BAGIAN ANESTESIOLOGI Journal Reading

RSUD ANUNTALOKO AGUSTUS 2023

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS TADULAKO
PALU

“Iron Metabolism: An Emerging Therapeutic Target in Critical Illness”

DISUSUN OLEH :
Resky Gau
N 111 21 057

Pembimbing Klinik :
dr. Muhammad Nahir, Sp. An

DISUSUN UNTUK MEMENUHI TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS
TADULAKO
PALU
2023
 HALAMAN PENGESAHAN

Yang bertanda tangan di bawah ini menyatakan bahwa:

Nama : Resky Gau

No. Stambuk : N 111 21 057
Fakultas : Kedokteran Program
Studi : Profesi Dokter Universitas Tadulako

Judul Journal Reading : Iron Metabolism: An Emerging Therapeutic Target in

Critical Illness

Telah menyelesaikan tugas dalam rangka kepanitraan klinik pada bagian

Anestesiologi dan Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Tadulako.

Bagian Anestesiologi
RSUD ANUNTALOKO
Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas
Kedokteran Universitas Tadulako

Palu, Agustus 2023

Pembimbing Klinik Dokter Muda

dr. Muhammad Nahir, Sp. An Resky Gau

Metabolisme Zat Besi : Target Terapi Yang Muncul Pada Penyakit Kritis
1. Pendahuluan

Zat besi diperlukan untuk eritropoiesis dan juga penting untuk berbagai fungsi
penunjang kehidupan lainnya, termasuk asam deoksiribonukleat (DNA) dan
sintesis neurotransmitter, fungsi mitokondria, dan respons imun bawaan.
Meskipun penting dalam menjaga kesehatan, kekurangan zat besi adalah
kekurangan nutrisi yang paling umum di seluruh dunia dan banyak faktor risiko
kekurangan zat besi juga merupakan faktor risiko untuk mengembangkan penyakit
kritis. Hasilnya adalah defisiensi zat besi cenderung terwakili secara berlebihan
pada pasien yang sakit kritis, dengan perkiraan kejadian hingga 40% pada saat
masuk unit perawatan intensif (ICU) [1].

Penyakit kritis mengakibatkan perubahan besar dan khas pada metabolisme

zat besi yang sangat dilestarikan dari perspektif evolusi. Perubahan ini dimediasi
terutama oleh polipeptida hepcidin, yang berperan dalam mengurangi penyerapan
dan ketersediaan zat besi, meskipun terjadi peningkatan fase akut pada protein
pengikat zat besi, seperti feritin, yang mungkin menunjukkan simpanan zat besi
yang normal atau meningkat. Hasilnya adalah keadaan kekurangan zat besi
fungsional. Hal ini dapat melindungi dalam jangka pendek, memberikan suatu
bentuk 'kekebalan nutrisi' terhadap mikroba yang menyerang dengan mengurangi
akses ke zat besi bebas sebagai respons terhadap infeksi. Namun, dengan
mengurangi kapasitas tubuh untuk mengakses zat besi untuk proses-proses vital,
kekurangan zat besi fungsional yang terus-menerus dapat menjadi berbahaya.
Untuk pasien yang dirawat di ICU dalam jangka waktu lama, hal ini dapat
menyebabkan disfungsi kognitif, neuromuskuler dan jantung-paru yang
berhubungan dengan penyakit kritis.
 Secara historis, kemungkinan kekurangan zat besi sebagian besar tidak
dieksplorasi pada pasien yang sakit kritis karena efek perancu dari peradangan
akut pada pengukuran zat besi yang umum tersedia, kurangnya perawatan yang
aman dan efektif serta ketidakpastian mengenai signifikansi klinis metabolisme zat
besi yang terganggu. Namun, tes, termasuk hepcidin, menawarkan potensi untuk
mengidentifikasi pembatasan zat besi meskipun ada peradangan dan dapat
digabungkan dengan pilihan terapi yang menjanjikan untuk mengatasi masalah
termasuk infeksi nosokomial dan pemulihan fungsional untuk pasien yang dirawat
di ICU.

Kemajuan ini tepat waktu karena data yang muncul menunjukkan bahwa
metabo-lisme zat besi yang tidak teratur memiliki signifikansi prognostik yang
substansial pada penyakit kritis. Saturasi transfer- rin serum yang tinggi dan
konsentrasi zat besi merupakan prediktor independen kematian pada pasien yang
dirawat di ICU [2]. Data ini konsisten dengan temuan peningkatan risiko infeksi
dan kegagalan organ yang terkait dengan metabolisme zat besi yang tidak normal
dalam penelitian terhadap pasien yang menjalani sel punca hematopoietik dan
transplantasi ginjal [3, 4]. Kegagalan untuk mempertahankan homeostasis zat besi
secara dini setelah terjadi penghinaan yang mendalam dapat menyebabkan
akumulasi zat besi bebas yang sangat reaktif, atau zat besi yang tidak terikat
transferin, sehingga menimbulkan stres oksidatif lebih lanjut pada organ-organ
yang rentan atau diekskresi oleh mikroorganisme yang menyerang. Kebutuhan
akan kontrol homeostatis yang ketat terhadap metabolisme zat besi lebih lanjut
ditunjukkan oleh data populasi dari Norwegia, yang menunjukkan adanya
hubungan antara kekurangan zat besi yang parah dan risiko infeksi aliran darah
[5].
 Secara ringkas, bukti yang ada menunjukkan bahwa kekurangan zat besi dan
kelebihan zat besi dapat berbahaya bagi pasien yang sakit kritis dan bahwa
penilaian klinis status zat besi di ICU adalah penting dan harus
mempertimbangkan kedua kemungkinan tersebut. Risiko yang terkait dengan
status zat besi yang berbeda dan pola studi zat besi terkait ditunjukkan pada
Gambar. 1.1

