JOURNAL READING

Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease

Oleh :

Indriyati Januar Trisnawan 20360250

Ipan Ferrel Heady 20360251
Irman Saputra 20360192
Muhammad Nizar Nugraha kamil 20360204
Tangguh Wili Andyry 20360263

Pembimbing :
dr. Anita Surya, M.Ked (Neu), Sp. S

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATI
RSUD DELI SERDANG LUBUK PAKAM
TAHUN 2020
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis ucapkan kehadirat tuhan Yang Maha Esa yang telah

melimpahkan rahat dan karunia-Nya, ahirnya penulis dapat menyelesaikan telaah

jurnal ini guna memenuhi persyaratan kepaniteraan Klinik Senior di bagian SMF

Ilmu Penyakit Saraf RSUD Deli Serdang Lubuk Pakam dengan judul “Randomized

Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease”

Telaah jurnal ini bertujuan agar penulis dapat memahami lebih dalam teori-

teori yang diberikan selama menjalani kepaniteraan Klinik SMF Ilmu Penyakit Saraf

RSUD Deli Serdang Lubuk Pakam dan mengaplikasikanya untuk kepentingan klinis

kepada pasien. Penulis mengucapkan terimakasih banyak kepada dr. Anita Surya,

M.Ked (Neu), Sp. S yang telah membimbing penulis dalam telaah jurnal ini.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa telaah jurnal ini masih memiliki

kekurangan, oleh karena itu penulis mengharapkan saran yang membangun dari seua

pihak yang telah membaca telaah jurnal ini. Harapan penulis semoga telaah jurnal ini

dapat memberikan manfaat bagi semua pihak yang membacanya.

Lubuk Pakam, 01 Desember 2020

Penulis
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL

KATA PENGANTAR

DAFTAR ISI

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Metode Penelitian1

1.2 Abstrack1

1.3 Metode1

1.4 Hasil2

1.5 Kesimpulan3

BAB II DESKRIPSI JURNAL

2.1 Deskripsi Umum4

2.2 Deskripsi Konten4

2.2.1 Latar Belakang4

2.2.2 Metode6

2.2.3 Hasil12

BAB III KESIMPULAN

DAFTAR PUSTAKA
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Metode Pencarian Literatur

Pencarian literatur dalam jurnal ini dilakukan melalui New England Journal of

Medicine (NEJM) yaitu pada addres :

(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809983). Kata kunci yang

digunakan untuk penelusuran jurnal yang akan di teliti adalah “Parkinson disease”.

1.2 Abstrack

Bertujuan untuk menetukan apakah levodopa juga memiliki efek modifikasi

penyakit dapat memberikan panduan tentang kapan dalam perjalanan penyakit

pengobat ini harus dimulai.

1.3 Metode

Penelitian ini merupakan studi multi center, double-blind, placebo-controlled,

(kelompok awal) dilakukan secara acak kepada pasien yang menderita parkinson

untuk mengkonsumsi levodopa (100mg 3x1) dalam kombinasi dengan karbidopa

(25mg 3x1) selama 80 minggu. (Kelompok yang tertunda) mengkonsumsi placebo

untuk 40 minggu pertama, lalu untuk 40 minggu berikutnya mengkonsumsi levodopa

dengan kombinasi karbidopa. Hasil utamanya adalah perbedaan antar kelompok

dalam perubahan rata-rata dari awal hingga minggu ke-80 dalam skor total pada

Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS; skor berkisar dari 0 hingga 176,

dengan skor yang lebih tinggi yang menandakan penyakit lebih parah). Analisis

1
sekunder pada penelitian ini termasuk perkembangan gejala, yang diukur dengan skor

UPDRS, antara minggu ke 4 dan 40 dan non-inferioritas dari inisiasi awal pengobatan

hingga inisiasi tertunda antara minggu 44 dan 80, dengan margin non-inferioritas

0,055 poin per minggu.

