akut pada pasien COVID-19, yang dikenal sebagai long COVID-19.
Hanya ada sedikit penelitian yang menyelidiki populasi ini dan relatif kurang diketahui,
termasuk keterlibatan sistem saraf. Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari studi ini
diperlukan untuk memahami prevalensi manifestasi neurologis persisten setelah COVID-19.
Objektif:Untuk melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis pada manifestasi neurologis
yang persisten pada penyintas COVID-19.
Metode:Penulis melakukan pencarian literatur melalui PubMed dan MedRxiv dari 1 Januari
2020 hingga Oktober 2021 sesuai dengan pedoman PRISMA. Selanjutnya penulis
menambahkan sumber tambahan dengan meninjau referensi terkait. Studi yang menyajikan
fitur neurologis pasien COVID-19 yang lama dalam data mereka dimasukkan. Laporan kasus
dan seri kasus juga termasuk dalam tinjauan ini. Kualitas penelitian dinilai berdasarkan
pedoman Oxford Center for Evidence-Based Medicine. Studi yang dipilih dimasukkan dalam
meta-analisis proporsi dan uji heterogenitas.
Temuan:Dari 128 studi yang diidentifikasi, 36 memenuhi syarat, dengan 9944 peserta
disertakan. Sebagian besar penelitian yang disertakan memiliki durasi rata-rata tindak lanjut
setelah onset COVID-19 kurang dari 6 bulan. Kelelahan adalah gejala COVID panjang yang
paling umum (52,8%, 95%CI 19,9 – 84,4), diikuti oleh gangguan kognitif (35,4%, 95%CI 2,1
– 81,7); parestesia (33,3%, 95%CI 2,7 – 76,6); gangguan tidur (32,9%, 95%CI 6,5 – 67,4);
nyeri muskuloskeletal (27,8%, 95%CI 12,7 – 46); dan pusing (26,4%, 95%CI 4,6 – 57,9).
Kesimpulan:Manifestasi neurologis lazim dan bertahan pada pasien dengan COVID yang
lama. Durasi gejala bervariasi antara literatur. Namun, frekuensi sebagian besar diamati
selama enam bulan pertama setelah onset penyakit.
Introduction

Penyakit menular yang baru muncul yang disebabkan oleh coronavirus baru bernama
sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) telah menjadi pandemi global,
sehingga menjadi beban besar di seluruh dunia, dengan dampak yang membahayakan pada
perawatan kesehatan dan sistem ekonomi dengan sekitar > 270.000.000 kasus yang
dikonfirmasi secara global. Infeksi akut SARS-CoV-2 bervariasi dari penyakit tanpa gejala
hingga gejala saluran pernapasan, dan kegagalan multiorgan pada penyakit parah. Demam,
batuk tidak produktif, dan dispnea adalah manifestasi klinis paling umum dari penyakit
coronavirus-2019 (COVID-19).
Meskipun gejala yang paling sering dilaporkan adalah gejala pernapasan, beberapa
penelitian dari rumah sakit besar di Wuhan menyoroti keterlibatan organ lain seperti gejala
kardiovaskular, pencernaan, dan saraf. Manifestasi klinis COVID-19 dapat disebabkan oleh
efek langsung virus, komplikasi parainfeksi, atau sebagai bagian dari kegagalan multiorgan
pada pasien kritis. Setelah keluar dari rumah sakit, banyak pasien melaporkan gejala yang
menetap setelah fase akut COVID-19. Gejala ini bervariasi, melibatkan beberapa sistem
organ, termasuk pernapasan (batuk, dispnea), nyeri otot, kelelahan, sakit kepala, gangguan
rasa atau bau, dan kabut otak. Kelompok tanda dan gejala ini disebut "long covid". Pada
36,4-82,3% pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit di seluruh dunia, manifestasi
neurologis dengan berbagai tingkat keparahan telah dilaporkan. Namun, gejala neurologis ini
dapat bertahan pada fase pasca-akut dan merupakan sindrom "long covid". "Long covid"
adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan gejala persisten setelah infeksi COVID-
19. Permulaan Long COVID sulit untuk ditentukan, tetapi diperkirakan terjadi antara tiga dan
dua belas minggu setelah infeksi.
Di Inggris Raya, gejala yang berlangsung empat hingga dua belas minggu setelah
infeksi disebut sebagai "gejala COVID-19 yang sedang berlangsung", dan gejala yang
berlangsung lebih lama dari itu disebut sebagai "sindrom pasca COVID-19". "Long COVID
adalah gangguan multi-sistem dengan beberapa mekanisme patologis yang berbeda, terlepas
dari bagaimana itu didefinisikan. Asal dan patogenesis gejala ini masih belum jelas.
Namun, kemungkinan merupakan kombinasi dari kerusakan langsung yang disebabkan oleh
infeksi virus, penyakit penyerta, respons imunologis, faktor psikologis dan emosional.
Laporan sebelumnya menunjukkan prevalensi tinggi manifestasi neurologis setelah infeksi
akut COVID-19, tetapi spektrum penuh karakteristik pasca-pemulangan masih belum jelas.
Selain itu, hanya sedikit penelitian yang melaporkan manifestasi neurologis yang menetap
setelah keluar dari rumah sakit. Kajian ini bertujuan untuk mengetahui prevalensi gejala
neurologis persisten pada pasien Long COVID Syndrome.

Metode

Peneliti melakukan tinjauan sistematis, diikuti dengan meta-analisis sesuai dengan

pedoman Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematik dan Meta-analisis (PRISMA).
