2.2.1 Penargetan Keluarga Protein.

Perpustakaan kelas-diarahkan target dapat dibangun dari

senyawa yang tersedia atau disintesis dengan cara combioristik. Desain perpustakaan kelas sasaran
diarahkan pada identifikasi motif struktural pada molekul kecil atau blok bangunan untuk
perpustakaan kombinatorial yang dapat dikaitkan dengan peningkatan aktivitas untuk kelas target.
Kelompok fungsional yang menunjukkan kecenderungan untuk mencapai kelas target tertentu dapat
ditemukan dengan memeriksa ligan dari literatur. Motif berulang untuk GPCR meliputi, misalnya
piperazin, morfin, dan piperidin; untuk kinase mereka termasuk, misalnya, senyawa heterobisiklik
atau pirimidin. Senyawa dengan motif struktural tersebut diperkirakan memiliki kesempatan yang
lebih tinggi untuk aktif terhadap kelas target masing-masing. Pendekatan yang lebih ketat untuk
mengidentifikasi "kemiripan GPCR" dari senyawa atau blok bangunan dapat disediakan oleh analisis
statistik berbasis obat-obatan. Jaringan syaraf telah terbukti sangat berguna dalam
mengklasifikasikan bahan kimia, seperti senyawa aktif SSP (26,48).

Pendekatan jaringan saraf mirip dengan Sadowski dan Kubinyi (27) baru-baru ini
dideskripsikan untuk mengatasi "karakteristik GPCR" molekul kecil serta blok bangunan untuk
perpustakaan kombinatorial (49). Jaring saraf feedforward dilatih menggunakan 5000 senyawa dari
MDDR yang menargetkan senyawa GPCR dan 5000 yang menargetkan kelas protein lainnya. Dengan
menggunakan kolom "activity-class" database, sekitar 20.000 tipe GPCR dan 55.000 non-GPCR
seperti telah diidentifikasi oleh entri seperti 5HT, leukotriene, dan PAF. jaring saraf yang dihasilkan
mengklasifikasikan senyawa seperti GPCR dengan benar dengan kepastian 80%. Uji independen
terhadap senyawa dalam basis data kepemilikan kami yang ditemukan untuk memukul GPCR atau
target lainnya menunjukkan prediksi yang benar dari senyawa mirip GPCR dalam 70% kasus. ketika
beberapa perpustakaan kombinatorial virtual dianalisis, ternyata properti yang menyerupai GPCR
bisa dikaitkan dengan mirip GPCR blok bangunan saja; Begitulah, sejenis GPCR yang disebut
senyawa berkorelasi sangat baik dengan kemiripan GPCR blok pembangun GPCR seperti yang
terkandung di dalamnya. Ini menawarkan keuntungan yang penting untuk merancang perpustakaan
kombinatorial karena, untuk perpustakaan virtual besar, biaya komputer untuk pencacahan berlaku
dengan kekuatan jumlah kelompok R dan dengan demikian sangat cepat menjadi tidak praktis.
Sebagai contoh, untuk perpustakaan kelompok 3-R dengan 1000 blok bangunan masing-masing,
perpustakaan yang diberi nama akan berisi 1 miliar senyawa untuk dianalisis, sedangkan analisis
tingkat blok bangunan perlu memeriksa hanya 3000 senyawa. Gambar 6.10 menunjukkan daftar
blok bangunan amina yang diambil dari ACD yang ditemukan paling mirip GPCR oleh jaring saraf.

tidak setiap bagian dari molekul mirip GPCR harus seperti GPCR. Kehadiran satu GPCR-like
moiety (blok bangunan atau struktur inti) sudah cukup untuk membuat senyawa seperti GPCR. Oleh
karena itu, jaringan syaraf tiruan menggabungkan dua strategi yang berbeda untuk merancang
perpustakaan mirip GPCR: (1) blok mirip GPCR seperti blok obat (tidak seperti GPCR); (2) blok
bangunan mirip GPCR-like core + seperti GPCR. Pemutaran virtual basis data dari senyawa yang ada
menggunakan jaring saraf yang dijelaskan dapat diterapkan untuk mengumpulkan perpustakaan
skrining yang terfokus. Sebagai alternatif, perpustakaan komersil dapat dirancang