1.4 Hasil

Sebanyak 445 pasien (222 pasien kelompok awal dan 223 pasien kelompok

tertunda). Rata-rata skor UPDRS (± SD) pada awal adalah 28,1 ± 11,4 poin pada

kelompok awal, dan 29,3 ± 12,1 poin pada kelompok mulai tertunda. Perubahan skor

UPDRS dari awal ke minggu ke 80 adalah -1,0 ± 13,1 poin dan -2,0 ± 13,0 poin,

masing-masing (perbedaan, 1,0 poin; interval kepercayaan 95% [CI], -1,5 hingga 3,5;

P = 0,44); temuan tidak signifikan antara perbedaan kelompok pada minggu ke 80

menyiratkan bahwa levodopa tidak memiliki efek modifikasi penyakit. Antara

minggu ke-4 dan ke-40, tingkat perkembangan gejala, seperti yang diukur dalam poin

UPDRS per minggu, adalah 0,04 ± 0,23 pada kelompok yang memulai awal dan 0,06

± 0,34 pada kelompok yang mulai terlambat (perbedaan, -0,02; 95; % CI, −0.07

hingga 0.03). Tingkat yang sesuai antara minggu 44 dan 80 adalah 0,10 ± 0,25 dan

0,03 ± 0. CI, 0,03 hingga 0,10); perbedaan tingkat perkembangan antara minggu 44

dan 80 tidak memenuhi kriteria untuk noninferioritas penerimaan awal levodopa

menjadi penerimaan tertunda. Tingkat diskinesia dan fluktuasi terkait levodopa dalam

respon motorik tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok.

2
1.5 Kesimpulan

Di antara pasien dengan penyakit Parkinson dini yang dievaluasi selama 80

minggu, pengobatan dengan levodopa yang dikombinasikan dengan karbidopa tidak

memiliki efek perubahan penyakit.

3
 BAB II

DESKRIPSI JURNAL

2.1 Deskripsi Umum

Judul : Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s

Disease

Penulis : C.V.M. Verschuur, S.R. Suwijn, J.A. Boel, B. Post, B.R.

Bloem, J.J. van Hilten, T. van Laar, G. Tissingh, A.G. Munts,

G. Deuschl, A.E. Lang, M.G.W. Dijkgraaf, R.J. de Haan, and

R.M.A. de Bie, for the LEAP Study Group*

Publikasi : N Engl J Med 2019;380:315-24.

Penelaah : Indriyati, Ipan, Irman, Nizar, Tangguh

Tanggal telaah: 01 Desember 2020

2.2 Deskripsi Konten

2.2.1 Latar Belakang

Pengobatan yang utama dari penyakit parkinson adalah prekursor dopamin

levodopa. Dokter mungkin menunda pemberian levodopa karena berbagai alasan,

termasuk kekhawatiran tentang induksi diskinesia. Namun hampir semua pasien

ahirnya menerima levodopa untuk mengontrol gejala motorik. Dalam percobaan

Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease (ELLDOPA), hasil yang

dilaporkan sebelumnya di Jurnal, pasien dengan penyakit Parkinson dini menerima

4
levodopa atau plasebo, dan setelah 40 minggu rejimen percobaan dihentikan. Dua

minggu setelah penghentian rejimen, kondisi pasien yang menerima levodopa tidak

memburuk ke tingkat yang sama seperti pasien yang menerima plasebo, tetapi

menunjukkan bahwa levodopa telah memperlambat perkembangan penyakit

Parkinson atau bahwa obat tersebut memiliki efek jangka panjang pada gejala yang

ditafsirkan untuk meredakan penyakit yang mendasari. Kebalikan dari hasil klinis ini,

data neuroimaging dari percobaan tersebut menunjukkan bahwa levodopa memiliki

efek merugikan dalam mempercepat hilangnya terminal saraf dopamin atau

memodifikasi transporter dopamin striatal. Oleh karena itu, apakah levodopa

memiliki efek pada perkembangan penyakit Parkinson di luar manfaat langsungnya

sehubungan dengan gejalanya masih belum diketahui.