Gambar 1.1 Pola diagnostik dan risiko efek samping yang berkaitan dengan
status zat besi yang berbeda TSAT saturasi transferin
 Munculnya sediaan zat besi intravena yang aman dan efektif memberikan
peluang untuk mengeksplorasi manfaat potensial dalam merawat pasien yang
didiagnosis dengan defisiensi zat besi fungsional di ICU, ketika zat besi enteral
tidak efektif karena tindakan hepcidin. Terapi zat besi intravena sebagian besar
telah diteliti dalam konteks eritropoiesis. Terdapat data berkualitas tinggi bahwa
zat besi intravena, dibandingkan dengan zat besi oral atau tanpa zat besi, secara
signifikan menurunkan anemia dan kebutuhan transfusi sel darah merah (RBC)
pada pasien rawat inap, meskipun dengan potensi peningkatan risiko infeksi [6].
Bukti untuk pasien yang dirawat di ICU kurang jelas. Sampai saat ini hanya sedikit
uji coba terkontrol secara acak (RCT) yang telah dilakukan pada pasien yang sakit
kritis, meskipun studi multisenter baru-baru ini menunjukkan bahwa zat besi
intravena aktif secara biologis pada populasi ini, meningkatkan hemoglobin tanpa
sinyal bahaya [7].

Meskipun sebagian besar fokus zat besi adalah sebagai pengobatan anemia,
yang merupakan faktor risiko untuk hasil yang merugikan pada pasien yang
dirawat di ICU, defisiensi zat besi non-anemia mengganggu metabolisme aerobik
dan dikaitkan dengan penurunan konsumsi oksigen maksimal (VO2max ), daya
tahan otot, dan kinerja kognitif [8-10]. Sangat mungkin bahwa intervensi untuk
mengatasi gangguan metabolisme zat besi mungkin memiliki manfaat yang lebih
luas untuk mengurangi komplikasi dan meningkatkan pemulihan fungsional
setelah penyakit kritis, terlepas dari eritropoiesis.
 Terdapat kesamaan yang mencolok antara konsekuensi patologis dari
perubahan metabolisme zat besi selama penyakit kritis dan banyak komplikasi
yang umum dan khas, terutama yang terkait dengan gangguan fungsional, pada
pasien yang membutuhkan perawatan di ICU dalam waktu lama. Mengeksplorasi
peran dismetabolisme zat besi pada infeksi nosokomial dan disfungsi kognitif,
neuromuskuler, dan kardiopulmoner dapat mengungkap target terapeutik baru
untuk membantu mengatasi beban kesehatan masyarakat yang substansial dari
kondisi-kondisi ini pada pasien yang selamat dari penyakit kritis.

2. Metabolisme Zat Besi dan Penyakit Kritis

Penyakit kritis memicu respons inflamasi yang menghasilkan perubahan

metabolisme zat besi secara dini dan proaktif. Suatu bentuk dismetabolisme zat
besi yang didapat dapat dikatakan terjadi ketika perubahan ini bersifat menetap
dan berkontribusi terhadap gangguan fungsi organ akhir. Feritin, tempat
penyimpanan utama zat besi intraseluler, dan glikoprotein pengikat zat besi,
laktoferin, merupakan reaktan fase akut dan diregulasi secara proporsional dengan
tingkat keparahan respons inflamasi [11]. Afinitas yang lebih tinggi dari feritin dan
laktoferin untuk mengikat zat besi relatif terhadap transferin, pengangkut zat besi
yang bersirkulasi dan reaktan fase akut yang negatif, menghasilkan hipoferremia
[11]. Pola zat besi serum yang rendah, transferin yang rendah, dan feritin yang
tinggi terjadi pada lebih dari 75% pasien yang sakit kritis dalam waktu 3 hari
setelah masuk ICU [12, 13]. Mirip dengan ketidakterpisahan parsial status volume
intravaskular dari total air tubuh sebagai konsekuensi umum dari perawatan ICU
pada penyakit kritis, total simpanan zat besi tubuh dapat menjadi tidak terpisahkan
dari zat besi yang tersedia dan beredar.
 Meskipun perubahan langsung pada feritin dan transferin diprakarsai secara
langsung oleh sitokin, efek hepcidin, yang digambarkan sebagai pengatur utama
zat besi, yang menentukan tingkat keparahan dan durasi keadaan kekurangan zat
besi. Hepcidin, adalah Hormon peptida asam amino 25-amino yang disintesis
terutama oleh hepatosit, disekresikan sebagai respons terhadap berbagai
rangsangan termasuk sitokin inflamasi dan kelebihan zat besi. Hepcidin bekerja
dengan mengikat dan mendegradasi ferroportin, pengekspor zat besi seluler yang
ditemukan dalam sel duodenum, makrofag, dan hepatosit. Peningkatan sekresi
hepcidin menurunkan penyerapan zat besi makanan di usus, mengurangi pelepasan
zat besi heme yang didaur ulang oleh makrofag, meningkatkan penyerapan
simpanan zat besi di hepatosit dan mengurangi sirkulasi zat besi bebas [14].

