f. Triamsinolon (Kenacort). Dosis oral 4-48 mg/hari, dalam dosis tunggal atau dosis terbagi. Triamsinolon asetonid (Kenalog).

digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,025-0,5%, dioleskan 2- 4 kali per hari. Bentuk garam asetonid atau heksasetonid dapat digunakan untuk pemkaian parenteral, secara intramuskular, intraartikular atau intradermal. g. Euosuiolon, digunakan sebagai garam asetonid (Svnalar), untuk

pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,01-0,2%, dioleskan 34 kali sehari. h. Parametason (Parameson), merupakan glukokortikoid yang cukup kuat. Dosis oral: 2-24 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi. i. Deksametason (Oradexon, Fortecortin, Scandexon), diabsorpsi pada saluran cerna cukup eepat, 67% obat terikat oleh protein plasma, dengan waktu paro plasma 8-12 jam. Dosis oral 0,75-9 mg/hari, dalam dosis tunggal atau

terbagi. Bentuk garam sodium fosfat, digunakan untuk pemakaian parenteral secara intramuskular atau intravena. j. Betametason (Betason, Celestone, Benoson), adalah isomer 16b-metil dan deksametason. Aktivitas glikokortikoidnya sedikit lebih tinggi dibanding deksametason. Dosis oral : 0,6-7,2 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi. Bentuk basis atau ester dipropionat dan valerat digunakan untuk pemakaian setempat, dalam bentuk krim, lotion atau salep dengan dosis 0,01-0,2%, dioleskan 2-3 dd. Bentuk garam asetat dan sodium fosfat digunakan untuk pemakaian parenteral, secara intramuskular atsu intravena. k Fluokortolon (Ultralan), merupakan glukokorakoid yang moderat. Dosis oral: 20 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi. l Aklometason, digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,05 %, dioleskan 1-2 kali sehari. m. Amsinodid, digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,91%, dioleskan 1-2 kali sehari.

n. Klobetasol, dalam bentuk ester propionat (Dermovate) digunakan untuk pemakain setenpat dalam bentuk krim atau salep 0,05%, dioleskan 1-2 kali sehari. o. Desonid (Apolar), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,05 %, dioleskan 2-3 kali sehari. p. Monetason furoat (Elocon), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,1 %, dioleskan 1 kali sehari. q. Desoksimetason (Esperson), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk gel 0,05% atau salep 0,25%, dioleskan 2 kali sehari. r. Halcinodid (Halog), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim 0,1%, dioleskan 2-3 kali sehari. s. Diflukortolon, dalam bentuk ester valerat (Nertsona) digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,1-0,3%. dioleskan 1-2 kali sehari.

B. HORMON KELAMIN Hormon kelamin pada umumnya merupakan turunan steroid,

molekulnya bersifat planar dan tidak lentur. Kerangka dasarnya adalah siklopentanaperhidrofenanten yang bersifat kaku (rigid) Ada tiga aspek stereokimia hormon kelamin yang penting diketahui karena dapat mempengaruhi aktivitas, yaitu: 1. Letak gugus pada cincin, aksial atau ekuatorial. 2. Posisi gugus pada bidang, konfigurasi atau , dan isomer cia atau trans. 3. Konformasi cincin sikloheksan, bentuk kursi atau perahu Hormon kelamin dibagi dalam empat kelompok yaitu hormon androgen, hormon estrogen, hormon progestin dan obat kontrasepsi.