Salah satu metode untuk memisahkan kemungkinan efek modifikasi penyakit

levodopa dari efek pada gejala adalah dengan melakukan uji coba penundaan dalam

dua fase. Selama fase 1, pasien menerima obat aktif atau plasebo. Perbedaan antara

kelompok-kelompok pada akhir fase ini mungkin disebabkan oleh efek gejala, efek

perubahan penyakit, atau keduanya. Selama fase 2, kedua kelompok menerima obat

aktif, dan perbedaan yang terus-menerus antara kelompok pada akhir fase ini

dianggap dapat dijelaskan oleh efek modifikasi penyakit karena efek obat pada gejala

pada waktu itu adalah sama di kedua kelompok. Di sini, kami melaporkan hasil uji

coba Levodopa yang tertunda pada Early Parkinson's Disease (LEAP), yang

mengevaluasi apakah levodopa memiliki efek modifikasi penyakit pada pasien

5
dengan penyakit Parkinson dini yang memiliki kecacatan yang tidak memadai untuk

menjamin pengobatan dengan antiparkinson.

2.2.2 Metode

a. Pengawasan Uji Coba

Pengawasan Uji Coba Ini adalah percobaan multisenter, acak, tersamar ganda,

terkontrol plasebo, dan mulai tertunda. Pasien direkrut dari 50 rumah sakit komunitas

dan 7 rumah sakit akademik di Belanda. Desain uji coba telah dipublikasikan

sebelumnya. Protokol, yang telah disetujui oleh komite etika di Pusat Medis

Universitas Amsterdam di Belanda, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di

NEJM.org. Sidang dilakukan sesuai dengan prinsip Deklarasi Helsinki. Pemantauan

percobaan dan manajemen data dilakukan sesuai dengan pedoman Praktik Klinis

yang baik dari Konferensi Internasional tentang Harmoni. Tablet kombinasi levodopa

(100 mg) dan karbidopa (25 mg) dan tablet plasebo yang cocok diproduksi oleh dan

dikirim ke pasien yang berpartisipasi oleh ACE Pharmaceuticals (Zeewolde,

Belanda), yang tidak memiliki peran lain dalam uji coba, termasuk dalam desain atau

pelaksanaan uji coba, analisis data, atau penyusunan naskah. Para penulis menjamin

keakuratan dan kelengkapan data dan analisis dan untuk kesetiaan uji coba dengan

protokol. Semua pasien memberikan persetujuan tertulis. Tidak ada keterlibatan

industri dalam uji coba tersebut.

6
b. Pasien

Pasien yang memenuhi syarat pada penelitian ini yaitu pasien yang telah di

diagnosis penyakit parkinson dengan riwayat 2 tahun sebelumnya dan belum

mengkonsumsi levadopa, pasien berusia 30 tahun atau lebih dan pasien memiliki

harapan hidup lebih dari 2 tahun.

Pasien yang tidak memenuhi syarat adalah pasien yang memiliki kecacatan

dan tidak memadai untuk menjamin pengobatan dengan pengobatan anti parkinson,

kemudian pasien yang telah diobati sebelumnya dengan obat anti parkinson, dan

paseine yang memiliki demensia.

b. Prosedur Percobaan

Setelah penilaian awal, pasien secara acak ditugaskan, dalam rasio 1: 1 oleh

program komputer berbasis Web pusat, untuk menerima levodopa oral (100 mg tiga

kali per hari) dalam kombinasi.

dengan karbidopa oral (25 mg tiga kali sehari) selama 80 minggu (kelompok

awal). untuk kelompok tertunda, menerima plasebo tiga kali sehari selama 40

minggu, diikuti dengan levodopa oral (100 mg tiga kali per hari) dalam kombinasi

dengan karbidopa oral (25 mg tiga kali per hari) ) selama 40 minggu berikutnya.