Ada dua konsekuensi klinis utama dari perubahan metabolisme zat besi yang
terkait dengan penyakit kritis. Yang pertama adalah bahwa diagnosis defisiensi
besi fungsional bermasalah dan tidak dapat secara andal dikecualikan berdasarkan
parameter studi besi standar. Yang kedua adalah bahwa keadaan dismetabolisme
yang persisten menjadi predisposisi populasi yang rentan terhadap konsekuensi
metabolisme yang dibatasi zat besi, keadaan yang paling sering dipertimbangkan
dalam konteks eritropoiesis tetapi dengan implikasi penting terhadap risiko dan
keparahan infeksi nosokomial dan disfungsi kognitif, neuromuskuler, dan
kardiopulmoner yang terkait dengan penyakit kritis.
3. Mendiagnosis Kekurangan Zat Besi

Respons inflamasi yang terjadi pada penyakit kritis mengacaukan interpretasi

tes yang tersedia secara umum untuk mendiagnosis kekurangan zat besi, termasuk
feritin dan transferin. Untuk mengatasi hal ini, salah satu pendekatan yang
dilakukan adalah dengan mengubah nilai ambang batas penanda ini untuk
memperhitungkan respons fase akut [15]. Pada pasien dengan anemia yang
membutuhkan dialisis jangka panjang, feritin serum <200 μg/L sangat sugestif
terhadap kekurangan zat besi dan memprediksi respons yang baik terhadap zat besi
intravena, sedangkan pasien dengan feritin antara 500-1200 μg/L dan kejenuhan
transferin <25% juga dapat menunjukkan peningkatan hemoglobin sebagai respons
terhadap zat besi intravena [15]. Dengan menerapkan kriteria yang sama pada
penyakit kritis, eritropoiesis yang dibatasi zat besi telah dilaporkan terjadi pada
lebih dari seperempat pasien yang masuk ke ICU [16]. Namun, studi validasi
terhadap standar emas defisiensi besi pada pasien yang sakit kritis masih kurang
dan keakuratan kriteria ini dalam memprediksi respons terhadap zat besi intravena
dalam kondisi ini masih belum pasti. Mengingat hubungan antara saturasi
transferin yang tinggi dan hasil yang merugikan pada pasien yang sakit kritis,
mungkin ukuran standar metabolisme zat besi lebih bermanfaat dalam
mengidentifikasi pasien dengan potensi kelebihan zat besi, yang mana terapi zat
besi intravena dapat menimbulkan risiko yang lebih besar, dibandingkan dengan
mendiagnosis kekurangan zat besi fungsional saja.
 Sebaliknya, konsentrasi hepcidin serum tampaknya memberikan sinyal yang
lebih dapat diandalkan untuk eritropoiesis yang dibatasi zat besi, menurun dalam
konsentrasi dengan timbulnya kekurangan zat besi pada pasien yang dirawat di
ICU bahkan dengan adanya peradangan [17]. Dalam sebuah penelitian baru-baru
ini pada pasien yang sakit kritis dengan anemia, konsentrasi hepcidin serum, tetapi
bukan saturasi feritin atau transferin, dapat mengidentifikasi pasien yang terapi zat
besi intravena efektif dalam mengurangi kebutuhan transfusi RBC [18]. Temuan
ini memerlukan validasi dalam penelitian lebih lanjut tetapi mirip dengan temuan
dalam onkologi, di mana konsentrasi hepcidin tampaknya memprediksi respons
terhadap terapi zat besi intravena pada pasien dengan anemia yang diinduksi
kemoterapi [19]. Agar studi validasi yang besar dapat dilakukan, diperlukan uji
hepcidin yang akurat dan tersedia secara klinis.

Proses dua tahap mungkin bermanfaat, di mana tes zat besi standar pertama
kali digunakan untuk menyingkirkan pasien yang berisiko kelebihan zat besi dan
mengidentifikasi kasus kekurangan zat besi yang jelas. Untuk pasien yang tidak
jelas kelebihan atau kekurangan, konsentrasi hepcidin kemudian diukur. Seiring
dengan berkembangnya basis bukti dan peran hepcidin menjadi lebih jelas,
penelitian yang menyelidiki hubungannya dengan hasil fungsional setelah ICU
mungkin juga akan menjadi hal yang menarik.
4. Anemia

Anemia dikaitkan dengan hasil yang merugikan dan tetap menjadi indikasi
paling umum untuk transfusi RBC pada pasien yang dirawat di ICU, bahkan ketika
kepatuhan terhadap ambang batas transfusi konservatif tinggi [20]. Mencegah
timbulnya dan berkembangnya anemia memerlukan pendekatan multifaset yang
disesuaikan dengan konteks klinis tertentu. Pembedahan besar yang membutuhkan
perawatan di ICU elektif merupakan kelompok pasien yang besar, di mana
pendekatan pencegahan lebih disukai [21]. Sekitar satu dari tiga pasien yang
dijadwalkan untuk menjalani operasi besar mengalami anemia, yang berpotensi
menimbulkan risiko efek samping peri-operasi, termasuk infark miokard, stroke
dan mortalitas[22]. Pernyataan konsensus internasional baru-baru ini
merekomendasikan skrining rutin untuk semua pasien yang akan menjalani
pembedahan dengan perkiraan kehilangan darah >500 mL dan pertimbangan
pemberian zat besi intravena untuk pasien dengan anemia dan bukti kekurangan
zat besi ketika zat besi oral tidak efektif, tidak dapat ditoleransi, atau pembedahan
direncanakan akan dilakukan dalam waktu kurang dari 6 minggu [23]. Sebaliknya,
tinjauan Cochrane tentang penggunaan terapi besi pra operasi untuk memperbaiki
anemia hanya mengidentifikasi tiga RCT kecil dan tidak menemukan penurunan
yang signifikan dalam kebutuhan transfusi RBC alogenik [24]. Keamanan dan
kemanjuran terapi besi intravena praoperasi sekarang menjadi fokus dari beberapa
RCT skala besar yang sedang berlangsung pada bedah jantung, perut dan ortopedi.
Ringkasan RCT besar yang telah selesai dan sedang berlangsung untuk besi
intravena praoperasi disajikan pada Tabel 1.1
 Untuk pasien yang dirawat di ICU, terdapat beberapa bukti yang dapat
dijadikan panduan dalam pengambilan keputusan mengenai penggunaan terapi zat
besi intravena. Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis mengenai efektivitas
zat besi intravena dalam pengobatan anemia pada pasien ICU tidak menunjukkan
penurunan yang signifikan pada anemia atau kebutuhan transfusi RBC, tetapi
hanya mencakup lima penelitian yang relatif kecil [25]. Baru-baru ini, RCT
multisenter yang melibatkan 140 pasien menunjukkan bahwa zat besi intravena
yang diberikan dalam waktu 48 jam setelah masuk ICU menghasilkan peningkatan
yang signifikan dalam konsentrasi hemoglobin pada saat keluar dari rumah sakit
(107 g / L vs 100 g / L, p = 0,02) tanpa efek samping yang berhubungan dengan
infus, tetapi tidak ada perbedaan dalam tingkat transfusi RBC, lama rawat inap di
rumah sakit, atau mortalitas [7]. Meskipun data ini menunjukkan aktivitas biologis,
bukti yang tersedia saat ini tidak cukup untuk menilai efek pemberian zat besi
intravena awal pada hasil pasien, atau untuk mengecualikan peningkatan risiko
infeksi.