1. Hormon Androgen Hormon androgen, seperti lestosteron dan dihidrotestosteron, terutama dihasilkan oleh testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium. Pada laki-laki hormon androgen

mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan penampilan seksual, untuk pertumbuhan tulang rangka dari otot rangka, dan merangsang perkembangan masa pubertas. Penggunaan utama hormon androgen adalah untuk pengobatan keadaan ketidakcukupan hormon pada laki-laki (hipogonadisme, hipopituitanisme), impotensi, osteoporosis, dan tumor payudara. Selain itu hormon androgen juga digunakan sebagai anabolik steroid untuk meningkatkan pertumhuhan (pada anak-anak) karena mempercepat anabolisme protein dan merangsang hematopoiesis untuk pengobatan anemia. Kadang-kadang androgen, dalam dosis rendah digunakan untuk pengobatan dismenorhu, menghambat laktasi dan pengobatan frigiditas pada wanita. Penggunaan hormon androgen sebagai anabolik sering disalahgunakan, misal untuk doping bagi olahragawan. Efek samping yang ditimbulkan oleh hormon androgen antara lain kelakilakian, tumbuh rambut sekunder, mual, berjerawat, hiperkalsemia, gangguan fungsi hati, sembab, dan gangguan siklus menstruasi (pada wanita). Mekanisme kerja hormon androgen Horrnon androgen dapat meningkatkan transkrpsi dan atau translasi ARN khas pada biosintesis protein. Testostaron oleh enzim 5-reduktase diubah menjadi 5-dehidrotestosteron dan bentuk aktif lain dapat mengikat reseptor khas yang terdapat pada testis; prostat, hipolisis dan hipotalamus. Pengikatan ini menyebabkan perubahan konformasi dan menimbulkan pengaktifan kompleks androgen-reseptor. Kompleks akan berpiridah dari sitoplasma ke inti sel sasaran, mengikat tempat aseptor pada inti kromatin dan mengaktifkan proses translasi. Pengaktifan ini merangsang sintesis mARN khas, dan mARN yang terbentuk meninggalkan inti dan mulai mengatur sintesis protein serta merangsang pertumbuhan sel.

Berdasarkan aktivitasnya hormon androgen dibagi menjadi dua kelompok yaitu: a. Senyawa androgenik, contoh testosteron, metiltestoteron, fluoksimesteron, mesterolon dan metandrostenolon. b. Senyawa anabolik, contoh : oksimetolon, stanozolol, nandrolon dan etilestrenol.

Struktur turunan testosteron dapat dilihat pada Tabel 100. Aktivitas androgenik beberapa hormon androgen dapat dilihat pada Tabel 101.

Tabel 100. Struktur beberapa turunan testosteron

Hubungan struktur dan aktivitas a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas androgenik. b. Gugus 17-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan reseptor oleh karena itu isomer 17-hidroksi lebih aktif dibanding 17hidroksi. c. Testosteron, tidak dapat diberikan secara oral karena oleh bakteri usus gugus 17-hidroksi akan dioksidasi menjadi 17-keto yang tidak aktif. Selair itu testosteron mempunyai waktu paro pendek karena cepat diabsorpsi dalam saluran cerna dan cepat mengalami degradasi hepatik. d. Adanya gugus alkil pada C17 mencegah perubahan metabolisme gugus 17 hidroksi sehingga senyawa dapat diberikan secara oral, Contoh : 17 metiltestostron, dapat diberikan secara oral, walaupun aktivitasnya hanya setengah kali aktivitas testosteron bila dibandingkan dengan pemberian secara intramuskular. Makin panjang rantai C gugus alkil makin menurun aktivitas androgenik dan makin meningkat toksisitasnya. Contoh: 17metiltestosteron lebih aktif dibanding 17a-etiltestosteron. e. Esterifikasi pada gugus 17-hidroksi dapat memperpanjang masa kerja obat. Bentuk ester bersifat lebih non polar; lebih mudah larut dalam jaringan lemak dan bila diberikan secara intramuskular dapat

menghasilkan respons sampai 2-4 minggu. Contoh : testosteron propionat, testosteron enantat, testosteron fenilpropionat dan testosteron dekanoat. Testosteron propionat mempunyai awal kerja cepat dan masa kerja yang lebih pendek dibanding ester-ester lain. f. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik senyawa, kecuali substitusi pada atom C4 dan C9. Contoh : fluoksimesteron, mempunyai aktivitas androgenik 10 kali lebih besar dibanding testosteron. Analog testosteron yang sering digunakan sebagai androgenik antara lain adalah mesterolon dan metandrostenolon. Metandrostenolon mempunyai aktivitas androgenik sama dengan testosteron

g. Pemasukan atom C terhibridisasi sp2 pada cincin A membuat cincin menjadi lebih planar dan meningkatkan kerapatan elektron senyawa, dan hal ini akan meningkatkan aktivitas anabolik. Contoh: : oksimetolon, mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1:2,5 dan stanolol mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1 : 5.

