Distinct Changes of BTLA and HVEM Expressions in

Circulating CD4+ and CD8+ T Cells in Hepatocellular

Carcinoma Patients
Rangkuman Jurnal

1. Perkenalan

Karsinoma hepatoseluler (HCC) adalah salah satu keganasan yang paling umum di
seluruh dunia, yang menempati urutan ketiga penyebab kematian terkait kanker.

Dalam studi saat ini, dengan membandingkan sel T yang bersirkulasi dari pasien HCC
dengan donor yang sehat, kami menemukan bahwa ekspresi CD4 BTLA+Sel T tapi bukan
CD8+Sel T secara signifikan diregulasi pada pasien HCC, sedangkan kadar HVEM secara
signifikan diregulasi pada CD8 yang bersirkulasi+ bukannya CD4+sel T.

Blokade jalur BTLA/HVEM meningkatkan IFN-γproduksi di kedua sirkulasi

CD4+dan CD8 +sel T.

Perubahan ekspresi BTLA dan HVEM yang berbeda ini pada sirkulasi CD4+dan
CD8+Sel T berkontribusi pada keadaan imunosupresif pasien HCC dan dapat berfungsi
sebagai target yang menarik untuk imunoterapi HCC.

2. Pasien dan Metode

37 pasien dengan HCC menjalani reseksi kuratif antara tahun 2014 dan 2015 di
Rumah Sakit Afiliasi Ketiga Universitas Sun Yat-sen, dan sampel darah dikumpulkan dan
digunakan untuk isolasi limfosit darah tepi. Di antara mereka, limfosit darah tepi dari 25
pasien digunakan untuk evaluasi penanda permukaan setelah diisolasi; limfosit darah tepi dari
12 pasien lainnya digunakan untuk evaluasi sitokin intraseluler setelah kultur.

Sebagai kontrol, 26 donor sehat yang tidak pernah memiliki penyakit neoplastik apa
pun direkrut dari Rumah Sakit Afiliasi Ketiga Universitas Sun Yat-sen.

3. Hasil

a) Untuk mengevaluasi peran potensial BTLA dalam sel T yang bersirkulasi, kami
memeriksa ekspresi permukaan BTLA pada sel T yang bersirkulasi yang baru saja
diisolasi dari 25 pasien HCC dan 18 donor sehat (HD). Dalam sampel yang dianalisis,
 BTLA sangat diekspresikan pada CD4 yang bersirkulasi+Sel T dalam HD, dengan
tingkat positif lebih dari 90%.
Kami mengamati ekspresi BTLA yang meningkat secara signifikan pada CD4+Sel T
dalam darah tepi dari pasien HCC, meningkat hingga 31% yang diukur dengan
intensitas kemekaran rata-rata (MFI) dibandingkan dengan HD.
Kami tidak melihat perbedaan ekspresi BTLA yang signifikan pada CD8 yang
beredar+Sel T pada pasien HCC dibandingkan dengan HD .
Secara kolektif, hasil kami menunjukkan bahwa ekspresi BTLA diregulasi pada CD4
yang bersirkulasi+tapi bukan CD8+sel T pada pasien HCC.
b) Ekspresi HVEM pada CD8 Beredar+tapi bukan CD4+ Sel T Diturunkan Secara
Signifikan pada Pasien HC, kami menguji ekspresi permukaan HVEM, ligan untuk
BTLA [30], pada sirkulasi sel T yang baru saja diisolasi dari 22 pasien HCC dan 18
donor sehat.
HVEM sangat diekspresikan pada CD4 yang bersirkulasi+Sel T dalam HD, dengan
tingkat positif lebih dari 98% dan median MFI hingga 4567.
Sebaliknya, kami mengamati ekspresi HVEM yang menurun secara signifikan pada
CD8+Sel T dalam darah tepi dari pasien HCC, penurunan hingga 29%.
Secara kolektif, hasil kami menunjukkan bahwa ekspresi HVEM diturunkan
regulasinya pada sirkulasi CD8+tapi bukan CD4+sel T pada pasien HCC.
c) Tingkat BTLA dan HVEM Berkorelasi Positif antara CD4 yang Beredar+dan
CD8+Sel T, Kami selanjutnya memeriksa korelasi antara tingkat BTLA pada sirkulasi
CD4+Sel T dan tingkat BTLA pada sirkulasi CD8+Sel T, serta korelasi tingkat
HVEM. Ada korelasi positif yang kuat antara ekspresi BTLA pada sirkulasi CD4+dan
CD8+Sel T dari donor sehat. Namun, analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa
korelasi tersebut jauh lebih lemah pada pasien HCC.
Data ini menunjukkan bahwa meskipun ekspresi BTLA dan HVEM antara CD4 yang
bersirkulasi+dan CD8+Sel T berkorelasi kuat dalam kondisi mapan seperti yang
ditunjukkan pada donor sehat, perubahan ekspresi BTLA dan HVEM antara CD4
yang bersirkulasi+dan CD8+Sel T mungkin mencerminkan keadaan kekebalan yang
tidak seimbang pada pasien HCC.
d) Jalur BTLA/HVEM Ditekan IFN-γProduksi di Kedua Beredar CD4+dan CD8+Sel T
pada Pasien HCC. Keduanya beredar CD4+dan CD8+Sel T dari pasien HCC
menunjukkan penurunan kapasitas untuk menghasilkan IFN-γ, Pengobatan dengan
 anti-BTLA menghasilkan persentase IFN- yang lebih tinggiγproduksi di kedua
CD4+dan CD8+sel T.
Data ini menunjukkan bahwa jalur BTLA mungkin berkontribusi pada CD4
periferal+dan CD8+Supresi sel T pada pasien HCC.