Waktu pemberian zat besi intravena pada pasien yang dirawat di ICU juga
dapat menjadi penentu yang kuat untuk menentukan apakah manfaatnya lebih
besar daripada risikonya.
Studi, tahun [ref], jumlah
(n) Populasi Intervensi Hasil
pasien
Kim, 2017 (uji coba Anemia 500-1000 mg Secara signifikan
FAIRY) Gastrektomi i.v. lebih banyak
[48] pasca- FCM Responden
n = 454 radikal Hb Tidak
signifikan
perbedaan dalam QoL
Johansson, 2015 Pasien non- 100 mg Lebih banyak pasien
(PROTECT anemia yang isomaltosida yang tidak anemia
uji coba) [49] menjalani besi i.v. pada kelompok
n = 60 operasi pemberian zat besi
jantung i.v. Hb yang lebih
tinggi 1 bulan pasca
operasi pada
kelompok zat besi
i.v.
Bernabeu-Wittel, 2016 [50] Patah tulang 1 g i.v. FCM+ Hb yang lebih tinggi
n = 306 pinggul 40.000 IU saat keluar
operasi s.c. EPO dan 60 hari
pasca-
pelepasan
Tidak
signifikan
perbedaan dalam
ABT, mortalitas,
HRQoL, efek
samping.
Froessler, 2016 [51] Operasi 500-1000 Penurunan ABT
n = 72 perut dengan mg i.v. Peningkatan Hb
IDA FCM sebelum operasi
Peningkatan Hb
pasca operasi
Mengurangi LOS
Zat besi intravena untuk Pasien anemia 1 g i.v. FCM Hasil utama: Jumlah
Pengobatan Anemia sebelum (atau produk hari hidup dan keluar
sebelum Bedah Jantung operasi dari rumah sakit
(ITACS; jantung elektif serupa) sejak
Pengenal operasi hingga 30
ClincialTrials.gov: hari pasca operasi
NCT02632760)
Besi Intravena Pra Pasien anemia 1 g i.v. FCM Hasil utama: ABT
Operasi untuk Mengobati sebelum persyaratan
Anemia pada operasi perut
Pembedahan Besar terbuka besar
(PREVENTT; Pengenal
ClinicalTrials.gov:
NCT01692418)
Besi Intravena, Fungsional Patah tulang 200 mg zat Hasil utama:
Pemulihan dan Delirium pinggul besi Variabel fungsional,
pada Pasien dengan pasien sukrosa pada termasuk
Patah Tulang Pinggul hari ke 1, 3 kemampuan untuk
(FEDEREF; EudraCT: dan 5 sejak melakukan aktivitas
2014-001923-53) masuk kehidupan sehari-
hari dan berjalan.
Variabel kognitif,
termasuk status
kognitif dan
kejadian delirium
Persyaratan ABT
Transfusi darah alogenik ABT, EPO erythropoietin, FCM ferric carboxymaltose,
Hb hemoglobin, kualitas hidup terkait kesehatan HRQoL, anemia defisiensi besi
IDA, lama rawat inap, kualitas hidup.
 Gambar 1.2 Perubahan penyimpanan zat besi dan kapas

Stres fisiologis terbesar umumnya terjadi lebih awal setelah masuk ICU. Efek
dari penyakit kritis dan perawatan terkait, seperti transfusi RBC dan infus
katekolamin, meningkatkan risiko dan juga memperburuk konsekuensi dismetabo-
lisme besi dan kelebihan besi bebas. Berkurangnya kapasitas untuk memproses zat
besi parenteral eksogen dapat memperburuk situasi ini. Data in vitro menunjukkan
efek yang bergantung pada dosis dan formulasi dari senyawa besi intravena pada
penanganan makrofag dan tingkat stres oksidatif [26]. Inisiasi awal zat besi
intravena memberikan waktu untuk mengembangkan respons eritropoietik.
Namun, hal ini mengabaikan kemenangan terapi yang lebih luas setelah periode
paling akut dari penyakit kritis telah mereda ketika rasio manfaat risiko mungkin
lebih menguntungkan dan menangani hasil fungsional dari masuk ICU yang
berkepanjangan dapat diprioritaskan. Perubahan temporal dalam metabolisme zat
besi dan respons terhadap terapi zat besi intravena pada penyakit kritis dirangkum
dalam gambar 1.2
5. Disfungsi kognitif

Disfungsi kognitif sering terjadi pada orang yang selamat dari penyakit kritis,
mempengaruhi lebih dari satu dari empat pasien dan sering kali menetap setelah
pemulihan fisik [27]. Patofisiologinya multifaktorial dan ditandai dengan defisit
baru atau memburuknya defisit ringan yang sudah ada sebelumnya dalam kognisi
global atau fungsi eksekutif. Namun, penyebab yang mendasari masih kurang
dipahami dan tidak ada pengobatan yang mapan [27].