Pengacakan dikelompokkan berdasarkan jenis rumah sakit (rumah sakit akademik vs.

komunitas), usia (<65 vs. ≥65 tahun), dan durasi gejala (<0,5 vs. ≥0,5 tahun) dan

dilakukan dengan menggunakan variabel blok permutasi, dengan ukuran blok mulai

dari dua hingga delapan pasien. Selama fase 1, 40 minggu pertama percobaan, pasien

7
menerima levodopa atau plasebo. Selama fase 2, 40 minggu kedua, pasien dalam

kedua kelompok percobaan menerima levodopa. Jika kecacatan yang melibatkan

aktivitas hidup sehari-hari berkembang selama 40 minggu pertama dan dokter

menetapkan bahwa pengobatan untuk kecacatan harus diberikan, pasien dialihkan

dari pengobatan buta fase 1 (levodopa pada kelompok awal dan plasebo). dalam

kelompok mulai tertunda) untuk membuka label levodopa untuk sisa fase 1. Jika

skenario seperti itu terjadi pada pasien pada kelompok awal-awal, pasien terus

menerima dosis levodopa yang sama. penyamaran pengobatan awal dipertahankan,

baik untuk pasien maupun pemeriksa. Penilaian ulang dilakukan oleh perawat terlatih

pada awal dan pada minggu ke 4, 22, 40, 44, 56, 68, dan 80.

c. Hasil

Hasil utama adalah perbedaan anatara kelompok yang memulai lebih awal dan

kelompok yang tertunda memulai dalam perubahan rata-rata dari awal hingga ke

minggu 80 dalam score total pada skala penilaian penyakit parkinson terpadu

(UPDRS). UPDRS mencakup subskala fungsi mental, aktivitras kehidupan sehari-

hari, dan fungsi motorik ; score total pada rentan skala dari 0 – 176, dengan score

yang lebih tinggi menunjukan penyakit yang lebih parah.

Hasil skunder utama adalah perkembangan gejala antara minggu ke-4 dan ke-

40 dan antara minggu ke-44 dan ke-80, yang diukur dengan score pada UPDRS.

Hasil skunder tambahan pada minggu ke-80 adalah kecacatan sebagaimana dinilai

oleh Skor Cacat Linier Pusat Medis Akademik (ALDS; skor berkisar dari 0 hingga

100, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan kecacatan yang lebih besar), 9

8
gangguan kognitif yang dinilai oleh Mini-Mental State Examination (MMSE; skor

berkisar dari 0 hingga 30, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan gangguan

kognitif yang lebih besar), 10 depresi seperti yang dinilai oleh Beck Depression

Inventory II (BDI-II; skor berkisar dari 0 hingga 63, dengan skor yang lebih tinggi

menunjukkan gejala depresi yang lebih parah), dan kualitas hidup terkait penyakit

sebagaimana dinilai oleh Parkinson's Disease Questionnaire-39 (PDQ-39; skor

berkisar dari 0 hingga 100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas

hidup terkait penyakit yang lebih rendah).

Hasil pada titik waktu lain dijelaskan dalam protokol. Selain itu, kami menilai

jumlah pasien yang menerima pengobatan antiparkin tambahan, jumlah pasien yang

mengalami komplikasi pengobatan termasuk tardive dan fluktuasi terkait levodopa

dalam respon motorik, dan jenis, kejadian, dan durasi efek samping.

d. Analisis Statistik

Berdasarkan hasil uji coba ELLDOPA, kami mengantisipasi perbedaan rata-

rata (± SD) antara kelompok 4 ± 13 poin pada UPDRS dalam hasil utama yang

mendukung kelompok yang memulai lebih awal. Besarnya perbedaan ini dianggap

relevan secara klinis. Kami menghitung bahwa pendaftaran 167 pasien dalam setiap

kelompok akan memberikan percobaan dengan kekuatan 80% untuk mendeteksi

perbedaan dalam skor rata-rata UPDRS 4 poin, menggunakan uji-t Student pada

tingkat alpha dua sisi 0,05. Dengan asumsi tingkat putus sekolah 25%, 4,14,15 kami

berencana untuk memasukkan 223 pasien dalam setiap kelompok percobaan.