Kami mencari studi yang tersedia dari PubMed dan MedRxiv, yang diterbitkan dari 1 Januari
2020 hingga Oktober 2021. Pencarian literatur dilakukan dengan menggunakan istilah "Covid
Panjang" ATAU "Persisten" ATAU "Pasca COVID-19" ATAU "Berkepanjangan" ATAU
"Neurologis" ATAU "Neurologi". Daftar referensi makalah yang dipilih serta kutipan
berikutnya dari makalah ini juga diperiksa. Untuk memaksimalkan pencarian kami dan
mendapatkan lebih banyak penelitian, strategi pencarian tidak hanya menentukan judul
neurologis. Kami memasukkan studi observasional selama mereka berisi data neurologis
pasca-akut, persisten, atau Long COVID-19. Selanjutnya, peneliti memeriksa referensi artikel
yang diambil melalui strategi pencarian yang digariskan untuk artikel tambahan yang
terlewatkan oleh strategi pencarian. Karena kondisi ini merupakan penyakit yang baru
muncul,
Kriteria kelayakan
Studi memenuhi syarat ketika mereka melaporkan gejala neurologis persisten pada
pasien berusia> 18 tahun, dengan riwayat infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi berdasarkan
tes PCR. Definisi "persisten" dalam penelitian kami dianggap gejala persisten karena masih
ada setelah keluar dari rumah sakit atau setidaknya empat minggu setelah timbulnya gejala
atau tes PCR positif. Kami juga memasukkan studi karakteristik klinis untuk memperluas
pencarian kami. Kriteria eksklusi adalah 1) studi non-asli (misalnya artikel review); 2)
melaporkan tidak ada data setelah keluar dari rumah sakit; 3) tidak berbahasa Inggris; 4)
subjek non- manusia. Dengan mempertimbangkan tujuan utama kami, penelitian hanya
memenuhi syarat jika mereka melaporkan prevalensi setidaknya satu gejala neurologis
persisten pada pasien pasca pulang. Atas dasar ini, kami mengecualikan penelitian di mana
peserta memiliki kondisi neurologis yang sudah ada sebelumnya sebelum timbulnya infeksi
SARS-CoV-2 (misalnya, stroke, demensia). Ketika data dari kohort yang sama dilaporkan di
beberapa makalah, studi yang melaporkan sampel terbesar yang sesuai dengan kriteria
kelayakan kami dipilih.
Penyaringan dan ekstraksi data
Awalnya, penyaringan judul dan abstrak dilakukan oleh dua penulis secara
independen untuk kelayakannya. Kemudian, dua reviewer menilai artikel teks yang lolos
proses penyaringan pertama untuk memastikan kelayakannya dengan kriteria inklusi dan
eksklusi. Untuk setiap data studi yang memenuhi syarat diekstraksi ke spreadsheet khusus
oleh satu pengulas. Artikel tambahan ditambahkan berdasarkan referensi artikel yang
dikumpulkan melalui strategi pencarian yang digariskan dan disaring secara manual. Penulis
utama dikonsultasikan untuk setiap perbedaan. Perbedaan pendapat akan diselesaikan dengan
diskusi lebih lanjut. Data berikut dicatat dan ditabulasi dari semua artikel yang ditinjau: nama
penulis, jenis studi, lokasi negara, kelompok studi, usia, gejala neurologis, dan temuan kunci.
Penilaian Kualitas Studi
Kualitas setiap penelitian dinilai menggunakan peringkat Kualitas Obat Berbasis
Bukti Oxford. Peringkat berkisar dari 1 hingga 5, dengan 1 mewakili uji coba terkontrol acak
(RCT) yang didukung dengan benar dan memadai dan 5 mewakili pendapat dan laporan
kasus[21].
Hasil
Awalnya, pencarian kami mengidentifikasi manuskrip yang terkait denganstrategi
pencarian yang digunakan. Setelah menerapkan kriteria eksklusi, artikel dianalisis untuk
kelayakannya. Sebanyak 36 studi yang memenuhi syarat dimasukkan dalam sintesis kuantitatif.
Hasil dari strategi pencarian ditampilkan dalam diagram alur PRISMA di Gambar 1. Sembilan
studi prospektif studi retrospektif 1 penampangan 23 laporan kasus/seri sesuai dengan total 9944
pasien (rentang ukuran sampel 50 – 3762) dengan riwayat infeksi COVID-19 sebelumnya
dimasukkan dalam tinjauan ini.
Data pasien dari studi yang disertakan diperoleh dari berbagai negara, sebagai berikut:
Australia, Bangladesh, Cina, Mesir, Jerman, Jepang, Maroko, Belanda, Italia, India, Jepang,
Pakistan, Spanyol, Thailand, Inggris, dan Amerika Serikat. Karakteristik studi yang termasuk
dalam meta-analisis dan peringkat kualitas studi ini ditunjukkan pada: Tabel 1. Durasi gejala
persistensi ini bervariasi di antara penelitian. Sebagian besar penelitian, tidak termasuk laporan
kasus, melaporkan durasi tindak lanjut setelah timbulnya gejala pada penyintas COVID-19 kurang
dari 6 bulan dan prevalensi gejala COVID panjang tertinggi pada bulan-bulan awal setelah pulang.
Hanya 2 penelitian yang memiliki waktu rata-rata dari pemulangan hingga kunjungan tindak lanjut
lebih dari 6 bulan.
Selain itu, satu studi prospektif mengamati hingga 48,9% pasien memiliki setidaknya satu
gejala persisten setelah 6 bulan setelah diagnosis COVID-19. Dalam kohort COVID Panjang,
kemungkinan gejala yang berlangsung lebih dari 35 minggu adalah 91,8% (95% CI; 89,5–93,5),
sedangkan setidaknya 85,9% dari responden melaporkan mengalami kekambuhan gejala mereka.
Gejala yang paling umum pada pasien COVID-19 lama adalah kelelahan, terjadi pada lebih dari
setengah subjek. Prevalensi kelelahan yang dikumpulkan secara keseluruhan adalah 52,8% (95%
CI: 19,9–84,4) dari 9 penelitian dengan total 4546 subjek dengan tingkat heterogenitas yang tinggi
(Saya2= 99,8%). Plot hutan prevalensi (%) kelelahan termasuk dalam Gambar 2.