2.2.2 Struktur Privileged. Struktur istimewa adalah tipe struktural molekul kecil yang mampu
mengikat dengan afinitas tinggi ke banyak kelas reseptor (50). Pengayaan perpustakaan dengan
struktur istimewa mungkin meningkatkan kemungkinan menemukan senyawa aktif. Contoh struktur
istimewa meliputi analog ben- zazepin yang ditemukan sebagai ligan efektif untuk enzim yang
membelah peptida angioten-sin I, sedangkan yang lainnya adalah ligan penerima CCK-A yang efektif.
Turunan Cyproheptadine ditemukan memiliki aktivitas anticholinergic, antise rotonin, antihistamin,
dan orexigenik perifer. Turunan hidroksiam dan turunan benzamidin telah ditunjukkan sebagai
struktur istimewa untuk metaloprotease dan protease serin, masing-masing. Untuk kelas reseptor G-
pro-tein-transmembran 7-transmembran sejumlah besar struktur yang dilindungi ditemukan,
misalnya, difenilmetana, diazepin, benzena, biphenyltetrazol, spiropiperidin, ndol, dan
benzilpiperidin (51). Beberapa struktur istimewa yang baru ditemukan baru-baru ini diidentifikasi
(52). Ini termasuk asam karboksilat, bienfenil, difenilmetana, dan pada senyawa yang lebih kecil,
naftil, fenil, sikloheksil, dibenzil, benzimidazol, dan kuinolin.

2.3 Penapisan Farmakophore

Dalam kasus di mana tidak ada informasi struktural tentang protein target, model pharmacoore
dapat menyediakan alat penyaring kuat untuk skrining maya (53). Bahkan dalam kasus di mana
struktur protein tersedia, filter farmakofor harus diterapkan lebih awal karena umumnya lebih cepat
daripada pendekatan docking (dibahas di bawah) dan oleh karena itu, sangat mengurangi jumlah
senyawa yang dikenai docking yang lebih mahal. aplikasi. Sebagai contoh, model farmakofor yang
terdiri dari tiga titik farmakofor dapat diuji terhadap senyawa lo6 dalam beberapa menit waktu
komputer [mengabaikan waktu yang dibutuhkan untuk menghasilkan tiga dimen-
sional (3D) konformasi masing-masing molekul] (10). Aspek lain yang menarik dari farmakope dalam
skrining maya adalah keragaman 3D-farmophore. Meskipun keragaman konsep untuk senyawa
virtual pada umumnya tidak berlaku karena besarnya ruang kimia, keragaman di ruang farmakofora
merupakan konsep yang layak. Perpustakaan virtual karenanya dapat dioptimalkan untuk mencakup
ruang farmakofora yang luas.

2.3.1 Pengantar Farmakope. Pada tahun 1894 Emil Fischer mengajukan hipotesis "kunci-kunci" untuk
mengkarakterisasi pengikatan senyawa ke protein (54). Hal ini dapat dianggap sebagai upaya
pertama untuk menjelaskan pengikatan molekul kecil ke target biologis. Protein mengenali substrat
melalui interaksi tertentu. Ini adalah tantangan bagi obat kimia untuk mensintesis senyawa yang
dapat menangkap susunan 3D kelompok fungsional dalam molekul kecil yang membentuk
farmakofor dan yang bertanggung jawab untuk substrat yang mengikat protein. Definisi pertama
dari farmakofor yang diformulasikan oleh Paul Ehrlich adalah "kerangka molekul yang membawa
(phoros) fitur penting yang bertanggung jawab atas aktivitas biologis (pharmacon) obat bius" (55).
Definisi ini sedikit dimodifikasi oleh Peter Gund untuk "serangkaian fitur struktural dalam molekul
yang dikenali di situs reseptor dan bertanggung jawab atas aktivitas biologis molekul tersebut" (56).
Contoh ditunjukkan pada Gambar 6.11. Struktur sinar-X CDK2 yang dikomplekskan dengan inhibitor
yang diturunkan adenin H717 (57-59) telah dipecahkan. Interaksi yang penting untuk substrat dan
inhibitor yang mengikat enzim akan membentuk farmakofor yang harus ditangkap oleh penghambat
yang mengikat dengan cara yang sama seperti yang dilakukan H1717. Seperti ditunjukkan pada
Gambar 6.11, inhibitor berikatan dengan daerah engsel (Phe82 dan Leu83) melalui dua ikatan
hidrogen, ke daerah hidrofobik melalui gugus siklopentil, dan ke Asp145 dan Asn132 melalui ikatan
hidrogen. Farmakofor yang mencerminkan interaksi ini memiliki donor hidrogen-ikatan dan
pasangan akseptor ikatan-hidrogen yang memastikan mengikat daerah engsel, kelompok hidrofobik
yang sesuai dengan situs pengikatan siklopentil, dan donor ikatan hidrogen yang memastikan
mengikat Asp145 dan / atau Asn132. Perhatikan bahwa selain jarak yang menggambarkan hubungan
3D antara titik-titik farmakophore, sudut, dihedrals, dan volume exclu- tion juga digunakan. Setiap
pengekangan tambahan dapat mengurangi jumlah klik, sehingga pemilihan majemuk lebih mudah
untuk pengujian. Hipotesis farmakofore untuk pencarian dapat dihasilkan dengan menggunakan
informasi struktural dari inhibitor aktif, ligan, atau dari situs aktif protein itu sendiri (60, 61).