4. Diskusi
Di sini, kami menunjukkan bahwa perubahan ekspresi BTLA dan HVEM dalam
CD4 darah tepi+dan CD8+Sel T dari pasien HCC berbeda; Ekspresi BTLA diregulasi
secara signifikan pada sirkulasi CD4+tapi bukan CD8+Subset sel T, sementara ekspresi
HVEM diturunkan secara signifikan pada sirkulasi CD8+tapi bukan CD4+subset sel T.
Secara kolektif, temuan kami menunjukkan bahwa perubahan ekspresi BTLA dan
HVEM yang berbeda dalam sirkulasi CD4+dan CD8+Sel T mungkin berperan dalam
penekanan kekebalan pasien HCC.
Jalur BTLA / HVEM memberikan efek yang cukup besar dalam menjaga sel T dari
aktivasi yang berlebihan dan mengatur supresi sel T pada individu sehat.
Temuan kami menunjukkan bahwa perubahan berbeda dari ekspresi BTLA dan
HVEM pada sirkulasi CD4 +dan CD8+Sel T mungkin bersama-sama menyebabkan
penekanan kekebalan pada pasien HCC.
Keterlibatan BTLA oleh HVEM diekspresikan pada sel terpisah ditransbisa
memediasi pensinyalan penghambatan melalui motif ITIM. Data kami menunjukkan
bahwa ekspresi BTLA diregulasi secara signifikan sementara ekspresi HVEM tetap tidak
berubah pada sirkulasi CD4+ Sel T pada pasien HCC dibandingkan dengan donor sehat,
memberikan peningkatan pensinyalan penghambatan melalui BTLA yang terlibat oleh
HVEM antar sel ditrans.
Kedua, BTLA dapat berinteraksi dengan HVEM dicispada sel T di mana BTLA
dan HVEM diekspresikan, yang mengurangi pensinyalan coinhibitory oleh BTLA. Data
kami menunjukkan bahwa ekspresi HVEM diturunkan secara signifikan pada sirkulasi
CD8+Sel T pada pasien HCC, sementara perbedaan ekspresi BTLA tidak ada.
Secara keseluruhan, data kami menunjukkan bahwa overekspresi BTLA selektif
pada sirkulasi CD4+Sel T dan penekanan HVEM pada sirkulasi CD8+Sel T
menyebabkan peningkatan pensinyalan coinhibitory oleh BTLA, yang berkontribusi
terhadap penekanan sel T perifer pada pasien HCC.
 Blokade pensinyalan BTLA meningkatkan IFN-γproduksi di kedua sirkulasi
CD4+dan CD8+Sel T diisolasi dari Pasien HCC, yang memperkuat gagasan yang
muncul bahwa BTLA dapat digunakan sebagai target imunoterapi kanker.
Secara konsisten, penelitian kami sebelumnya menunjukkan bahwa ekspresi BTLA
meningkat secara signifikan pada CD4 yang menginfiltrasi tumor+Sel T yang menekan
produksi sitokin pada pasien HCC.
Jalur BTLA/ HVEM pada sel T yang bersirkulasi dan sel T yang menginfiltrasi
tumor memainkan peran kunci dalam imunosupresi tumor dan berfungsi sebagai target
potensial untuk imunoterapi kanker.
Pola ekspresi reseptor coinhibitory berbeda untuk CD4+dan CD8+sel T, Dalam
studi saat ini, kami mengamati peningkatan regulasi ekspresi BTLA pada CD4 yang
bersirkulasi+ tapi bukan CD8+Sel T yang konsisten dengan penelitian kami sebelumnya
tentang BTLA pada sel T yang menginfiltrasi tumor pada pasien HCC.
Penurunan kadar HVEM pada CD3+Sel T terutama disebabkan oleh penurunan
kadar HVEM pada CD8+Subset sel T.
Penelitian kami menunjukkan bahwa jalur BTLA/HVEM mungkin berkontribusi
pada penekanan sel T perifer pada pasien HCC.
Perubahan berbeda dari BTLA dan HVEM pada sirkulasi CD4+dan CD8+Sel T
dapat dipertimbangkan saat menargetkan BTLA atau HVEM dalam imunoterapi kanker.
Studi masa depan diperlukan untuk mengeksplorasi lebih lanjut nilai translasi dari
jalur BTLA/HVEM sebagai target terapi pada berbagai jenis tumor.