Dalam sebuah studi prospektif internasional dengan 3762 subjek menggambarkan
prevalensi kelelahan (98,3%) sebagai gejala paling umum pada pasien dengan COVID yang lama,
dengan 80% (95% CI: 78,5–81,6) subjek masih mengalami gejala ini selama minimal 6 bulan.
Kami memasukkan gejala apa pun yang terkait dengan gangguan kognitif yang dilaporkan sebagai
kabut otak, pemikiran yang sulit, perhatian yang buruk, gangguan memori, dan masalah gangguan
kognitif lainnya. Prevalensi gangguan kognitif yang dikumpulkan secara keseluruhan adalah 35,4%
(95% CI: 2,1–81,7) dari 5 penelitian dengan total 3305 subjek dengan tingkat heterogenitas yang
tinggi (Saya2= 99,7%). Plot hutan prevalensi (%) gangguan kognitif termasuk dalam Gambar 3.
Dalam studi kohort besar, hingga 85,1% responden melaporkan mengalami kabut otak dan
disfungsi kognitif, termasuk perhatian yang buruk, fungsi eksekutif, pemecahan masalah, dan
pengambilan keputusan. Menariknya, lebih dari sepertiga responden, timbulnya kabut
otak/disfungsi kognitif terjadi pada minggu pertama gejala dan meningkat selama tiga bulan
pertama, kemudian menurun pada bulan-bulan berikutnya. Temuan ini mungkin merupakan
indikasi gangguan kognitif sebagai salah satu manifestasi neurologis paling awal dari sindrom
covid panjang. Analisis efek acak untuk gejala neurologis persisten lainnya yang dilaporkan pada
pasien COVID-19 pasca pulang menunjukkan prevalensi gabungan berikut dengan 95% CI yang
sesuai, jumlah studi yang dinilai, plot hutan prevalensi, dan jumlah keseluruhan pasien dengan
gangguan neurologis. gejala, masing-masing (lihat Tabel 2): “parestesia” (33,3%, 95% CI: 2,7–
76,6; 3 studi; Gambar 4; 1939 subjek), “gangguan tidur” (32,9%, 95% CI: 6,5–67,4; 5
studi;Gambar 5; 3485 subjek), “nyeri muskuloskeletal” (27,8%, 95% CI: 12,7–45,9; 3 studi;
Gambar 6; 3918 subjek), "pusing" (26,4%, 95% CI 4.6–57.9; 5 studi ;Gambar 7; 1783), "sakit
kepala" (21,3%, 95% CI 3,3-48,9; 9 studi;Gambar 8; 3886), "disnosmia" (17,7%, 95% CI 10,3-
26,7; 11 studi; Gambar 8; 2024), “dysgeusia” (16,5%, 95% CI 8,3–27.0; 9 studi; Gambar 9 ; 1783),
dan "gangguan gerakan" (3,6%, 95% CI 2,5-4,9; 2 studi Gambar 10;.
Hampir semua analisis gejala terdeteksi signifikan secara statistik.Gambar 11.
heterogenitas (p-value < 0,005) dengan derajat heterogenitas yang tinggi (I2 > 75%) tidak termasuk
gejala “gangguan gerak” (p-value = 0,36; I2 = 0%) (lihat Tabel 2). Sebanyak 23 studi kasus
diidentifikasi yang menggambarkan gangguan/komplikasi neurologis onset baru terkait dengan
infeksi COVID-19 pasca-akut. Gangguan saraf kranial dan perifer dicatat sebagai yang paling
sering disajikan sebagai Guillain-Barre infeksi pasca-COVID-19, yang melibatkan 4 kasus dengan
oftalmoplegia. Dua laporan kasus menggambarkan pasien yang bermanifestasi dengan perubahan
status mental, yang kemudian didiagnosis sebagai ensefalitis. Gangguan gerakan juga dilaporkan
dalam beberapa kasus sebagai gerakan tersentak-sentak yang tidak spesifik dan sindrom
mioklonus-ataksia. Pencitraan saraf pasien dengan COVID-19 pasca-akut menggunakan computed
tomography menunjukkan gambaran leukoensefalitis hemoragik akut. Elektroensefalografi (EEG)
menunjukkan beberapa perubahan spesifik pada pasien pasca-COVID-19 dengan serangan kejang
baru dan status epileptikus non-konvulsif.