9
 Data dianalisis sesuai dengan prinsip niat untuk mengobati. Pasien yang

melanjutkan untuk menerima pengobatan fase 2 sebelum minggu ke 40 sebagai akibat

dari kebutuhan untuk mengontrol gejala dimasukkan ke dalam kelompok yang telah

ditetapkan secara acak. Analisis utama adalah perbandingan hasil utama antara dua

kelompok percobaan pada minggu ke 80. Pertama, perbedaan antara kelompok dalam

perubahan rata-rata dari awal ke minggu ke 80 dalam total skor UPDRS dianalisis

dengan menggunakan Uji-t Student. Kedua, skor UPDRS pada minggu ke-80 dinilai

dengan menggunakan analisis model kovarian, dengan memperhitungkan skor

UPDRS baseline. Kami menggunakan analisis model campuran linier, penerapan

ganda berbasis model, dan analisis per protokol untuk mengevaluasi ketangguhan

hasil dan untuk mengatasi masalah data yang hilang. Pasien dikeluarkan dari analisis

per protokol jika mereka telah menerima pengobatan antiparkinson tambahan

(misalnya, pasien yang menerima pengobatan fase 2 selama 40 minggu pertama

percobaan), jika mereka tidak menerima pengobatan yang benar atau dosis yang tepat

dari pengobatan, atau jika mereka tidak memiliki penilaian pada awal, minggu 4,

minggu 40, minggu 44, atau minggu 80.

Analisis sekunder utama adalah perbandingan perkembangan gejala antara

minggu 4 dan 40 (fase 1) dan antara minggu 44 dan 80 (fase 2); model efek acak

digunakan untuk memperhitungkan tindakan berulang dalam pasien. Perkembangan

gejala diukur berdasarkan perubahan mingguan pada skor rata-rata UPDRS. Kami

menggunakan pengukuran pada minggu ke 4, 22, dan 40 dan pengukuran pada

minggu ke 44, 56, 68, dan 80 untuk memperkirakan perbedaan dalam tingkat

10
perkembangan antara dua kelompok percobaan. Jika perkembangan ditemukan terjadi

lebih cepat pada kelompok yang mulai tertunda daripada pada kelompok awal-awal

selama fase 1, tetapi non-inferioritas dari kelompok awal-awal ke kelompok mulai

tertunda sehubungan dengan tingkat perkembangan tidak ditampilkan selama fase 2,

temuan ini diinterpretasikan sebagai menunjukkan efek levodopa hanya pada gejala,

tanpa efek modifikasi penyakit. Kami menggunakan tes noninferioritas hanya untuk

analisis tingkat perkembangan selama fase 2. Margin noninferioritas 0,055 poin pada

UPDRS, yang mewakili 2 poin UPDRS selama periode 36 minggu, telah ditentukan

sebelumnya. Noninferioritas untuk fase 2 dinilai dengan menggunakan interval

kepercayaan 90% dua sisi (interval kepercayaan satu sisi 95%). Tingkat kemajuan

antara minggu 4 dan 40 dan antara minggu 44 dan 80 juga dianalisis dengan

menggunakan pendekatan per protokol dengan data dari pasien yang memiliki skor

UPDRS di kuartil skor tertinggi pada awal dan siapa juga mematuhi protokol

percobaan. Tidak ada rencana koreksi untuk beberapa perbandingan bagian Kami

menggunakan tes noninferioritas hanya untuk analisis tingkat perkembangan selama

fase 2. Margin noninferioritas 0,055 poin pada UPDRS, yang mewakili 2 poin

UPDRS selama periode 36 minggu, telah ditentukan sebelumnya. Noninferioritas

untuk fase 2 dinilai dengan menggunakan interval kepercayaan 90% dua sisi (interval

kepercayaan satu sisi 95%). Tingkat kemajuan antara minggu 4 dan 40 dan antara

minggu 44 dan 80 juga dianalisis dengan menggunakan pendekatan per protokol

dengan data dari pasien yang memiliki skor UPDRS di kuartil skor tertinggi pada

awal dan siapa juga mematuhi protokol percobaan. Tidak ada rencana koreksi untuk

beberapa perbandingan bagian Kami menggunakan tes noninferioritas hanya untuk

11
analisis tingkat perkembangan selama fase 2. Margin noninferioritas 0,055 poin pada

