Patofisiologi Nyeri Neuropatik

Sensitisasi Perifer
Sensitisasi dan aktivitas ektopik pada primary afferent nociceptor.
Sensasi nyeri normalnya diawali oleh aktivitas pada saraf afferent
unmyelinated (C-) dan thinly myelinated (A-). Nosiseptor ini biasanya tidak
akan tereksitasi tanpa adanya stimulasi dari luar. Akan tetapi, ketika terjadi lesi
pada saraf perifer, neurons ini bisa menjadi sensitive yang abnormal dan
mengembangkan aktivitas neurologi spontan yang patologis.
Aktivitas ektopik spontan yang terjadi pada sel saraf yang rusak juga
menunjukkan adanya peningkatan ekspresi m-RNA untuk voltage-gated sodium
channels. Kelompok sodium channel ini pada situs ektopik ini bertanggung jawab
atas rendahnya ambang batas dari aksi potensial dan hiperaktivitas. Rendahnya
ambang batas dari potensial aksi ini dapat menyebabkan sensitivitas terhadap

rangsangan sehingga ketika ada rangsangan yang normalnya belum menyebabkan

nyeri, bisa langsung menyebabkan nyeri yang berlebihan.
Lesi pada sel saraf akan menyebabkan regenerasi sel saraf dan tumbuhnya
neuroma pada bagian proksimal sel saraf. Eksitasi abnormal dan discharge
abnormal bisa muncul pada neuroma ini. Hal ini dapat menyebabkan nyeri
abnormal yang spontan pada pasien neuropati.
Inflamasi pada nyeri neuropati
Setelah terjadi lesi pada sel saraf, makrofag yang telah aktif akan masuk dari
endoneural blood vessel kedalam saraf dan DRG dan mengeluarkan sitokin.
Mediator inflamasi ini akan menginduksi aktivitas ektopik pada sel saraf yang
terluka dan juga sel saraf normal didekatnya. Pada pasien yang dengan
inflammatory neuropathies akan mengalami nyeri yang sangat dalam.
Sentral sensitisasi
Sensititasi pada spinal cord
Sebagai konsekuensi terhadap hiperaktivitas nosiseptor perifer, perubahan
sekunder yang dramatis terjadi pada cornu dorsal dari medulla spinalis. Lesi pada
saraf perifer akan meningkatkan kemampuan eksitasi pada multiresepsi pada
neuron medulla spinalis (wide-dinamic-range neuron). Hipereksitasi ini
bermanifestasi oleh karena meningkatnya aktivitas sel saraf sebagai respon
terhadap stimulasi noxious, ekspansi lapangan neuronal receptive dan penyebaran
hipereksitasi spinal ke segmen yang lain.
Pada keadaan normal, neuron pada cornu dorsal akan menerima inhibisi kuat
yaitu GABA (gamma-aminobutyric acid). Pada hewan percobaan, partial nerve
injury akan menginisasi apoptosis dari GABA pada bagian superficial neuron
pada cornu dorsal. Hal ini menambah rangsangan nyeri yang akan diterima oleh
pasien neuropati.
Perubahan pada otak
Berdasarkan percobaan pada hewan, neuron yang tersensitisasi juga
ditemukan pada thalamus dan korteks somatosensory. Berdasarkan pemeriksaan
dengan magneto-encephalography (MEG), positron emission tomography (PET)

dan fMRI menunjukkan adanya perubahan mendasar pada somatosensory cortical

dan kemampuan eksitasi pada pasien dengan phantom limb pain, CRPS dan
central pain syndrome.

Pada gambar A. jalur aferen primer dan koneksinya di tanduk dorsal sumsum
tulang belakang. Terlihat bahwa serabut C nosiseptif (merah) berakhir pada
neuron proyeksi spinotalamikus di lamina atas (neuron kuning). Non-nociceptive
serabut A ber-myelin ke lamina lebih dalam. Neuron proyeksi berikutnya adalah
tipe WDR yang menerima masukan langsung dari terminal sinaptik nociceptive
dan juga masukan dari multisynaptic serabut A ber-myelin (non-noxions
informasi, biru neuron system). Interaksi dengan mikroglia (sel abu-abu)
memfasilitasi transmisi sinaptik. Interneuron GABAergic (neuron hijau) biasanya
mengerahkan masukan sinaptik penghambatan pada neuron WDR. Selanjutnya,