h. Hilangnya gugus metil pada C19 (19-norandrogen) juga meningkatkan aktivitas anabolik. Cntoh : nandrolon (nortestosteron) dan etilestrenol, mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1 : 3.

Nandrolon, tidak mempunyai gugus alkil pada atom C17-, sehingga gugus 17-OH mudah dioksidasi oleh bakteri usus menjadi bentuk keto yang tidak aktif. Oleh karena itu nandrolon hanya diberikan secara intramuskular dalam bentuk ester fenilpropionat atau dekanoat.

i. Adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon), akan memperlemah efek androgenik, demikian pula terhadap efek estrogenik dan

progestogenik.

Contoh senyawa androgenik: a. Metiltestosteron, dalam sediaan sering dikombinasi dengan vitamin (Androtol, Neo-testophos, Hormoviton), untuk pengobatan impotensi pada laki-laki. Dosis oral: 5 mg 3 dd b. Testosteron enantat (Testoviron-Depot), merupakan obat terpilih untuk hipogonadisme, dan untuk mengembangkan atau memelihara karakteristik seksual sekunder pada pria yang kekurangan androgen. Testosteron enantat merupakan pra-obat dengan masa kerja panjang. Di tubuh obat terhidrolisis secaa perlahan-lahan melepaskan testosteron aktif. Kadar darah tertinggi dicapai 2-3 hari setelah pemberian intramuskular. Dosis 1.M.: 200 mg, tiap 2 minggu atau 400 mg tiap 1 bulan. Testosteron propiona, mempunyai awal kerja lebih cepat dengan masa kerja yang lebih pendek dibanding ester- ester testosteron lain. Dosis 1.M. : 25 mg 3 kali per minggu. c. Fluoksimesteron (Halotestin), merupakan androgen dengan aktivitas tinggj, 5-10 kali lebih aktif dibanding testosteron. Dapat diberikan secara oral, terutama digunakan untuk pengobatan pria yang kekurangan androgen. Dosis oral 2-10 mg per hari. d. Mesterolon (Proviron), rnerupakan androgen yang dapat digunakan secara oral. Dosis oral awal : 25 mg 3 dd untuk peme!iharaa 25 mg 1 dd e. Metandrrostenomon (Neo Anabolene, Dianabol), merupakan senyawa androgen yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis, terutama pada wanita setelah menopause, sering pula digunakan sebagai anabolik untuk hewan. Dosis oral : 2,5-5 mg 1 dd.

Contoh senyawa anabolik: a. Etilestrenol (Orgabolin), selain sebagai anabolik juga digunakan untuk pengobatan penyakit debil yang kronik pada usia lanjut. Dosis oral : 2 mg 1-2 dd. b. Nandrolon fenilpropionat (Durabolin), digunakan untuk anabolik pada anak-anak, pengobatan osteoporosis dan penyakit debil yang kronik. Dosis 1.M.: 25-50 mg, setiap minggu. Nandrolon dekanoat (Deca-durabalin), dosis 1.M. : 50-100 mg setiap 2-4 minggu. c. Stanozolol (Winstrol), merupakan anabolik yang kuat dan dapat diberikan secara oral. Anaboiik ini sering disalahgunakan sebagai doping. Dosis oral: 2 mg 3 dd. Contoh hormon androgen untuk penggunaan lain-laini: a. Tibolon (Livial), digunakan untuk pengobatan gejala pasca menopause. Dosis oral : 2,5 mg 1 dd. b. Danazol (Azol, Danocrine), senyawa androgen dengan efek yang relatif lemah untuk memperkecil efek samping. Dosis oral untuk pengobatan endometnios: 200 mg 2 dd.