UPDRS, yang mewakili 2 poin UPDRS selama periode 36 minggu, telah ditentukan

sebelumnya. Noninferioritas untuk fase 2 dinilai dengan menggunakan interval

keperayaan 90% dua sisi (interval kepercayaan satu sisi 95%). Tingkat kemajuan

antara minggu ke-4 dan ke-40 dan antara minggu ke-44 dan ke-80 juga dianalisis

dengan menggunakan pendekatan per protokol dengan data dari pasien yang memiliki

skor UPDRS di kuartil skor tertinggi pada awal dan juga yang mematuhi protokol

percobaan. Tidak ada rencana koreksi untuk beberapa perbandingan hasil sekunder

hasil ini disajikan sebagai perkiraan titik dengan interval kepercayaan 95% yang tidak

disesuaikan, tanpa nilai P. Kami juga menganalisis perbedaan antara kelompok dalam

skor rata-rata pada UPDRS pada minggu ke 80 dalam subkelompok prespecified yang

ditentukan menurut jenis rumah sakit, usia, dan durasi penyakit. Untuk perbandingan

hasil lainnya (ALDS, MMSE, BDI-II, dan PDQ-39), kami menggunakan statistik

parametrik dan nonparametrik yang sesuai; detailnya tersedia di Lampiran Tambahan,

tersedia di NEJM.org. Nilai P dua sisi kurang dari 0,05 dianggap menunjukkan

signifikansi statistik. Analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS,

versi 24.

2.2.3 Hasil

a. Pasien

Dari Agustus 2011 hingga Mei 2016, total 446 pasien terdaftar. Satu pasien

mengundurkan diri dari percobaan sebelum penilaian dasar. Dengan demikian, 445

pasien menjalani pengacakan: 222 pasien secara acak dimasukkan ke dalam

12
kelompok yang memulai awal dan 223 ke kelompok yang mulai tertunda. Sebanyak

207 pasien dalam kelompok awal-awal dan 210 pasien dalam kelompok mulai

tertunda menyelesaikan percobaan 80 minggu. Karena kebutuhan untuk meredakan

gejala, 87 pasien dalam kelompok yang memulai tertunda melanjutkan untuk

menerima pengobatan percobaan fase 2 (levodopa) sebelum minggu 40, dan 24

pasien dalam kelompok awal-mulai melanjutkan pengobatan label terbuka dengan

dosis levodopa yang sama. Karakteristik demografi dan klinis dari kedua kelompok

serupa pada awal, dengan skor UPDRS rata-rata (± SD) sebesar 28,1 ± 11,4 pada

kelompok awal awal dan 29,3 ± 12,1 pada kelompok mulai tertunda. Sebelum

evaluasi kelayakan untuk pendaftaran, 98 pasien (22%) telah menjalani pencitraan

transporter dopamin, yang mengkonfirmasi degenerasi neuron substantia nigra.

b. Hasil Penelitian

Perbedaan antara kelompok dalam perubahan rata-rata dari awal ke minggu ke

80 dalam skor total pada UPDRS, hasil utama, tidak signifikan. Perubahan rata-rata

adalah −1.0 ± 13.1 poin pada kelompok start awal dan −2.0 ± 13.0 poin pada

kelompok start tertunda, dengan penurunan dalam poin-poin yang menandakan

peningkatan; perbedaan antara-disesuaikan untuk skor awal pada UPDRS juga

kelompok adalah 1,0 poin (kepercayaan 95% menunjukkan tidak ada perbedaan yang

signifikan antara interval [CI], -1,5 sampai 3,5;

P = 0,44). Kelompok analisis pada 80 minggu (perbedaan, 0,6 poin; 95%

hingga -2,9), mendukung kelompok yang mulai dini dan mencerminkan efek

levodopa pada gejala penyakit. Perkiraan tingkat perkembangan gejala (perubahan

13
rata-rata per minggu dalam total skor UPDRS) antara minggu ke-4 dan ke-40 (fase 1)

menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok yang mulai awal

(0,04 ± 0,23 poin per minggu). minggu) dan kelompok penundaan-mulai (0,06 ± 0,34

poin per minggu) (perkiraan perbedaan, -0,02 poin; 95% CI, -0,07 hingga 0,03).