Zat besi sangat penting untuk sintesis, penyerapan dan degradasi

neurotransmitter dan diperlukan untuk fungsi mitokondria dalam jaringan otak
yang aktif secara metabolik [28]. Kekurangan zat besi memiliki efek otak dan
perilaku yang konsisten dengan disfungsi dopaminergik, bermanifestasi sebagai
kontrol penghambatan yang buruk dan berkurangnya fungsi eksekutif dan motorik
[29]. Pada anak-anak dan wanita pra-menopause dengan zat besi non-anemia.

Pada pasien yang mengalami defisiensi zat besi, suplementasi zat besi
dikaitkan dengan peningkatan kualitas hidup dan fungsi kognitif [9, 30]. Studi
tentang efek zat besi intravena terhadap hasil kognitif pada pasien yang baru pulih
dari penyakit kritis saat ini masih kurang dan perlu mempertimbangkan waktu,
dosis, dan durasi terapi yang optimal.
6. Disfungsi Neuromuscular

Miopati penyakit kritis adalah komplikasi yang sering terjadi pada penyakit
akut yang berkepanjangan, yang mempengaruhi sebagian besar pasien yang
dirawat di ICU. Kelemahan sering kali berkepanjangan dengan banyak pasien
yang mengalami penurunan kapasitas olahraga dan kualitas hidup yang dijanjikan
setelah kejadian akut [31]. Bahkan pada subjek non-anemia yang sehat, status zat
besi yang memadai sangat penting untuk kapasitas aerobik yang efisien [10].
Kelelahan juga merupakan faktor penting dalam pemulihan setelah penyakit kritis,
yang mempengaruhi kemampuan pasien untuk terlibat dalam rehabilitasi.
Kekurangan zat besi terjadi pada lebih dari satu dari tiga pasien pada 6 bulan
setelah dirawat di ICU dalam jangka waktu lama dan berhubungan dengan
peningkatan kelelahan yang tidak tergantung pada anemia [32]. Mengingat
keadaan katabolik yang ditimbulkan oleh penyakit kritis dan peran zat besi dalam
mioglobin dan metabolisme oksidatif otot, evaluasi lebih lanjut mengenai
hubungan antara defisiensi zat besi dan miopati penyakit kritis dapat memberikan
wawasan mengenai peran suplementasi zat besi dalam meningkatkan pemulihan
fisik setelah penyakit akut yang parah.

7. Disfungsi Pulmoner

Zat besi merupakan komponen penting dari protein struktural dalam

kardiomiosit dan merupakan faktor pendukung untuk faktor yang dapat diinduksi
oleh hipoksia (HIF), sebuah mediator dari respons kardiovaskular sistemik
terhadap hipoksia. Sebagai konsekuensinya, zat besi memainkan peran penting
dalam fungsi jantung sistolik dan vasokonstriksi paru hipoksia.
 Terlepas dari anemia, kekurangan zat besi dikaitkan dengan peningkatan
risiko kematian pada pasien gagal jantung [33]. Bukti berkualitas tinggi
menunjukkan bahwa zat besi intravena untuk pasien gagal jantung sistolik
meningkatkan kapasitas olahraga, kelangsungan hidup dan kualitas hidup [34].
Penyakit kritis dapat mengganggu penggunaan zat besi miokard melalui sejumlah
mekanisme termasuk penurunan regulasi yang diinduksi katekolamin pada
reseptor trans- feritin 1 (TfR1) miokard dan peningkatan regulasi hepcidin [35].
Data yang muncul juga menunjukkan bahwa metabolisme zat besi yang terganggu
mungkin penting dalam berbagai subtipe hipertensi arteri pulmonalis dan bahwa
hipertensi arteri pulmonalis yang berhubungan dengan ketinggian dapat diperbaiki
dengan terapi zat besi intravena [36]. Hipertensi arteri pulmonalis, dan disfungsi
ventrikel kanan yang terkait, sering terjadi pada pasien yang dirawat di ICU
dengan sindrom gangguan pernapasan akut yang parah (ARDS) dan merupakan
indikator prognosis yang buruk [37]. Apakah efek menguntungkan dari zat besi
intravena untuk pasien dengan gagal jantung sistemik terisolasi dan hipertensi
arteri pulmonalis dapat diterjemahkan ke pasien yang dirawat di ICU memerlukan
penyelidikan lebih lanjut, tetapi penilaian status zat besi dan potensi inisiasi terapi
zat besi pada pasien dengan gagal jantung berat dan penanda defisiensi zat besi
harus dipertimbangkan secara individual.
8. Infeksi

Istilah 'imunitas nutrisi' menggambarkan perubahan metabolisme zat besi pada

inang mamalia selama infeksi, di mana respons fase akut bertindak untuk
membatasi ketersediaan zat besi bebas untuk mikroba termasuk jamur invasif dan
bakteri pengikat zat besi yang rajin [38, 39]. Gangguan kelebihan zat besi yang
diturunkan meningkatkan risiko dan tingkat keparahan infeksi bakteri siderofilik,
seperti Vibrio vulnificus dan Yersinia enterocolitica, meskipun bakteri ini hanya
cukup patogen pada kondisi lain [39]. Kelebihan zat besi tidak hanya menjadi
predisposisi infeksi dari organ-organ tertentu, tetapi juga kemudian merusak
komponen respon imun bawaan termasuk kemotaksis, fagositosis, limfosit, dan
fungsi makrofag [40].