2. Hormon Estrogen Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh ovarium, plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks adrenalis. Sebagian besar hormon estrogen alami pada manusia adalah estradiol, estron dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh ovarium dan segera mengalami dehidrogenasi menjadi estron, kemudian dimetabolisis menjadi estniol dan dikeluarkan melaluj urin. Estron adalah hormon estrogen alami yang paling banyak dalam darah. Di klinik hormon estrogen digunakan untuk pcngobatan

ketidaknorrnalan sistem reproduksi wanita, pengobatan karsinoma tertentu seperti tumor prostat dan payudara, dan untuk kontrasepsi oral. biasanya dikombinasi dengan hormon progestin.

Estrogen juga sangat berguna untuk pengobatan dismenorhu, amenerhu, endometriosis. menstruasi yang tidak normal, osteoporosis, kegagalan pengembangan cvarium dan untuk mengontrol sindrom sesudah menopausa. Efek samping yang ditimbulkan antara lain mual, gangguan saluran cerna, sakit kepala, ketegangan payudara, spoting, kegemukan dan tromboemboli. Mekanisme kerja homon estrogen Hormon estrogen dapat menyebabkan beberapa efek biologis pada organ sasaran. Pada ovarium merangsang pertumbuhan folikular, pada uterus merangsang pertumbuhan endometrium, pada vagina menyebabkan

kornifikasi (pendangkalan) sel epitel, pada serviks dapat meningkatkan sekresi lendir dan nenurunkan kekentalan lendir, dan pada kelenjar pituitari dapat merangsang pengeluaran gonadotropn. Pengikatan estrogen dengan reseptor khas dalam sitoplasma atau protein di luar inti nenyebabkan perubahan bentuk konformasi protein sehingga memudahkan penetrasi kompleks estrogenreseptor ke dalam inti sel. Kompleks kemudian mengikat sisi aseptor di kromosom, memicu sintesis mRNA dan protein, sehingga meningkatkan pertumbuhan serta perkembangan jaringan saluran reproduksi. Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi menjadi beberapa kelompok sobagai berikut: a. Estrogen steroid 1) Estrogen alami, Contoh : estiadiol, estriol dan estron. 2) Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat, estradiol dipropionat, estradiol valerat, estradiol sipionat dan estradiol enantat. 3) Estrogen terkonjugasi. Ccntoh : senyawa estrogen terkonjugasi. 4) Turunan semisinetik. Contoh : asam doisinolat, etinileadiokmeatranil dan kuinestrot b. Estrogen non steroid (Estrogen sintetik) Contoh : benzestrol zenestrol, dietilstilbestrol, hekeestrol, klorotrianisen dan metalenestril.

a. Estrogen Steroid Estrogen steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estroginik dan mengandung inti steroid. Contoh : estron, estriol, estradiol, etinilestradiol, mestianol dan kuinestrol.

Hubungan strukturaktivitas 1) Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawa-senyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik, yaitu estron, estriol dan 17-estradiol. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa 17-estradiol mempunyai aktivitas estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali lebih besar dibanding estriol. 17-estradiol mudah dipecah dan menjadi tidak aktif oleh mikroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat diabsorpsi di usus dan cepat pula dimetabolisis di hati. Oleh karma itu 17-estradiol hanya aktif pada pemberian intramuskular, sedang pemberian secara oral menurunkan aktivitas secara drastis.

2) Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivtas menunjukkan bahwa hilangnya atom O yang terikat pada C3 dan C17 epimerisasi gugus 17-hidroksi menjadi konfigurasi 17 dan adanya ikatan rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktitas estrogenik 3) Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara drastis. D-Homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas yang lebih rendah dibanding estradiol dan estron.

4) Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH pada posisi C6, C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH), cincin D dan estron akan pecah, membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas estrogenik lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.