 Gejala Temuan / Tingka
No Pengarang Jenis Studi Negara Studi Median Neurologis Ringkasan t Studi
Pasien berusia 45 Pasien
tahun dengan mengalami Pasien dirawat di
gangguan gangguan rumah sakit pada
pendengaran pendengara hari ke 10 gejala
Koumpa sensorineural onset n COVID-19 dan
dkk.,2020[ mendadak pasca [laporan sensorineur memerlukan
1 23] Laporan Kasus Inggris COVID-19 kasus] al intubasi 5
Seminggu setelah
ekstubasi dan
Pasien berusia 69 dipindahkan dari
tahun dengan Pasien ITU, pasien
gangguan mengalami melihat tinnitus
pendengaran kejang sisi kiri dan
Carroll sensorineural onset (refractory gangguan
dkk.,2020[ mendadak pasca [laporan status pendengaran
2 24] Laporan Kasus AS COVID-19 kasus] epilepticus) mendadak. 5
Pasien
datang
dengan: –
kelemahan
pada
ekstensi
tangan dan
jari - gaya
berjalan
ataksia –
kehilangan Pasien dirawat di
sentuhan & rumah sakit
getaran dengan
pada kaki SARSCoV-2 yang
Zito Laki-laki 57 tahun dan parah dan
dkk.,2020[ dengan Guillain– [laporan pergelanga diintubasi karena
3 25] Laporan Kasus Jerman Barré Sindrom kasus] n kaki hipoksia 5
 Pasien Pemeriksaan
datang menunjukkan
Laki-laki 69 tahun dengan: – peningkatan
datang dengan disfagia - penanda
kelemahan didapat gangguan inflamasi,
dan disfagia lingual - kekambuhan
dengan gangguan Disfungsi reaksi berantai
saraf kranial klinis saraf polimerase SARS-
Calvagli lingual, IX, X dan kranial CoV-2 nasofaring
dkk.,2021[ XII pasca COVID [laporan nomor IX, positif, dan atrofi
4 26] Laporan Kasus Italia 19 kasus] X, dan XII hipokampus 5
Pasien
datang
dengan: -
paresis otot
rektus
eksterna
kiri –
diplopia
horizontal -
paresis
wajah
bilateral
inferior - Gejala GBS
Reyes- Wanita 51 tahun paraparesis berkembang 12
Bueno datang dengan simetris – hari setelah
dkk., 2020 sindrom Miller- [laporan arefleksia resolusi gejala
5 [27] Laporan Kasus Spanyol Fisher kasus] global COVID-19 5
Pasien
datang
dengan: -
kelemahan
wajah
bilateral -
parestesia
ekstremitas
distal – dan
Kilinc Laki-laki 50 tahun gaya
dkk.,2020[ Laporan Kasus/ dengan Guillain– [laporan berjalan SARS-CoV-2
6 28] Case Study Belanda Barré Sindroma kasus] goyah (RT-PCR) negatif 5
Pasien
datang Tiga belas hari
dengan setelah dirawat di
nyeri sendi rumah sakit,
multifokal pasien diintubasi
yang karena
Wanita 17 tahun menonjol memburuknya
Mitri datang dengan di bahu kiri kondisi klinis
dkk.,2021[ sindrom [laporan dan tangan secara
7 29] Laporan Kasus AS Parsonage-turner kasus] kiri keseluruhan 5
Biro Pasien Tanggal hasil
dkk.,2020[ Wanita berusia 40 [laporan mengalami: PCR negatif tidak
8 30] Laporan Kasus AS tahun kasus] – nyeri disebutkan dalam 5
 kaki
bilateral
parah yang
tiba-tiba
(terbakar,
menusuk,
dan berasal
dari
punggung
bawah dan
pinggul
dengan
ciriciri
radikuler
mati rasa
bilateral,
simetris,
kelemahan
ekstremitas
bawah
tidak naik penelitian ini
Pasien
datang
dengan
gejala
seperti
stroke akut,
serta gejala Saat masuk, RT-
yang PCR ke SARS-
berhubunga CoV-2 negatif,
n dengan namun IgG positif
Wijeratne Kasus seorang peningkata melalui
dkk., laki-laki berusia 75 [laporan n tekanan pemeriksaan
9 2020[31] Laporan Kasus Austraila tahun kasus] intrakranial ELISA 5
10 Ahsan Laporan Kasus Pakistan Seorang pria [laporan Pasien – Enam hari 5
dkk., menikah berusia 28 kasus] mengalami: setelah keluar dari
2020[32] tahun dengan • rumah sakit,
thalassemia minor penglihatan pasien mengalami
didiagnosis dengan kabur • tetesan air liur
infeksi SARS- diplopia yang tidak
CoV-2 intermiten terkendali, serta
pada ketidakmampuan
tatapan untuk
lateral • mengerucutkan
tidak bisa bibirnya. Pasien
mengerucut juga mengeluhkan
kan pandangan kabur
bibirnya dan diplopia
intermiten pada
pandangan lateral
– Istri pasien
melaporkan
perubahan
 perilaku dan
kepribadian, dan
kesulitan dalam
memproses
informasi
Pasien
datang
dengan: –
kehilangan
sensorik di
kakinya -
gaya
berjalan
goyah -
Kelemahan
ekstremitas
bawah
distal
(kelemahan
ascending)
– nyeri
kaki
bilateral – Lima puluh tiga
yang parah hari sebelum
(menembak pasien memiliki
dan riwayat masuk 7
terbakar) hari dengan
parestesia pneumonitis
dan COVID-19
Raahimi M, kecanggun (dikonfirmasi
dkk., Pria berusia 46 [laporan gan di dengan PCR swab
11 2021[33] Laporan Kasus UK tahun kasus] tangannya nasofaring) 5
 – Seorang
wanita 59
tahun
datang
dengan: •
oftalmople
gia lengkap
• tidak ada
persepsi
cahaya •
ptosis di
sepanjang
mata kanan
•
penurunan
sensasi di
sepanjang
divisi
maksilaris
saraf
trigeminal
– Seorang
laki-laki
berusia 80
tahun
mengalami
penurunan
ketajaman
penglihatan
pada mata
kanannya –
Seorang – Lima puluh tiga
laki-laki hari sebelum