Gambar 6.1 1. Farmakophore ditentukan berdasarkan interaksi antara penghambat siklus cyclin
manusia 2 dan penghambat yang diturunkan dari adenin H717 seperti yang diamati pada struktur
sinar-X kompleks (entri PDB 1G5S). Garis putus-putus menonjolkan ikatan hidrogen. HBD, ikatan
hidrogen tidak; HBA, penerima hidrogen-ikatan. Wilayah engsel menghubungkan domain N-dan C-
terminal dari ki- nase.
daerah bic melalui kelompok siklopentil, dan ke Asp145 dan Asn132 melalui ikatan hidrogen.

2.3.2 Database Senyawa Organik. Pemutaran virtual digunakan secara umum untuk memilih
senyawa aktif dari basis data senyawa yang tersedia baik di rumah atau dari vendor. Karena
penyaringan virtual tidak cukup akurat untuk mengidentifikasi hanya senyawa aktif sebagai hit,
kurang berisiko untuk menyaring database dengan senyawa yang ada daripada mensintesis
perpustakaan baru. Meskipun demikian, perpustakaan virtual yang dapat disintesis melalui kimia
kombinatorial dan / atau analog yang cepat dapat dengan mudah dihasilkan dengan menggunakan
metode silico. Perpustakaan ini lebih sering dihasilkan untuk optimasi timah dan prioritas sintesis
(62, 63).

Ada banyak database yang menyediakan kode yang tersedia secara khas dalam format data
standar dua dimensi (2D-SD) yang mencakup konektivitas dari MACCS (32, 64). Database yang paling
umum adalah Direktori Bahan Kimia yang Tersedia (ACD) (42), Spresi (65), Database Abstrak Kimia
(66), dan National Cancer Institute Database (67, 68). Banyak vendor bahan kimia juga menyediakan
database pencarian dengan struktur 2D dan informasi properti dari senyawa mereka. Terkadang
senyawa dikodekan dalam representasi linier seperti SMILES (69, 70) np- tation. Kode SMILES yang
diperoleh menggunakan program CACTVS dan Daylight untuk 4-benzil piridin dan R-kokain
ditunjukkan pada Gambar 6.12

Sumber utama struktur eksperimental 3D dari molekul organik adalah Camel Bridge
Structural Database (71). Sebagai alternatif, database senyawa organik 2D dapat diubah menjadi
database 3D menggunakan beberapa program perangkat lunak (72). Setiap program dimulai dengan
menghasilkan struktur kasar yang dioptimalkan secara bersamaan dengan menggunakan medan
gaya. CON- CORD (73) menerapkan aturan yang berasal dari struktur eksperimental dan fungsi
regangan univariat untuk membangun struktur awal. CO- RINA (74) menghasilkan struktur awal
dengan menggunakan seperangkat standar panjang ikatan, sudut dan dihedral, dan aturan untuk
sistem siklik.