5) Esterifikasi gugus 17-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat memperpanjang masa kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester dihidrolisis dengan lambat, melepaskan estrogen bebas secara perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada pemberian secara intamuskular. Contoh bentuk ester dan estradiol antara lain adalah ester 3-benzaat, 3,17-dipropionat, 17-valerit dan ester 17-

siklopentilpropionat (sipionat).

6) Bentuk eter estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat meningkatkan aktifitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja obat. Struktur dan aktivitas estrogenik bentuk eter 2-tetahidropiranil dari estradiol dapat dilihat pada Tabel 102. Dari tabel 02 terlihat bahwa bentuk eter 2-tetrahidropiranil pada posisi 3 dan 17 dan estradiol mempunyai aktivitas estrogenik yang jauh lebih besar dibanding estradiol. 3,17-Bis(2-tetrahidropiranil).estradiol,

mempunyai aktivitas estrogenik yang lebih rendah dibanding estradiol karena senyawa mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi dan praktis tidak larut dalam cairan sel, sehingga tertahan dalam membran biologis dan tidak dapat dibawa oleh cairan sel menuju ke reseptor. 7) Pemasukn gugus etinil pada posisi 17 dapat memperlambnt proses oksidasi estradiol oleh bakteri usus karena adanya pengaruh halangan ruang, sehingga pada pemberian secara oral aktivitas estrogenik 17etinilestradiol 15-20 kali lebih besar dibanding aktvitas estradiol; sedang pada pemberian secara intramuskular aktivitasnya sama. 8) Bentuk eter pada gugus 3-hidroksi dan 17-etinilestradiol akan meningkatkan kelarutan dalam lemak dan mmperpanjang masa kerja obat. Contoh : 17a-etinilestradiol-3-metileter (metranol), mempunyai masa kerja lebih panjang dibanding 17a-etinilestradiol

Etinilestradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai kontrasepsi oral dikombinasi dengan hormon progestin; 17a-Etinilestradiol-3siklopentileter (Kuinestrol) mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi, di tubuh membentuk depo kemudian senyawa induk aktif dilepaskan dengan perlahan-lahan sehingga kuinestrol mempunyai masa kerja sangat panjang, kurang lebih satu bulan.

Contoh hormon estrogen steroid 1) Estrogen terkonjugasi alami (Premarin), mengandung campuran sodium estron sulfat (50-60%) dan sodium ekuilin sulfat (2035%), didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil. Premarin digunakan untuk pengobatan gejala-gejala yang tidak

menyenangkan sesudah menopausa osteoporosis dan atropi vaginitis dan uretritis. Dosis oral: 1,25-2,5 mg 1-3 dd, selama 3 minggu per bulan. 2) Estradiol, aktivitasnya 3 kali lebih besar dibanding estron. Pada umumnya digunakan dalam bentuk ester benzoat, valerat, sipionat atau dipropionat dan diberikan secara intramuskular untuk meningkatkan masa kerja obat. Dosis oral: 0,2-0,5 mg 1-3 dd. Dosis bentuk ester 1.M.: ekuivalen dengan 0,22-1,5 mg estradiol, 2-3 ksli per minggu. 3) Etinilestradiol (Lynoral), secara oral aktivitasnya 15-20 kali lebih besar dibanding estradiol. Etinilestradiol digunakan untuk pengobatan kekurangan estrogen. Kombinasi dengan hormon progestin efektif untuk kontrasepsi oral. Dosis oral : 0,05 mg 1-3 dd. 4) Mestranol, adalah bentuk 3-metilester dan etiniletradiol. Mestranol digunakan sebagai kontrasepsi oral, dikombinasi dengan hormon progestin seperti nonetindron. Dosis oral: 0,05 mg/hari.