berusia 73 pasien memiliki
tahun riwayat masuk 7
mengalami hari dengan
oftalmople pneumonitis
gia kiri COVID-19
lengkap (dikonfirmasi
dan ptosis dengan PCR swab
– Seorang nasofaring) –
laki-laki 59 Analisis cairan
tahun serebrospinal
– Wanita 59 tahun mengalami (CSF), pada hari
– Laki-laki 80 oftalmople pertama masuk,
Rousdy T, tahun – Laki-laki gia dan menunjukkan
dkk., 73 tahun – Laki- [laporan ptosis total peningkatan
12 2021[34] Laporan Kasus Mesir laki 59 tahun kasus] kanan protein total CSF 5
 Pasien
datang
dengan: –
kebingunga
n ringan
dengan
fluktuasi
status
mental -
Kontraksi
mioklonik
yang
tersentak-
sentak pada Seri kasus
perut dan mewakili empat
ekstremitas pasien dengan
Dono dkk., Seorang laki-laki [laporan bawah mucormycosis
13 2020[35] Laporan Kasus Italia berusia 81 tahun kasus] kanan pasca-COVID 19 5
– Rekaman EEG
menunjukkan
gelombang tajam
Pasien terus menerus dan
mengalami: kompleks
- kesulitan ditumpangkan
berjalan - sebagian besar
kelemahan dilateralisasi di
Nuzzo pada atas daerah fronto-
dkk., Seorang laki-laki [laporan tungkai centro-temporal
14 2021[36] Laporan Kasus Italia berusia 56 tahun kasus] bawah kiri 5
–
Kurangnya
kekuatan
pada otot
panggul
korset
Kejang
hiperalgesi
a kulit
Pasien
mengalami:
– Kejang
umum
tonik-
klonik -
kebingunga Menurut kriteria
n Salzburg,
berkurangn diagnosis status
ya respon epileptikus non-
Sattar dkk., Seorang laki-laki [laporan dari faktor kejang dengan
15 2020[37] Laporan Kasus AS berusia 44 tahun kasus] eksternal koma 5
 Pasien Bahkan setelah 5
mengalami bulan sejak hasil
kebingunga RT-PCR negatif,
n dan pasien masih
kesulitan mengalami
Hara dkk., Seorang pria [laporan komunikasi serangan epilepsi
16 2021[38] Laporan Kasus Jepang berusia 65 tahun kasus] verbal singkat 5
Pasien Gejalanya muncul
mengalami: satu minggu
• Gerakan setelah keluar dari
fleksi rumah sakit •
kepala Gejalanya muncul
berulang • dua bulan setelah
gangguan keluar dari rumah
kognitif • sakit • Gejala
sering sakit motorik terjadi
kepala • saat duduk atau
kelelahan • berbaring, dan
Garg A gangguan tidak terjadi saat
dkk., Seorang pria [laporan tidur • berdiri atau
17 2021[39] Laporan Kasus AS berusia 54 tahun kasus] pusin berjalan 5
18 Romeo- Kelompok Spanyol COVID-19 yang Berarti 63 – 176/797 160/797 (20,1%) 3
Duarte retrospektif ditindaklanjuti ± 14,4 (22,1%) kembali ke
dkk., dalam jangka mengalami Layanan Darurat,
2021[40] waktu 6 bulan kelelahan – 35/797
setelah 30/797 memerlukan rawat
dipulangkan (3,8%) inap kembali, dan
memiliki 8/797 (1,0%)
kelemahan meninggal selama
otot – masa tindak lanjut
122/797
(15,3%)
mengalami
nyeri
muskulosk
eletal –
25/797
(3,1%)
memiliki
polineurop
ati ICU –
42/797
(5,3%)
sakit kepala
– 27/797
(3,4%)
mengalami
parestesia –
27/797
(3,4%)
mengalami
gangguan
gerakan –
 21/797
(2,6%)
mengalami
disorientasi
/ bingung –
57/797
(7,2%)
mengalami
anosmia/di
sgeusia
yang
persisten

1 El Case Maroko Pasien anak Case Pasien Gullain barre 5

9 Mezzeoui report perempuan berusia report mengalami syndrome post
et al, 3 tahun dengan ascending infeksi covid 19
2021 ascending paraesthesia, pada anak masih
paraesthesia, 2 penurunan jarang
minggu setelah kekuatan otot
infeksi covid 19 tungkai,
penurunan
sensitivitas
keempat
tungkai, tidak
dapat menelan
2 Taribagil Case UK Pasien perempuan Case – Pasien - Gejala klinis 5
0 et al., report berusia 28 tahun report mengalami sangat bervariasi
2021 yang sebelumnya penurunan pada setiap
di diagnosis covid konsentrasi, individu,
19 mengalami memori buruk, membuat
berbagai macam 'kepala diagnosis dan
gejala berdengung tatalaksana
nonspesifik', menjadi tidak
kecemasan yang mudah
memburuk, - Manajemen
dan kabut otak. pasien dengan
– Gejala long covid
muskuloskeletal membutuhkan
termasuk kaki pendekatan multi
gelisah, disiplin
parestesia non-
spesifik di
tangan
dan kaki pasien,
dan nyeri
seluruh tubuh
2 Shetty et Case India Pasien laki-laki Case - Setelah kira- – Sindrom 5
1 al., 2021 report berusia 41 tahun, report kira 10 hari mioklonus-
dengan riwayat setelah ataksia
demam. mengalami tampaknya
Mengalami gejala gejala demam, merupakan
munculnya pasien manifestasi
gerakan involunter mengalami neurologis dari
dan kesulitan sentakan halus infeksi COVID-
 berjalan pada anggota 19, dan
badan disertai pengetahuan
kesulitan mengenai
berjalan fenomena ini
– Gejala harus
motorik ditingkatkan di
memuncak antara klinisi
selama 10 hari untuk perawatan
berikutnya, pasien yang lebih
bermanifestasi baik dalam
sebagai situasi pandemi
sentakan
ekstremitas
yang parah dan
sentakan
tungkai tubuh
saat istirahat
yang memburuk
saat beraktivitas.