RUBICON (75) memohon teknik geometri jarak jauh untuk menghasilkan struktur 3D
berdasarkan tabel konektivitas. Program ini juga menggunakan panjang ikatan dan meja sudut untuk
membangun sebuah ma- trix yang berisi batas atas dan bawah untuk jarak antara semua atom
dalam moluska. OMEGA (76) menggunakan torsi yang digerakkan untuk membangun konformer. Ini
menghasilkan konformer energi rendah untuk setiap molekul dengan merakitnya dari fragmen dan
mencari melalui kemungkinan orientasi subunit yang ditambahkan. WIZARD (77) dan COBRA (78),
AIMB (79) dan MIMUMBA (80) menggunakan teknik buatan untuk menghasilkan serangkaian
konstanta energi rendah yang ditentukan pengguna untuk senyawa. MOLGEO (81) menggunakan
pendekatan mendalam pertama untuk menghasilkan struktur 3D berdasarkan konektivitas
menggunakan panjang ikatan dan tabel sudut ikatan. IDEALIZE (82) adalah program mekanika
molekuler yang meminimalkan struktur 2D untuk menghasilkan struktur 3D yang sesuai.

2.3.3 pencarian farmakofore 2D. Mencari database 2D sangat penting untuk mempercepat
penemuan obat. Pemasok kimia menyediakan database senyawa yang dapat dibeli dimana ahli kimia
obat mencari bahan awal untuk sintesis atau analog senyawa timbal. Strategi yang berbeda
ditempuh untuk mencari basis data 2D untuk mengidentifikasi senyawa yang diminati. Pencarian
struktur yang tepat diterapkan untuk mengetahui apakah suatu senyawa ada dalam database.
Pencarian substruktur mengidentifikasi molekul yang lebih besar yang berisi kueri yang ditentukan
pengguna, terlepas dari lingkungan di mana substruktur kueri terjadi (83) (Gambar 6.13).
Selanjutnya, pencarian substruktur dapat mengidentifikasi semua senyawa dalam database yang
memiliki struktur inti yang sama. Data biokimia yang diperoleh dari pengujian senyawa ini dapat
digunakan untuk menghasilkan hubungan aktivitas struktur (SAR), bahkan sebelum rencana sintetis
dibuat untuk optimasi timah (84). Sebaliknya, pencarian suprastruktur digunakan untuk menemukan
molekul kecil yang tertanam dalam kueri (Gambar 6.14). Salah satu masalah yang muncul dari
pencarian substruktur adalah bahwa jumlah senyawa yang diidentifikasi dapat mencapai ribuan.
Solusi untuk masalah ini adalah meramalkan senyawa berdasarkan kemiripan dengan coumpder
referensi. Pencarian kesamaan menggunakan satu atau lebih deskriptor struktural untuk mengukur
kemiripan antara senyawa dalam database dan dalam query (85, 86). Selain kesamaan struktural,
kemiripan aktivitas juga menjadi subyek beberapa penelitian. Xue dkk. menunjukkan bahwa
senyawa dengan aktivitas serupa dapat diidentifikasi dengan menggunakan sidik jari mini (87-89),
deskriptor properti fisikokimia (go), atau indeks struktur semantik laten (91, 92). Selain itu,
pencarian kesamaan dapat digabungkan dengan pencarian suprastruktur untuk membatasi jumlah
senyawa yang dipilih. Penelusuran kecocokan fleksibel digunakan untuk mengidentifikasi komponen
yang berbeda dari struktur kueri dengan cara yang ditentukan pengguna. Selain itu, isomer, tau-
tomer, dan pencarian molekul induk dapat dilakukan untuk menemukan isomer database,
tautomers, atau molekul induk kueri.

2.3.4 Pharmacophores 3D

2.3.4.1 Generasi Farmakophore Berbasis Ligan. Pupuk berbasis ligan biasanya digunakan saat
struktur kristalisasi, struktur larutan, atau struktur model protein tidak dapat diperoleh. Bila satu set
senyawa aktif diketahui dan dihipotesiskan bahwa semua senyawa mengikat dengan cara yang mirip
dengan protein, maka kelompok umum harus berinteraksi dengan residu protein yang sama. Dengan
demikian, pemahat phobia yang menggunakan fitur umum ini harus dapat mengidentifikasi dari
senyawa novel database yang mengikat ke tempat protein yang sama seperti senyawa yang dikenal.
Proses pemberian farmakofor, yang disebut pemetaan farmakofor, terdiri dari tiga tahap:

(1) mengidentifikasi unsur pengikatan umum yang bertanggung jawab atas aktivitas biologis; (2)
menghasilkan konformasi potensial yang dapat diadopsi oleh senyawa aktif; dan (3) menentukan
hubungan 3D antara unsur-unsur photonophore pada setiap konformasi yang dihasilkan. Untuk
membangun farmakofor berdasarkan seperangkat senyawa aktif, dua metode biasanya diterapkan.
Salah satu caranya adalah dengan menghasilkan satu set konformasi energi minimum untuk setiap
ligan dan mencari fitur struktural umum. Metode lain adalah mempertimbangkan semua
kemungkinan konformasi masing-masing ligan untuk mengevaluasi orientasi bersama dari kelompok
fungsi umum. Menganalisis banyak konformer energi rendah dari senyawa aktif dapat menyarankan
kisaran jarak antara kelompok kunci yang akan memperhitungkan keleluasaan liwand dan protein.
Tugas ini bisa dilakukan baik secara manual maupun otomatis.

2.3.4.2. Generasi Apoteker Manual. Generasi farmakofor manual digunakan bila ada cara mudah
untuk mengidentifikasi ciri-ciri umum pada sekumpulan senyawa aktif dan / atau ada bukti
eksperimental bahwa beberapa kelompok fungsional harus hadir dalam ligan untuk aktivitas yang
baik. Contohnya adalah pengembangan model farmakofor untuk penghambat transporter dopamin
(DAT) (Gambar 6.16). Pada tahap pertama, ciri struktur umum yang umum diidentifikasi pada lima
inhibitor DAT terpilih (93-95) (Gambar 6.16, lingkaran). Empat dari lima senyawa bersifat kaku secara
struktural, sedangkan khidroksi piperidinol bersifat fleksibel. Sebuah pencarian konformasi
sistematis untuk 4-hidroksi piperidinol mengidentifikasi 10 kemungkinan konformasi. Mengukur
jarak antara elemen farmakofor di setiap inhibitor
dan setiap konformasi dianggap mengarah pada "rentang jarak di antara titik farmakofor yang
ditunjukkan pada Gambar 6.16. Karena protein fleksibel, farmakope juga harus memiliki fleksibilitas
yang ada, sehingga membenarkan penggunaan rentang jarak.

2.3.4.3 Genap Farmakophore Otomatis. Generasi farmakophore melalui analisis konformasional dan
penyelarasan manual adalah tugas yang sangat menyita waktu, terutama bila daftar ligan aktif
berukuran besar dan elemen model farmakofor tidak jelas. Ada beberapa program, HipHop (961,
HypoGen (97), Disco (98), Gasp (99), Flo (loo), APEX (101), dan ROCS (1021, yang secara otomatis
dapat menghasilkan farmakope potensial dari daftar dari inhibitor yang dikenal.

Kinerja program ini pada generasi farmakopore otomatis bervariasi tergantung pada set pelatihan.
Penggunaan program ini untuk generasi farmakorofor baru-baru ini ditinjau secara rinci (103). Di sini
kita fokus pada fitur umum dari program ini. Semua program menggunakan algoritma yang
mengidentifikasi fitur farmakofor umum dalam molekul pengatur pelatihan; mereka menggunakan
fungsi penilaian untuk menentukan peringkat farmakope yang teridentifikasi. Fitur berikut
diidentifikasi di masing-masing molekul: donor donor darah, penerima hidrogen-ikatan, pusat
muatan negatif dan positif, dan daerah hidrofobik yang dapat diakses permukaan yang dapat
alifatik, aromatik, atau nonspesifik. Sebagian besar program mempertimbangkan ligand
flexibil- ity saat menghasilkan farmakope karena senyawa tidak mengikat protein dalam
konformasi energi minimum.
2.3.4.4 Distribusi Farmakofor Berbasis Reseptor. Jika struktur 3D reseptor diketahui, model
farmakofor dapat ditentukan berdasarkan lokasi aktif reseptor. Data bio kimia dapat digunakan
untuk mengidentifikasi residu utama yang penting untuk pengikatan substrat dan / atau inhibitor.
Informasi ini dapat digunakan untuk membangun farmakope yang menargetkan kawasan yang
ditentukan oleh residu utama atau untuk memilih di antara farmakope yang dihasilkan oleh program
otomatis. Hal ini dapat sangat meningkatkan kemungkinan menemukan molekul kecil yang
menghambat protein karena pencarian difokuskan pada daerah tempat pengikatan yang sangat
penting untuk mengikat substrat dan inhibitor. banyak ligan terikat pada protein melalui interaksi
tanpa ikatan. Program seperti LUDI (104-106) atau POCKET (107) dapat menggunakan struktur
protein untuk menghasilkan interaksi situs atau grid untuk menandai posisi yang menguntungkan
yang harus dialami oleh ligans atom. Empat jenis situs interaksi dicirikan: donor hidrogen-ikatan,
akseptor ikatan-hidrogen, dan kelompok hidrofobik yang dapat bersifat lipofilik-alifatik atau
liphophilik-aromatik. Peta interaksi yang dihasilkan oleh LUDI untuk Struktur Berorientasi Cerius2
(108) tidak membedakan antara situs interaksi alifatik dan aromatik. Hal ini didasarkan pada
pengamatan Burley dan Petsko (109) bahwa, selain rantai samping aromatik, rantai samping alifatik
dan aromatik juga berkemas erat untuk membentuk inti protein hidrofobik. Karena protein tidak
kaku, carson et al. (110) mengusulkan menggunakan simulasi dinamika mo- lekuler untuk
menghasilkan satu set konformasi protein yang beragam untuk memasukkan fleksibilitas protein
dalam pengembangan farmakofor. Dalam hal ini rentang jarak antara farmakope diperoleh dengan
memeriksa beberapa konformasi protein. Teknik ini mirip dengan yang digunakan untuk pembuatan
farmakope fleksibel (Gambar 6.16), berdasarkan senyawa aktif, bila beberapa konformasi senyawa
dan / atau banyak senyawa dipertimbangkan untuk pemetaan farmakoreografi.