b. Estrogen Non Steroid Estrogen non steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogeaik dan strukturnya tidak mengandung inti steroid. Contoh dietilstilbestrol, heksestrol, benzestrol, dienestrol dan kiorotrianisen. Hubungan.struktur dan aktivitas Menurut hipotesis Schueler (1946), ada persamaan jarak kritik antara gugus-gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen, seperti gugus hidroksil keton dan hidroksil fenol, dari hormon estrogen non steroid dan

estrogen steroid. Jarak antara gugus 3-OH dan 17-OH dari estradiol mempunyai persamaan dengan jarak antara gugus-gugus hidroksil fenol dan dietilstilbestrol yaitu 1 14,5 . jarak ini sangat penting dalam hubungannva dengan pengikatan obat-reseptor. Dari studi kristalogafi dengan sinar x didapatkan bahwa sebenarnya jarak antara gugua-gugus hidroksi dari estradiol adalah 10,9 sedang jarak antara gugus-gugus hidroksil fenol dari dietilstilhestrol = 12,1 . Dalam plasma, estradiol terdapat dalam bentu hidrat, dimana jarak antara gugus 3-OH dengan air hidrat = 12,1 , sehingga diduga bahwa air juga mempunyai peran penting terhadap efek estrogenik. Selain jarak kritik, aspek stereokimia juga berpengaruh terhadap aktivitas biologis hormon estrogen non steroid. Bentuk trans-

dietlistilbestrol mempunyai aktivitas estrogenik 10 kali lebih besar dibanding dengan isomer cis. Hal ini disebabkan pada isomer trans letak gugus-gugus fenol dan gugus-gugus etil saling berjauhan, pengaruh reonansi dan dayn tolak-mnenolak sterik minimal sehingga mempunyai kestabilan yang lebih besar dibanding isomer cis. Hasil reduksi dietilstitbestrol adalah heksestrol; senyawa ini mempunyai 2 atom C asimnetrik dan dapat membentuk isomer meso dan treo. Meso-heksestrol mempunyai aktifitas estrogenik jauh lebih besar dibanding isomer treo karena pengaruk daya tolak-menolak sterik yang lebih kecil. Meskipun demikian, dibanding dengan dietilstibestrol, ativitas estrogenik mesoheksestrol lebih rendah.

Semua hormon estrogen non steroid aktif pada pemberian secara oral. Esterifikasi gugus hidrokil fenol dan dietilstilbestrol dengan 2 molekul asam propionat atau asam fosfat akan memperpanjang masa kerja obat dan menurunkan efek samping. Beazestrol dan diesestrol mempunyai aktivitas estrogenik hampir sama dengan dietilstilbestrol.

Klorotrianisen merupakan pra-estrogen, di tubuh dimetabolisis menjadi senyawa estrogen aktif. Senvawa mempunyai aktivitas estrogenik lebih rendah dibanding dietilstilbestrol tetapi masa kerjanya lebih panjang. Struktur dan aktivitas turunan dietilstilbestrol dapat dilihat pada Tabel 103. Hubungan struktur dan aktivitas turunan dietilstilbestrol 1) Yang aktif sebagai estrogenik adalah bentuk isomer trans, sedang bentuk isomercis aktivitasnya rendah.

2) Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktivitas estrogenik; penggantian dengan gugus lain menurunkan aktivitas secara drastis. 3) Aktivitas maksimum dicapai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan atau penambahan jumlah atom C menurunkan aktivitas estrogenik.

Contoh Dietilstilbestrol (Stilboestrol), bentuk isomer trans mempunyai aktivitas 10 kali lebih besar dibending isomer cis. Aktivitas estrogenik isomer trans kurang lebih sama dengan aktivitas estron; Dietilstilbestrol juga mempunyai efek antikanker, digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan kanker prostat. Aborpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, di tubuh mengalami metabolisme secara perlahan-lahan. Tidak boleh diberikan pada wanita hammil karena meningkatkan kecenderungan kanker serviks. Dosis oral untuk estrogenik: 0,2-2mg 1 dd, untuk kanker payudara: 15 mg 1 dd, untuk kanker prostat: 1-3 mg 1 dd.