Pasien juga
tidak bisa
berjalan tanpa
bantuan
2 Varadan Case India Seorang pasien Case Lima minggu – Pasien 5
2 et al, report laki-laki 46 tahun, report setelah keluar didiagnosis
2021 dengan riwayat dari perawatan, dengan akut
COVID-19 pasien hemoragik
sebelumnya mengalami sakit leukoensefalitis
mengalami sakit kepala dan (AHLE) terkait
kepala dan perubahan status COVID 19
perubahan status mental - AHLE adalah
mental komplikasi
neurologis yang
jarang dan
seringkali fatal
dari COVID-19
2 Zubair et Case USA Seorang laki-laki Case Kedua pasien – Dua kasus 5
3 al., 2021 report berusia 32 tahun; report memiliki COVID-19
Seorang laki-laki kelemahan terkait GBS,
berusia 61 tahun ekstremitas yang dimulai
bawah bilateral sekitar delapan
dan kelainan minggu setelah
pada studi infeksi COVID-
konduksi saraf 19 sebelumnya
– Analisis CSF
menunjukkan
disosiasi
albuminositologi
s
2 Shahrvini Pros USA 67 pasien COVID- NR 17/67 (25,4%) – Dari 67 pasien, 3
4 Et al., pective 19 dengan gejala pasien 50 (74,6%)
2021 study kehilangan mengalami pasien
penciuman kehilangan menunjukkan
penciuman yang pemulihan
 persisten penciuman yang
objektif
– Tujuh belas
(25,4%) pasien
mengalami
kehilangan
penciuman yang
persisten dengan
periode tindak
lanjut rata-rata 60
hari (kisaran, 30–
189 hari) untuk
kelompok
kehilangan
penciuman yang
persisten
2 El Case maroko Seorang pria 49 Case Pasien - Pasien tidak 5
5 Aidouni report tahun datang report mengalami memiliki riwayat
Et al., dengan GBS yang parestesia penyakit
2021 terjadi 2 minggu simetris bilateral sebelumnya
setelah infeksi dan kelemahan – Timbulnya
COVID-19 gejala GBS
terjadi 2 minggu
setelah infeksi
COIVD-19
- Pemeriksaan
menunjukkan
disosiasi
albumin-sitologis
CSF dan kelainan
pada studi
konduksi saraf
2 Garrigues Kohort Prancis 120 pasien 63.2 ( ± Ageusia, 13 Sebuah single- 3
6 et al., Retros- COVID-19 15.7) (10,8%), centre study
2020 pektif Anosmia, 16 menilai gejala
(13,3%), persisten post-
Gangguan discharge antara
perhatian, 32 bangsal dan
(26,7%), kelompok ICU
Kehilangan setelah rata-rata
memori, 41 110,9 hari setelah
(34,2%), masuk mereka
Gangguan untuk COVID-19
Tidur, 37 • Tidak ada
(30,8%) perbedaan yang
signifikan secara
statistik antara
kelompok
bangsal dan ICU,
tetapi ada
kecenderungan
yang tidak
signifikan
terhadap
penurunan
 proporsi pasien
yang kembali
bekerja di antara
pasien ICU
(46,7%
berbanding
77,5%,P=0,061)
2 Goer̈ tz et Non- Nether 2113 pasien 47[39–54] Sakit kepala, -Pasien dengan 3
7 al., 2020 Rando lands COVID-19 803 (38%) gejala COVID-19
Missed Ageusia, 232 yang persisten
Contro (11%) Nyeri dalam periode
lled Otot, 761 (36%) rata-rata 79 ± 17
cohort Pusing, 571 hari setelah
(27%) timbulnya gejala
Anosmia, 275 pertama
(13%) Mual, - Sakit kepala
254 (12%) (76%) dan nyeri
Muntah, 21 otot (65%) adalah
(1%) dua gejala
neurologis yang
paling umum
pada awalnya
2 Sykes et Kohort UK 134 pasien 59,6 ( ± Nyeri otot, 69 -Delapan puluh 2
8 al., 2021 Pros COVID-19 14,0) (51,5%) enam persen
pektif Kelelahan, 53 pasien
(39,6%) melaporkan
Gangguan setidaknya satu
memori, 50 gejala sisa pada
(37,3%) tindak lanjut
Gangguan tidur, -Tidak ada pasien
47 (35,1%) yang memiliki
Disnosmia, 13 kelainan
(9,7%) radiografi
Dysgeusia, 12 persisten. Pasien
(9%) ditindaklanjuti
pada median 113
hari (kisaran =
46-167) pasca-
discharge
2 Huang et Ambi China 1655 pasien 57[47–65] Kelelahan, 1038 Kelelahan atau 2
9 al., 2021 direc COVID-19 (63%) kelemahan otot
tional Gangguan tidur, (1038 [63%] dari
cohort 437 (26%) 1655) dan
Disnosmia, 176 kesulitan tidur
(11%) Nyeri (437 [26%] dari
otot, 154 (9%) 1655) adalah
Dysgeusia, 120 gejala yang
(7%) paling umum
setelah keluar
3 Tomasoni Cross Italy 105 Pasien 55[43–65] Anosmia, 6 Semua pasien 4
0 et al., sectio COVID-19 (5,7%) menunjukkan
2020 nal Disguesia, 6 pneumonia
study (5,7%) Nyeri interstisial saat
Terbakar, 11 masuk rumah
 (10,5%) sakit
Asthenia, 33 -Studi cross-
(31,4%) Defisit sectional
kognitif termasuk pasien
(gangguan dengan
memori): 18 pemulihan klinis
(17,1%) yang
terdokumentasi
dan pembersihan
virologis setelah
rawat inap
- Asthenia atau
kelemahan
adalah gejala
paling umum
setelah
pemulihan dari
COVID-19
3 Jacobs et Kohort Italy 183 pasien 57[48–68] Kelelahan, 149 -Durasi gejala 2
1 al ., 2020 Pros COVID-19 (83,2%) Nyeri yang dilaporkan
pektif otot, 77 (43,0%) bertahan dari
Kurang keluar dari rumah
penciuman, 65 sakit hingga 35
(36,7%) Sakit hari pada pasien
kepala, 59 COVID-19
(33,2%) -Gejala yang
Nyeri sendi, 53 paling sering
(29,8) muncul setelah
Kebingungan, keluar dari rumah
37 (21,1%) sakit sampai hari
ke-35 adalah
Nyeri otot: 77
(43%) dan
Kurang
penciuman 65
(36,7%)
3 Graham Pros USA 50 pasien COVID- 43,7 ± Kabut otak, -Durasi rata-rata 2
2 et al., pektif 19 11,8 43/50 (86%) tindak lanjut
2021 Sakit kepala, setelah timbulnya
41/50 (82%) gejala pada
Mati rasa, 29/50 kelompok SARS-
(58%) CoV-2 adalah
Disgeusia, 32/50 4,72 bulan.