2.3.5 Layar Virtual Berbasis Farmakophore. Skrining masif berbasis farmakofora adalah proses
mencocokkan atom dan / atau kelompok fungsional dan hubungan geometrik antara mereka dengan
farmakofor dalam kueri. Contoh program yang melakukan pencarian berbasis farmakofor adalah
3Dsearch (Ill), Aladdin (53), UNITY (1121, MACCS-3D (113), Catalyst (114), dan ROCS (102) .Ada juga
aplikasi berbasis web 115.116) yang bisa melakukan pencarian farmakofore. Biasanya pencarian
berbasis farmakofor dilakukan dalam dua tahap. Pertama, perangkat lunak memeriksa apakah
senyawa tersebut memiliki jenis atom dan / atau kelompok fungsional yang dibutuhkan oleh
phobotophore; maka akan memeriksa apakah pengaturan spasial dari elemen-elemen ini
sesuai dengan query. Pendekatan tercepat yang digunakan dalam tahap pencocokan adalah
mempertimbangkan senyawa kaku. Karena molekul yang tidak kaku mungkin memiliki
konformasi yang sesuai dengan phobiaophore, fleksibilitas ligan harus dipertimbangkan.
Pencarian 3D yang fleksibel mengidentifikasi jumlah klik yang lebih banyak daripada
pencarian yang dilakukan dengan kaku (117). Namun, pencarian fleksibel lebih memakan waktu
daripada yang kaku. Ada dua pendekatan utama untuk memasukkan fleksibilitas konstitusional ke
dalam pencarian: yaitu untuk mengumpulkan sejumlah konformasi perwakilan yang ditentukan
pengguna untuk setiap molekul saat da- tabase dibuat; Yang lain adalah untuk menghasilkan
konformasi selama pencarian. Dengan menggunakan pendekatan pertama, setiap program
pencarian yang kaku dapat digunakan untuk melakukan pencarian yang fleksibel; Namun,
menghasilkan database membutuhkan lebih banyak waktu dan ruang disk. Pendekatan kedua
memberi lebih banyak fleksibilitas kepada pengguna, mengingat jumlah konformasi yang lebih besar
dapat dihasilkan untuk setiap molekul selama pencarian. Dalam kasus ini pencarian database
membutuhkan lebih banyak sumber daya komputer; Namun, pendekatan ini tidak akan melewatkan
konformasi yang sesuai dengan kueri namun tidak tersimpan dalam database. Keunggulan
farmakofor yang menentukan jarak antara unsur-unsur phobia memberi kompensasi kemungkinan
perubahan konformasi di lokasi reseptor pada ikatan ligan. Juga, pertanyaan pharberophore fleksibel
ini mengkompensasi perbedaan antara menggunakan database multiconformer dan menghasilkan
konformer selama pencarian.