descending modulatory systems synaps di neuron WDR (hanya proyeksi hambat,

terminal descending hijau).
Gambar B tampak perubahan periferal pada neuron aferen primer setelah lesi
saraf parsial, menyebabkan sensitisasi perifer. Terlihat bahwa beberapa akson
yang rusak dan merosot (akson 1 dan 3) dan beberapa masih utuh dan terhubung
ke organ akhir perifer (kulit, akson 2 dan 4). Ekspresi saluran natrium meningkat
pada neuron yang rusak (akson 3), dipicu sebagai konsekuensi dari lesi. Selain
itu, produk-produk seperti faktor pertumbuhan saraf, terkait dengan degenerasi
Wallerian dan dirilis di sekitar serat terhindar (panah), ekspresi memicu saluran
dan reseptor (misalnya, saluran natrium, TRPV1 reseptor, adrenoreseptor) pada
serat terluka.
Gambar C. Aktivitas spontan di nosiseptor C menyebabkan perubahan
sekunder dalam pengolahan sensorik pusat, menyebabkan hyperexcitability
sumsum tulang belakang (sensitisasi sentral orde kedua neuron nociceptive,
bintang di neuron kuning) yang menyebabkan masukan dari mechanoreceptive
serabut A (sistem neuron biru, sentuhan ringan dan rangsangan punctuate) yang
akan dirasakan sebagai rasa sakit (allodynia mekanik dinamis dan punctuate
tanda +, menunjukkan gating di sinaps). Beberapa presynaptic (reseptor opioid,
saluran kalsium) dan struktur molekul postsynaptic (reseptor glutamat, AMPA /
reseptor kainate, reseptor sodium/5HT, reseptor GABA, saluran natrium) yang
terlibat dalam sensitisasi sentral. Inhibitory interneurons dan descending
modulatory control systems (neuron hijau) yang disfungsional setelah lesi saraf,
menyebabkan disinhibisi atau fasilitasi neuron sumsum tulang belakang tanduk
dorsal dan lebih lanjut, sentral sensitisasi.
Gambar D. Cedera saraf perifer mengaktifkan sel-sel sumsum tulang belakang
glial (sel abu-abu) melalui kemokin, seperti CCL2 pada reseptor kemokin.
Activated-mikroglia lebih meningkatkan rangsangan pada neuron WDR dengan
melepaskan sitokin dan faktor pertumbuhan (misalnya, tumor necrosis fator ,
tulang-derived factor saraf) dan meningkatkan konsentrasi glutamat. Diadaptasi
dari Baron, 1 dengan izin dari Grup Nature Publishing. WDR jangkauan dinamis

yang lebar =. TRPV1 = reseptor transien potensial V1. CCL2 = kemokin (C-C
motif) ligan 2. NE = norepinefrin. KA = kainite.
Berikut ini adalah hipotesis kerja hiperalgesia neuropatik dan allodynia. Model ini
menggambarkan mekanisme kemungkinan nyeri neuropatik setelah cedera saraf
siatik parsial pada tikus dimana LPA terlibat dalam penyebab nyeri neuropatik.

Penatalaksanaan Non Farmako

Tahap penatalaksanaan Nyeri :
A. Tahap I
a. Nilai nyeri & tegakkan diagnosis.
b. Tetapkan & obati penyebab
c. Identifikasi kemungkinan eksaserbasi komorbid akibat pemberian terapi
d. Jelaskan diagnosa, rencana terapi & ekspektasi yang realistis.
B. Tahap II
a. Mulai terapi kausatif (jika memungkinkan)
b. Mulai terapi simtomatik, dengan 1 atau lebih terapi berikut:
c. TCA sekunder (nortriptilin, desipramin) atau SSNRI (duloksetin) /selektif
serotonin norandrenaline reuptake inhibitor
d. Ca++ channel 2 ligand (Gabapentin, Pregabalin)
lidokain topikal, dengan/tanpa terapi lini pertama lainnya untuk nyeri
neuropatik perifer lokal
C. Tahap III
a. Nilai kembali nyeri dan kualitas hidup terkait nyeri secara frekuen
b. Jika perbaikan nyeri terjadi substansial (rerata penurunan nyeri 3/10)
dan efek samping dapat ditolerir, teruskan terapi
c. Perbaikan nyeri parsial (rerata perbaikan nyeri 4/10) setelah pemberian
satu jenis obat adekuat, tambahkan salah satu dari obat lini pertama (lihat
tabel)
d. Jika tidak ada respon terapi setelah pemberian dosis adekuat, ganti dengan
obat lini pertama alternative

D. Tahap IV
a. Bila terapi lini pertama gagal, meski dengan kombinasi atau penambahan
dengan obat alternatif, rujuk ke spesialis

Baron, Ralf, et al. Neuropathic Pain: diagnosis, pathophysiological mechanism, and

treatment. Lancelot Neural. 2014; 11: 807-19.