(64%) -Sebagian besar
Anosmia, 37/50 pasien
(74%) Mialgia, melaporkan rata-
30/50 (60%) rata lima gejala
Pusing, 20/50 neurologis terkait
(40%) Covid-19%, dan
Kelelahan, 85% melaporkan
42/50 (84%) setidaknya empat
gejala, tanpa
perbedaan antara
kedua kelompok.
3 Boscolo- Kohort Italy 304 pasien 47[18–76] 83/304 (27,3%) -Lebih dari 2
3 Rizzo et Pros COVID-19 pasien separuh subjek
al., 2021 pektif mengalami (53%) dengan
kelelahan, infeksi SARS-
62/304 (20,4%) CoV-2 bergejala
pasien ringan hingga
mengalami sedang
disnosmia, sebelumnya
46/304 (15,1%) mengeluhkan
pasien setidaknya 1
mengalami gejala persisten
dysgeusia, 12 bulan setelah
28/304 (9,2%) timbulnya
pasien penyakit.
mengalami -Gejala persisten
nyeri ini terkait dengan
musculoskeletal, dampak pada
10/304 (3,2%) kualitas hidup
pasien dan depresi
mengalami
pusing, 10/304
(3,2%) pasien
mengalami sakit
kepala
3 Hosain et Kohort Bangla 356 pasien 38,07 ( ± 295/356 -Pada 31 minggu 2
4 al., 2021 Pros desh menderita sindrom 11,4) (82,9%) pasca diagnosis,
pektif long covid 12 mengalami , prevalensi gejala
minggu setelah 60/356 (16,9%) long covid adalah
didiagnosis mengalami 16,1%.
COVID-19 nyeri -Durasi
musculoskeletal, keseluruhan
18/356 (5,1%) periode 21,8 ±
mengalami 5,2 minggu.
disnosmia,
8/356 (2,2%)
mengalami sakit
kepala
3 Penez- Kohort Spain 248 pasien 57[46–68] Sakit kepala, 12 -Enam bulan 2
5 Gonzaĺez Pros COVID-19 (4,8%) Kabut setelah diagnosis
et al., pektif otak, 9 (3,6%) COVID-19, 119
2021 Anosmia, 17 pasien (48,9%)
(6,9%) melaporkan
Ageusia, 10 setidaknya satu
(4%) gejala
Kelelahan, 40 -Riwayat
(16,1%) penyakit paru
Gangguan tidur, obstruktif kronik
9 (3,6%) sebelumnya
Nyeri (OR=5) dan jenis
muskuloskeletal kelamin
, 18 (7,3%) perempuan
(OR=2,7)
merupakan faktor
risiko utama
COVID-19 yang
 lama.
3 Davis et Kohort Interna 3762 pasien Kelompok Disnosmia, -Dari 3762 2
6 al., 2021 Pros -sional COVID-19 usia 40– 1352 (35,9%) responden, 2454
pektif 49 (31%) Nyeri mengalami gejala
muskuloskeletal setidaknya
, 2601 (69%) selama 180 hari
Sakit kepala, (6 bulan)
2887 (76%) -Durasi rata-rata
Dysgeusia, 1267 tindak lanjut
(33%) adalah 77 hari
Kelelahan, 3699 (kisaran 14-182
(98%) hari).
Diskusi
Tinjauan ini menemukan bahwa gejala neurologis cukup lazim terjadi di antara pasien
dengan gejala long COVID-19. Kelelahan adalah gejala neurologis yang yang paling lazim, dengan
lebih dari setengah sampel yang dikumpulkan mengalaminya. Gejala neurologis lainnya seperti
gangguan kognitif, gangguan tidur, dan paresthesia juga tampak sangat umum, mempengaruhi
sepertiga dari ukuran sampel yang dikumpulkan. Gangguan gerak adalah gejala neurologis yang
kurang umum yang kami temukan di antara gejala lain. Namun, gangguan gerak yang dikumpulkan
terbatas hanya pada dua penelitian dan dapat ditingkatkan di masa depan seiring dengan
meningkatnya studi gejala neurologis pada long COVID.
Beberapa penelitian sebelumnya menemukan bahwa kelelahan adalah hal yang umum di
antara pasien dengan long COVID. Sebuah studi pusat tunggal di Irlandia melaporkan bahwa lebih
dari setengah subjek mengalami kelelahan pada median 10 minggu setelah infeksi awal COVID-19
[59]. Studi Web-Based Quantitative follow-up di Belanda melakukan survei dengan The Checklist
Individual Strength–subscale fatique subjective (CIS-Fatigue) terhadap 239 subjek, pada minggu
ke-10 dan 23 setelah timbulnya infeksi COVID-19.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa 85,4% subjek mengalami kelelahan pada survei
pertama dan 78,8% pada survei kedua [60]. Mekanisme yang mendasari kelelahan pada long
COVID dapat dikaitkan dengan inflamasi yang belum terselesaikan setelah infeksi awal yang
disebabkan oleh persistensi virus, disbiosis usus, dan limfopenia [61]. Studi oleh Li Q et al.
menemukan bahwa pasien pasca COVID 19 masih melepaskan RNA virus selama lebih dari tiga
bulan [62]. Penelitian terbaru lainnya juga melaporkan bahwa asam nukleat dan protein SARS-
CoV-2 ditemukan pada 50% pasien tanpa gejala empat bulan setelah infeksi [63]. Temuan ini
menunjukkan bukti persistensi virus SARS-CoV-2, yang dapat berkontribusi pada aktivasi
kekebalan, menyebabkan inflamasi yang belum teratasi.
Disbiosis usus di antara pasien COVID-19 dilaporkan di beberapa studi dan dapat bertahan
hingga 30 hari setelah resolusi penyakit [64,65]. Studi terbaru menyatakan bahwa disbiosis usus
dapat menyebabkan korelasi dengan tingkat keparahan COVID-19, pelepasan SARS-CoV-2 pada
tinja yang berkepanjangan, dan peningkatan biomarker inflamasi yang berkontribusi pada masalah
inflamasi yang belum terselesaikan [66]. Bukti menunjukkan bahwa COVID-19 yang berat
menyebabkan limfopenia. Limfosit, khususnya sel T, memegang peranan penting dalam resolusi
infeksi. Dengan demikian, limfopenia menyebabkan perpanjangan resolusi infeksi yang
menyebabkan hiperinflamasi. [67,68,69].