Menyelidiki hubungan sebab akibat yang potensial antara suplementasi zat

besi dan risiko infeksi merupakan hal yang kompleks. Hubungan tersebut
kemungkinan besar bergantung pada berbagai faktor, termasuk lingkungan,
populasi peserta, dan strategi pemberian zat besi. Sebagai contoh, suplementasi zat
besi oral untuk anak-anak di daerah endemis malaria tampaknya tidak
meningkatkan risiko malaria secara keseluruhan, tetapi dapat meningkatkan risiko
di mana strategi pencegahan malaria tidak tersedia dan mengurangi risiko di mana
strategi tersebut tersedia [41]. Meskipun peningkatan risiko infeksi telah
disarankan dalam tinjauan sistematik RCT yang menyelidiki pasien rawat inap
yang diobati dengan zat besi intravena, infeksi hanya dilaporkan pada sebagian
kecil uji coba dan risikonya, termasuk pada pasien yang sakit kritis, masih belum
diketahui secara pasti [6]. Sebuah RCT sukrosa besi intravena dibandingkan
dengan besi oral pada pasien dengan penyakit ginjal kronis dihentikan lebih awal
karena peningkatan efek samping yang serius, termasuk infeksi yang memerlukan
rawat inap, pada kelompok besi intravena [42]. Di sisi lain, sebuah RCT
karboksimetil besi intravena untuk pasien gagal jantung menunjukkan peningkatan
kapasitas fungsional dan kualitas hidup tanpa perbedaan yang signifikan antara
kelompok dalam hal efek samping yang serius, termasuk infeksi [43]. Temuan
yang kontras ini menunjukkan perlunya penilaian risiko infeksi yang spesifik
dalam konteks tertentu dan potensi perbedaan yang bergantung pada dosis dan
formulasi [26]. Untuk pasien yang dirawat di ICU, masuk akal bahwa risiko
infeksi terkait suplementasi parenteral tidak seragam, tetapi dapat bervariasi di
antara pasien dan di dalam pasien dari waktu ke waktu.

Meskipun ketidakpastian mengenai risiko infeksi masih membatasi

penggunaan besi intravena secara luas pada fase akut penyakit kritis, hubungan
antara perubahan metabolisme besi dan infeksi juga memberikan peluang terapi.
Infeksi nosokomial masih menjadi sumber utama morbiditas pada pasien yang
dirawat di ICU. Suplementasi oral dengan glikoprotein pengikat zat besi,
laktoferin, tampaknya dapat mengurangi infeksi nosokomial pada bayi prematur,
meskipun hasil penelitian besar masih ditunggu; hasilnya belum direplikasi di ICU
dewasa [44, 45].

Target terapi potensial lain dari metabolisme zat besi ada atau sedang
dikembangkan yang mungkin juga relevan untuk mengurangi infeksi nosokomial.
Sebagai contoh, kekebalan nutrisi yang diberikan dengan mengurangi ketersediaan
zat besi selama infeksi dimediasi oleh hepcidin, yang disekresikan sebagai respons
terhadap mediator inflamasi. Namun, penghambat sekresi hepcidin, termasuk
anemia dan hipoksia, dapat mengerahkanefek penyeimbang pada pasien yang sakit
kritis yang mengakibatkan defisiensi hepcidin relatif dan peningkatan zat besi
bebas yang tersedia untuk mikroba yang menyerang. Untuk pasien yang sakit kritis
dengan sepsis awal dan konsentrasi hepcidin rendah, agonis hepcidin yang saat ini
sedang dalam pengembangan dapat mengurangi keparahan penghinaan infektif
[46]. Demikian juga, pengkelat besi diketahui sinergis dengan beberapa terapi
antijamur dalam menangani berbagai infeksi jamur dan mungkin bermanfaat
 dalam pencegahan dan pengobatan infeksi nosokomial [47].

9. Kesimpulan

Kekurangan zat besi umum terjadi pada populasi umum dan cenderung lebih
banyak terjadi pada pasien yang dirawat di ICU. Penyakit kritis memperburuk
situasi ini dengan memulai suatu bentuk kekurangan zat besi fungsional di mana
penyerapan dan daur ulang zat besi berkurang dan zat besi yang tersimpan kurang
dapat diakses untuk digunakan. Meskipun mungkin ada efek jangka pendek yang
menguntungkan dari proses ini dengan memberikan suatu bentuk kekebalan nutrisi
terhadap mikroba yang menyerang, ada juga risikonya. Kontrol homeostatis zat
besi dapat hilang yang menyebabkan risiko kelebihan zat besi, seperti yang
disarankan oleh bukti yang muncul bahwa saturasi transferin yang tinggi
merupakan penanda prognostik yang buruk di awal setelah masuk ICU. Mungkin
yang paling penting, apakah penyakit kritis diawali oleh infeksi atau tidak, sering
kali penyakit ini berlangsung lama. Kekurangan zat besi fungsional yang persisten
dapat menyebabkan dismetabolisme zat besi, di mana berkurangnya ketersediaan
zat besi berkontribusi terhadap gangguan fungsi organ akhir.

Berkurangnya ketersediaan zat besi pada penyakit kritis sering dianggap

sebagai penyebab anemia, tetapi konsekuensinya jauh lebih luas daripada ini dan
tumpang tindih dengan banyak masalah yang dihadapi pasien yang dirawat di ICU.
Koreksi defisiensi zat besi non-anemia meningkatkan disfungsi kognitif dan
kardiopulmoner serta kinerja aerobik dan mengurangi kelelahan. Data terbaru
menunjukkan bahwa pengukuran hepcidin mungkin berguna dalam menargetkan
terapi zat besi intravena pada mereka yang paling mungkin mendapatkan manfaat.
Untuk pasien yang membutuhkan perawatan di ICU dalam waktu lama,
 mempertimbangkan dismetabolisme zat besi dapat memberikan manfaat terapeutik
yang substansial dalam meningkatkan pemulihan fungsional setelah penyakit
kritis.