Perkiraan tingkat perubahan antara minggu ke-44 dan ke-80 (fase 2) adalah 0,10 ±

0,25 poin per minggu pada kelompok yang memulai lebih awal dibandingkan dengan

0,03 ± 0,28 poin per minggu pada kelompok yang memulai tertunda (perkiraan

perbedaan, 0,07 poin; 90% CI, 0,03 hingga 0.10), yang tidak memenuhi kriteria non-

inferioritas penerimaan awal levodopa sampai penerimaan tertunda. Hasil analisis per

protokol menunjukkan pola yang mirip dengan analisis niat-untuk-mengobati. Pada

minggu ke-80, estimasi poin dan interval kepercayaan menunjukkan tidak ada

perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam skor ALDS, MMSE, BDI-

II, dan PDQ-39.

Selama 40 minggu pertama percobaan, kejadian mual lebih tinggi pada

kelompok yang memulai lebih awal daripada pada kelompok awal yang tertunda

(23,0% vs. 14,3%, P = 0,02). Pada minggu ke-80, persentase pasien dengan

komplikasi motorik, respon, tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok.

14
2.2.4 Pembahasan

Percobaan acak ini menunjukkan efek levodopa pada gejala penyakit

Parkinson dalam 40 minggu pertama percobaan (fase percobaan yang dikontrol

plasebo) tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor UPDRS pada minggu

ke 80 (dengan semua CI, −1.8 hingga 3.0; P = 0,60). Perubahan pada pasien UPDRS

yang menerima pengobatan aktif dari skor minggu ke-40 dari skor awal ke minggu

ke-40 adalah -3.1 ± 10.2 in), yang menunjukkan bahwa tingkat keparahan parkin-

kelompok yang memulai awal dan 2.0 ± 12.3 pada gejala tertunda- sonian pada akhir

percobaan tidak memulai kelompok (perbedaan, -5,1 poin; 95% CI, -7,2 berbeda

secara signifikan antara pasien yang menerima mulai awal obat dan mereka yang

menerima inisiasi tertunda. Temuan ini menyiratkan bahwa levodopa tidak memiliki

efek modifikasi penyakit pada penyakit Parkinson selama masa percobaan. Analisis

prespecified dari tingkat perkembangan gejala di bagian kedua dari percobaan, yang

tidak menunjukkan noninferioritas dari inisiasi dini untuk inisiasi tertunda,

mendukung kesimpulan ini. Selama 40 minggu pertama percobaan, mual lebih sering

terjadi di antara pasien yang menerima levodopa dibandingkan mereka yang

menerima plasebo, tetapi kejadian efek samping lainnya, terutama diskinesia dan

fluktuasi motorik terkait levodopa, tidak berbeda secara signifikan. antara dua

kelompok.

Salah satu interpretasi dari hasil Analisis non-inferioritas selama fase 2

percobaan, di mana kedua kelompok terpapar levodopa dan selama itu tingkat

perubahan skor UPDRS lebih cepat pada kelompok awal-awal dibandingkan pada

15
kelompok yang mulai tertunda, adalah perkembangan penyakit itu. lebih cepat di grup

awal. Namun, kurangnya perbedaan antar kelompok pada minggu ke 80 membuatnya

lebih mungkin bahwa tingkat perkembangan berbeda karena efek obat pada gejala

penyakit belum sepenuhnya terakumulasi pada kelompok yang memulai tertunda

pada minggu ke 44. Kemiringan perkembangan UPDRS serupa pada dua kelompok

dari minggu ke 56 dan seterusnya, yang juga mendukung hipotesis terakhir.