c. Antiestrogen Antiestrogen (antagonis estrogen), adalah senyawa yang digunakan sebagai perangsang ovulasi karena mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormone (lFSH). Mekanisme kerja antiestrogen diduga melalui pemblokan hambatan kembali dari estrogen yang dihasilkan oleh ovarium. Contoh: 1) Elomifen sitrat (Profertil, Mestrolin), digunakan untuk pengobatan ketidaksuburan pada wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada pria. Efek samping yang ditimbulkannya antara lain pembesaran ovarium, ketidaknyamanan pada abdominal, mual, depresi, sakit kepala, insomnia dan kehamilan kembar dengan insiden 10%. Dosis : 50 mg 1 dd, selama 5 hari, dimulai 5 hari setelah siklus menstruasi. Bila kehamilan tidak terjadi dosis dapat ditingkatkan sampai 100 mg/hari pada siklus menstruasi berikutnya.

2) Human Menopausal Gonadotropin (HMG), adalan ekstrak yang didapat dari kelenjar pituitari manusia atau dari urin wanita postmenopausa. HMG digunakan untuk pcngobatan ketidaksuhuran wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada pria. Efek samping yang ditimbulkan antara lain pembesaran ovarium, ketidaknyamanan pada perut dan kehamilan kembar dengan insiden 10-20%. Dosis 75-150 IU, 2-3 kali per minggu.

3. Hormon Progestin Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah dikeluarkan terutama oleh korpus luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah progesteron, sebagai hasil biosintesis kolesteroi. Progesteron, biasanya berhubungan dengan estrogen, terlibat dalam beberapa proses fisiologis penting, seperti perdarahan pada menstruasi normal, pelepasan ovum dan pembuatan endometrium uterus ntuk menerima ovum yang telah mengalami fertilisasi, monekan ovulasi padakehamilan, meningkatkan pergerakan uterus, menunjang pengembangan janingan payudara dan memelihara kehamilan. Progestin digunakan untuk pengobatan pada keadaan ketidakcukupan progesteron, seperti amenorhu, dismenorhu, ketidaknormalan perdarahan uterus dan endmetriosis. Selain itu juga digunakan untuk pengobatan ketidaksuburan (infertilitas) dan pengobatan kanker endometrium. Turunan progesteron juga banyak digunakan sebagai kontrasepsi, dalam bentuk tunggal maupun bentuk kombinasi dengan hormon estrogen. Efek samping yang ditimbulkan progestin antara lain, depresi, sakit kepala, kegemukan. gangguan siklus menstruasi dan spoting amenorhu. Tidak boleh diberikan pada ibu yang hamil di bawah 4 bulan karena menimbulkan malformasi fetus. Mekanisme kerja hormon progestin Progestin terdapat dalam sejumlah jaringan seperti uterus, ovanium, hati, ginjal, serviks, kelenjar adrenalis, hipotalamus dan vagina. Reseptor sitoplasma khas terdapat pada sel uterus. Efek progestin biasanya berhubungan dengan hormon estrogen, yang melibatkan beberapa proses fisiologis penting, seperti perdarahan normal pada menstruasi, pelepasan ovum, menyiapkan endometrium uterus untuk menerima ovum, menghentikan kontraksi uterus, memelihara kehamilan den menunjang perkembangan jaringan payudara. Efek pemblokan terhadap kontraksi miometrium uterus kemungkinan disebabkan oleh peningkatan potensial membran, penghambatan pengangkutan ion kalium pada membran sel atau penghambatan pernapasan mitokondria.