10. Referensi
1) Bellamy MC, Gedney JA. Kekurangan zat besi yang tidak dikenali pada
penyakit kritis. Lancet. 1998;352:1903.
2) Tacke F, Nuraldeen R, Koch A, dkk. Parameter zat besi menentukan
prognosis pasien yang sakit kritis. Crit Care Med. 2016;44:1049-58.
3) Bazuave GN, Buser A, Gerull S, Tichelli A, Stern M. Dampak prognostik
parameter zat besi pada pasien yang menjalani allo-SCT. Transplantasi
sumsum tulang. 2011;47:60.
4) Fernández-Ruiz M, López-Medrano F, Andrés A, dkk. Parameter zat besi
serum pada periode awal pasca transplantasi dan risiko infeksi pada penerima
transplantasi ginjal. Transpl Infect Dis. 2013;15:600-11.
5) Mohus RM, Paulsen J, Gustad L, dkk. Hubungan status zat besi dengan
risiko infeksi aliran darah: hasil dari Studi HUNT berbasis populasi prospektif
di Norwegia. Intensive Care Med. 2018;44:1276-83
6) Litton E, Xiao J, Ho KM. Keamanan dan kemanjuran terapi besi intravena
dalam mengurangi kebutuhan transfusi darah alogenik: tinjauan sistematis
dan meta-analisis uji klinis acak . BMJ. 2013;347:f4822.
7) Litton E, Baker S, Erber WN, dkk. Besi intravena atau plasebo untuk anemia
pada perawatan intensif: uji coba buta acak multisenter IRONMAN: uji coba
acak besi IV pada penyakit kritis . Intensive Care Med. 2016;42:1715-22.
8) Abbaspour N, Hurrell R, Kelishadi R. Ulasan tentang zat besi dan pentingnya
bagi kesehatan manusia. J Res Med Sci. 2014;19:164-74.
9) Bruner AB, Joffe A, Duggan AK, Casella JF, Brandt J. Studi acak tentang efek
 kognitif dari suplementasi zat besi pada remaja putri yang kekurangan zat besi
non-anaemik. Lancet. 1996;348:992-6.
10) Brutsaert TD, Hernandez-Cordero S, Rivera J, Viola T, Hughes G, Haas JD.
Suplementasi zat besi meningkatkan ketahanan terhadap kelelahan progresif
selama latihan ekstensor lutut dinamis pada wanita yang kekurangan zat besi
dan nonanemia. Am J Clin Nutr. 2003;77:441-8.
11) Weiss G, Goodnough LT. Anemia penyakit kronis. N Engl J Med.
2005;352:1011-23.
12) Bobbio-Pallavicini F, Verde G, Spriano P, dkk. Status zat besi tubuh pada
pasien yang sakit kritis: signifikansi nificance dari serum feritin. Intensive
Care Med. 1989;15:171-8.
13) Hobisch-Hagen P, Wiedermann F, Mayr A, dkk. Respons eritropoietik tumpul
terhadap anemia pada pasien yang mengalami trauma. Crit Care Med.
2001;29:743-7.
14) Ganz T. Hepcidin, pengatur utama metabolisme zat besi dan mediator anemia
peradangan. Blood. 2003;102:783-8.
15) Thomas DW, Hinchliffe RF, Briggs C, dkk. Pedoman untuk diagnosis
laboratorium defisiensi besi fungsional. Br J Haematol. 2013;161:639-48.
16) Litton E, Xiao J, Allen CT, Ho KM. Eritropoiesis yang dibatasi zat besi dan
risiko transfusi sel darah merah di unit perawatan intensif: studi observasional
prospektif. Anaesth Intensive Care. 2015;43:612-6.
17) Lasocki S, Baron G, Driss F, dkk. Akurasi diagnostik serum hepcidin untuk
defisiensi besi pada pasien sakit kritis dengan anemia. Intensive Care Med.
2010;36:1044-8.
18) Litton E, Baker S, Erber WN, dkk. Hepcidin memprediksi respons terhadap
terapi zat besi IV pada pasien yang dirawat di Unit Perawatan Intensif: studi
kohort bersarang. J Perawatan Intensif. 2018;6:60.
19) Steensma DP, Sasu BJ, Sloan JA, Tomita DK, Loprinzi CL. Kadar hepcidin
serum memprediksi respons terhadap zat besi intravena dan darbepoetin pada
 anemia terkait kemoterapi. Blood. 2015;125:3669-71.
20) Westbrook A, Pettila V, Nichol A, dkk. Praktik dan pedoman transfusi di ICU
Australia dan Selandia Baru. Intensive Care Med. 2010;36:1138-46.
21) Lim J, Miles L, Litton E. Terapi zat besi intravena pada pasien yang
menjalani bedah kardiovaskular: tinjauan naratif. J Cardiothorac Vasc Anesth.
2018;32:1439-51.
22) Klein AA, Collier T, Yeates J, dkk. Skor ACTA PORT untuk memprediksi
risiko perioperatif transfusi darah untuk operasi jantung dewasa. Br J Anaesth.
2017;119:394-401.
23) Munoz M, Acheson AG, Auerbach M, dkk. Pernyataan konsensus
internasional tentang manajemen peri- operatif anemia dan defisiensi besi.
Anestesi. 2017;72:233-47.
24) Ng O, Keeler BD, Mishra A, Simpson A, Neal K, Brookes MJ, Acheson AG.
Terapi zat besi untuk anemia pra-operasi. Cochrane Database Syst Rev.
2015:CD011588.
25) Shah A, Roy NB, McKechnie S, Doree C, Fisher SA, Stanworth SJ.
Suplementasi zat besi untuk mengobati anemia pada pasien perawatan kritis
dewasa: tinjauan sistematis dan meta- analisis. Crit Care. 2016;20:306.
26) Connor JR, Zhang X, Nixon AM, Webb B, Perno JR. Evaluasi komparatif
nefrotoksik dan manajemen oleh makrofag dari formulasi zat besi farmasi