Dosis levodopa (100 mg tiga kali per hari) dalam kombinasi dengan

karbidopa (25 mg tiga kali per hari) yang digunakan dalam percobaan dipilih sebagai

kompromi antara dosis yang lebih tinggi, yang dikaitkan dengan risiko efek samping

yang lebih besar, dan dosis yang lebih rendah dan kurang efektif. Dalam uji coba

ELLDOPA, levodopa dengan dosis 100 mg tiga kali per hari dalam kombinasi

dengan karbi dopa dengan dosis 25 mg tiga kali sehari berada di tengah kisaran tiga

dosis yang diuji. 4 Pemilihan 40 minggu sebagai durasi tiap fase merupakan hasil dari

dua pertimbangan. Pertama, fase 1 harus cukup lama untuk memungkinkan efek

modifikasi penyakit dari obat aktif menjadi jelas di kemudian hari dalam percobaan.

Dalam uji coba terkontrol plasebo sebelumnya, mulai tertunda yang mengevaluasi

penyakit Parkinson awal, durasi fase 1 adalah 26 sampai 40 minggu. 14-16 Kedua,

durasi fase 2 harus cukup lama agar pengobatan dapat sepenuhnya memberikan efek

pada gejala pada kelompok yang mulai tertunda tetapi tidak bisa terlalu lama

sehingga sebagian besar pasien diharapkan memerlukan pengobatan tambahan untuk

gejala.

16
 Selama fase 1 percobaan (40 minggu pertama), 39% pasien dalam kelompok

penundaan mulai menerima pengobatan percobaan fase 2 (levodopa), dan 11% pada

kelompok awal mulai melanjutkan ke label terbuka. pengobatan dengan dosis

levodopa yang sama. Hal ini menghasilkan waktu rata-rata yang relatif lebih pendek

bahwa pengobatan dengan levodopa dapat memberikan efek modifikasi penyakit

yang mungkin terjadi pada kelompok yang memulai lebih awal daripada pada

kelompok yang mulai tertunda. Namun, hasil analisis per protokol, yang

menggunakan levodopa, serupa dengan hasil analisis niat-untuk-mengobati.

Pada pasien dengan penyakit Parkinson dini, diagnosis klinis mungkin tidak

tepat hingga 15% pasien. 4,17 Pencitraan saraf konfirmatori dari transporter dopamin

bukanlah prasyarat untuk berpartisipasi dalam percobaan. Namun, 22% dari seluruh

kohort telah menjalani pencitraan transporter dopamin, yang mengkonfirmasi

degenerasi neuron substantia nigra, sebelum evaluasi kelayakan.

Kami menyimpulkan bahwa pengobatan dengan levodopa dengan dosis 100

mg tiga kali sehari dalam kombinasi dengan karbidopa dengan dosis 25 mg tiga kali

sehari tidak memiliki efek modifikasi penyakit, baik menguntungkan atau merugikan,

pada penyakit Parkinson dini di antara pasien. yang dievaluasi selama 80 minggu.

Apakah dosis obat yang lebih tinggi, periode pemberian yang lebih lama, atau inisiasi

obat pada tahap selanjutnya dari penyakit dapat mengubah perjalanan penyakit

Parkinson memerlukan evaluasi dalam uji coba di masa mendatang.

17
18
 BAB III

KESIMPULAN

Di antara pasien dengan penyakit Parkinson dini yang dievaluasi selama 80

minggu menggunakan pengobatan dengan levodopa yang dikombinasikan dengan

karbidopa tidak memiliki efek perubahan penyakit.

19
 DAFTAR PUSTAKA

Verschuur, C. V., Suwijn, S. R., Boel, J. A., Post, B., Bloem, B. R., van Hilten, J. J.,

& Lang, A. E. (2019. Randomized delayed-start trial of levodopa in

Parkinson’s disease. New England Journal of Medicine, 380(4), 315-324.

20