Peran hormon progestin pada siklus menstruasi dan mekanisme kerjanya sebagai kontrasepsi dijelaskan pada bab obat kontrasepsi. Berdasarkan struktur kimianya hormon progestin dibagi menjadi dua kelompok, yaitu turunan progesteron dan turunan testosteron. a. Turunan progesteron 1) Progestin alami dan esternya, contoh progesteron dan

hidroksiprogesteronkaproat. 2) Turunan progesteron, contoh : klormadinon asetat, didrogesteron medroksiprogesteron asetat dan inegestrol asetat. 3) Turunan 19-norprogesteron, contoh: amadinon asetat dan nomegestrol asetat b. Turunan testosteron 1) Turunar testosteron, contoh : dimetisteron dan etistenon. 2) Turunan 19-nortestosteron, contoh alilestrenol, etinodiol diasetat, levonorgestrel, linestrenol, noretidron, noretinodrel, norgestrel dan kuingestanol asetat.

a. Turunan Progesteron Progesteron. didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat secara sintetik dan diosgenjn. Progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh, waktu paronya kurang lehih 5 menit, sehingga tidak efektif bila diberikan secara oral. Pemberian secara intramuskular aktivitasnya 12 kali lebih besar dibanding secara oral. Hubungan, struktur-aktivitas 1) Djerassi (1953), telah dapat mensintesis l9-norprogesteron yang pada pemberian secara intramuskular ternyata mempunyai aktivit 8 kali lebih besar dibanding progesteron. 2) Bentuk ester dari l7-hidroksirogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi dan masa kerja yang lebih panjang dibanding progesteron. Hal ini disebabkan gugus 17-ester dapat mencegah reduksi gugus keton pada C menjadi gugus alkohol yang tidak aktif. Selain itu bentuk aster dapat

meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak, membentuk depo, dan ester dilepaskan secara perlahan-lahan Bentuk ester tersebut kemudian mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjng. Contoh : l7-hidroksiprogesen kaproat.

3) Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi ikatan rangkap C4 dan gugu 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam lemak sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang Contoh: medroksipogesteron asetat.

4) Aktivitas progestin turunan 17-asetoksiprogesteron meningkat bila ada substitusi gugus metil atau klor pada posisi C6 dan ikatan rangkap pada posisi C6-7. Contoh megestrol asetat dan klormadinon asetat. Megestrol asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan karsinoma endometrial. Didrogesteren adalah bentuk isomer cis pada hubungan cincin B dan C dan 6-7-dehidroprogesteron. Senyawa ini digunakan untuk memelihara kehamilan, tidak menimbulkan efek maskulinisasi, androgenik dan estrogenik.

Contoh: 1) Progesteron, pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah sehingga hanya diberikan secara intramuskular. Progesteron digunakan untuk pengobatan gangguan menstruasi. Dosis I. M : 5-25 mg 1 dd, diberikan 8-10 hari sebelum menstruasi. Pemberian melalui bukal hanya sedikit lebih aktif dibanding secara oral. 2) Hidroksiprogesteron kaproat (Proluton Depot), digunakan untuk

pengobatan gangguan menstruasi dan karker uterus. Aktivitasnya lebih besar dan mempunyai masa kerja yang lebih panjang dibanding progesteron. Dosis untuk gangguan menstruasi 1.M : 375 mg/bulan, untuk kanker uterus 1.M.: I g/minggu. 3) Medroksiprogestoron asetat (Provera), aktif secara oral, digunakan untuk pengobatan amenorhu sekunder, gangguan menstruasi, endometriosis dan kanker uterus. Bentuk suspersinya (Depo-Frovera) diberikan secara intramuskular, efektif sebagai obat kontrasepsi selama 3 bulan. Dosis oral : 2,5-10 mg/hari, untuk: endometriosis 1.M.: 50 mg/ minggu, untuk kanker eterus 1.M. : 0,4-1 g/minggu. 4) Didrogesteron (Duphaston), digunakan untuk mencegah keguguran, untuk pengobatan kelainan menstruasi (amenorhu dan dimenorhu),

endometriosis dan ketidaksuburan. Dosis: 10 mg 2 dd.

b. Turunan Testosteron Turunan testosteron adalah progestin sintetik pertama yang dgunakan secara oral untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi. Turunan tersebut disintesis dari androstan (hormon kehamilan pria)