intravena. PLoS One. 2015;10:e0125272.
27) Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, dkk. Kerusakan kognitif jangka
panjang setelah penyakit kritis . N Engl J Med. 2013;369:1306-16.
28) Youdim MB, Yehuda S. Dasar neurokimia dari defisit kognitif yang
disebabkan oleh defisiensi zat besi otak : keterlibatan sistem dopamin-opiat.
Cell Mol Biol. 2000; 46: 491 - 500.
29) Lozoff B. Kekurangan zat besi dini memiliki efek pada otak dan perilaku
yang konsisten dengan disfungsi dopaminergik. J Nutr. 2011; 141: 740S-6S.
30) Favrat B, Balck K, Breymann C, dkk. Evaluasi dosis tunggal karboksimetil
besi pada wanita yang lelah dan kekurangan zat besi-PREFER studi acak
terkontrol plasebo. PLoS One. 2014;9:e94217.
31) Guarneri B, Bertolini G, Latronico N. Hasil jangka panjang pada pasien
dengan miopati atau neuropati penyakit kritis: studi multisenter CRIMYNE
Italia. J Neurol Neurosurg Psikiatri. 2008;79:838-41.
32) Lasocki S, Chudeau N, Papet T, dkk. Prevalensi defisiensi zat besi pada
pemulangan pasien dari ICU dan hubungannya dengan kelelahan: studi
prospektif multisenter. Crit Care. 2014;18:542.
33) Jankowska EA, Kasztura M, Sokolski M, dkk. Kekurangan zat besi yang
didefinisikan sebagai cadangan zat besi yang menipis disertai dengan
kebutuhan zat besi seluler yang tidak terpenuhi mengidentifikasi pasien yang
berisiko tinggi mengalami kematian setelah episode gagal jantung akut. Eur
Heart J. 2014;35:2468-76.
34) Jankowska EA, Tkaczyszyn M, Suchocki T, dkk. Efek terapi zat besi
intravena pada pasien yang kekurangan zat besi dengan gagal jantung
sistolik: meta-analisis uji coba terkontrol secara acak. Eur J Gagal Jantung.
2016;18:786-95.
35) Maeder MT, Khammy O, dos Remedios C, Kaye DM. Kekurangan zat besi
miokard dan sistemik pada gagal jantung: implikasi untuk anemia yang
menyertai gagal jantung. J Am Coll Cardiol. 2011;58:474-80.
36) Ramakrishnan L, Pedersen SL, Toe QK, Quinlan GJ, Wort SJ. Hipertensi
arteri pulmonalis- sion: masalah zat besi. Front Physiol. 2018;9:641.
37) Zochios V, Parhar K, Tunnicliffe W, Roscoe A, Gao F. Ventrikel kanan
pada ARDS. Chest. 2017;152:181-93.
38) Cassat JE, Skaar EP. Zat besi dalam infeksi dan imunitas. Mikroba inang sel.
2013;13:509-19.
39) Ganz T. Zat besi dan infeksi. Int J Hematol. 2018;107:7-15.
40) Puntarulo S. Zat besi, stres oksidatif, dan kesehatan manusia. Mol Asp Med.
2005;26:299-312.
41) Neuberger A, Okebe J, Yahav D, Paul M. Suplemen zat besi oral untuk
anak-anak di daerah endemis malaria- . Cochrane Database Syst Rev.
2016:CD006589.
42) Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. Percobaan acak zat besi intravena
dan oral pada penyakit ginjal kronis . Kidney Int. 2015;88:905-14.
43) Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, dkk. Karboksimetil besi pada pasien
dengan gagal jantung dan defisiensi besi. N Engl J Med. 2009;361:2436-48.
44) Pammi M, Suresh G. Suplementasi laktoferin enteral untuk pencegahan
sepsis dan nekrotizi- ing enterokolitis pada bayi prematur. Cochrane Database
Syst Rev. 2017:CD007137.
45) Muscedere J, Maslove DM, Boyd JG, dkk. Pencegahan infeksi nosokomial
pada pasien yang sakit kritis dengan laktoferin: studi acak, double-blind,
terkontrol plasebo. Crit Care Med. 2018;46:1450-6.
46) Sebastiani G, Wilkinson N, Pantopoulos K. Penargetan farmakologis dari
sumbu hepcidin / ferro- portin. Front Pharmacol. 2016;7:160.
47) Balhara M, Chaudhary R, Ruhil S, dkk. Siderofor; pemulung besi: target baru
& menjanjikan untuk terapi antijamur spesifik patogen. Opini Pakar Ther
Target. 2016;20:1477-89.
48) Kim YW, Bae JM, Park YK, dkk. Efek karboksimetil besi intravena pada
respons hemoglobin di antara pasien dengan anemia isovolemik akut setelah
gastrektomi: uji klinis acak FAIRY . JAMA. 2017;317:2097-104.
49) Johansson PI, Rasmussen AS, Thomsen LL. Isomaltosida besi intravena 1000
(Monofer®) mengurangi anemia pasca operasi pada pasien non-anaemia pra
operasi yang menjalani cangkok bypass arteri koroner elektif atau subakut,
penggantian katup, atau kombinasinya: uji klinis terkontrol plasebo acak
tersamar ganda (uji coba PROTECT). Vox Sang. 2015;109:257-66.
50) Bernabeu-Wittel M, Romero M, Ollero-Baturone M, dkk. Ferric
carboxymaltose dengan atau tanpa eritropoietin pada pasien anemia dengan
patah tulang pinggul: uji klinis secara acak. Transfusi. 2016;56:2199-211.
51) Froessler B, Palm P, Weber I, Hodyl NA, Singh R, Murphy EM. Peran
penting zat besi intra- vena dalam manajemen darah pasien perioperatif pada
bedah mayor abdomen: uji coba terkontrol secara acak. Ann Surg.
2016;264:41-6.