Studi kasus-kontrol terbaru lainnya juga melaporkan peningkatan kadar biomarker
proinflamasi terkait vaskular tiga bulan setelah pasien keluar dari rumah sakit, sehingga
memperkuat bukti sebelumnya mengenai peran inflamasi yang belum terselesaikan pada gejala
kelelahan. [4] Namun, inflamasi belum terselesaikan mungkin bukan satu-satunya mekanisme
gejala kelelahan pada long COVID 19. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa enam pemeriksaan
laboratorium rutin mengenai pergantian sel dan inflamasi tidak memiliki hubungan dengan
kelelahan [59]. Oleh karena itu, kita perlu mempertimbangkan faktor-faktor yang lain seperti
disfungsi sistem saraf otonom dan perfusi serebral yang tidak memadai [71,72].
Gejala neurologis pada long COVID mungkin terkait dengan kerusakan jaringan jangka
panjang yang disebabkan oleh infeksi COVID-19 [61]. Virus SARS-CoV-2 dapat mempengaruhi
sistem saraf pusat melalui bulbus olfaktorius, menyebabkan inflamasi saraf yang merusak neuron,
dan karena neuron jarang beregenerasi, menyebabkan disfungsi neuron jangka panjang yang
mungkin mendasari gejala neurologis pada long COVID [73,74]. Studi prospektif berbasis MRI
oleh Lu Y dkk. melaporkan temuan kelainan pada struktur otak dan metabolisme tiga bulan pasca
pulang dari rumah sakit di antara para penyintas COVID-19, yang berkorelasi dengan gejala
neurologis seperti kelelahan, kehilangan memori dan kehilangan penciuman [75]. Mekanisme lain
yang mungkin menyebabkan gejala neurologis adalah gangguan mikrobioma usus, yang berperan
dalam memodulasi sirkuit neurotransmitter di usus dan otak melalui sumbu mikrobiota-usus-otak.
[76].
Beberapa tinjauan sistematis lalu tentang long COVID juga melaporkan gejala neurologis
[77,78]. Sebuah tinjauan baru-baru ini oleh Daroische et al. menilai disfungsi kognitif setelah
COVID-19 [77]. Pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 pasca-akut cenderung mengalami gangguan
kognitif global, gangguan memori, perhatian dan fungsi eksekutif, dan khususnya kefasihan verbal,
terlepas dari derajat keparahan penyakitnya [77]. Nasseri dkk. juga melaporkan sesak napas atau
dyspnea, kelelahan atau fatique, dan gangguan tidur atau insomnia adalah gejala long COVID-19
yang paling sering [78].
Gejala long COVID mungkin juga merupakan bentuk perilaku sakit. Perilaku sakit
merupakan bentuk respon adaptif universal terhadap patogen menular yang menghemat energi
tubuh untuk meningkatkan efisiensi sistem imun. Respon penyakit meliputi demam, lesu, dan
gangguan kognitif. Sebaliknya, disregulasi imun yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 dapat
mengganggu keseimbangan mikrobioma dan respon sitokin. Setiap respons infeksi atau inflamasi
yang sedang berlangsung yang mendorong pensinyalan neuroimun saraf vagus aferen dapat
mengaktifkan mirror response dari aktivasi glial di dorsal. [79] Hal ini mungkin terkait dengan
gejala persisten yang tidak membaik selama berbulan-bulan.
 Terdapat beberapa batasan terkait ulasan ini. Sebagian besar studi yang termasuk dalam
ulasan ini bervariasi di antara durasi follow up, sehingga menyulitkan untuk melacak lintasan
penyakit. Keterbatasan lain adalah bobot populasi yang diteliti. Mungkin terdapat perbedaan antara
pasien yang diteliti yang datanya dikumpulkan melalui data berbasis rumah sakit vs data berbasis
populasi, di mana pasien direkrut melalui undangan survei, hubungan long covid, atau jejaring
sosial. Sebuah studi prospektif yang dirancang dengan baik di masa depan dengan durasi follow up
yang lebih lama diperlukan untuk mendukung temuan penelitian ini. Hubungan antara gejala
persisten dan faktor risiko infeksi COVID-19 awal (misalnya komorbiditas, tingkat keparahan) juga
perlu dipelajari.
Kesimpulan
Pasien dengan long COVID mungkin melaporkan keterlibatan multiorgan dan persisten,
termasuk prevalensi yang tinggi dari berbagai manifestasi sistem saraf. Diagnosis dan manajemen
dini dapat membantu meringankan beban dan perburukan penyakit lebih lanjut. Studi longitudinal
jangka panjang lebih lanjut diperlukan untuk mengamati gejala-gejala ini dan efeknya pada kualitas
hidup.
Tinjauan ini dapat menjadi referensi bagi para dokter dalam manajemen dan deteksi
manifestasi neurologis pada penyintas COVID-19.
Pendanaan
Penelitian ini tidak menerima dana khusus dari lembaga di sektor publik, komersial, atau
nirlaba manapun.
Konflik kepentingan
Penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk diungkapkan, termasuk hubungan
pribadi, keuangan atau lainnya.
Pengakuan
Tidak ada.
Pernyataan Kontribusi
RP: desain dan konsep studi, supervisi dan revisi akhir. VW: desain dan konsep studi,
penulisan draft awal, ekstraksi data, analisis dan interpretasi. AA: tinjauan teks lengkap, analisis
dan interpretasi, persiapan naskah. PN: penyaringan abstrak, ekstraksi data, analisis dan
interpretasi. RB: tinjauan teks lengkap, analisis dan interpretasi, persiapan naskah.